KR20150013161A - 중합체-계열 투석물 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에 기재된 실시양태는 폴리글리세롤을 포함하는 투석물을 제공한다. 폴리글리세롤은 약 0.15 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 본 발명은 또한 투석물의 확산제 및 삼투제로서의 용도를 제공한다.
Description
본 출원은 2012년 4월 24일자 출원된 미국 가특허 출원 제61/637,716호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 폴리글리세롤 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 폴리글리세롤을 기본으로 하는 삼투제 및 확산제 및 이들의 용도에 관한 것이다.
많은 생리학적 작용들은 반-투과성 막을 통한 물 또는 용질의 이동에 관여한다. 이러한 이동에 대한 추진력은 막을 가로질러 존재하는 농도 구배이다. 막의 기공이 용질을 수용하기에 충분히 넓다고 가정하면, 용질은 동적 평형을 달성하기 위하여 용질이 좀 더 농축되어 있는 막의 한쪽에서 용질이 덜 농축되어 있는 막의 한쪽으로 확산될 것이다. 확산은 과정이 일어나는데 에너지를 소모하지 않으므로 수동적인 유형의 이동이다. 삼투는 물이 선택적으로 투과성인 막을 가로질러 저장성 용액으로부터 고장성 용액으로 움직이는 특별한 경우의 수동적 이동이다. 이들 과정은 양자 모두 용질의 농도에 의존하므로, 확산 및 삼투는 시스템에 확산제 또는 삼투제를 첨가함으로써 제어될 수 있다. 예를 들어, 전해질 불균형, 산-염기 불균형, 혈압, 배설물(waste) 제거 및 유체의 빌드업에 관계된 조건들에 대한 많은 처리는 생체내 또는 생체외로 확산제 및/또는 삼투제의 사용을 통해 체액으로부터 용질 또는 물을 제거하는 것을 포함하거나, 탈수를 유도하기 위한 삼투제의 사용을 포함한다.
신장 기능 감소의 결과로서 이러한 불균형이 일어나는 경우, 환자들은 신장 대체 요법에 대한 2가지 선택인 투석 및 신장 이식을 한다. 2가지 형태의 투석이 임상 실무에서 사용된다: 혈액 투석("HD") 및 복막 투석("PD"). 캐나다 내셔널 투석 프로그램의 0-70%를 포함하는 PD의 비율로 PD를 HD와 연계하여 사용할 수 있다(Grassmann, A., et al., (2005) Nephrol. Dial. Transplant 20(12): 2587-2593). 전염병학적 데이터는 PD 환자들이 이들의 병원 기반 HD 상대와 비교하여 불량하지 않은 결과를 나타냄을 입증하였다(Vonesh, E.F., et al., (2006) Kidney Int. Suppl. 103: S3-S11).
HD는 혈관 순환을 통해 환자의 혈액을 정화하기 위하여 외부 장비를 사용하는 반면, PD는 배설물의 배출을 위한 필터로서 환자 자신의 복부 내층(abdominal lining)인 복막(peritoneal membrane)을 사용한다. HD는 보통 투석 시설에서 주당 3회 3 내지 4시간 동안 실행되며, 이때 훈련된 간호사 및 기사가 의사의 감독하에 투석 기계를 사용하여 규정된 치료를 수행한다. 투석 시설 직원에 의해 훈련을 받은 후에, 환자는 집에서 매일 여러번 PD를 수행하며, 이에 따라 이들은 더욱 독립적으로 생활할 수 있지만; PD는 내재하는 PD 카테터 및 공급물의 규칙적인 유지 관리를 필요로 한다. 이와 같은 자율성의 증가는 HD 환자들과 비교하여 PD 환자들의 삶의 질 및 요법 만족 점수 증가로 이어진다(Theofilou, P. (2011) J. Clin. Med. Res. 3(3): 132-138; Rubin, H.R., et al., (2004) J. Am. Med. Assoc. 291(6):697-703). PD는 또한 HD에 비해 환자당 연간 대략 수만 달러 더 저렴한 것으로 나타났으며(Sharif, A., Baboolal, K., (2011) Perit. Dial. Int. Suppl. 2: S58-S62), 따라서 제한된 의료 예산, 의료 공공 기반 시설, 및 의료 서비스에의 접근성을 갖는 개발도상국에서 점점 더 선호되고 있다(Nayak, K.S., et al., (2009) Contrib. Nephrol. 163: 270-277).
또한, 많은 연구들이 PD 환자들에서 잔류 신장 기능이 더욱 양호하게 보존됨을 입증하였다(Marron, B., et al., (2008) Kidney Int. Suppl. 108: S42-S51; Lang, S.M., et al., (2001) Perit. Dial. Int. 21(1): 52-57). 이는 직접적으로포스페이트, 염 및 유체의 취급을 더 용이하게 하며, PD 환자들의 경우 식이 제한을 줄이고 삶의 질을 향상시키는 결과를 초래한다(Marron, B., et al., (2008) Kidney Int. Suppl. 108: S42-S51). 환자들은 또한 빈혈 및 좌심실 비대의 발생률 감소를 입증한다(Marron, B., et al., (2008) Kidney Int. Suppl. 108: S42-S51). 이는 왜 대응하는 HD 상대와 비교하여 PD 환자들에서 심부전 입원의 발생률이 감소하는지를 설명할 수 있다(Trespalacios, F.C., et al., (2003) Am. J. Kidney Dis. 41(6): 1267-1277).
게다가, 말기 신장 질환을 지닌 환자의 경우 PD가 HD에 비해 신장 이식에 대한 더욱 적합한 가교라는 점에 대한 증거가 늘어나고 있다. PD 환자들은 간염 감염의 발생율이 더 낮을 수 있으므로 후속의 면역억제 요법에 의한 합병증이 더 적다(Yang, Q., et al., (2009) Clin. Nephrol. 72(1): 62-68). 신장을 이식하는 대응하는 HD 대조군과 비교하여 PD 환자들의 경우 이식 결과가 개선되는 것으로 보인다(Sezer, S., et al., (2011) Transplant Proc. 43(2): 485-487; Domenici, A., et al., (2011) Int. J. Nephrol. 2011: 204216; Bleyer, A.J., et al., (1999) J. Am. Soc. Nephrol. 10(1): 154-159; Goldfarb-Rumyantzev, A.S., et al., (2005) Am. J. Kidney Dis. 46(3): 537-549). PD 환자들은 또한, 이식 실패의 경우에 미래의 투석을 위한 혈관 접근성이 보존될 것이다. 따라서, 적기의 신장 이식을 기다리는 성인 및 소아 환자의 경우에 먼저 PD로 시작하고 배타적인 이식전 투석 양상으로서 PD를 제공하고자 시도하는 것에 대한 동기가 존재한다.
현재 PD 용액은 일차적인 삼투제로서 고농도의 글루코스를 사용하여 제조될 수 있다. 이 글루코스는 PD 환자들에 대한 전신 및 국소 영역의 건강 합병증을 생성할 수 있다. 글루코스에 매일 노출되는 것은 고혈당증, 고인슐린혈증, 비만증 및 당뇨병의 악화를 유발할 수 있다. 또한, 글루코스 및 글루코스 분해 산물에 노출되면 복막을 직접적으로 훼손하여 비정상적인 중피 전환, 부적응 혈관신생 및 한외여과 부전(UFF)을 초래하는 것으로 나타났다. 이러한 현상은 임상적으로 작은 용질에 대한 막 투과성의 증가, 복강내 글루코스의 신속한 흡수 및 PD 중의 부적당한 유체 제거를 특징으로 한다. UFF, 및 이에 따른 PD에 의한 부적당한 유체 제거는 환자들이 PD를 중단하고 HD로의 이행을 필요로 하는 주된 이유중의 하나이다. 또한, 글루코스의 사용은 복막염의 전개, 잔류 신장 기능의 감퇴, 및 복막 기능의 상실에 대한 PD 환자의 감수성 증가와 연계될 수 있다. 복막 염증의 감소는 UFF를 지연시키고 환자가 PD를 이용하는 기간을 연장시키는 것으로 보인다. 글루코스 노출을 최소화하면 PD와 연계되는 대사성 합병증의 일부를 예방할 수 있다. 국소 영역 숙주 방어를 개선하고 복막내 글루코스 농도를 감소시키면 무균성 및 세균성 복막염 비율을 감소시킬 수도 있다.
거대 글루코스 계열 중합체인 이코덱스트린은 장기간의 글루코스 노출에 의해 나타나는 많은 문제점을 감소시키기 위해 설계되었다. 실제로, 임상 시험 결과, 이코덱스트린 요법에 의해 나타나는 혈중 말토스의 수준 상승에도 불구하고 이코덱스트린을 함유하는 PD 요법을 처방받은 환자의 경우 대사 파라미터들이 개선되는 것으로 나타났다. 특히, PD 환자들의 복막 유출물 내의 세포 계수가 글루코스에 비해 이코덱스트린에서 현저히 더 높으며, 이는 복막 염증에서 이코덱스트린의 잠재적인 진행중의 역할을 보여준다. 이코덱스트린의 주된 임상적 역할은 글루코스가 더 이상 체내에서 물을 제거할 수 없는 경우에 확립된 UFF를 나타내는 환자에게서이다. 그의 거대 크기로 인하여 이코덱스트린은 더 오랜기간 복강내에 체류하기 때문에 글루코스에 비해 더욱 신뢰할만한 한외여과를 달성할 것이다. 아직, 이코덱스트린은 다양한 분자량의 다분산된 분자로서 투석액 중에 존재하며 동일 농도의 단분산된 중합체와 비교하여 삼투 효율이 떨어진다. 게다가, 이코덱스트린의 상대적으로 느린 유체 역학으로 인하여, 연장된 저류(dwell)의 경우 매일 1회만 사용될 수 있다. 1일 다중 저류의 경우 사용될 수 있는 대안적인 생체적합성 PD 용액에 대한 필요가 여전히 존재하는 것으로 보인다.
PD 용액의 pH도 PD 용액의 생체적합성에서 역할을 수행할 수 있다. 생리적 pH를 나타내는 PD 용액은 궁극적으로 복막 부전을 초래하는 복막 염증을 예방할 수 있다. 통상의 PD 용액은 전형적으로 산성이다. 따라서, 생리적 pH를 나타내는 PD 용액의 개발이 복막의 생존력을 연장할 수 있다.
본 출원은 부분적으로, 본 명세서에 기재된 폴리글리세롤이 놀라운 한외여과 능력, 배설물 제거 특성, 또는 용질 청소율 특성(solute clearance property)을 나타내고/내거나 보통 사용되는 복막 투석(PD) 용액과 비교하여 동일한 정도로 또는 전혀 복막 손상(즉, 섬유증, 혈관신생, 피막성 복막 경화증, 및 결과적인 한외여과 부전(UFF))을 보이지 않는다는 발견에 기초한다. 또한, 본 출원은 부분적으로, 본 명세서에 기재된 폴리글리세롤이 보통 사용되는 PD 용액과 비교하여 놀랍게 양호한 세포 생존력 특성을 나타낸다는 발견에 기초한다.
본 명세서에 기재된 실시양태는 놀라운 한외여과 능력을 나타내는 비-글루코스 계열 투석물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 실시양태는 놀라운 배설물 제거 특성을 나타내는 비-글루코스 계열 투석물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 실시양태는 놀라운 용질 청소율 특성을 나타내는 비-글루코스 계열 투석물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 실시양태는 놀랍게도 복막 손상(즉, 섬유증, 혈관신생, 피막성 복막 경화증, 및 결과적인 한외여과 부전(UFF))을 나타내지 않는 비-글루코스 계열 투석물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 실시양태는 놀랍게도 최소의 복막 손상(즉, 섬유증, 혈관신생, 피막성 복막 경화증, 및 결과적인 한외여과 부전(UFF))을 나타내는 비-글루코스 계열 투석물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 실시양태는 놀랍게도 양호한 세포 생존력 특성을 나타내는 비-글루코스 계열 투석물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 폴리글리세롤을 포함하는 투석물을 제공하며, 여기에서 폴리글리세롤은 약 0.15 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 갖는다. 추가의 실시양태에서, 폴리글리세롤의 분자량은 약 0.16 kDa 내지 약 59 kDa, 약 0.17 kDa 내지 약 58 kDa, 약 0.18 kDa 내지 약 57 kDa, 약 0.19 kDa 내지 약 56 kDa, 약 0.20 kDa 내지 약 55 kDa, 약 0.21 kDa 내지 약 54 kDa, 약 0.22 kDa 내지 약 53 kDa, 약 0.23 kDa 내지 약 52 kDa, 약 0.24 kDa 내지 약 51 kDa, 약 0.25 kDa 내지 약 50 kDa, 약 0.26 kDa 내지 약 49 kDa, 약 0.27 kDa 내지 약 48 kDa, 약 0.28 kDa 내지 약 47 kDa, 약 0.29 kDa 내지 약 46 kDa, 약 0.30 kDa 내지 약 45 kDa, 약 0.31 kDa 내지 약 44 kDa, 약 0.32 kDa 내지 약 43 kDa, 약 0.33 kDa 내지 약 42 kDa, 약 0.34 kDa 내지 약 41 kDa, 약 0.35 kDa 내지 약 40 kDa, 약 0.36 kDa 내지 약 39 kDa, 약 0.37 kDa 내지 약 38 kDa, 약 0.38 kDa 내지 약 37 kDa, 약 0.39 kDa 내지 약 36 kDa, 약 0.40 kDa 내지 약 35 kDa, 약 0.41 kDa 내지 약 34 kDa, 약 0.42 kDa 내지 약 33 kDa, 약 0.43 kDa 내지 약 32 kDa, 약 0.44 kDa 내지 약 31 kDa, 약 0.45 kDa 내지 약 30 kDa, 약 0.46 kDa 내지 약 29 kDa, 약 0.47 kDa 내지 약 28 kDa, 약 0.48 kDa 내지 약 27 kDa, 약 0.49 kDa 내지 약 26 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 25 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 24 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 23 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 22 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 21 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 20 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 19 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 18 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 17 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 16 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 15 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 14 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 13 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 12 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 11 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 10 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 9 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 8 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 7 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 6 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 5 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 4 kDa, 또는 약 0.50 kDa 내지 약 3 kDa이다.
다른 실시양태에서, 투석물의 pH는 약 2.0 내지 약 9.0, 약 2.1 내지 약 8.9, 약 2.2 내지 약 8.8, 약 2.3 내지 약 8.7, 약 2.4 내지 약 8.6, 약 2.5 내지 약 8.5, 약 2.6 내지 약 8.4, 약 2.7 내지 약 8.3, 약 2.8 내지 약 8.2, 약 2.9 내지 약 8.1, 약 3.0 내지 약 8.0, 약 3.1 내지 약 8.0, 약 3.2 내지 약 8.0, 약 3.3 내지 약 8.0, 약 3.4 내지 약 8.0, 약 3.5 내지 약 8.0, 약 3.6 내지 약 8.0, 약 3.7 내지 약 8.0, 약 3.8 내지 약 8.0, 약 3.9 내지 약 8.0, 약 4.0 내지 약 8.0, 약 4.1 내지 약 8.0, 약 4.2 내지 약 8.0, 약 4.3 내지 약 8.0, 4.4 내지 약 8.0, 4.5 내지 약 7.9, 약 4.6 내지 약 7.9, 약 4.7 내지 약 7.9, 약 4.8 내지 약 7.9, 약 4.9 내지 약 7.9, 약 5.0 내지 약 7.9, 약 5.1 내지 약 7.9, 약 5.2 내지 약 7.8, 약 5.3 내지 약 7.8, 약 5.4 내지 약 7.8, 약 5.5 내지 약 7.8, 약 5.6 내지 약 7.7, 약 5.7 내지 약 7.7, 약 5.8 내지 약 7.7, 약 5.9 내지 약 7.7, 약 6.0 내지 약 7.6, 약 6.1 내지 약 7.6, 약 6.2 내지 약 7.6, 약 6.3 내지 약 7.6, 약 6.4 내지 약 7.6, 또는 약 6.5 내지 약 7.5이다.
다른 실시양태에서, 투석물은 수용액이다. 일 실시양태에서, 폴리글리세롤은 투석물 용액의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%, 투석물 용액의 약 0.02 중량% 내지 약 49 중량%, 투석물 용액의 약 0.04 중량% 내지 약 48 중량%, 투석물 용액의 약 0.06 중량% 내지 약 47 중량%, 투석물 용액의 약 0.08 중량% 내지 약 46 중량%, 투석물 용액의 약 0.10 중량% 내지 약 45 중량%, 투석물 용액의 약 0.12 중량% 내지 약 44 중량%, 투석물 용액의 약 0.14 중량% 내지 약 43 중량%, 투석물 용액의 약 0.16 중량% 내지 약 42 중량%, 투석물 용액의 약 0.18 중량% 내지 약 41 중량%, 투석물 용액의 약 0.20 중량% 내지 약 40 중량%, 투석물 용액의 약 0.22 중량% 내지 약 39 중량%, 투석물 용액의 약 0.24 중량% 내지 약 38 중량%, 투석물 용액의 약 0.26 중량% 내지 약 37 중량%, 투석물 용액의 약 0.28 중량% 내지 약 36 중량%, 투석물 용액의 약 0.30 중량% 내지 약 35 중량%, 투석물 용액의 약 0.32 중량% 내지 약 34 중량%, 투석물 용액의 약 0.34 중량% 내지 약 33 중량%, 투석물 용액의 약 0.36 중량% 내지 약 32 중량%, 투석물 용액의 약 0.38 중량% 내지 약 31 중량%, 투석물 용액의 약 0.40 중량% 내지 약 30 중량%, 투석물 용액의 약 0.40 중량% 내지 약 29 중량%, 투석물 용액의 약 0.42 중량% 내지 약 28 중량%, 투석물 용액의 약 0.44 중량% 내지 약 27 중량%, 투석물 용액의 약 0.46 중량% 내지 약 26 중량%, 투석물 용액의 약 0.48 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.50 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.52 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.54 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.56 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.58 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.60 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.62 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.64 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.66 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.68 중량% 내지 약 25 중량%, 투석물 용액의 약 0.70 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.72 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.74 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.76 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.78 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.80 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.82 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.84 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.86 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.88 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.90 중량% 내지 약 24 중량%, 투석물 용액의 약 0.92 중량% 내지 약 23 중량%, 투석물 용액의 약 0.94 중량% 내지 약 23 중량%, 투석물 용액의 약 0.96 중량% 내지 약 23 중량%, 투석물 용액의 약 0.98 중량% 내지 약 23 중량%, 투석물 용액의 약 1.00 중량% 내지 약 23 중량%, 투석물 용액의 약 1.02 중량% 내지 약 22 중량%, 투석물 용액의 약 1.04 중량% 내지 약 22 중량%, 투석물 용액의 약 1.06 중량% 내지 약 22 중량%, 투석물 용액의 약 1.08 중량% 내지 약 22 중량%, 투석물 용액의 약 1.10 중량% 내지 약 22 중량%, 투석물 용액의 약 1.12 중량% 내지 약 21 중량%, 투석물 용액의 약 1.14 중량% 내지 약 21 중량%, 투석물 용액의 약 1.16 중량% 내지 약 21 중량%, 투석물 용액의 약 1.18 중량% 내지 약 21 중량%, 투석물 용액의 약 1.20 중량% 내지 약 21 중량%, 투석물 용액의 약 1.21 중량% 내지 약 20 중량%, 투석물 용액의 약 1.22 중량% 내지 약 20 중량%, 투석물 용액의 약 1.23 중량% 내지 약 20 중량%, 투석물 용액의 약 1.24 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 투석물 용액의 약 1.25 중량% 내지 약 20 중량%를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 투석물은 리터당 약 150 밀리오스몰 내지 리터당 약 1500 밀리오스몰, 리터당 약 150 밀리오스몰 내지 리터당 약 1480 밀리오스몰, 리터당 약 150 밀리오스몰 내지 리터당 약 1460 밀리오스몰, 리터당 약 150 밀리오스몰 내지 리터당 약 1440 밀리오스몰, 리터당 약 160 밀리오스몰 내지 리터당 약 1420 밀리오스몰, 리터당 약 160 밀리오스몰 내지 리터당 약 1400 밀리오스몰, 리터당 약 160 밀리오스몰 내지 리터당 약 1380 밀리오스몰, 리터당 약 160 밀리오스몰 내지 리터당 약 1360 밀리오스몰, 리터당 약 170 밀리오스몰 내지 리터당 약 1340 밀리오스몰, 리터당 약 170 밀리오스몰 내지 리터당 약 1320 밀리오스몰, 리터당 약 170 밀리오스몰 내지 리터당 약 1300 밀리오스몰, 리터당 약 170 밀리오스몰 내지 리터당 약 1280 밀리오스몰, 리터당 약 180 밀리오스몰 내지 리터당 약 1260 밀리오스몰, 리터당 약 180 밀리오스몰 내지 리터당 약 1240 밀리오스몰, 리터당 약 180 밀리오스몰 내지 리터당 약 1220 밀리오스몰, 리터당 약 180 밀리오스몰 내지 리터당 약 1200 밀리오스몰, 리터당 약 200 밀리오스몰 내지 리터당 약 1180 밀리오스몰, 리터당 약 200 밀리오스몰 내지 리터당 약 1160 밀리오스몰, 리터당 약 200 밀리오스몰 내지 리터당 약 1140 밀리오스몰, 리터당 약 200 밀리오스몰 내지 리터당 약 1120 밀리오스몰, 리터당 약 210 밀리오스몰 내지 리터당 약 1100 밀리오스몰, 리터당 약 210 밀리오스몰 내지 리터당 약 1080 밀리오스몰, 리터당 약 210 밀리오스몰 내지 리터당 약 1060 밀리오스몰, 리터당 약 210 밀리오스몰 내지 리터당 약 1040 밀리오스몰, 리터당 약 220 밀리오스몰 내지 리터당 약 1020 밀리오스몰, 리터당 약 220 밀리오스몰 내지 리터당 약 1000 밀리오스몰, 리터당 약 220 밀리오스몰 내지 리터당 약 980 밀리오스몰, 리터당 약 220 밀리오스몰 내지 리터당 약 960 밀리오스몰, 리터당 약 230 밀리오스몰 내지 리터당 약 940 밀리오스몰, 리터당 약 230 밀리오스몰 내지 리터당 약 920 밀리오스몰, 리터당 약 230 밀리오스몰 내지 리터당 약 900 밀리오스몰, 리터당 약 230 밀리오스몰 내지 리터당 약 880 밀리오스몰, 리터당 약 240 밀리오스몰 내지 리터당 약 860 밀리오스몰, 리터당 약 240 밀리오스몰 내지 리터당 약 840 밀리오스몰, 리터당 약 240 밀리오스몰 내지 리터당 약 820 밀리오스몰, 리터당 약 240 밀리오스몰 내지 리터당 약 800 밀리오스몰, 리터당 약 260 밀리오스몰 내지 리터당 약 780 밀리오스몰, 리터당 약 260 밀리오스몰 내지 리터당 약 760 밀리오스몰, 리터당 약 260 밀리오스몰 내지 리터당 약 740 밀리오스몰, 리터당 약 260 밀리오스몰 내지 리터당 약 720 밀리오스몰, 리터당 약 280 밀리오스몰 내지 리터당 약 700 밀리오스몰, 리터당 약 280 밀리오스몰 내지 리터당 약 680 밀리오스몰, 리터당 약 280 밀리오스몰 내지 리터당 약 660 밀리오스몰, 리터당 약 280 밀리오스몰 내지 리터당 약 640 밀리오스몰, 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 620 밀리오스몰, 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 600 밀리오스몰, 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 580 밀리오스몰, 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 560 밀리오스몰, 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 540 밀리오스몰, 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 520 밀리오스몰, 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 500 밀리오스몰, 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 480 밀리오스몰, 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 460 밀리오스몰, 또는 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 450 밀리오스몰의 삼투성(osmolarity)을 갖는다.
다른 실시양태에서, 폴리글리세롤은 약 1.0 내지 15, 약 1.0 내지 약 14, 약 1.0 내지 약 13, 약 1.0 내지 약 12, 약 1.0 내지 약 11, 약 1.0 내지 약 10, 약 1.0 내지 약 9, 약 1.0 내지 약 8, 약 1.0 내지 약 7, 약 1.0 내지 약 6 또는 약 1.0 내지 약 5의 다분산도를 갖는다.
일 실시양태에서, 폴리글리세롤의 분지도는 약 0.5 내지 약 0.7, 약 0.6 내지 약 0.7, 약 0.5 내지 약 0.6, 약 0.55 내지 약 0.7, 또는 약 0.55 내지 약 0.65이다.
다른 실시양태에서, 투석물은 제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤을 포함하며, 여기에서 제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤 각각의 분자량은 기타 제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤의 분자량과 상이하다.
다른 실시양태에서, 폴리글리세롤은 하나 이상의 소수성기, 친수성기 또는 양자 모두를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 소수성기, 친수성기 또는 양자 모두는 결합하여 폴리글리세롤 상의 하이드록실기의 약 1% 내지 약 100%를 형성한다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 소수성기, 친수성기 또는 양자 모두는 결합하여 폴리글리세롤 상의 하이드록실기의 약 1% 내지 약 40%를 형성한다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 소수성기, 친수성기 또는 양자 모두는 하나 이상의 카복실산, 아민, 치환된 아민, 아미노산, 포스페이트, 설페이트, 알킬, 알킬 에테르, 방향족기, 양성이온기, 탄수화물, 디설파이드 또는 티올을 포함한다.
일 실시양태에서, 투석물은 추가로 하나 이상의 전해질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투석물은 추가로 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 투석물은 추가로 하나 이상의 확산제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 투석물은 추가로 하나 이상의 삼투제를 포함한다. 일 실시양태에서, 삼투제 또는 확산제는 소듐, 클로라이드, 락테이트, 비카보네이트, 비카보네이트 생성제, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 덱스트로스, 프락토스, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, L-카르니틴, 소 혈청 알부민(BSA), 말토스, 말토트리오스, 말토펜토스 또는 자일리톨을 포함한다.
다른 측면에서, 분자, 용질 또는 이온을 막, 반-투과성 막, 생체막, 합성 반-투과성 막 또는 그의 조합을 가로질러 이동시키기 위한, 본 명세서에 기재된 투석물의 용도가 개시된다.
다른 측면에서, 투석에 있어서 본 명세서에 기재된 투석물의 용도가 개시된다. 일 실시양태에서, 투석은 간헐적 투석을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투석은 연속 투석을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투석물은 반-투과성 막에 의해 체액으로부터 분리되며, 여기에서 물, 독소, 분자, 이온 또는 배설물이 반-투과성 막을 통해 체액으로부터 투석물 내로 흐른다. 추가의 실시양태에서, 투석액을 멸균하거나 이로부터 독소, 분자, 이온 또는 배설물을 제거하기 위하여 투석물을 필터와 병행 사용한다.
다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 투석물의 복막 투석에 있어서의 용도가 개시된다. 일 실시양태에서, 복막 투석은 연속적 보행 복막 투석을 포함한다. 다른 실시양태에서, 복막 투석은 사이클러(cycler) 복막 투석을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 적어도 하나의 기타 복막 투석액과 조합하여 사용된다. 추가의 실시양태에서, 투석물은 전해질 투여와 연계하여 사용된다.
추가의 측면에서, 본 명세서에 기재된 투석물의 혈액 투석에 있어서의 용도가 개시된다. 일 실시양태에서, 투석물은 적어도 하나의 기타 혈액 투석액과 조합하여 사용된다.
일 측면에서, 본 명세서에 기재된 투석물의 신장 대체 요법에 있어서의 용도가 개시된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 투석물을 포함하는 투석액을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 투석물을 포함하는 복막 투석액을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 말기 신장 질환을 가진 환자의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 복막 투석 중에 환자에게 본 명세서에 기재된 투석물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 투석물은 1일 1회 이상을 초과하여 투여될 수 있다.
다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 투석물의 혈관내 부피 팽창제 또는 정맥내 이뇨제로서의 용도가 개시된다.
다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 투석물의 부종, 두개내압 증가, 중독(poisoning) 또는 전해질 장애를 나타내는 환자를 치료하기 위한 용도가 개시된다. 일 실시양태에서, 부종은 뇌부종을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 투석액 조제용 키트를 제공하며, 키트는 동결건조된 폴리글리세롤 및 투석액을 조제하기 위해 동결건조된 폴리글리세롤을 사용하기 위한 설명서를 포함하고, 여기에서 폴리글리세롤은 약 0.15 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 갖는다. 일 실시양태에서, 폴리글리세롤의 분자량은 약 0.16 kDa 내지 약 59 kDa, 약 0.17 kDa 내지 약 58 kDa, 약 0.18 kDa 내지 약 57 kDa, 약 0.19 kDa 내지 약 56 kDa, 약 0.20 kDa 내지 약 55 kDa, 약 0.21 kDa 내지 약 54 kDa, 약 0.22 kDa 내지 약 53 kDa, 약 0.23 kDa 내지 약 52 kDa, 약 0.24 kDa 내지 약 51 kDa, 약 0.25 kDa 내지 약 50 kDa, 약 0.26 kDa 내지 약 49 kDa, 약 0.27 kDa 내지 약 48 kDa, 약 0.28 kDa 내지 약 47 kDa, 약 0.29 kDa 내지 약 46 kDa, 약 0.30 kDa 내지 약 45 kDa, 약 0.31 kDa 내지 약 44 kDa, 약 0.32 kDa 내지 약 43 kDa, 약 0.33 kDa 내지 약 42 kDa, 약 0.34 kDa 내지 약 41 kDa, 약 0.35 kDa 내지 약 40 kDa, 약 0.36 kDa 내지 약 39 kDa, 약 0.37 kDa 내지 약 38 kDa, 약 0.38 kDa 내지 약 37 kDa, 약 0.39 kDa 내지 약 36 kDa, 약 0.40 kDa 내지 약 35 kDa, 약 0.41 kDa 내지 약 34 kDa, 약 0.42 kDa 내지 약 33 kDa, 약 0.43 kDa 내지 약 32 kDa, 약 0.44 kDa 내지 약 31 kDa, 약 0.45 kDa 내지 약 30 kDa, 약 0.46 kDa 내지 약 29 kDa, 약 0.47 kDa 내지 약 28 kDa, 약 0.48 kDa 내지 약 27 kDa, 약 0.49 kDa 내지 약 26 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 25 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 24 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 23 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 22 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 21 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 20 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 19 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 18 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 17 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 16 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 15 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 14 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 13 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 12 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 11 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 10 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 9 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 8 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 7 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 6 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 5 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 4 kDa, 또는 약 0.50 kDa 내지 약 3 kDa이다. 다른 실시양태에서, 키트는 추가로 하나 이상의 전해질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 추가로 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 키트는 추가로 하나 이상의 확산제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 추가로 하나 이상의 삼투제를 포함한다. 일 실시양태에서, 삼투제 또는 확산제는 소듐, 클로라이드, 락테이트, 비카보네이트, 비카보네이트 생성제, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 덱스트로스, 프락토스, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, L-카르니틴, 소 혈청 알부민(BSA), 말토스, 말토트리오스, 말토펜토스 또는 자일리톨을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 투석액 조제용 키트를 제공하며, 키트는 본 명세서에 기재된 투석물 및 투석액을 조제하기 위한 설명서를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 투석액으로 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 투석물 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 염, 완충제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 조성물은 수용액이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 동결건조된 제품이다.
다른 측면에서, 본 발명은 초분지형(hyperbranched) 폴리글리세롤을 포함하는 복막 투석액을 제공하며, 여기에서 초분지형 폴리글리세롤은 약 0.15 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 갖는다. 일 실시양태에서, 폴리글리세롤의 분자량은 약 0.16 kDa 내지 약 59 kDa, 약 0.17 kDa 내지 약 58 kDa, 약 0.18 kDa 내지 약 57 kDa, 약 0.19 kDa 내지 약 56 kDa, 약 0.20 kDa 내지 약 55 kDa, 약 0.21 kDa 내지 약 54 kDa, 약 0.22 kDa 내지 약 53 kDa, 약 0.23 kDa 내지 약 52 kDa, 약 0.24 kDa 내지 약 51 kDa, 약 0.25 kDa 내지 약 50 kDa, 약 0.26 kDa 내지 약 49 kDa, 약 0.27 kDa 내지 약 48 kDa, 약 0.28 kDa 내지 약 47 kDa, 약 0.29 kDa 내지 약 46 kDa, 약 0.30 kDa 내지 약 45 kDa, 약 0.31 kDa 내지 약 44 kDa, 약 0.32 kDa 내지 약 43 kDa, 약 0.33 kDa 내지 약 42 kDa, 약 0.34 kDa 내지 약 41 kDa, 약 0.35 kDa 내지 약 40 kDa, 약 0.36 kDa 내지 약 39 kDa, 약 0.37 kDa 내지 약 38 kDa, 약 0.38 kDa 내지 약 37 kDa, 약 0.39 kDa 내지 약 36 kDa, 약 0.40 kDa 내지 약 35 kDa, 약 0.41 kDa 내지 약 34 kDa, 약 0.42 kDa 내지 약 33 kDa, 약 0.43 kDa 내지 약 32 kDa, 약 0.44 kDa 내지 약 31 kDa, 약 0.45 kDa 내지 약 30 kDa, 약 0.46 kDa 내지 약 29 kDa, 약 0.47 kDa 내지 약 28 kDa, 약 0.48 kDa 내지 약 27 kDa, 약 0.49 kDa 내지 약 26 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 25 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 24 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 23 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 22 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 21 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 20 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 19 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 18 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 17 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 16 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 15 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 14 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 13 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 12 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 11 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 10 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 9 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 8 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 7 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 6 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 5 kDa, 약 0.50 kDa 내지 약 4 kDa, 또는 약 0.50 kDa 내지 약 3 kDa이다. 다른 실시양태에서, 복막 투석액은 추가로 하나 이상의 전해질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 복막 투석액은 추가로 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 복막 투석액은 추가로 하나 이상의 확산제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 복막 투석액은 추가로 하나 이상의 삼투제를 포함한다. 일 실시양태에서, 삼투제 또는 확산제는 소듐, 클로라이드, 락테이트, 비카보네이트, 비카보네이트 생성제, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 덱스트로스, 프락토스, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, L-카르니틴, 소 혈청 알부민(BSA), 말토스, 말토트리오스, 말토펜토스 또는 자일리톨을 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 신부전, 신장 질환, 중독, 부종 또는 전해질 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 환자의 신부전, 신장 질환, 중독, 부종 또는 전해질 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 본 명세서에 기재된 투석물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 측면에 따라, 독소, 분자, 이온 또는 배설물을 체액으로부터 제거하는 생체외(ex vivo) 방법이 제공되며, 방법은 반-투과성 막에 의해 본 명세서에 기재된 투석물을 체액으로부터 분리하는 단계 및 독소, 분자, 이온 또는 배설물이 반-투과성 막을 통해 체액으로부터 투석물 내로 흐르도록 허용하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 투석물의 포유류 투석에 있어서의 용도가 개시된다.
도 1a 및 1b는 각각 초분지형 폴리글리세롤(HPG) 및 선형 폴리글리세롤(LPG)의 화학구조를 보여주며, 도 1b의 "n"은 약 1 내지 약 810 범위일 수 있다.
도 2는 통상의 PD 용액(PDS) 대비 다양한 HPG 복막 투석(PD) 용액에 의해 유도된 유체 제거(한외여과)를 보여준다.
도 3은 PDS 대비 다양한 HPG PD 용액에 의해 유도된 복막 훼손 및 백혈구 침윤을 보여준다.
도 4는 PDS 대비 다양한 HPG PD 용액을 사용하여 회수된 유체 내 호중구 퍼센트의 SCC/FSC 플롯을 보여준다.
도 5는 PDS 대비 다양한 HPG PD 용액의 형광-활성화 세포 분류(FACS) 중의 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC) 세포의 전형적인 퍼센트를 보여준다.
도 6은 PDS 대비 축적 HPG PD 용액에서의 FITC-염색 세포를 보여준다.
도 7은 HPG PD 용액 또는 PDS에 노출시킨 후 회수된 유체 내에서 메이-그륀발트-김자(May-Gruenwald-Giemsa; MGG)-염색된 세포 도말의 전형적인 현미경 소견을 보여준다.
도 8은 HPG PD 용액 또는 PDS에 노출시킨 후 배양된 인간 복막 중피 세포(HPMC)에서 인규베이션 시간 대비 세포 생존 퍼센트를 보여준다.
도 9는 HPG PD 용액 또는 PDS에 노출시킨 후 불멸화(immortalized) HPMC에서 인규베이션 시간 대비 세포 생존 퍼센트를 보여준다.
도 10은 3시간 동안 배양 배지, HPG PD 용액 또는 PDS와 인큐베이션한 후, 불멸화 HPMC의 전형적인 현미경 소견을 보여준다.
도 11은 30분간 배양 배지, HPG PD 용액 또는 PDS와 인큐베이션한 후, 세포 입상도(granularity)를 보여준다.
도 12는 6시간 동안 배양 배지, HPG PD 용액 또는 PDS와 인큐베이션한 후, 세포 사멸의 대표적인 FACS 플롯을 보여준다.
도 13은 6시간 동안 배양 배지, HPG PD 용액 또는 PDS와 인큐베이션한 후, 대표적인 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 14는 HPG 용액의 삼투성에 대한 분자량 및 농도의 영향에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 15는 LPG PD 용액에 의한 한외여과(유체 제거)에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 16은 유사한 삼투질 농도(osmolality) 하의 글루코스와 비교하여 상이한 크기의 HPG의 한외여과에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 17a-c는 유사한 삼투질 농도에서 글루코스(피지오닐; Physioneal) PD 용액 대비 상이한 크기의 HPG를 포함하는 PD 용액에 의한 우레아 제거에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 18은 유사한 삼투질 농도에서 글루코스(피지오닐) PD 용액 대비 상이한 크기의 HPG를 포함하는 PD 용액에 의한 소듐 제거에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 19a는 헤마톡실린 및 에오신(H & E)으로 염색된 조직 섹션의 대표적인 이미지를 보여준다.
도 19b는 복막이 피지오닐 용액과 대비하여 임의의 HPG 용액에 노출된 후 덜 훼손되었음을 나타내는, 상응하는 도표화 그래프 데이터를 보여준다.
도 20은 4시간의 저류 시간 후 모든 회수된 HPG PD 용액 중의 호중구 퍼센트가 피지오닐 용액에서보다 더 낮음을 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 21은 상당한 FITC 염색이 회수된 피지오닐 용액에서 발견된 반면, 임의의 HPG PD 용액에서는 낮은 검출가능한 수준의 FITC 염색이 관찰되었음을 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 2는 통상의 PD 용액(PDS) 대비 다양한 HPG 복막 투석(PD) 용액에 의해 유도된 유체 제거(한외여과)를 보여준다.
도 3은 PDS 대비 다양한 HPG PD 용액에 의해 유도된 복막 훼손 및 백혈구 침윤을 보여준다.
도 4는 PDS 대비 다양한 HPG PD 용액을 사용하여 회수된 유체 내 호중구 퍼센트의 SCC/FSC 플롯을 보여준다.
도 5는 PDS 대비 다양한 HPG PD 용액의 형광-활성화 세포 분류(FACS) 중의 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC) 세포의 전형적인 퍼센트를 보여준다.
도 6은 PDS 대비 축적 HPG PD 용액에서의 FITC-염색 세포를 보여준다.
도 7은 HPG PD 용액 또는 PDS에 노출시킨 후 회수된 유체 내에서 메이-그륀발트-김자(May-Gruenwald-Giemsa; MGG)-염색된 세포 도말의 전형적인 현미경 소견을 보여준다.
도 8은 HPG PD 용액 또는 PDS에 노출시킨 후 배양된 인간 복막 중피 세포(HPMC)에서 인규베이션 시간 대비 세포 생존 퍼센트를 보여준다.
도 9는 HPG PD 용액 또는 PDS에 노출시킨 후 불멸화(immortalized) HPMC에서 인규베이션 시간 대비 세포 생존 퍼센트를 보여준다.
도 10은 3시간 동안 배양 배지, HPG PD 용액 또는 PDS와 인큐베이션한 후, 불멸화 HPMC의 전형적인 현미경 소견을 보여준다.
도 11은 30분간 배양 배지, HPG PD 용액 또는 PDS와 인큐베이션한 후, 세포 입상도(granularity)를 보여준다.
도 12는 6시간 동안 배양 배지, HPG PD 용액 또는 PDS와 인큐베이션한 후, 세포 사멸의 대표적인 FACS 플롯을 보여준다.
도 13은 6시간 동안 배양 배지, HPG PD 용액 또는 PDS와 인큐베이션한 후, 대표적인 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 14는 HPG 용액의 삼투성에 대한 분자량 및 농도의 영향에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 15는 LPG PD 용액에 의한 한외여과(유체 제거)에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 16은 유사한 삼투질 농도(osmolality) 하의 글루코스와 비교하여 상이한 크기의 HPG의 한외여과에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 17a-c는 유사한 삼투질 농도에서 글루코스(피지오닐; Physioneal) PD 용액 대비 상이한 크기의 HPG를 포함하는 PD 용액에 의한 우레아 제거에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 18은 유사한 삼투질 농도에서 글루코스(피지오닐) PD 용액 대비 상이한 크기의 HPG를 포함하는 PD 용액에 의한 소듐 제거에 관한 대표적인 데이터를 보여준다.
도 19a는 헤마톡실린 및 에오신(H & E)으로 염색된 조직 섹션의 대표적인 이미지를 보여준다.
도 19b는 복막이 피지오닐 용액과 대비하여 임의의 HPG 용액에 노출된 후 덜 훼손되었음을 나타내는, 상응하는 도표화 그래프 데이터를 보여준다.
도 20은 4시간의 저류 시간 후 모든 회수된 HPG PD 용액 중의 호중구 퍼센트가 피지오닐 용액에서보다 더 낮음을 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 21은 상당한 FITC 염색이 회수된 피지오닐 용액에서 발견된 반면, 임의의 HPG PD 용액에서는 낮은 검출가능한 수준의 FITC 염색이 관찰되었음을 나타내는 대표적인 데이터를 보여준다.
본 명세서에 직접적으로 정의되지 않은 임의의 용어는 본 발명의 기술분야에서 이해되는 것과 공통으로 연계된 의미를 나타내는 것으로 이해될 것이다.
용어 "폴리글리세롤"은 당업자에게 보통으로 이해되는 의미로 본 명세서에 사용되며, 종종, 예를 들어, 0 내지 1.0의 분지도를 나타내는 중합체를 지칭하고, 여기에서 하이드록실기의 개수는 반복 단위의 개수와 동일하고 반복 단위는 하기로 구성된다(여기에서 "r"은 반복 단위이다):
상기 식에서
R1은 H-, CH3-, CH3CH2-, t-Bu-, N3-CH2-CH2, 알킬쇄(1 내지 18개의 탄소), -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH(CH3), r-, r-CH2- 또는 (r-)2CH- 를 나타내고;
R2는 -r, -O-r, -O-CH2-CH-r, 또는 -OH를 나타내며;
R3는 -H, -CH3, -CH2-CH3, r-, -CH2-r 또는 -CH(-r)2를 나타낸다. 전기 반복 단위는 나타낸 입체화학으로 제한되지 않는다. "폴리글리세롤"의 예로는 초분지형 폴리글리세롤(HPG), 선형 폴리글리세롤(LPG), 또는 수지상 폴리글리세롤/폴리글리세롤 덴드리머 또는 화학적으로 개질된 폴리글리세롤 또는 생분해성 폴리글리세롤, 볏-유사(comb-like) 폴리글리세롤 또는 덴드리-그라프트 폴리글리세롤 또는 사이클릭 폴리글리세롤 또는 그의 조합을 들 수 있다. 본 명세서에 기재된 폴리글리세롤의 실시양태는 본 명세서에 설명되거나 기재된 것들을 포함하여 모든 가능한 입체화학적 대안을 포함한다.
용어 "초분지형 폴리글리세롤"은 당업자에게 보통으로 이해되는 의미로 본 명세서에 사용되며, 종종 약 0.4 내지 약 0.7의 분지도를 나타내는 폴리글리세롤을 지칭한다.
용어 "선형 폴리글리세롤"은 당업자에게 보통으로 이해되는 의미로 본 명세서에 사용되며, 종종 "제로"의 분지도를 나타내는 폴리글리세롤을 지칭한다.
용어 "수지상 폴리글리세롤 또는 폴리글리세롤 덴드리머"는 당업자에게 보통으로 이해되는 의미로 본 명세서에 사용되며, 종종 1.0의 분지도를 나타내는 폴리글리세롤을 지칭한다.
용어 "투석물"은 당업자에게 보통으로 이해되는 의미로 본 명세서에 사용되며, 종종 확산제 및 삼투제의 어느 하나 또는 양자 모두로서 작용할 수 있는 물질을 지칭한다.
용어 "삼투제"는 당업자에게 보통으로 이해되는 의미로 본 명세서에 사용되며, 종종 반-투과성 막을 가로질러 삼투 구배를 생성하여 막을 가로질러 물의 이동을 유발하는 물질을 지칭한다.
용어 "확산제"는 당업자에게 보통으로 이해되는 의미로 본 명세서에 사용되며, 종종 막을 가로질러 농도 구배를 생성하여 용질이 더 높은 용질 농도 구역으로부터 더 낮은 용질 농도 구역으로 이동하도록 유발하는 물질을 지칭한다.
용어 "전해질"은 당업자에게 보통으로 이해되는 의미로 본 명세서에 사용되며, 종종 이온화된 용질을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 투석물은 폴리글리세롤을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 폴리글리세롤은 약 0.15 kDa 내지 약 60 kDa 또는 약 0.45 kDa 내지 약 3.0 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 폴리글리세롤은 분자량의 정확한 제어와 함께 선형, 초분지형 및 덴드리머 형태로 합성될 수 있는 유연한, 친수성의 지방족 폴리에테르 중합체이다. 폴리글리세롤 및 그의 유도체는 우수한 생체적합성 프로파일 및 다중-작용성을 나타낸다. 예를 들어, 이는 매우 혈액 적합성이고, 비-면역원성이며, 동물 독성의 증거가 없는 비-독성이다(Kainthan, R.K., et al., (2006) Biomaterials 27(31): 5377-5390; Kainthan, R.K., et al., (2008) Biomaterials 29(11): 1693-1704). 마우스에서의 순환 반감기는 중합체의 분자량에 좌우되지만, 540 kDa의 분자량의 경우 약 60 시간에 달할 수 있으며 미세하게 조율될 수 있다. 기타 중합체와 달리, 폴리글리세롤은 정맥 주사후 매우 제한된 기관 축적을 보여주었다(Kainthan, R.K., et al., (2007) Biomaterials 28(31): 4581-4590; Kainthan, R.K., et al., (2008) Biomaterials 29(11): 1693-1704). 또한, 이와 같이 불활성인 중합체는 글루코스나 탄수화물을 함유하지 않으며, 이는 안정하고 생리학적 pH에서 쉽게 전달된다.
예를 들어, 약 0.4 내지 약 0.7의 분지도를 나타내는 폴리글리세롤인 초분지형 폴리글리세롤(HPG)은, 예를 들어, 느린 단량체 첨가 하에 글리시돌의 다중-분지화 개환 중합에 의해 제조될 수 있다. 폴리글리세롤 덴드리머는 다중 유기 반응에 의해 제조된다. HPG의 일 실시양태의 대표적인 구조를 도 1a에 나타낸다. 구조는 HPG를 매우 작용성인 재료가 되도록 하는 하이드록실-작용기를 갖는 크고 작은 분지들을 함유한다. 선형 폴리글리세롤(LPG)은, 예를 들어, 1,4-디옥산의 존재하에 개시제로서 t-BuO-K+를 사용하는 에톡시 에틸 글리시딜 에테르의 개환 중합 후 HCl에서의 탈보호에 의해 제조될 수 있다(Gervais, M., et al., (2010) Macromolecules 43: 1778-1784; Stiriba, S., et al., (2002) J. Am. Chem. Soc. 124: 9698-9700; Kainthan, R.K., et al., Biomacromolecules 7: 703-709). LPG의 일 실시양태의 대표적인 구조를 도 1b에 나타낸다.
많은 생체의학적 응용에 있어서 폴리글리세롤의 잠재성이 조사되었다. 또한, 폴리글리세롤은 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)에 비해 훨씬 세포독성이 적고 열적으로 산화적으로 더욱 안정하다.
폴리글리세롤은 맑은 점성의 액체이다. 실온에서, 이는 매우 점성이고 본질적으로 비-휘발성이다. 선형 및 초분지형 폴리글리세롤은 양자 모두 용액 내에서 치밀한 성질을 가지며 크게 수용해성이다(예를 들어, HPG는 200 mg/mL를 초과하는 수용해도를 나타낸다). 0.1N NaNO3 수용액에서 Mn = 104,000인 LPG의 유체 역학 반경(Rh)은 QELS 측정에 의해 결정된 바와 같이 4.55 nm일 수 있다. 비교하면, Mn = 104,000인 HPG의 Rh 값은 4.85 nm일 수 있고, 유사한 분자량의 PEG는 12.23 nm일 수 있다. LPG의 매우 작은 Rh 값은 이것이 기타 선형 수용성 중합체와 비교하여 아주 상이한 용액 구조를 나타내며, HPG의 용액 구조 및 특성과 더욱 가까이 근접함을 표시한다. 고유 점도에 있어서, LPG는 PEG(1.308 dL/g)보다 HPG(0.052 dL/g)에 더욱 유사한 고유 점도(0.047 dL/g)를 나타내는데, 이는 다시금 LPG가 용액에서 매우 치밀한 구조를 나타냄을 시사한다. 폴리글리세롤의 고유 점도는 분자량이 증가함에 따라 증가하며(단백질과 유사), 기타 선형 중합체보다 상당히 낮다. 이는 폴리글리세롤이 기타 거대분자와 같이 삼투제로 사용될 수 있을 뿐아니라 순환계로부터의 배설물을 활발하게 용해시키며, 이에 따라 확산제로서 작용할 수 있음을 시사한다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 약 2.0 내지 약 9.0 또는 약 6.5 내지 약 7.5의 pH를 나타낼 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 수용액 중에 존재할 수 있으며, 여기에서 폴리글리세롤은 투석물 용액의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량% 또는 투석물 용액의 약 1.25 중량% 내지 약 20 중량%를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 리터당 약 150 밀리오스몰 내지 리터당 약 1500 밀리오스몰의 삼투성을 가질 수 있다. 복막 투석 응용의 경우에, 삼투성은 리터당 약 290 밀리오스몰 내지 리터당 약 450 밀리오스몰일 수 있다. 생체외 응용의 경우에, 고 삼투성이 이용될 수 있으며; 예를 들어, 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 0.5 kDa HPG 용액을 사용하여 리터당 약 1500 밀리오스몰이 달성될 수 있다. 더 작은 분자량의 HPG를 사용하면, 약 30 중량% 내지 약 40 중량% HPG 용액을 사용하여 이 삼투성이 달성될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 폴리글리세롤의 경우 약 1.0 내지 15의 다분산도를 가질 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤을 포함할 수 있으며, 여기에서 제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤 각각의 분자량은 기타 제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤의 분자량과 상이하다. 제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤 각각의 분자량은 하나의 반복 단위의 대략적인 중량에 상응한 74 Da 만큼 적게 변화할 수 있다. 분자량은 약 0.5 kDa, 약 1 kDa, 약 2 kDa 또는 약 2.5 kDa과 같은 양만큼씩 변화할 수도 있다.
복막 투석 중에, 혈액으로부터 물 및 용질을 제거하기 위해 요구되는 저류 시간은 폴리글리세롤의 삼투질 농도에 영향을 주는 폴리글리세롤의 분자량에 좌우되는 것으로 보인다. 다양한 실시양태에서, 상이한 분자량의 특정 조합으로 투석물을 제조함에 의해, 효과적인 투석을 위해 요구되는 저류 시간이 특이적 상황에 대해 조정될 수 있다. 다시금, 목적하는 저류 시간에 따라 각 폴리글리세롤의 다양한 비율이 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리글리세롤이 더 큰 다분산도를 갖도록 합성 후에 정제를 최소화하거나 좁은 다분산도를 갖는 상이한 폴리글리세롤을 조합하는 것과 같은 각종 방법으로 폴리글리세롤의 조합이 얻어질 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 폴리글리세롤이 유도체화될 수 있다. 폴리글리세롤의 유도체는 중합체에 첨가된 소수성기, 친수성기 또는 양자 모두를 함유하는 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 영역은 중합체의 하이드록실기를 유도체화함에 의해 제공될 수 있다. 작용성 유도체가 폴리글리세롤 상의 약 1% 내지 약 100%의 하이드록실기, 또는 폴리글리세롤 상의 약 1% 내지 약 40%의 하이드록실기에 결합될 수 있다. 이들 기를 폴리글리세롤에 첨가함에 의해, 하이드록실기의 개수는 폴리글리세롤 내의 반복 단위의 개수와 더 이상 동일하지 않을 수 있다. 폴리글리세롤에 이러한 기를 첨가하기 위한 방법론이 당업자에게 공지되어 있다(Kainthan, R.K., et al., (2008) Biomaterials 29: 1693-1704; Kizhakkedathu, J.N., et al., (2010) Biomacromolecules 11: 2567; Kainthan, R.K., et al., (2006) Biomaterials 27: 5377-5390; Turk, H., et al., (2004) Bioconjugate Chem. 15: 162; Dernedde, J., et al., (2010) Proc. Nat. Acad. Sci. 107: 19679; Calderon, M., et al., (2010) Adv. Mater. 22: 190; Wilms, D., et al., (2010) Acc. Chem. Res. 43: 129; Baudette, P., et al., (2011) Anal. Chem. 83: 6500). 소수성기 및 친수성기의 예로는 카복실산, 아민, 치환된 아민, 4차 아민, 아미노산, 포스페이트, 설페이트, 설포네이트, 포스포네이트, 알킬, 알켄, 알킨, 알킬 에테르, 방향족, 방향족 에테르, 양성이온기, 탄수화물, 디설파이드, 케탈, 치환된 케탈, 아세탈, 치환된 아세탈, 에스테르기, 티오에스테르, 우레탄, 에스테르-아미드, 아미드기, 펩티드, 페놀, 할로겐 또는 티올을 들 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 추가로 하나 이상의 전해질, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 확산제 및/또는 하나 이상의 삼투제를 포함할 수 있다. 확산제 또는 삼투제는 소듐, 클로라이드, 락테이트, 비카보네이트, 비카보네이트 생성제, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 덱스트로스, 프락토스, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, L-카르니틴, 소 혈청 알부민(BSA), 말토스, 말토트리오스, 말토펜토스 또는 자일리톨, 합성 또는 천연 중합체를 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 삼투제 및/또는 확산제로서 작용할 수 있으며, 그 결과 막, 반-투과성 막, 생체막, 합성 반-투과성 막 또는 그의 조합을 가로질러 분자, 용질 또는 이온의 이동에 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 투석물은 체액, 공동 또는 임의의 기타 생물학적 시스템으로부터 물 또는 용질의 제거가 요구되는 임의의 병태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 치료의 예는 본 명세서에 기재된 투석물을 혈관내 부피 팽창제 또는 정맥내 이뇨제로서 사용하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 투석물은 신장 질환, 부종(뇌부종 포함), 두개내압 증가, 중독 또는 전해질 장애를 나타내는 환자를 치료하는데 사용될 수 있거나, 신장 대체 요법에 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 투석물은 투석에 사용될 수 있다. 투석은 간헐적 투석 또는 연속 투석일 수 있다. 투석은 포유류에 대해 실행될 수 있다. 투석물은 반-투과성 막에 의해 체액으로부터 분리되며, 여기에서 물, 독소, 분자, 이온 또는 배설물이 반-투과성 막을 통해 체액으로부터 투석물 내로 흐른다. 본 명세서에 기재된 투석물은 투석액을 멸균하거나 이로부터 독소, 분자, 이온 또는 배설물을 제거하기 위하여 필터와 병행 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 투석물은 연속적 보행 복막 투석(CAPD) 또는 사이클러 복막 투석을 포함하는 복막 투석에 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 투석물은 혈액 투석에 사용될 수 있다. 투석물은 복강내 투여된 의약 및/또는 전해질 투여와 연계하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 투석물은 적용가능한 적어도 하나의 기타 복막 투석액 또는 적어도 하나의 기타 혈액 투석액과 조합하여 사용될 수 있다. 투석액 또는 복막 투석액은 본 명세서에 기재된 투석물을 포함할 수 있다. 투석액 또는 복막 투석액은 본 명세서에 기재된 HPG를 포함할 수 있다.
하기 나타낸 바와 같이, 급성 PD 랫트 모델에서, HPG PD 용액은 농도/삼투질 농도-의존성 유체 제거를 유도할 수 있으며, 우레아 청소율에 관하여 글루코스 계열 PD 용액과 비교하여 개선된 특성을 보인다. 또한, HPG PD 용액에 노출된 후, 시험관내 인간 복막 중피 세포(HPMC)의 생존율 증가에 의해 나타낸 바와 같이, 글루코스-계열 PD 용액과 비교하여 HPG는 복막 손상 및 염증을 덜 유도한다.
PD 중에, 혈장으로부터 PD 용액으로 삼투질 농도의 증가에 의해 생성된 삼투압으로 인하여 유체가 복막을 통해 PD 용액으로 흐른다. 유체 또는 물 제거에 부가하여, PD는 또한 체내로부터 배설물의 제거를 필요로 한다(예: 우레아, 글루코스, 크레아티닌, 포스페이트 및 기타 대사 부산물이며, 이들 모두는 투석 중에 제거하고자 하는 독소, 분자, 이온 또는 배설물의 어느 하나로 간주될 수 있다). 이 제거는 혈장과 PD 용액 사이의 농도 구배를 통한 확산에 의해 추진된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은, 폴리글리세롤을 포함하는 PD 용액은 이들 기능 양자 모두를 실행할 수 있다.
하기 기재된 급성 PD 모델에서 통상의 글루코스-계열 PD 용액과 비교하여 본 명세서에 기재된 폴리글리세롤 포함 PD 용액의 더 큰 생체적합성은 복막에 의한 내성 증가의 증거를 제공한다. 고삼투성 글루코스-계열 PD 용액은 다형핵 세포, 포식 세포(즉, 대식 세포) 및 중피 세포(MC)를 포함하는 모든 유형의 복막 세포에 대해 세포 손상을 유도한다. 이 손상은 전형적으로 사용되는 글루코스의 산성인 성질 및 고농도와 연계될 수 있다. 생체내 모델 및 배양된 HPMC 양자 모두에서, 동일하거나 더 높은 삼투질 농도 하에 HPG PD 용액은 통상의 PD 용액보다 복막 및 세포 배양물을 더 적게 손상시켰는데, 이는 더 적은 복막 손상, 더 적은 백혈구 침윤 및 더 높은 세포 생존율에 의해 시사되었다. 또한, 배양된 HPMC에서, 대부분의 세포는 PDS에 노출된 후 괴사에 의해 사멸되는데, 이는 HPG PD 용액에 의해 유도된 세포자멸(apoptosis)과 상이하다. 이들 상이한 세포 사멸 메카니즘은 상이한 면역 반응을 촉발시킨다. 자멸 세포는 면역 내성을 유도하는 반면 괴사 세포는 세포독성 면역력을 자극하며, 대식 세포에 의한 자멸 세포의 흡수는 혈관 내피 성장 인자 및 형질전환 성장 인자-β의 방출을 통해 세포 성장 및 상처 치유를 촉진한다. 임의의 특정 이론에 의해 구애되고자 하는 것은 아니지만, PD 중에 고삼투성 HPG PD 용액에 의해 유도된 자멸 세포는 그의 면역 내성 유도로 인하여 2차적인 복막 손상을 유발하지 않으며 PD 후의 손상 복구에 유익할 수도 있을 것으로 예상된다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 투석액 조제용 키트에 포함될 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 동결건조된 폴리글리세롤 및 투석액을 조제하기 위해 동결건조된 폴리글리세롤을 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 전해질, 아미노산, 하나 이상의 기타 확산제 및/또는 하나 이상의 기타 삼투제와 같은 투석액의 기타 구성요소를 포함할 수 있다. 투석액 조제용 키트는 본 명세서에 기재된 투석물 및 투석액을 조제하는 경우 투석물을 사용하기 위한 설명서를 포함할 수도 있다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 투석물은 조성물 내에 포함될 수 있다. 조성물은 투석액 또는 복막 투석액으로 사용하기 위하여, 본 명세서에 기재된 투석물 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 염, 완충제, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 수용액 또는 동결건조된 제품으로 존재할 수 있다.
본 명세서에 기재된 투석물은 복막 투석 중에 말기 신장 질환을 나타내는 환자에게 투여될 수 있다. 투석물은 1일 1회 이상을 초과하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 투석물은 신부전, 신장 질환, 중독, 부종 또는 전해질 장애를 나타내는 환자에게 투여될 수도 있다.
본 명세서에 기재된 투석물은 독소, 분자, 이온 또는 배설물을 생체외에서 체액으로부터 제거하기 위하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 투석물은 반-투과성 막에 의해 체액으로부터 분리되며, 독소, 분자, 이온 또는 배설물이 반-투과성 막을 통해 체액으로부터 투석물 내로 흐른다.
다양한 대안적인 실시양태 및 실시예가 본 명세서에 기재된다. 이들 실시양태 및 실시예는 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
모든 실시예의 경우에, 수컷 근친교배 스프라그-도울리 랫트(~300 g의 체중, 10-12 주령)를 찰스 리버 래보러토리즈 인터내셔널, 인코포레이티드(Charles River Laboratories International, Inc.; Wilmington, MA, USA)로부터 구입하여 브리티시 컬럼비아 대학(Vancouver, British Columbia, Canada)의 잭 벨 리서치 센터 동물 시설에 유지하였다. 브리티시 컬럼비아 대학의 동물 사용 분과 위원회(Animal Use Subcommittee)에 의해 승인된 프로토콜 하에 캐나다 동물 관리 협의회 가이드라인에 따라 동물 실험을 실행하였다.
모든 데이터를 각 그룹의 평균 ± 표준편차(SD)로 제시하였다. ANOVA 또는 양측 분포(two-tailed distribution)를 동반하는 스튜던트 t-테스트를 데이터 분석에 적합하게 사용하였다. ≤ 0.05의 p 값을 유의한 것으로 간주하였다.
인간 복막 중피 세포(HPMC)를 브리티시 컬럼비아 대학의 임상 리서치 윤리 위원회에 의해 승인된 프로토콜에 따라 우리 클리닉의 익명 PD 환자에 의해 기증된 복막 투석(PD) 유출물로부터 분리하였다. HPMC를 SV40 DNA가 결핍된 오리진(origin)을 사용하여 불멸화하였다. 기본 및 SV40-불멸화된 HPMC 양자 모두를 당업자에게 공지된 완전 K1 배지에서 성장시켰다.
실시예 1: 임상전 모델에서 투석 효능에 대한 HPG 농도의 효과
환자 치료에 있어서 PD의 한가지 기능은 한외여과로도 알려진 체액의 제거이다. 다양한 농도 또는 삼투질 농도에서 HPG PD 용액의 유체 제거를 4시간의 급성 PD 후에 랫트에서 측정하고 0시간의 기초 대조군과 비교하였다.
상이한 크기의 HPG를 초기 스크리닝한 후, 동물 모델에서의 추가 시험을 위해 3 kDa HPG를 선택하였다. 2.5 내지 15 중량%의 다양한 농도로 HPG(MW 3 kDa, 약 1.1로 산정된 다분산도)를 사용하여 PD 용액을 제조하였다. 당업자에게 공지된 방법에 따라 HPG를 합성하였다. 합성 후, 중합체를 2일간 물에서 투석하고, 냉동-건조에 의해 회수하였다. 겔 투과 크로마토그래피 및 양성자 핵자기 공명 분광법에 의해 HPG의 합성을 확인하였다. 염화나트륨(NaCl, 53.8 mg/L), 소듐 락테이트(NaC3H5O3, 44.8 mg/L), 염화칼슘(CaCl2·H2O, 1.83 mg/L) 및 염화칼륨(MgCl2·6H2O, 0.508 mg/L)을 함유하는 멸균 전해질 용액 100 mL에 HPG(2.5 g 내지 15 g)를 용해시켜 HPG PD 용액(2.5% 내지 15%)을 제조하였다. 용액의 성분 프로파일(chemical profile)은 글루코스 또는 덱스트로스를 제외하고 통상의 PD 용액과 유사하였으며, 하기의 이온 농도를 나타내었다: 131 meq/L Na, 97 meq/L Cl, 39.9 meq/L 락테이트, 2.3 meq/L Ca 및 0.5 meq/L Mg. 화학 실험실(Vancouver Coastal Health Regional Laboratory Medicine(Vancouver, BC, Canada) 소재)에서 Advanced® 모델 3320 마이크로-삼투압계(Advanced Instruments Inc., Norwood, MA, USA)를 사용하여 각 용액의 삼투질 농도를 측정하였고, 10분동안 실험실 pH 측정기(Accumet® B15 Basic, Fisher Scientific, Toronto, Ontario, Canada)를 사용하여 각 HPG 용액의 pH를 기록하였다. 각 용액의 삼투질 농도, 밀도 및 pH를 표 1에 나타내었다. HPG 용액을 통상의 PD 용액(DianealTM PD4 CAPD 용액, 2.5% 덱스트로스, Baxter Co., Canada)(PDS)과 비교하였다.
|
HPG 농도
(%, 중량/부피) |
삼투질 농도
(mOsm/kg) |
밀도
(g/mL) |
pH* |
| 2.5 | 279 | 1.0240 | 6.62 (6.60 - 6.67) |
| 5 | 294 | 1.0264 | 6.79 (6.63 - 6.90) |
| 7.5 | 324 | 1.0290 | 7.19 (7.04 - 7.30) |
| 15 | 424 | 1.0482 | 7.22 (7.19 - 7.32) |
*pH 값은 중간 수치로서 제시된다.
랫트를 이소플루란으로 마취시키고, 30 mL의 예비-가온된 HPG 용액 또는 PDS를 복강내에 서서히 주사하였다. 절차 후 1-2분 이내에 동물이 깨어나게 한다음 음식 및 수돗물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 복강내 주사 후 즉시 또는 4시간 후에 CO2를 사용하여 동물을 안락사시켰다. 각각의 랫트로부터 혈청 및 복막 유출물을 양자 모두 회수하고, 각 그룹으로부터 무작위로 선택된 3마리 랫트로부터 벽측 복막을 채취하였다. 0시간에, 각 유형의 HPG 용액 또는 PDS를 2마리 랫트에서 시험하였고, 임의 그룹으로부터 회수된 부피에 유의한 차이가 관찰되지 않았으므로, 모든 용액 그룹으로부터 누적된 데이터(28.17 ± 1.03 mL)를 기초 대조군으로 사용하였다. 복막 유출물의 부피를 한외여과 능력의 지표로서 각 랫트로부터 측정하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, HPG PD 용액에 의해 유도되어 상당한 유체가 제거되었으며, 이는 회수된 복막 유출물의 부피가 농도-의존적으로 증가하는 것으로부터 알 수 있다: 7.5% HPG에 의해 40 ± 1.24 mL(p < 0.0001, vs. 기초 대조군) 및 15% HPG에 의해 43.33 ± 5.24 mL(p < 0.0001, vs. 기초 대조군). 4시간의 투석 후 5% HPG 용액에 의한 복막 유출물 부피(27.88 ± 1.65 mL)는 통계적으로 기초 대조군과 다르지 않았다(p = 0.7371). HPG(2.5%)는 한외여과를 전혀 달성하지 않았다(23.0 ± 2.72 mL). 4시간의 투석 후 PDS에 의한 복막 유출물 37.23 ± 4.72 mL와 비교하여(도 2), HPG PD 용액의 유체 제거는 7.5%의 농도에서 동일하였지만(p = 0.1879), 15%에서 상당히 개선되었다(p = 0.0268). 이들 데이터는 HPG가 PD 용액 및 기타 응용의 경우 효과적인 삼투제로서 사용될 수 있음을 암시한다.
PD의 기타 기능은 배설물 제거 또는 용질 청소이다. 이 모델에서 복막 유출물 내의 크레아티닌은 실험실에서 측정하기 위한 최소 수준을 밑돌았으므로(데이터를 나타내지 않음), 유출물 또는 혈류 내 배설물질의 지표로서 우레아 니트로겐을 사용하였다. 복막 유출물 및 혈청내 우레아 수준을 BUN Flex® 시약 카트리지(Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Newark, DE, USA)를 동반하는 Dimension Vista® 시스템을 사용하여 화학 실험실(Vancouver Coastal Health Regional Laboratory Medicine 소재)에서 측정하였다. HPG PD 용액 대 PDS에 의해 유도된 우레아 제거를 청소율(clearance rate) 뿐아니라 순 제거(net removal)에 의해 계산하였다. 회수된 투석물(D) 또는 유출물 중의 우레아 농도에 그의 부피(V)를 곱하여 절대 우레아 제거를 계산하였고, 투석물 대 혈장(P) 우레아 비율(D/P)을 계산하여 복막에 걸친 우레아 평형을 산정하였다. D/P 비율에 투석물 부피를 곱하여(D/P×V) 우레아 청소율을 계산하였다.
| 실험군 및 비교군 |
우레아 농도
(mmol/L) |
총 우레아
(mmol) |
우레아 청소율
(4 h 당 mL) |
| 2.5% HPG | 4.388 ± 0.383 | 0.101 ± 0.015 | 22.44 ± 3.75 |
| 5% HPG | 5.575 ± 0.427 | 0.156 ± 0.020 | 23.13 ± 3.71 |
| 7.5% HPG** | 7.30 ± 1.08 | 0.300 ± 0.047 | 36.08 ± 2.05 |
| 15% HPG* | 7.85 ± 0.74 | 0.337 ± 0.042 | 39.17 ± 5.21 |
| PDS | 5.356 ± 0.993 | 0.198 ± 0.043 | 32.01 ± 2.67 |
| p 값 (PDS에 대해) |
*p = 0.0002 **p = 0.0088 |
*p < 0.0001 **p = 0.0027 |
*p = 0.0037 **p = 0.0209 |
표 2에 나타낸 바와 같이, 7.5% 및 15% HPG의 양쪽 농도에서, HPG PD 용액에 의해 유도된 순 우레아 제거 또는 우레아 청소율은 글루코스-계열 PDS보다 유의적으로 더 높았다. 더욱 흥미롭게도, 7.5% HPG PD 용액에 의해 유도된 한외여과는 PDS와 다르지 않았지만(도 2), PDS의 0.198 ± 0.043 mmol과 비교하여 7.5% HPG 용액의 복막 유출물에서의 총 우레아 0.300 ± 0.047 mmol(> 51% 증가, p = 0.0027)에 의해 명시된 바와 같이 그의 우레아 제거는 PDS보다 더욱 효과적이었다. 이 데이터는 우레아 및 어쩌면 기타 배설물의 제거에 있어서 HPG가 글루코스보다 우수함을 시사한다.
상기 HPG PD 용액에 의해 유도된 유체 및 배설물 제거에 관한 동일한 실험을 1 kDa HPG PD 용액 및 0.5 kDa HPG PD 용액에 대해서도 수행하였고, 그 결과를 표 3 및 4에 나타내었다.
| 그룹 | 한외여과(mL) | 총 우레아 제거(mmol) |
| PDS | 37.23 ± 4.72 | 0.198 ± 0.043 |
| 7.5% HPG(1 kDa) | 44.67 ± 0.58 | 0.268 ± 0.071 |
| 5% HPG(1 kDa) | 39.38 ± 1.25 | 0.206 ± 0.025 |
| 2.5% HPG(1kDa) | 30.50 ± 0.71 | 0.145 ± 0.029 |
| p 값 | p = 0.0214(7.5% HPG 대 PDS) p = 0.3956(5% HPG 대 PDS) |
p = 0.0592(7.5% HPG 대 PDS) p = 0.7339(5% HPG 대 PDS) |
| 그룹 | 한외여과(mL) | 총 우레아 제거(mmol) |
| PDS | 37.23 ± 4.72 | 0.198 ± 0.043 |
| 7.5% HPG(0.5 kDa) | 47.50 ± 3.54 | 0.245 ± 0.035 |
| 5% HPG(0.5 kDa) | 45.50 ± 3.97 | 0.231 ± 0.052 |
| 2.5% HPG(0.5 kDa) | 34.83 ± 1.26 | 0.208 ± 0.047 |
| 1.25% HPG(0.5 kDa) | 27.33 ± 1.53 | 0.163 ± 0.017 |
| p 값 | p = 0.0148(7.5% HPG 대 PDS) p = 0.0174(5% HPG 대 PDS) p = 0.414(2.5% HPG 대 PDS) |
p = 0.1844(7.5% HPG 대 PDS) p = 0.2949(5% HPG 대 PDS) p = 0.745(2.5% HPG 대 PDS) |
이들 결과는 더 큰 중합체와 비교하여 더 작은 HPG 중합체가 개선된 한외여과 및 배설물 제거 특성을 제공할 수 있음을 나타낸다. 통상의 2.5% 글루코스 PD 용액과 비교하여, 7.5% HPG(3 kDa) PD 용액, 5% HPG(1 kDa) PD 용액 또는 2.5-5% HPG(0.5 kDa) PD 용액을 사용하여 동일한 한외여과가 달성될 수 있으며, 이는 더 작은 HPG의 더 적은 양을 사용하여 통상의 PD 용액에 의해 달성되는 것과 동일한 결과가 달성될 수 있음을 시사한다.
실시예 2: 복막 손상 및 호중구 침윤에 대한 HPG PD 용액의 효과
현재의 PD 용액에 만성적으로 노출되면 복막의 염증 및 손상을 유발하고 이는 점진적으로 피막성 복막 경화증으로도 일컬어지는 섬유증 및 혈관신생으로 진행하며 궁극적으로 UFF를 초래하므로 불량한 한외여과 또는 용질 청소율은 대체로 장기 요법으로서의 PD를 제한한다. HPG PD 용액 대 PDS를 수여받은 랫트에서 복막 손상 및 염증의 차이를 입증하기 위하여, 조직학적 분석에 의해 복막의 구조 및 백혈구 침윤을 조사하였으며, 복막 유출물 내의 세포 개체군을 유세포 분석(flow cytometric analysis)을 이용하여 분석하였다.
각 그룹의 랫트로부터 무작위로 선택된 벽측 복막의 3개 스트립(strip)(랫트당 1개 스트립)을 10% 중성 완충된 포르말린에서 고정하고 파라핀 왁스 내에 포매시켰다. 섹션을 4 ㎛ 두께로 절단하고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 맹검 방식으로 복막의 각 스트립의 2개 분리된 섹션에서 현미경 소견(400× 배율)으로 복막 손상(즉, 중피세포하층 조직의 두께 증가 및 중피가 온전한지 여부) 및 다형핵 침윤의 병리학적 파라미터를 조사하였다. 회수된 유체 내의 호중구 존재를 복막 염증의 생물지표로 사용하였다. 복막 두께를 도 3에 나타낸 각 샘플에서 2개 화살표 사이의 거리에 의해 표시하였다. 각 그룹의 전형적인 현미경 이미지로서 데이터를 제시하였다. 도 3에서 어두운 점으로 나타나는 침윤물은 호중구를 포함하는 다형핵 백혈구이다. 조직학적으로 조사된 경우, 0시간 대조군과 비교하여 막 두께의 유사한 증가에 의해 시사되듯이 고삼투성 7.5% 또는 15% HPG PD 용액을 사용한 4시간-투석 후 랫트에서 복막에 대해 유사한 손상이 관찰되었지만, 손상은 PDS를 수여받은 랫트에서보다 덜 심각하였다. HPG PD 용액을 수여받은 그룹에서의 막 두께는 PDS 그룹의 절반에 불과하였다(도 3). 다형핵 백혈구(즉, 호중구)의 침윤을 이들 염색된 조직 섹션에서 조사하였을 때, HPG PD 용액으로 처리된 것과 비교하여 PDS를 수여받은 랫트의 복막에서 더 많은 다형핵 침윤물이 관찰되었으며, 더욱 심각한 막 손상과 긍정적으로 연관되었다(도 3).
조직학적 관찰을 확인하기 위하여, 유세포 분석에 의해 복막 유출물 내의 호중구 및 복막 중피 세포(MC) 개수를 조사하였다. 유세포 분석을 BD FACSCantoTM II(BD Biosciences, Mississauga, Ontario, Canada) 상에서 실행하였다. 각 샘플의 경우 적어도 10,000개의 이벤트가 계수되었고, 데이터를 FlowJo 소프트웨어(Tree Star, Ashland, OR, USA)로 분석하였다. 각 유출물 내의 세포 개체군 분석을 위해, 8,000 rpm에서 5분간 원심분리하여 약 백만개의 세포를 스핀다운하였으며, 그 후 1% 소 태자 혈청(FBS)을 함유하는 포스페이트-완충 식염수(PBS)에 세포를 현탁시켰다. 전방 산란(FSC) 대 측방 산란(SSC)의 도트 플롯에서의 이들의 크기 및 입상도를 기초로 하여 호중구/과립구 및 단핵구를 동정하였으며 복막 유출물 내의 총 세포 계수의 퍼센트로서 게이트 영역(gated area)에서 계수하였다. HPG 농도와 무관하게 HPG PD 용액 그룹 사이의 위치에 차이가 없었다. 도 4에 나타낸 바와 같이, PDS 유출물보다 HPG 유출물에 호중구 개수가 적었으며, 이를 PDS 그룹(n = 5)의 9.31 ± 2.89%와 비교하여 누적된 HPG 그룹의 호중구 3.63 ± 0.87%(2.5% HPG에서 3.43 ± 0.65%; 5% HPG에서 4.40 ± 1.14%; 7.5% HPG에서 3.43 ± 0.65%; 및 15% HPG에서 3.25 ± 0.74%, 각 그룹에서 n = 4)로부터 알 수 있다(p < 0.0001, HPG 대 PDS). 이들 데이터는 PDS로 투석된 랫트의 복막 조직의 섹션에 더 많은 다형핵 침윤물이 존재하는 것과 일치한다. HPG 유출물에서 FSC의 측정에 의해 결정된 대식 세포 개체군의 세포 부피는 PDS 유출물에서보다 더 작았다(도 4).
복막 중피 세포(MC)는 복막 유출물 내의 복막 MC의 지표로서 사용되는 고유의 세포 표면 단백질 HBME-1을 발현한다. 세포 현탁액 내의 MC를 염색 대조군으로서 토끼 폴리클로날 항-마우스 IgA-FITC(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)에 대하여 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)와 컨쥬게이트된 토끼 폴리클로날 항-HBME-1 항체(항-HBME-1-FITC, Biorbyt Ltd., Riverside, UK)를 사용하여 전문화된 유세포 분석인 형광-활성화 세포 분류(FACS)에 의해 동정하였다. 항체 염색이 없는 세포를 FITC 양성에 대한 음성 백그라운드로 사용하였다. 도 5 및 6에 나타낸 바와 같이, PDS 그룹에는 대조군 염색(0.41 ± 0.31%)과 비교하여 상당한 개수의 HBME-1-염색된 세포(1.62 ± 0.68%)가 존재한 반면(p = 0.0031, n = 4), 누적된 HPG 용액 그룹에서의 HBME-1 염색은 0.70 ± 0.54%(범위: 0.24 ± 0.04% 내지 0.99 ± 0.46%, 각 그룹에서 n = 3)였으며, 이는 대조군 염색(0.36 ± 0.35%, n = 4)보다 유의적으로 더 높지 않았다(p = 0.1832). 도 5의 데이터는 각 그룹의 FACS 막대그래프에서 FITC 염색된 세포의 전형적인 퍼센트로서 제시되었다. 도 6의 데이터는 PDS 대 누적된 HPG-계열 용액에서 FITC-염색된 세포의 평균 ± SD, 및 이들의 차이로서 제시되었다(대조군 Ig 대 항-HBME-1 Ig).
PDS 그룹의 복막 유출물 내 MC의 존재를 메이-그륀발트-김자(MGG) 염색에의해 추가로 확인하였으며(도 7), PDS 그룹의 복막 유출물의 MGG-염색된 세포 도말에는 MC가 존재하지만, HPG PD 용액 그룹에는 부재하는 것으로 입증되었다. 6,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 복막 유출물 내의 세포를 스핀다운하고 현미경 유리 슬라이드 위에 도말하였다. 완전히 공기-건조시킨 후, 세포 도말을 메탄올에서 고정하였다. PBS를 사용하여 재수화시킨 후, 세포 도말을 메이-그륀발트 용액(Sigma-Aldrich Canada, Oakville, Ontario, Canada)(PBS를 사용하여 1:5 희석)으로 10 내지 15분간 염색하고, PBS로 세척한 다음 김자 염색 용액(Sigma-Aldrich Canada, Oakville, Ontario, Canada)(PBS를 사용하여 1:5 희석)으로 30분간 다시 염색하였다. 상이한 유형의 세포의 색이 PBS로 추가 세척함에 의해 식별되었다. 도 7은 PDS 대 HPG에서 MGG-염색된 세포 도말의 전형적인 현미경 소견을 보여준다(흑색 점은 백혈구이고 회색 영역은 복막 MC이다). 이들 모든 데이터는 대조군 PDS와 비교하여 HPG PD 용액을 사용하여 투석한 후, 복막 유출물 내에서 거의 검출되지 않는 분리된 MC의 존재와 조직학에서 복막의 더 적은 손상과의 긍정적인 연관성을 보여준다. 이와 같이 중피 분리가 거의 없음은 HPG-계열 용액이 복강 내 중피에 독성이 없음을 나타내며, 이는 폴리글리세롤의 생체적합성을 강력하게 보강한다. 이들 결과는 또한, PD 용액의 구성요소로서 폴리글리세롤을 사용함에 의해 복막의 장기간 온전함이 유지될 수 있다는 이해를 뒷받침하는 것으로 보인다.
실시예 3: HPG PD 용액에 대한 세포 생존력 또는 내성
고삼투성 HPG PD 용액(7.5 내지 15%) 대 PDS에 대한 세포 생존력 또는 내성을 배양된 HPMC에서 조사하였다. 24-웰 플레이트 내의 기본 또는 불멸화 HPMC(0.2 × 106 세포/웰)를 K1 배양 배지에서 밤새 성장시켰다. HPMC의 포화성장된(confluent) 단층을 PBS로 헹군다음, 5% CO2 대기하에 37 ℃에서 HPG PD 용액(7.5% 또는 15% HPG) 또는 PDS에 노출시켰다. 트립신-EDTA 용액(Sigma-Aldrich Canada, Oakville, Ontario, Canada)에 의해 세포를 분리시키고, 트리판 블루(Trypan blue)를 사용하여 사멸된 세포를 양성으로 염색하였다. TC10TM 자동화 세포 계수기(Bio-Rad Laboratories, Mississauga, Ontario, Canada)를 사용하여 살아남거나 생존한 세포의 개수를 계수하였다. 살아남은 세포의 퍼센트를 다음과 같이 계산하였다: % = (Tx/T0) × 100, 여기에서 Tx는 표시된 시점에 생존한 세포의 총 개수를 나타내고, T0는 미처리 세포 단층(0시간 시점)에서 생존한 세포의 총 개수를 나타낸다. 각 샘플에서 생존 세포의 개수를 적어도 3개 결정기의 평균으로 제시하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 3시간의 인큐베이션 중에 PDS보다 HPG PD 용액에 노출시킨 후 기본 HPMC에 트리판 블루에 의해 음성으로 염색된 더욱 온전한 세포가 존재하였다(p < 0.0001, 7.5% HPG 대 PDS; p = 0.0044, 15% HPG 대 PDS, 이원(two-way) ANOVA). SV40-불멸화 HPMC에서도 유사한 결과를 볼 수 있다(p < 0.0001, 7.5% HPG 대 PDS, 이원 ANOVA; p = 0.0067, 15% HPG 대 PDS, 이원 ANOVA)(도 9).
배양된 HPMC의 세포 구조에 대한 고삼투성 HPG 용액 대 PDS의 영향을 현미경 하에 유세포 분석을 이용하여 조사하였다. 24-웰 플레이트 내의 불멸화 HPMC(0.2 × 106 세포/웰)를 K1 배양 배지에서 밤새 성장시킨 다음, 5% CO2 대기하에 37 ℃에서 K1 배양 배지(CM), HPG PD 용액(7.5% 및 15% HPG) 또는 PDS와 함께 인큐베이션하였다. 3시간 인큐베이션 후 불멸화 HPMC의 전형적인 현미경 소견을 도 10에 나타내었다. 도 10에 나타낸 바와 같이(세포질내 액포를 가리키는 화살표에 의해), PDS와 인큐베이션된 배양된 HPMC의 현미경 소견에서는 세포질의 액포화가 제시된 반면, HPG 용액 또는 배양 배지(CM)와 인큐베이션된 세포에서는 존재하지 않았다. 이러한 액포화는 캐스파제-3-비의존성 세포 사멸과 연계되며 물이 세포질 밖의 세포외 배지로 확산될 때 글루코스 세포 섭취와 연계될 수 있다.
이들 결과를 유세포 분석에 의해 추가로 확인하였으며, 여기에서 SSC의 측정치는 30분의 인큐베이션 후 세포질 입상도의 수준을 나타내었다. 도 11에 나타낸 바와 같이, HPMC의 세포질 입상도는 PDS에 의해 상당히 유도되었는데, 이는 SSC의 평균 강도가 배양 배지를 사용한 세포에서 27.4 ± 0.8(×1000)로부터 PDS로 처리된 것들에서 77.0 ± 1.2(×1000)로 증가된 것으로부터 알 수 있다(p < 0.0001, t-Test). PDS와 대조적으로, HPG PD 용액과 인큐베이션한 경우 입상도가 증가하지 않았지만, 이는 농도-의존적인 SSC 측정치의 감소를 유발하였고, 이는 SSC의 평균 강도가 7.5% HPG PD 용액으로 처리한 세포에서 11.1 ± 0.2(×1000)였고 15% HPG PD 용액으로 처리한 세포에서 6.1 ± 0.1(×1000)인 사실로부터 알 수 있다(p < 0.0001, HPG 대 배양 배지, 일원 ANOVA).
세포 생존에 있어서 PDS에 대한 HPG PD 용액의 유익한 효과를 추가로 입증하기 위하여, 유세포 분석 및 웨스턴 블롯을 이용하여 PDS 대 HPG PD 용액에 의해 유도된 고삼투성 스트레스 후의 회복 중에 세포 사멸 또는 생존을 조사하였다. 제조자의 프로토콜(BD Biosciences, Mississauga, Ontario, Canada)에 따른 FACS 분석에 의해 HPMC에서의 세포 자멸 또는 괴사를 측정하였으며, 여기에서 피코에리트린과 컨쥬게이트된 아넥신-V(Annexin-V-PE) 염색은 조기 세포자멸을 보여주었고 7-아미노-악티노마이신 D(7-ADD) 염색은 후기 세포자멸을 보여주었다. 1시간 동안 K1 배양 배지, HPG PD 용액(7.5% 또는 15%) 또는 PDS와 함께 인큐베이션한 후, 불멸화 HPMC(0.2 × 106 세포/웰)을 K1 배양 배지에서 회복시켰다. 5% CO2 대기하에 37 ℃에서 6시간 인큐베이션한 후, 유세포 분석 및 웨스턴 블롯 분석에 의해 세포 사멸을 조사하였다. 도 12에서, 비-자멸(생존) 세포는 하부 좌측 사분원에 존재하고, 괴사 세포는 상부 좌측 사분원에 존재하며(7-AAD 양성만), 후기 자멸 세포는 상부 우측 사분원에 존재하고(아넥신-V 및 7-AAD 양자 모두 양성), 조기 자멸 세포는 하부 우측 사분원에 존재하였다(아넥신-V 양성만). HPMC의 단일 세포 현탁액을 1×결합 완충액에서 아넥신-V-PE와 함께 15분간 인큐베이션한 다음, 7-AAD를 사용하여 염색하였다. 자멸 또는 괴사 세포의 형광 강도를 백그라운드 대조군과 비교하여 측정하였다. 도 12(세포 사멸의 대표적인 FACS 플롯으로서 7-AAD 염색된 세포핵 DNA 및 세포 표면 상의 아넥신-V 염색된 인지질을 나타낸다) 및 표 5에 나타낸 바와 같이, PDS 처리 후의 것들(61.7 ± 2.73%)과 비교하여 HPG PD 용액-예비처리된 세포에서 더 많이 생존하거나 음성으로 염색된 세포가 존재하였다(7.5% HPG에서 75.77 ± 1.35% 또는 15% HPG에서 75.27 ± 0.61%)(p < 0.0001). 배양 배지 중의 것들과 비교하여, PDS-예비처리된 HPMC에서, 대부분의 세포는 괴사 또는 후기 자멸에 의해 사멸하였고, 7-AAD 단독 또는 아넥신-V와 조합하여 양성으로 염색된 반면, 7.5% 또는 15% HPG PD 용액과 인큐베이션한 후의 세포는 대부분 자멸로 사멸하였고, 아넥신-V 단독 또는 7-AAD와 조합하여 양성으로 염색되었다.
| 염색 | CM | 7.5% HPG | 15% HPG | PDS | p 값(n = 4) |
| 7-AAD+ | 2.98±1.61 | 5.72±0.61 | 4.64±0.74 | 12.90±0.51 | p < 0.0001 (PDS 대 CM) p = 0.0178 (HPG 대 CM) |
| 7-AAD+ / 아넥신 V+ |
3.90±2.55 | 7.13±0.42 | 8.31±0.52 | 17.80±1.81 | p = 0.0001 (PDS 대 CM) p = 0.0071 (HPG 대 CM) |
| 아넥신 V+ | 7.03±0.08 | 9.52±0.82 | 11.80±1.23 | 7.84±0.85 | p = 0.1062 (PDS 대 CM) p < 0.0001 (HPG 대 CM) |
| 음성 염색 | 86.07±4.02 | 75.77±1.35 | 75.77±1.35 | 61.70±2.73 | p < 0.0001 (PDS 대 7.5% 또는 15% HPG) |
웨스턴 블롯에서 HPG PD 용액-예비처리된 HPMC의 세포 단백질 추출물에 캐스파제-3의 활성형이 존재하지만 PDS-예비처리된 세포에 존재하지 않는 것으로부터 세포자멸이 추가로 확인되었다(도 13). 단백질 추출물(50-100 ㎍/샘플)을 12% SDS-PAGE로 분획화한 다음, 니트로셀룰로스 막 위로 옮겼다. 활성 캐스파제-3 단백질(17 kDa 및 19 kDa)을 토끼 폴리클로날 항-활성화 캐스파제-3(Asp175) 항체(Cell Signaling Tech, Dancers, MA, USA)를 사용하여 동정하고 증진된 화학 발광 어세이(ECL, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England)에 의해 시각화하였다. 각 샘플에서 로딩된 단백질의 확인을 위해 항-액틴 IgG(Sigma-Aldrich Canada, Oakville, Ontario, Canada)를 사용하여 블롯을 재-탐침화하였다. 이들 데이터를 함께 고려하면, 고삼투성 HPG PD 용액이 세포자멸 중에 세포 사멸을 덜 유도하는 반면, PDS는 괴사 및 세포질 액포화와 연계되어 더 많은 세포 사멸을 유도함을 시사한다. 이들 결과는 또한 HPG PD 용액이 글루코스-계열 PD 용액의 유망한 대체물이라는 이해를 뒷받침한다. 이들 데이터는 또한, 확산제 및/또는 삼투제를 필요로 하는 응용 또는 방법에 사용하기 위한 폴리글리세롤의 생체적합성을 뒷받침한다.
실시예 4: 복막 투석의 랫트 모델에서 선형 폴리글리세롤(LPG)에 의한 유체 제거
본 실시예에서 사용된 폴리글리세롤을 음이온성 개환 중합에 의해 합성하였다. 초분지형 폴리글리세롤의 경우, 포타슘 메틸레이트를 사용하여 개시제로서 트리스 하이드록시메틸 프로판(TMP)으로부터 글리시돌의 음이온성 개환 다중-분지화 중합에 의해 중합체를 얻었다. 선형 폴리글리세롤의 경우, t-BuO-K+로 부터 개환 중합을 통해 에톡시 에틸 글리시딜 에테르(EEGE)를 중합한 다음 35% HCl에서 하이드록실 보호기를 제거하였다. 합성 후, 증류수에 대해 폴리글리세롤을 투석하고 투석물을 동결건조시켜 중합체를 회수하였다. 모든 중합체를 양성자 NMR로 특성조사하고 중합체의 분자량을 다각도 레이저 광 산란(Wyatt Technology, Inc, USA)으로 측정하였다.
4가지 상이한 유형의 폴리글리세롤을 표 6에 나타낸 바와 같이 사용하였다. 중합체 구조를 도 1a 및 1b에 나타내었다. 표 6은 본 연구에 사용된 초분지형 폴리글리세롤(HPG) 및 선형 폴리글리세롤(LPG)의 특성과 관련한 데이터를 보여준다.
| 샘플 | $ Mn (Da) | $ Mw/Mn | Mn ( 1 H NMR) (Da) | 유체 역학 반경 (nm)@ |
| HPG(0.5 kDa) | 480 | 1.32 | 540 | 1.6 m |
| HPG(1.0kDa) | 820 | 1.34 | 937 | 1.00 |
| HPG(3.0 kDa) | 2700 | 1.26 | 2850 | 0.79 |
| LPG | 2880 | 1.1 | ND | ND |
$GPC-MALLS 측정으로부터의 수 평균 분자량; ND-측정되지 않음. @-NMR 확산 실험으로부터의 스토크-아인슈타인 반경(Stoke-Einstein radius).
Dianeal® PD 용액과 동일한 염 농도로 폴리글리세롤 용액을 제조하였다. 글루코스를 상이한 폴리글리세롤로 대체하였다. 중합체를 완충액 중에서 밤새 교반하고 여과하여 측정하였다. 표 7은 삼투성 $ 에 대한 중합체 분자량 및 농도의 의존성을 보여주고, 도 14는 표 7로부터의 완충액 조건을 지닌 HPG 용액의 삼투성에 대한 분자량 및 농도의 영향을 보여준다.
| 샘플 | 농도(wt%) | 삼투성(mOsmol/kg) |
| HPG(0.5 kDa) | 1.25 | 285 |
| 2.5 | 331 | |
| 5.0 | 397 | |
| 7.5 | 482 | |
| HPG(1.0 kDa) | 2.5 | 301 |
| 5.0 | 347 | |
| 7.5 | 422 | |
| HPG(3.0 kDa) | 2.5 | 279 |
| 5.0 | 294 | |
| 7.5 | 325 | |
| 15.0 | 424 |
샘플의 특성은 표 6에서 제공된다.
$완충액 조성(mg/100 mL): 염화나트륨(NaCl)-538; 소듐 락테이트(C3H5NaO3)-448; 염화칼슘(CaCl·2H2O)-18.3; 염화마그네슘(MgCl2·6H2O)-5.08;
염화나트륨(538 mg/100 mL), 소듐 락테이트(168 mg/100 mL), 염화칼슘 탈수(calcium chloride dehydrate)(18.4 mg/100 mL), 염화마그네슘 6수화물(5.1 mg/100 mL) 및 중탄산나트륨(210 mg/100 mL)의 농도로 염을 함유하는 용액 내에 약 7.5 중량%의 LPG 중합체(Mn-2880 Da)를 용해시켜 LPG PD 용액을 제조하였다. 용액의 pH는 약 7.4였다. LPG 용액의 유체 제거를 복막 투석의 랫트 모델에서 시험하였다. 복강내 주사에 의해 랫트에 30 mL의 LPG 용액 또는 통상의 복막 투석(PD) 용액을 주입하였다. 0시간 또는 4시간의 저류 시간에 유체를 회수하였다. 각 그룹당 2마리의 랫트에 대한 실험으로부터 데이터를 수집하였다.
4 시간의 저류 시간 후, LPG 용액은 상당한 유체 제거(한외여과)를 유도하였는데(도 15는 LPG PD 용액에 의한 한외여과(유체 제거)를 보여준다), 이는 글루코스 계열 통상의 복막 투석(PD) 용액(피지오닐 40)에 의한 것과 유사하다.
실시예 5: 상이한 크기의 HPG(Dianeal
®
PD4 CAPD 용액과 유사하지만 덱스트로스가 제외된 완충 조성물)에 의한 유체 및 우레아의 제거
상이한 크기(0.5 및 1 kDa)의 HPG(특성에 대해서는 표 6 참조)를 상이한 농도로 멸균 전해질 용액(5.38 g/L 염화나트륨, 4.48 g/L 소듐 락테이트, 0.183 g/L 염화칼슘 - 2수화물, 및 0.0508 g/L 염화마그네슘 - 6수화물, Dianeal® PD4 CAPD 용액과 동일한 조성이지만 덱스트로스는 제외됨)에 용해시켰다. 이들 HPG 용액의 유체 및 우레아 양자 모두의 제거 효능을 복막 투석의 랫트 모델에서 시험하였다. 복강내 주사에 의해 30 mL의 HPG 용액 또는 통상의 복막 투석(PDS)(Dianeal® PD4 중에) 용액을 랫트에 주입하였다. 0시간 또는 4시간의 저류 시간에 유체를 회수하였다. 각 그룹당 4마리의 랫트에 대한 실험으로부터 데이터를 수집하였다.
유체 제거에 있어서 0.5 kDa의 크기 및 2.5% 농도의 HPG는 통상의 복막 투석액(PDS)(DianealTM 2.5%)과 동일하였고, 더 높은 농도(5-7.5%)에서는 PDS보다 상당히 더 많은 유체를 제거하였다(표 3). 이들 HPG 용액(2.5 - 7.5%)의 총 우레아 제거는 PDS와 유사하였지만, 용액 중의 HPG 농도가 증가함에 따라 우레아 제거가 증가하는 경향이 있었다(표 8은 4시간의 저류 시간 후 랫트에서 0.5 kDa HPG의 유체 제거/한외여과 및 우레아 제거를 보여준다).
| 그룹 | 한외여과(mL) | 총 우레아 제거(mmol) |
| PDS | 37.23 ± 4.72 | 0.198 ± 0.043 |
| 7.5% HPG(0.5 kDa) | 47.5 ± 3.54 | 0.245 ± 0.035 |
| 5% HPG(0.5 kDa) | 45.5 ± 3.97 | 0.231 ± 0.052 |
| 2.5% HPG(0.5 kDa) | 34.83 ± 1.26 | 0.208 ± 0.047 |
| 1.25% HPG(0.5 kDa) | 27.33 ± 1.53 | 0.163 ± 0.017 |
| P 값 | P = 0.0148(7.5% HPG 대 PDS) P = 0.0174(5% HPG 대 PDS) P = 0.414(2.5% HPG 대 PDS) |
P = 0.1844(7.5% HPG 대 PDS) P = 0.2949(5% HPG 대 PDS) P = 0.745(2.5% HPG 대 PDS) |
1 kDa HPG 용액에서 유사한 결과가 얻어졌다(표 9)(중합체의 특성에 대해서는 표 6 참조). 5% HPG 용액의 유체 제거는 PDS와 유사하였으며, 7.5%의 HPG 용액에 의한 것이 PDS에 의한 것보다 더 많았다. 이들 HPG 용액의 우레아 제거는 PDS와 동일하거나 더 높았다.
| 그룹 | 한외여과(mL) | 총 우레아 제거(mmol) |
| PDS | 37.23 ± 4.72 | 0.198 ± 0.043 |
| 7.5% HPG(1 kDa) | 44.67 ± 0.58 | 0.268 ± 0.071 |
| 5% HPG(1 kDa) | 39.38 ± 1.25 | 0.206 ± 0.025 |
| 2.5% HPG(1 kDa) | 30.5 ± 0.71 | 0.145 ± 0.029 |
| P 값 | P = 0.0214(7.5% HPG 대 PDS) P = 0.3956(5% HPG 대 PDS) |
P = 0.0592(7.5% HPG 대 PDS) P = 0.7339(5% HPG 대 PDS) |
실시예 6: 상이한 크기의 HPG(피지오닐 40 용액과 유사하지만 덱스트로스가 제외된 완충 조성물)에 의한 유체, 우레아 및 소듐의 제거 및 한외여과 동력학
상이한 크기의 HPG를 상이한 농도로 멸균 전해질 용액(5.38 g/L 염화나트륨, 1.68 g/L 소듐 락테이트, 0.184 g/L 염화칼슘-2수화물, 0.051 g/L 염화마그네슘 - 6수화물, 및 2.10 g/L 중탄산나트륨, 피지오닐 40 용액과 동일하지만 글루코스가 제외된 조성)에 용해시켰다: 4.8%의 0.5 kDa HPG, 6%의 1 kDa HPG 및 14%의 3 kDa HPG. 이들 용액의 삼투질 농도는 0.5 kDa HPG 용액에서 402 mOsm/kg, 1 kDa HPG 용액에서 402 mOsm/kg 및 3 kDa HPG 용액에서 394 mOsm/kg이었으며, 이는 2.27%의 글루코스를 함유하는 피지오닐 40 용액(401 mOsm/kg)과 다소 동일하였다(표 6에서 HPG의 특성 참조). 모든 용액은 pH-7.4를 나타내었다. 표 10은 본 실험에 사용된 HPG 및 피지오닐 40 PD 용액의 삼투성과 관련한 데이터를 보여준다.
| PD 용액 |
중합체/글루코스
농도(wt%) |
삼투성(mOsmol/kg) |
| HPG-0.5 kDa | 4.8 | 402 |
| HPG-1 kDa | 6 | 402 |
| HPG-3 kDa | 14 | 394 |
| 피지오닐 40 | 2.27(글루코스) | 401 |
이들 HPG 용액 대 대조군 피지오닐(2.27% 글루코스)에 의한 유체, 우레아 및 소듐의 제거 효능을 복막 투석의 랫트 모델에서 시험하였다. 렛트에 30 mL의 HPG 또는 피지오닐 용액을 복강내 주사하였다. 0.5, 2, 4 및 8시간의 저류 시간에 유체/투석물 및 혈청 샘플을 수집하였다.
모든 HPG 용액은 유사한 삼투질 농도 하의 모든 시점에서 피지오닐과 비교하여 더 많은 유체를 제거하였으며, 더욱 중요하게 HPG 용액의 제거 효능은 연장된 저류 시간-8시간에 유지된 반면, 통상의 피지오닐은 그의 효능을 상실하였다. 도 16은 유사한 삼투질 농도하에 글루코스와 비교하여 상이한 크기의 HPG의 한외여과와 관련한 데이터를 보여준다. 복강내 주사에 의해 30 mL의 다양한 HPG 용액 또는 통상의 피지오닐 40(2.27% 글루코스) 용액을 랫트에 주입하였다. 상이한 시점의 저류 시간에 유체를 회수하였다. 각 시점에서 각 그룹당 4-5 마리의 랫트에 대한 실험으로부터 데이터를 수집하였고, 이원 ANOVA에 의해 통계적으로 분석하였다.
HPG PD 용액 및 피지오닐 PD 용액에 의한 우레아 제거의 비교는 4.8%의 0.5 kDa HPG PD 용액의 효능이 피지오닐과 유사함을 시사하였다. 6%의 1 kDa HPG 용액은 피지오닐보다 더 높은 우레아 청소율을 나타내었고, 14%의 3 kDa HPG PD 용액은 피지오닐보다 더 많은 우레아를 제거하였다. 도 17a-c는 유사한 삼투질 농도에서 상이한 크기의 HPG PD 용액 대 글루코스(피지오닐) PD 용액에 의한 우레아 제거를 보여준다. 복강내 주사에 의해 30 mL의 다양한 HPG 용액 또는 통상의 피지오닐 40(2.27% 글루코스) 용액을 랫트에 주입하였다. 상이한 시점의 저류 시간에 유체를 회수하였다. 각 시점에서 각 그룹당 4-5 마리의 랫트에 대한 실험으로부터 데이터를 수집하였고, 이원 ANOVA에 의해 통계적으로 분석하였다.
HPG PD 용액의 소듐 제거를 피지오닐과 비교하였다(도 6). 그 결과, 피지오닐은 초기에 소듐을 체내로 잃었고 1시간 후 소듐을 제거하기 시작한 반면, 6%의 1 kDa HPG 및 4.8%의 0.5 kDa에 의해서는 소듐 손실이나 제거가 없는 것으로 나타났다. HPG 14% PD 용액(3 kDa)은 피지오닐과 비교하여 모든 시점에서 소듐 제거의 증가를 보였다. 도 18은 유사한 삼투질 농도에서 상이한 크기의 HPG 대 글루코스(피지오닐) PD 용액에 의한 소듐 제거를 보여준다. 복강내 주사에 의해 30 mL의 다양한 HPG 용액 또는 통상의 피지오닐 40(2.27% 글루코스) 용액을 랫트에 주입하였다. 상이한 시점의 저류 시간에 유체를 회수하였다. 각 시점에서 각 그룹당 4-5 마리의 랫트의 평균으로 데이터를 제시하였고, 이원 ANOVA에 의해 통계적으로 분석하였다.
실시예 7: 유사한 삼투질 농도에서 글루코스(피지오닐)와 비교하여 상이한 크기의 HPG의 생체적합성
복막 투석의 랫트 모델에서 4시간의 저류 시간 후 HPG 용액의 생체적합성을 피지오닐 용액과 비교하였다. 먼저, 조직학적 분석에 의해 생체적합성을 조사하였다.
도 19는 헤마톡실린 및 에오신(H & E)으로 염색된 조직 섹션의 이미지와 상응하게 도표로 만들어진 그래프 데이터를 보여주며, 이들은 복막이 피지오닐 용액보다 임의의 HPG 용액에 노출된 후 덜 훼손되었음을 나타낸다. 복강내 주사에 의해 30 mL의 다양한 HPG 용액 또는 통상의 피지오닐 40(2.27% 글루코스) 용액을 랫트에 주입하였다. 4시간의 저류 시간 후에 복막 조직을 채취하였다. 조직 섹션을 H & E로 염색하였고, 팽윤된 복막 두께를 Slidepath SoftwareTM으로 측정하였다. 이미지는 각 그룹의 대표적인 것이다. 긴 화살표(좌측으로부터 우측을 가리킴)는 복막 중피를 나타내며, 짧은 화살표(우측으로부터 좌측을 가리킴)는 호중구를 나타낸다. 그래프는 각 그룹(n = 3-4)에서 팽윤된 복막(이미지 내의 막대에 의해 표시된다)의 평균 ± SEM을 제시한다.
두 번째로, 복막 투석에서 HPG 용액 대 피지오닐 용액의 생체적합성을 투석물 내의 호중구 및 HBME-1-염색된 세포(복막 중피 세포)의 존재에 의해 조사하였다. 도 20에 나타낸 바와 같이, 4시간의 저류 시간 후 회수된 HPG PD 용액 모두에서 호중구의 퍼센트는 피지오닐 용액에서보다 낮았다. 복강내 주사에 의해 30 mL의 다양한 HPG 용액 또는 통상의 피지오닐 40(2.27% 글루코스) 용액을 랫트에 주입하였다. 4시간의 저류 시간 후 투석물을 채취하였다. 유세포 분석을 이용하여 호중구 퍼센트를 계수하였다. 각 그룹당 4마리 동물의 평균 ± SEM으로 데이터를 제시하였다.
복막 투석에서 피지오닐 용액에 대한 HPG PD 용액의 우수한 생체적합성은 FITC와 컨쥬게이트된 항-HBME-1 항체를 사용하여 양성으로 염색된, 덜 분리된 복막 중피 세포에 의해서도 확인되었다. 도 21은 회수된 피지오닐 용액에서 상당한 FITC 염색이 발견된 반면, 임의의 HPG PD 용액에서는 거의 검출할 수 없는 수준의 FITC 염색이 관찰되었음을 보여주며, 이는 피지오닐 용액과 비교하여 HPG 용액으로 투석한 후의 투석물에서 복막 중피 세포가 덜 분리됨을 나타낸다. 복강내 주사에 의해 30 mL의 다양한 HPG PD 용액 또는 통상의 피지오닐 40(2.27% 글루코스) 용액을 랫트에 주입하였다. 4시간의 저류 시간 후 투석물을 채취하였다. FITC와 컨쥬게이트된 항-HBME-1 항체로 중피 세포를 염색하고, 유세포 분석을 이용하여 계수하였다. 각 그룹당 4마리 동물의 평균 ± SD로 데이터를 제시하였다. FITC와 컨쥬게이트된 대조군 항체를 사용하여 대조군 샘플을 염색하였다.
본 발명의 다양한 실시양태들이 본 명세서에 개시되었지만, 당업자의 보편적인 지식에 따라 본 발명의 범위 내에서 많은 각색과 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 변형은 실질적으로 동일한 방식으로 동일한 결과를 달성하기 위하여 공지의 균등물로 본 발명의 임의 측면을 치환하는 것을 포함한다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수치들을 포괄한다. 용어 "포함하는(comprising)"은 임의의 개방형 용어로서 구문 "포함하지만 이로 제한되지 않는(including, but not limited to)"과 실질적으로 동일하게 본 명세서에서 사용되며, 용어 "포함하다(복수형)" 및 "포함하다(단수형)"는 상응하는 의미를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 단수 형태 "하나" (a, an) 및 "상기" (the)는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "어느 것"을 지칭하는 것은 이러한 것의 하나 초과를 포함한다.
본 명세서에서 참조문헌의 인용은 이러한 참조문헌이 본 발명에 대한 선행기술임을 인정하는 것이 아니며, 이는 이들 문서의 내용 또는 날짜에 관해 어떠한 인정도 구성하지 않는다.
Claims (68)
- 폴리글리세롤을 포함하며, 여기에서 폴리글리세롤이 약 0.15 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 갖는 투석물(dialysate).
- 제1항에 있어서,
폴리글리세롤이 약 0.48 kDa 내지 약 3.0 kDa의 분자량을 갖는 투석물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
투석물의 pH가 약 2.0 내지 약 9.0인 투석물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
투석물의 pH가 약 6.5 내지 약 7.5인 투석물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
투석물이 수용액인 투석물. - 제5항에 있어서,
폴리글리세롤이 투석물 용액의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%를 포함하는 투석물. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
폴리글리세롤이 투석물 용액의 약 1.25 중량% 내지 약 20 중량%를 포함하는 투석물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
투석물이 리터당 약 150 밀리오스몰 내지 리터당 약 1500 밀리오스몰의 삼투성(osmolarity)을 갖는 투석물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리글리세롤이 약 1.0 내지 약 15의 다분산도를 갖는 투석물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리글리세롤이 수지상(dendritic)인 투석물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리글리세롤의 분지도가 약 0 내지 약 0.4인 투석물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리글리세롤의 분지도가 약 0.4 내지 약 0.7인 투석물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리글리세롤의 분지도가 약 0.7 내지 약 1.0인 투석물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리글리세롤의 분지도가 제로(zero)인 투석물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤을 포함하며, 여기에서 제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤 각각의 분자량이 기타 제1, 제2 또는 그 이상의 폴리글리세롤의 분자량과 상이한 투석물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리글리세롤이 하나 이상의 소수성기, 친수성기 또는 양자 모두를 추가로 포함하는 투석물. - 제16항에 있어서,
하나 이상의 소수성기, 친수성기 또는 양자 모두가 결합하여 폴리글리세롤 상의 하이드록실기의 약 1% 내지 약 100%를 형성하는 투석물. - 제16항 또는 제17항에 있어서,
하나 이상의 소수성기, 친수성기 또는 양자 모두가 결합하여 폴리글리세롤 상의 하이드록실기의 약 1% 내지 약 40%를 형성하는 투석물. - 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서,
하나 이상의 소수성기, 친수성기 또는 양자 모두가 하나 이상의 카복실산, 아민, 치환된 아민, 4차 아민, 아미노산, 포스페이트, 설페이트, 설포네이트, 포스포네이트, 알킬, 알켄, 알킨, 알킬 에테르, 방향족, 방향족 에테르, 양성이온기, 탄수화물, 디설파이드, 케탈, 치환된 케탈, 아세탈, 치환된 아세탈, 에스테르기, 티오에스테르, 우레탄, 에스테르-아미드, 아미드기, 펩티드, 페놀, 할로겐 또는 티올을 포함하는 투석물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 전해질을 추가로 포함하는 투석물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 아미노산을 추가로 포함하는 투석물. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 확산제를 추가로 포함하는 투석물. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 삼투제를 추가로 포함하는 투석물. - 제22항 또는 제23항에 있어서,
삼투제 또는 확산제가 소듐, 클로라이드, 락테이트, 비카보네이트, 비카보네이트 생성제, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 덱스트로스, 프락토스, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, L-카르니틴, 소 혈청 알부민(BSA), 말토스, 말토트리오스, 말토펜토스 또는 자일리톨, 합성 또는 천연 중합체를 포함하는 투석물. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물의 막, 반-투과성 막, 생체막, 합성 반-투과성 막 또는 그의 조합을 가로질러 분자, 용질 또는 이온을 이동시키기 위한 용도.
- 투석에 있어서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물의 용도.
- 제26항에 있어서,
투석이 간헐적 투석을 포함하는 용도. - 제26항에 있어서,
투석이 연속 투석을 포함하는 용도. - 제26항에 있어서,
투석물이 반-투과성 막에 의해 체액으로부터 분리되며, 여기에서 물, 독소, 대사물, 분자, 이온 또는 배설물이 반-투과성 막을 통해 체액으로부터 투석물 내로 흐르는 용도. - 제26항에 있어서,
투석물이 투석액을 멸균하거나 이로부터 독소, 분자, 이온 또는 배설물을 제거하기 위하여 필터와 병행 사용되는 용도. - 복막 투석에 있어서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물의 용도.
- 제31항에 있어서,
복막 투석이 연속적 보행 복막 투석을 포함하는 용도. - 제31항에 있어서,
복막 투석이 사이클러(cycler) 복막 투석을 포함하는 용도. - 제31항, 제32항 또는 제33항에 있어서,
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물이 적어도 하나의 기타 복막 투석액과 조합하여 사용되는 용도. - 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
투석물이 복강내 투여된 의약과 연계하여 사용되는 용도. - 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
투석물이 전해질 투여와 연계하여 사용되는 용도. - 혈액 투석에 있어서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물의 용도.
- 제37항에 있어서,
투석물이 적어도 하나의 기타 혈액 투석액과 조합하여 사용되는 용도. - 신장 대체 요법에 있어서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물의 용도.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물을 포함하는 투석액.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물을 포함하는 복막 투석액.
- 복막 투석 중에 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물을 투여하는 단계를 포함하는, 말기 신장 질환을 가진 환자의 치료 방법.
- 제42항에 있어서,
투석물이 1일 1회 이상을 초과하여 투여되는 방법. - 혈관내 부피 팽창제 또는 정맥내 이뇨제로서의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물의 용도.
- 부종, 두개내압 증가, 중독(poisoning) 또는 전해질 장애를 나타내는 환자를 치료하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물의 용도.
- 제45항에 있어서,
부종이 뇌부종을 포함하는 용도. - (a) 동결건조된 폴리글리세롤(여기에서 폴리글리세롤은 약 0.15 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 가짐), 및
(b) 투석액을 조제하기 위해 동결건조된 폴리글리세롤을 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 투석액 조제용 키트. - 제47항에 있어서,
폴리글리세롤이 약 0.48 kDa 내지 약 3.0 kDa의 분자량을 갖는 키트. - 제47항 또는 제48항에 있어서,
하나 이상의 전해질을 추가로 포함하는 키트. - 제47항, 제48항 또는 제49항에 있어서,
하나 이상의 아미노산을 추가로 포함하는 키트. - 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 확산제를 추가로 포함하는 키트. - 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 삼투제를 추가로 포함하는 키트. - 제51항 또는 제52항에 있어서,
삼투제 또는 확산제가 소듐, 클로라이드, 락테이트, 비카보네이트, 비카보네이트 생성제, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 덱스트로스, 프락토스, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, L-카르니틴, 소 혈청 알부민(BSA), 말토스, 말토트리오스, 말토펜토스, 자일리톨, 합성 중합체, 또는 천연 중합체를 포함하는 키트. - (a) 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물, 및
(b) 투석액을 조제하기 위해 투석물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 투석액 조제용 키트. - 투석액으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 염, 완충제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 제55항에 있어서,
조성물이 수용액인 조성물. - 제55항에 있어서,
조성물이 동결건조된 제품인 조성물. - 초분지형(hyperbranched) 폴리글리세롤을 포함하며, 여기에서 초분지형 폴리글리세롤이 약 0.15 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 갖고, 여기에서 선형 폴리글리세롤이 약 0.15 kDa 내지 약 60 kDa의 분자량을 가지는 복막 투석액.
- 제58항에 있어서,
폴리글리세롤이 약 0.48 kDa 내지 약 3.0 kDa의 분자량을 갖는 복막 투석액. - 제58항 또는 제59항에 있어서,
하나 이상의 전해질을 추가로 포함하는 복막 투석액. - 제58항, 제59항 또는 제60항에 있어서,
하나 이상의 아미노산을 추가로 포함하는 복막 투석액. - 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 확산제를 추가로 포함하는 복막 투석액. - 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 삼투제를 추가로 포함하는 복막 투석액. - 제62항 또는 제63항에 있어서,
삼투제 또는 확산제가 소듐, 클로라이드, 락테이트, 비카보네이트, 비카보네이트 생성제, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 덱스트로스, 프락토스, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, L-카르니틴, 소 혈청 알부민(BSA), 말토스, 말토트리오스, 말토펜토스, 자일리톨, 합성 중합체, 또는 천연 중합체를 포함하는 복막 투석액. - 신부전, 신장 질환, 중독, 부종 또는 전해질 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 신부전, 신장 질환, 중독, 부종 또는 전해질 장애를 치료하는 방법.
- 반-투과성 막에 의해 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물을 체액으로부터 분리하는 단계; 및 독소, 분자, 이온 또는 배설물이 반-투과성 막을 통해 체액으로부터 투석물 내로 흐르도록 허용하는 단계를 포함하는, 독소, 분자, 이온 또는 배설물을 체액으로부터 제거하는 생체외(ex vivo) 방법.
- 포유류 투석에 있어서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 투석물의 용도.
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