CN104640550A - 以聚合物为基础的透析液 - Google Patents
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Abstract
本发明描述的实施方案提供了包含聚甘油的透析液。聚甘油可以是分子量在大约0.15kDa和大约60kDa之间。这里还提供了所述透析液作为扩散剂和作为渗透剂的用途。
Description
相关申请
本申请要求2012年4月24日提出的美国临时专利申请61/637，716的优先权。
技术领域
本发明涉及聚甘油领域。特别地，本发明涉及以聚甘油为基础的渗透和扩散剂以及它们的应用。
背景技术
许多生理机能涉及水或溶质跨越半渗透膜的传送。这样传送的驱动力是跨越膜而存在的浓度梯度。假设膜的孔足够大以适应溶质，则为了实现动力平衡，溶质将从溶质更浓的膜的一侧扩散至溶质溶度较小的膜的一侧。扩散是被动传送的一种类型，因为没有消耗能量来使得这个过程发生。渗透作用是被动传送的一个特殊情形，其中水通过选择性浸透性膜从低渗溶液移动至高渗溶液。由于这些过程的两方面都取决于溶质的浓度，因此可以通过向系统中加入扩散剂或渗透剂来控制扩散和渗透。用于涉及例如电解质不平衡，酸碱不平衡，血压，废物去除和流动性堵塞相关症状的很多治疗涉及通过使用扩散剂和/或渗透剂，体内或离体，从体液去除溶质或水，或者涉及使用渗透剂来诱导脱水作用。
在这样的不平衡作为降低的肾功能的结果而出现的情况下，患者对于肾复位治疗有两个选择，透析和肾移植。临床实践上使用两种形式的透析：血液透析(“HD”)和腹膜透析(“PD”)。PD可以与HD联合使用，PD的比率包括加拿大人国家透析规划的0-70％(Grassmann，A.，等，(2005)肾脏病与透析肾移植杂志(Nephrol.Dial.Transplant)20(12):2587-2593)。流行病学调查数据证明与他们的以住院为基础的HD相似人相比，PD患者的结果不是差的(Vonesh，E.F.，等，(2006)国际肾脏杂志增刊(Kidney Int.Suppl.)103:S3-S11)。
HD使用外部器械通过血管环路清洁患者血液，而PD使用患者自身腹部内层，腹膜，作为废物排泄的过滤器。HD通常在透析设备中每周进行三次，3－4小时，在那里受过训练的护士和技师在医师的指导下使用透析机进行规定的处理。接受透析熟练人员培训之后，患者在家每日操作PD多次，使得他们生活更加独立；但是，PD要求定期维持和维护留置PD导管和供应品。当与HD患者相比较时，这种增加的自治给PD患者增加了生活质量和治疗满意度评分(Theofilou，P.(2011)临床医学研究杂志(J.Clin.Med.Res.)3(3):132-138；Rubin，H.R.，等，(2004)美国医学会杂志(J.Am.Med.Assoc.)291(6):697-703)。PD还证明比HD费用低，每患者年省几万数量级(Sharif，A.，Baboolal，K.，(2011)肾脏泌尿系统杂志增刊(Perit.Dial.Int.Suppl.)2:S58-S62)，因此在有限医疗预算、医疗基础设施和健康服务权限的发展中国家赢得越来越多的偏爱(Nayak，K.S.，等，(2009)肾脏学贡献(Contrib.Nephrol.)163:270-277)。
另外，很多研究已经证明了PD患者更好保持残留的肾功能(Marron，B.，等，(2008)国际肾脏杂志增刊(Kidney Int.Suppl.)108:S42-S51；Lang，S.M.，等，(2001)肾脏泌尿系统杂志(Perit.Dial.Int.)21(1):52-57)。这直接转化为更好地掌控磷酸盐、盐和体液，并且导致对PD患者较少饮食限制和改进的生活质量(Marron，B.，等，(2008)国际肾脏杂志增刊(Kidney Int.Suppl.)108:S42-S51)。患者还证明贫血症和左心室肥大的减小的发生率(Marron，B.，等，(2008)国际肾脏杂志增刊(Kidney Int.Suppl.)108:S42-S51)。这可以解释为什么与相比的HD相似人相比，PD患者心脏衰竭住院治疗发生率减小(Trespalacios，F.C.，等，(2003)美国肾病杂志(Am.J.Kidney Dis.)41(6):1267-1277)。
此外，越来越多的证据证明对于晚期肾病的患者来说PD是比HD更合适的至肾移植的过渡。接受PD的患者可以具有更低的肝炎感染的发生率，因此更少的后来的免疫抑制治疗的并发症(Yang，Q.，等，(2009)临床肾脏病(Clin.Nephrol.)72(1):62-68)。与接受肾移植的匹配HD对照相比，PD患者移植结果显示有好转(Sezer，S.，等，(2011)移植学会会报(Transplant Proc.)43(2):485-487；Domenici，A.，等，(2011)国际肾脏学杂志(Int.J.Nephrol.)2011:204216；Bleyer，A.J.，等，(1999)美国肾脏病学会杂志(J.Am.Soc.Nephrol.)10(1):154-159；Goldfarb-Rumyantzev，A.S.，等，(2005)美国肾病杂志(Am.J.Kidney Dis.)46(3):537-549)。接受PD的患者如果发生移植失败也还具有用于未来透析的保存的血管通路。因此，对于等待适时肾移植的成人和儿科患者有动机首先开始PD并且努力提供PD作为唯一的移植之前的透析形式。
目前PD溶液可以使用高浓度葡萄糖作为主要渗透剂来制备。对于PD患者这种葡萄糖可以引起全身和局部健康并发症。每日暴露给葡萄糖能引起高血糖、高胰岛素血症、肥胖和糖尿病恶化。此外，已经证明暴露给葡萄糖和葡萄糖降解产物直接伤害腹膜，导致异常间皮转化，适应不良的血管生成和超滤衰竭(UFF)。这种现象临床特征为对于小溶质增加的膜渗透性，腹膜内葡萄糖的快吸收，和PD期间不充分流体流动。UFF，以及因此PD时不充分流体流动，是患者中止PD而需要转换为HD的主要原因之一。此外，葡萄糖的使用可能与PD患者发生腹膜炎、残留的肾功能衰竭、腹膜功能降低的增加的易感性相关。减轻腹膜炎症有可能延迟UFF和延长患者在PD上花费的时间。将葡萄糖暴露最小化可以防止某些与PD相关的代谢综合征。改善局部宿主防御和减小腹膜中葡萄糖浓度也可以导致降低的无菌性和细菌性腹膜炎的比率。
艾考糊精(icodextrin)是一种以葡萄糖为基础的大型聚合物，已经被设计出来减轻长期暴露给葡萄糖所碰到的很多问题。实际上，尽管用艾考糊精治疗见到血液麦芽糖水平升高，临床试验显示包含艾考糊精的规定PD方案的患者有改善的代谢参数。特别地，PD患者腹膜流出物中细胞计数艾考糊精显著比葡萄糖高，表明艾考糊精在腹膜炎症中潜在的持续的作用。当葡萄糖不再从体内去除水时，艾考糊精的主要临床作用已经在患者中建立UFF。由于其巨大的尺寸，艾考糊精将保持在腹膜内更长时间，因此与葡萄糖相比实现更可信赖的超滤作用。但是，艾考糊精作为不同分子量的多分散分子存在于透析溶液中，与相同浓度的单分散性聚合物相比损失了渗透效率。此外，由于艾考糊精相对慢的流体动力学，对于长期使用者它只能每天被使用一次。仍然显示有对于能每天多次使用的替代性生物相容PD溶液的需求。
PD溶液的pH也可以在PD溶液的生物适应性中起到作用。具有生理pH的PD溶液可以防止最终导致腹膜衰竭的腹膜炎症。常规PD溶液典型地是酸性的。因此，开发具有生理pH的PD溶液可以延长腹膜的生存能力。
发明内容
本发明申请部分基础在于，发现这里描述的聚甘油具有出人意料的超滤能力、废物去除性能、或溶质清除性能，和/或与常规使用的腹膜透析(PD)溶液相比不显示同样程度的腹膜损伤或者根本不发生腹膜损伤(即纤维化，血管生成，包封腹膜硬化，和因而发生的超滤衰竭(UFF))。此外，本申请部分基础在于，发现这里描述的聚甘油与常规使用的PD溶液相比出人意料地显示好的细胞生存性能。
这里描述的实施方案提供具有出人意料的超滤能力的不是以葡萄糖为基础的透析液。这里描述的实施方案提供具有出人意料的废物去除能力的不是以葡萄糖为基础的透析液。这里描述的实施方案提供具有出人意料的溶质清除性能的不是以葡萄糖为基础的透析液。这里描述的实施方案提供出人意料地不显示腹膜损伤(即纤维化，血管生成，包封腹膜硬化，和因而发生的超滤衰竭(UFF))的不是以葡萄糖为基础的透析液。这里描述的实施方案提供出人意料地显示最小腹膜损伤(即纤维化，血管生成，包封腹膜硬化，和因而发生的超滤衰竭(UFF))的不是以葡萄糖为基础的透析液。这里描述的实施方案提供出人意料地具有好的细胞生存性能的不是以葡萄糖为基础的透析液。
在一个方面，本发明提供包含聚甘油的透析液，其中聚甘油的分子量在大约0.15kDa和大约60kDa之间。在进一步的实施方案中，聚甘油的分子量在大约0.16kDa和大约59kDa之间，大约0.17kDa和大约58kDa之间，大约0.18kDa和大约57kDa之间，大约0.19kDa和大约56kDa之间，大约0.20kDa和大约55kDa之间，大约0.21kDa和大约54kDa之间，大约0.22kDa和大约53kDa之间，大约0.23kDa和大约52kDa之间，大约0.24kDa和大约51kDa之间，大约0.25kDa和大约50kDa之间，大约0.26kDa和大约49kDa之间，大约0.27kDa和大约48kDa之间，大约0.28kDa和大约47kDa之间，大约0.29kDa和大约46kDa之间，大约0.30kDa和大约45kDa之间，大约0.31kDa和大约44kDa之间，大约0.32kDa和大约43kDa之间，大约0.33kDa和大约42kDa之间，大约0.34kDa和大约41kDa之间，大约0.35kDa和大约40kDa之间，大约0.36kDa和大约39kDa之间，大约0.37kDa和大约38kDa之间，大约0.38kDa和大约37kDa之间，大约0.39kDa和大约36kDa之间，大约0.40kDa和大约35kDa之间，大约0.41kDa和大约34kDa之间，大约0.42kDa和大约33kDa之间，大约0.43kDa和大约32kDa之间，大约0.44kDa和大约31kDa之间，大约0.45kDa和大约30kDa之间，大约0.46kDa和大约29kDa之间，大约0.47kDa和大约28kDa之间，大约0.48kDa和大约27kDa之间，大约0.49kDa和大约26kDa之间，大约0.50kDa和大约25kDa之间，大约0.50kDa和大约24kDa之间，大约0.50kDa和大约23kDa之间，大约0.50kDa和大约22kDa之间，大约0.50kDa和大约21kDa之间，大约0.50kDa和大约20kDa之间，大约0.50kDa和大约19kDa之间，大约0.50kDa和大约18kDa之间，大约0.50kDa和大约17kDa之间，大约0.50kDa和大约16kDa之间，大约0.50kDa和大约15kDa之间，大约0.50kDa和大约14kDa之间，大约0.50kDa和大约13kDa之间，大约0.50kDa和大约12kDa之间，大约0.50kDa和大约11kDa之间，大约0.50kDa和大约10kDa之间，大约0.50kDa和大约9kDa之间，大约0.50kDa和大约8kDa之间，大约0.50kDa和大约7kDa之间，大约0.50kDa和大约6kDa之间，大约0.50kDa和大约5kDa之间，大约0.50kDa和大约4kDa之间，或者大约0.50kDa和大约3kDa之间。
在另一个实施方案中，透析液的pH在大约2.0和大约9.0之间，大约2.1和大约8.9之间，大约2.2和大约8.8之间，大约2.3和大约8.7之间，大约2.4和大约8.6之间，大约2.5和大约8.5之间，大约2.6和大约8.4之间，大约2.7和大约8.3之间，大约2.8和大约8.2之间，大约2.9和大约8.1之间，大约3.0和大约8.0之间，大约3.1和大约8.0之间，大约3.2和大约8.0之间，大约3.3和大约8.0之间，大约3.4和大约8.0之间，大约3.5和大约8.0之间，大约3.6和大约8.0之间，大约3.7和大约8.0之间，大约3.8和大约8.0之间，大约3.9和大约8.0之间，大约4.0和大约8.0之间，大约4.1和大约8.0之间，大约4.2和大约8.0之间，大约4.3和大约8.0之间，大约4.4和大约8.0之间，大约4.5和大约7.9之间，大约4.6和大约7.9之间，大约4.7和大约7.9之间，大约4.8和大约7.9之间，大约4.9和大约7.9之间，大约5.0和大约7.9之间，大约5.1和大约7.9之间，大约5.2和大约7.8之间，大约5.3和大约7.8之间，大约5.4和大约7.8之间，大约5.5和大约7.8之间，大约5.6和大约7.7之间，大约5.7和大约7.7之间，大约5.8和大约7.7之间，大约5.9和大约7.7之间，大约6.0和大约7.6之间，大约6.1和大约7.6之间，大约6.2和大约7.6之间，大约6.3和大约7.6之间，大约6.4和大约7.6之间，或者大约6.5和大约7.5之间。
在另一个实施方案中，透析液是水溶液。在一个实施方案中，聚甘油含有大约0.01％重量至大约50％重量的透析液溶液，大约0.02％重量至大约49％重量的透析液溶液，大约0.04％重量至大约48％重量的透析液溶液，大约0.06％重量至大约47％重量的透析液溶液，大约0.08％重量至大约46重量的透析液溶液，大约0.10％重量至大约45％重量的透析液溶液，大约0.12％重量至大约44％重量的透析液溶液，大约0.14％重量至大约43％重量的透析液溶液，大约0.16％重量至大约42％重量的透析液溶液，大约0.18％重量至大约41％重量的透析液溶液，大约0.20％重量至大约40％重量的透析液溶液，大约0.22％重量至大约39％重量的透析液溶液，大约0.24％重量至大约38％重量的透析液溶液，大约0.26％重量至大约37％重量的透析液溶液，大约0.28％重量至大约36％重量的透析液溶液，大约0.30％重量至大约35％重量的透析液溶液，大约0.32％重量至大约34％重量的透析液溶液，大约0.34％重量至大约33％重量的透析液溶液，大约0.36％重量至大约32％重量的透析液溶液，大约0.38％重量至大约31％重量的透析液溶液，大约0.40％重量至大约30％重量的透析液溶液，大约0.40％重量至大约29％重量的透析液溶液，大约0.42％重量至大约28％重量的透析液溶液，大约0.44％重量至大约27％重量的透析液溶液，大约0.46％重量至大约26％重量的透析液溶液，大约0.48％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.50％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.52％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.54％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.56％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.58％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.60％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.62％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.64％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.66％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.68％重量至大约25％重量的透析液溶液，大约0.70％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.72％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.74％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.76％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.78％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.80％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.82％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.84％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.86％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.88％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.90％重量至大约24％重量的透析液溶液，大约0.92％重量至大约23％重量的透析液溶液，大约0.94％重量至大约23％重量的透析液溶液，大约0.96％重量至大约23％重量的透析液溶液，大约0.98％重量至大约23％重量的透析液溶液，大约1.00％重量至大约23％重量的透析液溶液，大约1.02％重量至大约22％重量的透析液溶液，大约1.04％重量至大约22％重量的透析液溶液，大约1.06％重量至大约22％重量的透析液溶液，大约1.08％重量至大约22％重量的透析液溶液，大约1.10％重量至大约22％重量的透析液溶液，大约1.12％重量至大约21％重量的透析液溶液，大约1.14％重量至大约21％重量的透析液溶液，大约1.16％重量至大约21％重量的透析液溶液，大约1.18％重量至大约21％重量的透析液溶液，大约1.20％重量至大约21％重量的透析液溶液，大约1.21％重量至大约20％重量的透析液溶液，大约1.22％重量至大约20％重量的透析液溶液，大约1.23％重量至大约20％重量的透析液溶液，大约1.24％重量至大约20％重量的透析液溶液，大约1.25％重量至大约20％重量的透析液溶液。
在另一个实施方案中，渗透液具有每升大约150毫渗透压摩尔和每升大约1500毫渗透压摩尔之间，每升大约150毫渗透压摩尔和每升大约1480毫渗透压摩尔之间，每升大约150毫渗透压摩尔和每升大约1460毫渗透压摩尔之间，每升大约150毫渗透压摩尔和每升大约1440毫渗透压摩尔之间，每升大约160毫渗透压摩尔和每升大约1420毫渗透压摩尔之间，每升大约160毫渗透压摩尔和每升大约1400毫渗透压摩尔之间，每升大约160毫渗透压摩尔和每升大约1380毫渗透压摩尔之间，每升大约160毫渗透压摩尔和每升大约1360毫渗透压摩尔之间，每升大约170毫渗透压摩尔和每升大约1340毫渗透压摩尔之间，每升大约170毫渗透压摩尔和每升大约1320毫渗透压摩尔之间，每升大约170毫渗透压摩尔和每升大约1300毫渗透压摩尔之间，每升大约170毫渗透压摩尔和每升大约1280毫渗透压摩尔之间，每升大约180毫渗透压摩尔和每升大约1260毫渗透压摩尔之间，每升大约180毫渗透压摩尔和每升大约1240毫渗透压摩尔之间，每升大约180毫渗透压摩尔和每升大约1220毫渗透压摩尔之间，每升大约180毫渗透压摩尔和每升大约1200毫渗透压摩尔之间，每升大约200毫渗透压摩尔和每升大约1180毫渗透压摩尔之间，每升大约200毫渗透压摩尔和每升大约1160毫渗透压摩尔之间，每升大约200毫渗透压摩尔和每升大约1140毫渗透压摩尔之间，每升大约200毫渗透压摩尔和每升大约1120毫渗透压摩尔之间，每升大约210毫渗透压摩尔和每升大约1100毫渗透压摩尔之间，每升大约210毫渗透压摩尔和每升大约1080毫渗透压摩尔之间，每升大约210毫渗透压摩尔和每升大约1060毫渗透压摩尔之间，每升大约210毫渗透压摩尔和每升大约1040毫渗透压摩尔之间，每升大约220毫渗透压摩尔和每升大约1020毫渗透压摩尔之间，每升大约220毫渗透压摩尔和每升大约1000毫渗透压摩尔之间，每升大约220毫渗透压摩尔和每升大约980毫渗透压摩尔之间，每升大约220毫渗透压摩尔和每升大约960毫渗透压摩尔之间，每升大约230毫渗透压摩尔和每升大约940毫渗透压摩尔之间，每升大约230毫渗透压摩尔和每升大约920毫渗透压摩尔之间，每升大约230毫渗透压摩尔和每升大约920毫渗透压摩尔之间，每升大约230毫渗透压摩尔和每升大约900毫渗透压摩尔之间，每升大约230毫渗透压摩尔和每升大约880毫渗透压摩尔之间，每升大约240毫渗透压摩尔和每升大约860毫渗透压摩尔之间，每升大约240毫渗透压摩尔和每升大约840毫渗透压摩尔之间，每升大约240毫渗透压摩尔和每升大约820毫渗透压摩尔之间，每升大约240毫渗透压摩尔和每升大约800毫渗透压摩尔之间，每升大约260毫渗透压摩尔和每升大约780毫渗透压摩尔之间，每升大约260毫渗透压摩尔和每升大约760毫渗透压摩尔之间，每升大约260毫渗透压摩尔和每升大约740毫渗透压摩尔之间，每升大约260毫渗透压摩尔和每升大约720毫渗透压摩尔之间，每升大约280毫渗透压摩尔和每升大约700毫渗透压摩尔之间，每升大约280毫渗透压摩尔和每升大约680毫渗透压摩尔之间，每升大约280毫渗透压摩尔和每升大约660毫渗透压摩尔之间，每升大约280毫渗透压摩尔和每升大约640毫渗透压摩尔之间，每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约620毫渗透压摩尔之间，每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约600毫渗透压摩尔之间，每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约580毫渗透压摩尔之间，每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约560毫渗透压摩尔之间，每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约540毫渗透压摩尔之间，每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约520毫渗透压摩尔之间，每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约500毫渗透压摩尔之间，每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约480毫渗透压摩尔之间，每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约460毫渗透压摩尔之间，或者每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约450毫渗透压摩尔之间的摩尔渗透压浓度(osmolarity)。
在另一个实施方案中，聚甘油具有大约1.0至15，大约1.0至大约14，大约1.0至大约13，大约1.0至大约12，大约1.0至大约11，大约1.0至大约10，大约1.0至大约9，大约1.0至大约8，大约1.0至大约7，大约1.0至大约6，或者大约1.0至大约5的多分散性。
在一个实施方案中，聚甘油的支化程度在大约0.5和大约0.7之间，大约0.6和大约0.7之间，大约0.5和大约0.6之间，大约0.55和大约0.7之间，或大约0.55和大约0.65之间。
在另一个实施方案中，渗透液包含第一、第二或更多聚甘油，其中所述第一、第二或更多聚甘油的分子量与另一个第一、第二或更多聚甘油的分子量不同。
在另一个实施方案中，聚甘油可以进一步包含一个或多个疏水性基团、亲水性基团或者两者。在一个实施方案中，一个或多个疏水性基团、亲水性基团或者两者结合形成聚甘油上的羟基的大约1％至大约100％。在另一个实施方案中，一个或多个疏水性基团、亲水性基团或者两者结合形成聚甘油上的羟基的大约1％至大约40％。在另一个实施方案中，一个或多个疏水性基团、亲水性基团或者两者包括一个或多个羧酸，胺，取代的胺，氨基酸，磷酸根，硫酸根，烷基，烷基醚，芳香基团，两性基团，碳水化合物，二硫化物或硫醇。
在一个实施方案中，透析液进一步包含一种或多种电解液。在另一个实施方案中，渗透液进一步包含一种或多种氨基酸。在另一个实施方案中，渗透液进一步包含一种或多种扩散剂。在另一个实施方案中，渗透液进一步包含一种或多种渗透剂。在一个实施方案中，渗透剂或扩散剂包含钠，氯化物，乳酸盐，碳酸氢盐，产生碳酸氢盐的试剂，钙，钾，镁，葡萄糖，果糖，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，L-肉毒碱，牛血清白蛋白(BSA)，麦芽糖，麦芽三糖，麦芽五糖或木糖醇。
在另一方面，公开了这里描述的透析液用于运送分子、溶质或离子跨越膜、半透膜、生物膜，合成半透膜或者它们的组合的用途。
在另一方面，公开了这里描述的透析液在透析中的用途。在一个实施方案中，透析包括间歇式透析。在另一个实施方案中，透析包括连续式透析。在另一个实施方案中，通过透析包括连续式透析。通过半透膜从体液分开透析液，其中从体液流出的水、毒素、分子、离子或废物产物通过半透膜进入透析液。在另一个实施方案中，透析液与过滤器平行使用，将透析溶液杀菌或从中去除毒素、分子、离子或废物产物。
另一方面，公开了这里描述的透析液在腹膜透析中的用途。在一个实施方案中，腹膜透析包括连续动态腹膜透析。在另一个实施方案中，腹膜透析包括循环仪腹膜透析。在另一个实施方案中，这里描述的透析液与至少一种另一种腹膜透析溶液联合使用。在另一个实施方案中，透析液与电解质给药协同使用。
另一方面，公开了这里描述的透析液在血液透析中的用途。在一个实施方案中，透析液与至少一种另一种血液透析溶液联合使用。
另一方面，公开了这里描述的透析液在肾移植治疗中的用途。
另一方面，本发明提供包含这里描述的透析液的透析溶液。
另一方面，本发明提供包含这里描述的透析液的腹膜透析溶液。
根据本发明的另一方面，提供了治疗晚期肾病患者的方法，该方法包括对腹膜透析期间的患者施用这里描述的透析液。在一个实施方案中，每天可以使用透析液多于一次。
另一方面，公开了这里描述的透析液作为血管内体积扩张剂或者作为静脉内利尿剂的用途。
另一方面，公开了这里描述的透析液治疗具有浮肿、增高的颅内压、中毒或电解质紊乱患者的用途。在一个实施方案中，浮肿包括脑水肿。
在一方面，本发明提供用于配制透析溶液的试剂盒，试剂盒包括冻干聚甘油，其中聚甘油分子量在大约0.15kDa和大约60kDa之间，和使用冻干聚甘油配制透析溶液的说明书，在一个实施方案中，聚甘油的分子量在大约0.16kDa和大约59kDa之间，大约0.17kDa和大约58kDa之间，大约0.18kDa和大约57kDa之间，大约0.19kDa和大约56kDa之间，大约0.20kDa和大约55kDa之间，大约0.21kDa和大约54kDa之间，大约0.22kDa和大约53kDa之间，大约0.23kDa和大约52kDa之间，大约0.24kDa和大约51kDa之间，大约0.25kDa和大约50kDa之间，大约0.26kDa和大约49kDa之间，大约0.27kDa和大约48kDa之间，大约0.28kDa和大约47kDa之间，大约0.29kDa和大约46kDa之间，大约0.30kDa和大约45kDa之间，大约0.31kDa和大约44kDa之间，大约0.32kDa和大约43kDa之间，大约0.33kDa和大约42kDa之间，大约0.34kDa和大约41kDa之间，大约0.35kDa和大约40kDa之间，大约0.36kDa和大约39kDa之间，大约0.37kDa和大约38kDa之间，大约0.38kDa和大约37kDa之间，大约0.39kDa和大约36kDa之间，大约0.40kDa和大约35kDa之间，大约0.41kDa和大约34kDa之间，大约0.42kDa和大约33kDa之间，大约0.43kDa和大约32kDa之间，大约0.44kDa和大约31kDa之间，大约0.45kDa和大约30kDa之间，大约0.46kDa和大约29kDa之间，大约0.47kDa和大约28kDa之间，大约0.48kDa和大约27kDa之间，大约0.49kDa和大约26kDa之间，大约0.50kDa和大约25kDa之间，大约0.50kDa和大约24kDa之间，大约0.50kDa和大约23kDa之间，大约0.50kDa和大约22kDa之间，大约0.50kDa和大约21kDa之间，大约0.50kDa和大约20kDa之间，大约0.50kDa和大约19kDa之间，大约0.50kDa和大约18kDa之间，大约0.50kDa和大约17kDa之间，大约0.50kDa和大约16kDa之间，大约0.50kDa和大约15kDa之间，大约0.50kDa和大约14kDa之间，大约0.50kDa和大约13kDa之间，大约0.50kDa和大约12kDa之间，大约0.50kDa和大约11kDa之间，大约0.50kDa和大约10kDa之间，大约0.50kDa和大约9kDa之间，大约0.50kDa和大约8kDa之间，大约0.50kDa和大约7kDa之间，大约0.50kDa和大约6kDa之间，大约0.50kDa和大约5kDa之间，大约0.50kDa和大约4kDa之间，大约0.50kDa和大约3kDa之间。在另一个实施方案中，试剂盒进一步包括一种或多种电解质。在另一个实施方案中，试剂盒进一步包括一种或多种氨基酸。在另一个实施方案中，试剂盒进一步包括一种或多种扩散剂。在另一个实施方案中，试剂盒进一步包括一种或多种渗透剂。在一个实施方案中，渗透剂或扩散剂包含钠，氯化物，乳酸盐，碳酸氢盐，产生碳酸氢盐的试剂，钙，钾，镁，葡萄糖，果糖，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，L-肉毒碱，牛血清白蛋白(BSA)，麦芽糖，麦芽三糖，麦芽五糖或木糖醇。
另一方面，本发明提供用于配制透析溶液的试剂盒，所述试剂盒包括这里描述的透析液和配制透析溶液的说明书。
在另一方面，本发明提供含有这里描述的透析液和至少一种生理可接受盐、缓冲液、稀释液或赋形剂的组合物，用作透析溶液。在一个实施方案中，组合物是在水溶液中。在另一个实施方案中，组合物是冻干产物。
在另一方面，本发明提供含有超支化聚甘油的腹膜透析溶液，其中超支化聚甘油的分子量在大约0.15kDa和大约60kDa之间。在一个实施方案中，聚甘油的分子量在大约0.16kDa和大约59kDa之间，大约0.17kDa和大约58kDa之间，大约0.18kDa和大约57kDa之间，大约0.19kDa和大约56kDa之间，大约0.20kDa和大约55kDa之间，大约0.21kDa和大约54kDa之间，大约0.22kDa和大约53kDa之间，大约0.23kDa和大约52kDa之间，大约0.24kDa和大约51kDa之间，大约0.25kDa和大约50kDa之间，大约0.26kDa和大约49kDa之间，大约0.27kDa和大约48kDa之间，大约0.28kDa和大约47kDa之间，大约0.29kDa和大约46kDa之间，大约0.30kDa和大约45kDa之间，大约0.31kDa和大约44kDa之间，大约0.32kDa和大约43kDa之间，大约0.33kDa和大约42kDa之间，大约0.34kDa和大约41kDa之间，大约0.35kDa和大约40kDa之间，大约0.36kDa和大约39kDa之间，大约0.37kDa和大约38kDa之间，大约0.38kDa和大约37kDa之间，大约0.39kDa和大约36kDa之间，大约0.40kDa和大约35kDa之间，大约0.41kDa和大约34kDa之间，大约0.42kDa和大约33kDa之间，大约0.43kDa和大约32kDa之间，大约0.44kDa和大约31kDa之间，大约0.45kDa和大约30kDa之间，大约0.46kDa和大约29kDa之间，大约0.47kDa和大约28kDa之间，大约0.48kDa和大约27kDa之间，大约0.49kDa和大约26kDa之间，大约0.50kDa和大约25kDa之间，大约0.50kDa和大约24kDa之间，大约0.50kDa和大约23kDa之间，大约0.50kDa和大约22kDa之间，大约0.50kDa和大约21kDa之间，大约0.50kDa和大约20kDa之间，大约0.50kDa和大约19kDa之间，大约0.50kDa和大约18kDa之间，大约0.50kDa和大约17kDa之间，大约0.50kDa和大约16kDa之间，大约0.50kDa和大约15kDa之间，大约0.50kDa和大约14kDa之间，大约0.50kDa和大约13kDa之间，大约0.50kDa和大约12kDa之间，大约0.50kDa和大约11kDa之间，大约0.50kDa和大约10kDa之间，大约0.50kDa和大约9kDa之间，大约0.50kDa和大约8kDa之间，大约0.50kDa和大约7kDa之间，大约0.50kDa和大约6kDa之间，大约0.50kDa和大约5kDa之间，大约0.50kDa和大约4kDa之间，大约0.50kDa和大约3kDa之间。在另一个实施方案中，腹膜透析溶液进一步包括一种或多种电解质。在另一个实施方案中，腹膜透析溶液进一步包括一种或多种氨基酸。在另一个实施方案中，腹膜透析溶液进一步包括一种或多种扩散剂。在另一个实施方案中，腹膜透析溶液进一步包括一种或多种渗透剂。在一个实施方案中，渗透剂或扩散剂包含钠，氯化物，乳酸盐，碳酸氢盐，产生碳酸氢盐的试剂，钙，钾，镁，葡萄糖，果糖，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，L-肉毒碱，牛血清白蛋白(BSA)，麦芽糖，麦芽三糖，麦芽五糖或木糖醇。
在另一方面，这里描述的透析液可以用于治疗肾衰竭、肾病、中毒、浮肿或电解质紊乱。
根据本发明的另一方面，提供了治疗肾衰竭、肾病、中毒、浮肿或电解质紊乱患者的方法，该方法包括对患者施用这里描述的透析液。
根据本发明的另一方面，提供了从体液去除毒素、分子、离子或废物产物的离体方法，该方法包括通过半透膜从体液分开这里描述的透析液，使毒素、分子、离子或废物产物从体液流出通过半透膜进入透析液。
在一个方面，公开了这里描述的透析液在哺乳动物透析中的用途。
附图说明
图1A和1B分别显示超支化聚甘油(HPG)和线性聚甘油(LPG)的化学结构，图1B中的“n”可以是大约1至大约810范围；
图2显示不同HPG腹膜透析(PD)溶液对常规PD溶液(PDS)引导的流体流动(超滤)；
图3显示不同HPG PD溶液对PDS引导的腹膜损伤和白细胞渗透；
图4显示使用不同HPG PD溶液对PDS在回收的液体中嗜中性粒细胞百分比SCC/FSC图；
图5显示不同HPG PD溶液对PDS的荧光活化细胞分类(FACS)柱状图中异硫氰酸荧光素(FITC)细胞的典型百分比；
图6显示PDS对积聚HPG PD溶液中FITC-染色细胞；
图7显示暴露给HPG PD溶液或PDS之后回收液体中May-Grünwald-Giemsa(MGG)-染色细胞涂片的典型显微镜观察；
图8显示暴露给HPG PD溶液或PDS后培养的人腹膜间皮细胞(HPMCs)中细胞存活百分率对温育时间；
图9显示暴露给HPG PD溶液或PDS后固定化HPMCs中细胞存活百分率对温育时间；
图10显示用培养基，HPG PD溶液或PDS温育3小时之后固定化HPMCs典型显微镜观察；
图11显示用培养基，HPG PD溶液或PDS温育30分钟之后的细胞粒度；
图12显示用培养基，HPG PD溶液或PDS温育6小时之后细胞死亡代表性FACS图；和
图13显示用培养基，HPG PD溶液或PDS温育6小时之后代表性蛋白质印迹；
图14显示与分子量和浓度对HPG溶液的摩尔渗透压浓度的影响相关的代表性数据；
图15显示与LPG PD溶液超滤作用(流体流动)相关的代表性数据；
图16显示在相似重量摩尔渗透压浓度下与葡萄糖相比不同大小HPG的超滤作用相关的代表性数据；
图17A-C显示在相似重量摩尔渗透压浓度下含有不同大小HPG的PD溶液对葡萄糖(Physioneal)PD溶液对尿素的去除相关的代表性数据；
图18显示在相似重量摩尔渗透压浓度下含有不同大小HPG的PD溶液对葡萄糖(Physioneal)PD溶液钠去除相关的代表性数据；
图19A显示用苏木精和曙红(H&E)染色的组织切片的代表性图像；
图19B显示对应的表格图表数据，表明暴露给HPG溶液对Physioneal溶液任一个之后腹膜减小损伤；
图20显示代表性数据，表明所有回收的HPG PD溶液中嗜中性粒细胞百分比低于停留时间4小时后Physioneal溶液的那些；和
图21显示代表性数据，表明在回收的Physioneal溶液中发现显著FITC染色，而在任何HPG PD溶液中看到低检测水平的FITC染色。
具体实施方式
这里没有直接定义的任何术语应该被理解为具有本发明领域所理解的与它们通常相关的含义。
术语“聚甘油”在这里使用和它对于本领域普通技术人员一般理解的一样并且经常指具有例如支化度在0和1.0之间的聚合物，其中羟基的数目等于重复单元的数目，并且重复单元由下面构成(其中“r”是重复单元):
其中R1是H-，CH3-，CH3CH2-，t-Bu-，N3-CH2-CH2，烷基链(1至18碳原子)，-CH2-NH2，-CH2-N(CH3)2，-CH2-NH(CH3)，r-，r-CH2-或(r-)2CH-；R2是-r，-O-r，-O-CH2-CH-r，或-OH；和R3是-H，-CH3，-CH2-CH3，r-，-CH2-r或-CH(-r)2。前面的重复单元不局限于所示的立体化学。“聚甘油”的例子包括超支化聚甘油(HPG)，直链聚甘油(LPG)，或枝状聚甘油/聚甘油枝状物或者化学修饰的聚甘油或生物可降解聚甘油，梳状聚甘油或枝状接枝聚甘油或环状聚甘油或者它们的组合。这里描述的聚甘油的实施方案包括所有可能的立体化学可选择物，包括那些这里详细描述或描述的那些。
术语“超支化聚甘油”在这里使用和它对于本领域普通技术人员一般理解的一样，并且经常指具有大约0.4和大约0.7之间支化度的聚甘油。
术语“直链聚甘油”在这里使用和它对于本领域普通技术人员一般理解的一样，并且经常指具有“0”支化度的聚甘油。
术语“枝状聚甘油或聚甘油枝状物”在这里使用和它对于本领域普通技术人员一般理解的一样，并且经常指具有1.0支化度的聚甘油。
术语“透析液”在这里使用和它对于本领域普通技术人员一般理解的一样，并且经常指能作为扩散剂和渗透剂中的一种或两者起作用的物质。
术语“渗透剂”在这里使用和它对于本领域普通技术人员一般理解的一样，并且经常指产生渗透梯度跨越半透膜引起水跨越膜的运动的物质。
术语“扩散剂”在这里使用和它对于本领域普通技术人员一般理解的一样，并且经常指产生浓度梯度跨越膜引起溶质从较高溶质浓度区向较低溶质浓度区运动的物质。
术语“电解质”在这里使用和它对于本领域普通技术人员一般理解的一样，并且经常指离子化溶质。
这里描述的透析液包括聚甘油。在不同实施方案中，聚甘油可以是分子量在大约0.15kDa和大约60kDa之间或者大约0.45kDa和大约3.0kDa之间。聚甘油是柔韧的、亲水性脂肪族聚醚聚合物，其能被合成为精确控制分子量的直链、超支化和枝化形式。聚甘油及其衍生物具有极好的生物适应性特性和多官能性。例如，其是高度血液相容性的、非免疫原性的和无毒性的，没有动物毒性的证据(Kainthan，R.K.，等，(2006)生物材料(Biomaterials)27(31):5377-5390；Kainthan，R.K.，等，(2008)生物材料(Biomaterials)29(11):1693-1704)。小鼠的循环半衰期取决于聚合物的分子量，但是对于540kDa的分子量可以达到大约60小时并且能被细微调谐。和其它聚合物不一样，聚甘油显示在静脉内注射之后非常有限的器官蓄积(Kainthan，R.K.，等，(2007)生物材料(Biomaterials)28(31):4581-4590；Kainthan，R.K.，等，(2008)生物材料(Biomaterials)29(11):1693-1704)。此外，这种惰性聚合物不包含葡萄糖或碳水化合物，它是稳定的并且在生理pH下容易送递。
例如，通过在缓慢单体加入下通过多支化开环聚合作用，可以制备超支化聚甘油(HPG)，其是，例如，具有大约0.4和大约0.7之间的支化度的聚甘油。通过多有机反应制备聚甘油枝状物。图1A所示是HPG实施方案的代表性结构。该结构包含带有羟基官能团的大的和小的支链，其使得HPG是高度功能材料。例如，在1，4-二噁烷存在下用t-BuO-K+作为引发剂，通过乙氧基乙基缩水甘油醚的开环聚合作用，接着在HCl中去保护，可以制备直链聚甘油(LPG)(Gervais，M.，等，(2010)大分子(Macromolecules)43:1778-1784；Stiriba，S.，等，(2002)美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)124:9698-9700；Kainthan，R.K.，等，生物大分子(Biomacromolecules)7:703-709)。LPG实施方案的代表性结构在图1B中显示。
对聚甘油已经在很多生物医药应用中研究其潜能。此外，聚甘油恰好较小细胞毒性，并且比聚(乙二醇)(PEG)热和氧化更稳定。
聚甘油是清澈的粘性液体。室温下，它高度粘稠并且基本上不挥发。直链和超支化聚甘油在溶液中是紧密本性并且在水中高度可溶解(例如，HPG具有大于200mg/mL的水溶解度)。根据QELS测量法测定的，0.1N NaNO3水溶液中Mn＝104，000的LPG的流体动力学半径(Rh)可以是4.55nm。为了比较，Mn＝104，000的HPG的Rh值可以是4.85nm，具有相似分子量的PEG可以是12.23nm。非常小的LPG的Rh值指明与其它直链水溶性聚合物相比其具有相当不同的溶液结构并且更紧密接近HPG的溶液结构和性质。就特性粘数来说，LPG具有特性粘数(0.047dL/g)，其比PEG(1.308dL/g)更类似于HPG(0.052dL/g)，其再次提示LPG具有在溶液中高度紧凑结构。聚甘油的特性粘数随着分子量而增加(类似于蛋白质)并且显著低于其它直链聚合物。这提示聚甘油不能象其它大分子只被用作渗透剂，还可以活性溶解来自循环的废物，因此，作为扩散剂起作用。
在不同实施方案中，这里描述的透析液可以具有大约2.0至大约9.0之间或者大约6.5和大约7.5之间的pH。
在不同实施方案中，这里描述的透析液可以是在含水溶液中，其中聚甘油包含大约0.01％重量至大约50％重量的透析液溶液或者大约1.25％重量至大约20％重量之间的透析液溶液。
在不同实施方案中，这里描述的透析液可以具有每升大约150毫渗透压摩尔和每升大约1500毫渗透压摩尔之间的摩尔渗透压浓度。关于腹膜透析应用，摩尔渗透压浓度可以是在每升大约290毫渗透压摩尔和每升大约450毫渗透压摩尔之间。对于离体应用，可以使用高摩尔渗透压浓度；例如，使用大约40wt.％至大约50wt.％0.5kDa HPG溶液能实现每升大约1500毫渗透压摩尔。使用低分子量HPGs，使用大约30wt.％至大约40wt.％HPG溶液可以实现这种摩尔渗透压浓度。
在不同实施方案中，这里描述的透析液可以具有对于聚甘油的大约1.0和15之间的多分散性。
在不同实施方案中，这里描述的透析液可以包含第一、第二或更多聚甘油，其中第一、第二或更多聚甘油的每一个的分子量与另一个第一、第二或更多聚甘油的分子量不同。第一、第二或更多聚甘油每一个的分子量可以不同，象74Da这样小，相应于一个重复单元的大约重量。分子量也可以不同，量例如大约0.5kDa，大约1kDa，大约2kDa或大约2.5kDa。
在腹膜透性过程中，从血液中去除水和溶质所需要的停留时间显示取决于聚甘油的分子量，其接着影响聚甘油重量摩尔渗透压浓度。在不同实施方案中，通过制备不同分子量的特定组合的透析液，有效透析所需要的停留时间对于特定情况可以定制。可以使用不同比例的各种聚甘油，又是取决于期望的停留时间。聚甘油的组合可以以不同的方式获得，例如，通过合成之后将纯化最小化使得聚甘油具有较大的多分散性或者通过组合具有窄多分散性的不同聚甘油。
在不同实施方案中，这里描述的聚甘油可以是衍生化的。聚甘油的衍生物可以包括包含已经加给聚合物的疏水性基团、亲水性基团或者两者的聚合物。通过将聚合物的羟基衍生物化可以提供这样的区。官能衍生物可以键合至聚甘油上的大约1％至大约100％的羟基，或者至聚甘油上大约1％至大约40％的羟基。通过将这样的基团加给聚甘油，羟基的数目可以不再等于聚甘油中重复单元的数目。将这样的基团加给聚甘油的方法是本领域普通技术人员公知的(Kainthan，R.K.，等，(2008)生物材料(Biomaterials)29:1693-1704；Kizhakkedathu，J.N.，等，(2010)生物大分子(Biomacromolecules)11:2567；Kainthan，R.K.，等，(2006)生物材料(Biomaterials)27:5377-5390；Turk，H.，等，(2004)生物偶联物化学(BioconjugateChem.)15:162；Dernedde，J.，等，(2010)美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.)107:19679；Calderon，M.，等，(2010)先进材料(Adv.Mater.)22:190；Wilms，D.，等，(2010)化学研究报告(Acc.Chem.Res.)43:129；Baudette，P.，等，(2011)化学年报(Anal.Chem).83:6500)。疏水性基团和亲水性基团的例子包括羧酸、胺、取代的胺、季胺、氨基酸、磷酸根、硫酸根、磺酸根、膦酸根、烷基、烯烃、炔烃、烷基醚、芳香基、芳香醚、两性离子基团、碳水化合物、二硫化物、缩酮、取代的缩酮、乙缩醛、取代的乙缩醛、酯基、硫酯、氨基甲酸乙酯、酯-酰胺、酰胺基团、肽、苯酚、卤素、或硫醇。
在不同实施方案中，这里描述的透析液可以进一步包含一种或多种电解质，一种或多种氨基酸，一种或多种扩散剂，和/或一种或多种渗透剂。扩散剂或渗透剂可以包含钠，氯化物，乳酸盐，碳酸氢盐，产生碳酸氢盐的试剂，钙，钾，镁，葡萄糖，果糖，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，L-肉毒碱，牛血清白蛋白(BSA)，麦芽糖，麦芽三糖，麦芽五糖或木糖醇，合成的或天然聚合物。
在不同的实施方案中，这里描述的透析液可以作为渗透液和/或扩散剂起作用，并且作为结果，可以用于运送分子、溶质或离子跨越膜、半透膜、生物膜、合成膜、合成半透膜或者其组合。因此这里描述的透析液可以用于治疗需要从体液、腔或任何其它生物系统中去除水或溶质的任何症状。这样治疗的例子包括使用这里描述的透析液作为血管内体积扩张剂或静脉内利尿剂。这里描述的透析液可以用于治疗具有肾病、浮肿(包括脑水肿)、增高的颅内压、中毒或电解质紊乱患者，或者可以用于肾移植治疗。
这里描述的透析液可以在透析中中使用。透析可以是间歇式透析或连续透析。透析可以对哺乳动物进行。通过半透膜从体液分开透析液，其中从体液流出的水、毒素、代谢物、分子、离子或废物产物通过半透膜进入透析液。这里描述的透析液可以与过滤器平行使用将透析溶液杀菌或从中去除毒素、代谢物、分子、离子或废物产物。
这里描述的透析液可以可以在腹膜透析中使用，包括连续动态腹膜透析(CAPD)或循环仪腹膜透析。或者，这里描述的透析液可以在血液透析中。使用透析液可以与腹膜内给与药物治疗和/或电解质给药联合使用。这里描述的透析液可以与可应用的至少一种另一种腹膜透析溶液或至少一种另外的血液透析溶液联合使用。透析溶液或腹膜透析溶液可以包含这里描述的透析液。这里描述的透析液HPG。
如下所示，急性PD，一种HPG PD溶液的大鼠模型能引发浓度/重量摩尔渗透压浓度－依赖性流体流动，并且显示就尿素清除来说与葡萄糖为基础的PD溶液相比改进的性能。此外，与葡萄糖为基础的PD溶液相比，HPG诱发更少腹膜损伤和炎症，如暴露给HPG PD溶液之后体外人腹膜间皮细胞(HPMCs)增加的存活率所示。
PD期间，由于从血浆到PD溶液重量摩尔渗透压浓度增加而产生的渗透压，液体通过腹膜流到PD溶液。除了液体或水流动之外，PD还需要从身体去除废物产物(例如，尿素，葡萄糖，肌氨酸酐，磷酸盐和其他代谢副产物，所有这些被认为是在透析期间要被去除的毒素、分子、离子或废物产物的任何一种)。这种流动通过血浆和PD溶液之间的浓度梯度通过扩散而驱动。包含这里描述的聚甘油的PD溶液可以实现这些功能的两者。
与下面描述的PD急性模型中常规葡萄糖为基础的PD溶液相比包含这里描述的聚甘油的PD溶液的更大的生物适应性，提供了腹膜增强的耐受性的证据。超渗透葡萄糖为基础的PD溶液对所有类型的腹膜细胞诱导细胞损伤，包括多形核细胞，噬菌细胞(即巨噬细胞)和间皮细胞(MCs)。这种损伤与典型使用的葡萄糖的酸性性质和高浓度相关。在体内模型和培养的HPMCs两者中，与相同或更高重量摩尔渗透压浓度下的常规PD溶液相比，HPG PD溶液表现出对腹膜和细胞培养的更少损伤，由更少腹膜损伤、更少白细胞渗透和更多细胞存活表明。此外，在培养的HPMCs中，暴露给PDS之后，大多数细胞死亡是由于坏疽。这些细胞死亡的不同机理触发不同的免疫应答。编程性细胞死亡细胞诱发免疫耐受性，而坏死细胞刺激巨噬细胞对编程性细胞死亡细胞的细胞毒素免疫性和摄入，通过释放血管内皮生长因子和转化生长因子-β促进细胞生长和伤口愈合。不受任何特殊理论束缚，预期PD期间高渗透HPG PD溶液诱导的编程性细胞死亡细胞由于其免疫耐受性的诱导而可以不引起二次腹膜损伤，并且还有益于PD之后损伤的修复。
在不同实施方案中，这里描述的透析液可以被包括在用于配制透析溶液的试剂盒中。试剂盒可以包括这里描述的冻干聚甘油和使用冻干聚甘油配制透析溶液的说明书。试剂盒可以包括透析溶液的其他成分，包括电解质、氨基酸、一种或多种其他扩散剂和/或一种或多种其他渗透剂。用于配制透析溶液的试剂盒还可以包括这里描述的透析液和使用透析液配制透析溶液的说明书。
在不同实施方案中，这里描述的透析液可以被包括在组合物中。组合物可以包含这里描述的透析液和至少一种用作透析溶液或腹膜透析溶液的生理可接受盐、缓冲液、稀释剂或赋形剂。组合物可以在含水溶液中或者是冻干产物。
这里描述的透析液可以施用给腹膜透析期间晚期肾病患者。透析液可以每天施用多于一次。
这里描述的透析液也可以施用给肾衰竭、肾病、中毒、浮肿或电解质紊乱患者。
这里描述的透析液可以用于离体从体液去除毒素、分子、离子或废物产物。通过半透膜将这里描述的透析液从体液分开，这里描述的透析液从体液流出通过半透膜进入透析液。
这里描述了不同的可替代的实施方案和实施例。这些实施方案和实施例是详细说明而不应该被解释是对本发明范围的限制。
实施例
对于所有的实施例，雄性近交Spragle-Dawley大鼠(～300g体重，10-12周龄)购自查尔斯河实验室国际有限公司(Charles River Laboratories International，Inc.)(威尔明顿，MA，USA)并且供养在大不列颠哥伦比亚大学杰克贝尔研究中心(Jack Bell Research Centre of theUniversity of British Columbia)(温哥华，大不列颠哥伦比亚省，加拿大)的动物棚中。根据大不列颠哥伦比亚大学动物使用委员会核准的协议下的加拿大议会动物保护指南进行动物实验。
所有的数据以每组平均值±标准偏差(SD)表示。学生t-检验双尾分布或ANOVA对于数据分析使用是合适的。≤0.05的p值被认为是显著的。
根据大不列颠哥伦比亚大学临床研究道德委员会核准的协议，从我们临床匿名PD患者捐献的腹膜透析(PD)流出物分离人腹膜间皮细胞(HPMCs)。用起源不足SV40DNA无限增殖HPMCs。原始和SV40-无限增殖HPMCs两者在本领域普通技术人员公知的完全K1培养基中生长。
实施例1:HPG浓度对临床前模型的透析功效的影响
PD在治疗患者中的一个功能是使体液流动，也已知为超滤。在4小时急性PD之后测定不同浓度或重量摩尔渗透压浓度下HPG PD溶液的流体流动并且与0h的基础对照物相比较。
对HPG不同大小最初筛选之后，选择3kDa HPG用于对动物模型的进一步试验。制备从2.5至15wt.％不同浓度的使用HPG(MW 3kDa，多分散性估计在大约1.1)的PD溶液。根据本领域普通技术人员公知的方法合成HPG。合成之后，将聚合物在水中透析两天，冻干回收。通过凝胶渗透色谱和质子核磁共振谱证实HPG的合成。通过将HPG(2.5g至15g)溶解于含有氯化钠(NaCl，53.8mg/L)，乳酸钠(NaC3H5O3，44.8mg/L)，氯化钙(CaCl2·2H2O，1.83mg/L)和氯化钾(MgCl2·6H2O，0.508mg/L)的100mL灭菌电解质溶液中来制备HPG PD溶液(2.5％至15％)。溶液的化学特性可比得上常规PD溶液，没有葡萄糖或右旋糖，并且具有下面的离子浓度:131毫当量/L Na，97毫当量/L Cl，39.9毫当量/L乳酸根，2.3毫当量/L Ca和0.5毫当量/L Mg。在温哥华海岸健康区域实验医学化学实验室(Chemistry Laboratory at theVancouver Coastal Health Regional Laboratory Medicine)(温哥华，BC，加拿大)用模型3320微渗压计(高级仪器有限公司(Advanced Instruments Inc.)，Norwood，MA，USA)，测量各溶液的重量摩尔渗透压浓度，并且在10分钟内用实验pH计(B15 Basic，Fisher Scientific，多伦多，安大略省，加拿大)记录各HPG溶液的pH。表1给出各个溶液的重量摩尔渗透压浓度、密度和pH。将HPG溶液与常规PD溶液(DianealTMPD4 CAPD溶液，2.5％右旋糖，Baxter Co.，加拿大)(PDS)相比较。
表1 给出有关HPG(3kDa)溶液的重量摩尔渗透压浓度、密度和pH代表性数据。
表1
*pH值表示为中间数值。
大鼠用异氟烷麻醉，向腹腔缓慢注射30mL预先温热的HPG溶液或PDS。在该程序之后1－2分钟动物苏醒，自由获得食物和自来水。在腹膜内注射之后立刻或者4小时之后，用CO2处死动物。从各大鼠收集血清和腹膜流出物，并且从各组随机选择的三只大鼠收集腔壁腹膜。0h时，对两只大鼠试验各类型的HPG溶液或PDS，由于没有观察到任何一组回收体积的显著差异，从所有溶液组采集的数据(28.17±1.03mL)被用作基础对照物。从各大鼠测得腹膜流出物体积作为超滤腔标记。
如图2所示，有HPG PD溶液诱导的显著流体流动，由回收的腹膜流出物的体积浓度依赖性增加表明，7.5％HPG是40±1.24mL(p<0.0001，对基础对照物)和15％HPG是43.33±5.24mL(p<0.0001，对基础对照物)。透析4小时之后5％HPG溶液引起的腹膜流出物体积(27.88±1.65mL)与基础对照物没有统计学差异(p＝0.7371)。HPG(2.5％)根本没有实现超滤作用(23.0±2.72mL)。与透析4小时之后PDS引起的37.23±4.72mL腹膜流出物相比较(图2)，HPG PD溶液的流体流动在7.5％浓度时是相同的(p＝0.1879)，但是在15％有显著改善(p＝0.0268)。这些数据提示HPG应该被用作PD溶液和其他应用的有效渗透剂。
PD的其他功能是废物去除或溶质清除。因为这个模型中腹膜流出物中的肌酐低于其实验室测量的最小水平(数据没有给出)，尿素氮被用作流出物或血流中废物物质的标记物。在温哥华海岸健康区域实验医学化学实验室使用有BUN试剂筒的Dimension系统(西门子卫生保健诊断有限公司(Siemens Healthcare Diagnostics Inc.)，Newark，DE，USA)测量腹膜流出物和血清两者中的尿素水平。通过净去除以及清除速度计算HPG PD溶液对PDS诱导的尿素去除。通过回收的透析液(D)或流出物中尿素浓度乘以其体积(V)计算绝对尿素去除，计算透析液与血浆(P)尿素比例(D/P)来评价尿素跨越腹膜的平衡。通过D/P比乘以透析液的体积(D/P×V)计算尿素清除。
表2 显示与HPG(3kDa)溶液废物去除效率相关的代表性数据。
表2
如表2所示，在7.5％和15％HPG两个浓度下，HPG PD溶液诱导的净尿素去除或尿素清除率显著高于葡萄糖为基础的PDS。更令人感兴趣的是，7.5％HPG PD溶液诱导的超滤作用与PDS的不同(图2)，但是其尿素去除比PDS更有效，如与PDS的0.198±0.043mmol相比，7.5％HPG溶液的腹膜流出物中总的尿素0.300±0.047mmol所指示的(>51％增加，p＝0.0027)。这个数据提示HPG在尿素和可能的其他废物物质去除中优于葡萄糖。
对1kDa HPG PD溶液和0.5kDa HPG PD溶液进行上述HPG PD溶液诱导的液体和废物去除相关的相同实验，其结果如表3和4所示。
表3 显示与急性PD中HPG(1kDa)PD溶液效率相关的代表性数据。
表3
表4 显示与急性PD中HPG(0.5kDa)溶液效率相关的代表性数据。
表4
这些结果表明，较小的HPG聚合物与较大聚合物相比可以提供改进的超滤作用和废物去除性质。与常规2.5％葡萄糖PD溶液相比，用7.5％HPG(3kDa)PD溶液，5％HPG(1kDa)PD溶液或2.5-5％HPG(0.5kDa)PD溶液能实现相同的超滤作用，提示能使用较少的较小HPG实现与常规PD溶液实现的那些等同的结果。
实施例2:HPG PD溶液对腹膜损伤和嗜中性粒细胞渗透的影响
差的超滤作用或溶质清除极大地限制PD作为长期治疗，因为慢性暴露给目前的PD溶液引起腹膜的炎症和损伤，其逐步发生纤维化和血管发生，术语称作封装腹膜硬化，最后导致UFF。为了证明接受HPG PD溶液对PDS的大鼠腹膜损伤和炎症的不同，通过组织学分析检查腹膜的结构和白细胞渗透，用流式细胞术分析腹膜流出物中细胞群体。
将从各组大鼠随机选择的三条腔壁腹膜(每只大鼠一条)固定在10％中性缓冲福尔马林中并且包埋在石蜡中。切割4μm厚的切片并且用苏木精和曙红染色。以不定样品方式对每条腹膜的两个分开的切片显微镜观察(400×放大倍数)，检查腹膜损伤(即间皮组织厚度的增加和间皮是否完整)和多形核渗透的病理参数。回收液体中嗜中性粒细胞的存在被用作腹膜炎症的生物标记。如图3所示，各个样品中两个箭头之间的距离指示腹膜厚度。数据表示为各组典型的显微镜成像。图3中作为暗点出现的渗透是多形核白细胞包括嗜中性粒细胞。根据组织学检查，使用高渗7.5％或15％HPG PD溶液在4小时透析之后注意到大鼠对腹膜相似的损伤，这通过与0小时对照相比膜厚度相似增厚来表明，但是损伤比接受PDS大鼠的严重度要轻。接受HPG PD溶液的组中膜的厚度只是PDS组的一半(图3)。当在这些染色的组织切片中检查多形核白细胞(即嗜中性粒细胞)的渗透时，与用HPG PD溶液处理的那些相比，接受PDS的大鼠的腹膜中可见更多多形核细胞渗液，并且与更严重膜损伤正相关(图3)。
为了证实组织学发现，通过流式细胞仪分析检查腹膜流出物中嗜中性粒细胞和腹膜间皮细胞(MCs)的数目。在BD FACSCantoTMII(BD Biosciences，米西索加，安大略省，加拿大)上进行流式细胞仪分析。每个样品计数至少10，000事件，用FlowJo软件(Tree Star，Ashland，OR，USA)分析数据。为了分析每个流出物中细胞群体，通过以8，000rpm离心5分钟，离心下来大约一百万个细胞，接着将细胞悬浮于含有1％胎牛血清(FBS)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。在正向散射(FSC)对侧向散射(SSC)点图中根据它们的大小和粒度鉴定嗜中性粒细胞/粒细胞和单细胞，并且以腹膜流出物中计数的总的细胞百分比在门区域进行计数。不考虑HPG浓度，HPG PD溶液组之间位置上没有差异。如图4所示，由与PDS组中9.31±2.89％(n＝5)相比，积聚的HPG组(2.5％HPG中3.43±0.65％；5％HPG中4.40±1.14％；7.5％HPG中3.43±0.65％；和15％HPG中3.25±0.74％，每组中n＝4)3.63±0.87％的嗜中性粒细胞所指示的，HPG流出物中比PDS流出物中有更少的嗜中性粒细胞(p<0.0001，HPG对PDS)。这些数据与用PDS透析的大鼠的腹膜组织切片中更多多核形细胞渗液的存在相吻合。根据FSC测量所测定的，巨噬细胞群的细胞体积在HPG流出物中比在PDS流出物中小(图4)。
腹膜间皮细胞(MCs)表达独特细胞表面蛋白质，HBME-1，其被用作腹膜流出液中腹膜MCs的标记。通过荧光－激活细胞分类(FACS)，一种特殊的流式细胞仪分析，鉴定细胞悬浮液中的MCs，使用与异硫氰酸荧光素(FITC)偶联的兔多克隆抗-HBME-1抗体(抗-HBME-1-FITC，Biorbyt Ltd.，Riverside，UK)对兔多克隆抗-小鼠IgA-FITC(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI，USA)作为染色对照物。没有抗体染色的细胞被用作FITC阳性的阴性背景。如图5和6所示，与PDS组中对照染色(0.41±0.31％)相比，有显著数目的HBME-1-染色细胞(1.62±0.68％)(p＝0.0031，n＝4)，而在积聚HPG溶液组中HBME-1染色是0.70±0.54％(范围:0.24±0.04％至0.99±0.46％，各组中n＝3)，这个值不明显高于对照染色(0.36±0.35％，n＝4)(p＝0.1832)。图5中的数据以各组中FACS柱状图中FITC染色细胞典型百分比来表示。图6中的数据以PDS对积聚的HPG-为基础的溶液中FITC-染色细胞的平均值±SD和它们的差异(对照Ig对抗-HBME-1Ig)来表示。
May-Grünwald-Giemsa(MGG)染色进一步证实PDS组腹膜流出物中MCs的存在(图7)，证据在于来自PDS组的腹膜流出液的MGG-染色涂片中MCs的存在，但是HPG PD溶液组中不存在。通过以6，000rpm离心10分钟离心下来腹膜流出物中的细胞，并且涂在显微镜载玻片上。完全空气风干后，将细胞涂片固定在甲醇中。用PBS再水合之后，用May-Grünwald溶液(Sigma-Aldrich加拿大，Oakville，安大略省，加拿大)(用PBS 1:5稀释)对细胞涂片染色10至15分钟，用PBS冲洗，然后再用Giemsa染色溶液(Sigma-Aldrich加拿大，Oakville，安大略省，加拿大)(用PBS 1:5稀释)染色30分钟。通过进一步用PBS冲洗区分不同类型细胞的颜色。图7显示PDS对HPG中细胞的MGG-染色涂片(黑点是白细胞，灰色区域是腹膜MCs)典型的显微镜观察。所有的数据表明，与对照PDS相比，组织学中较少腹膜损伤与使用HPG PD溶液的透析之后腹膜流出物中几乎检测不到存在分离的MCs呈正相关性。这种接近不存在间皮细胞分离指明，HPG-为基础溶液对于腹膜腔中的间皮是没有毒性的，其强烈增强聚甘油的生物适应性。这些结果还表明支持这样的理解，即腹膜长期完整可以通过使用聚甘油作为PD溶液的成分来保持。
实施例3:细胞存活或对HPG PD溶液的耐受性
在培养的HPMCs中细胞存活对高渗HPG PD溶液(7.5和15％)对PDS的耐受性。原始的或无限增殖的HPMCs(0.2×106细胞/孔)在24-孔板上在K1培养基中生长过夜。用PBS淋洗汇合单层的HPMCs，接着在5％CO2气氛下在37℃下暴露给HPG PD溶液(7.5％或15％HPG)或PDS。用胰蛋白酶-EDTA溶液(Sigma-Aldrich加拿大，Oakville，安大略省，加拿大)分离细胞，并且用台盼蓝对死亡细胞阳性染色。使用TC10TM自动细胞计数仪(Bio-RadLaboratories，米西索加，安大略省，加拿大)计数存活或活细胞数目。如下计算存活细胞百分比:％＝(Tx/T0)×100，其中Tx代表在指定的时间点活细胞总数目，T0指没有处理的细胞单层中活细胞的总数目(0h时间点)。通过至少三个测定值的平均值代表各个样品中活细胞数目。如图8所示，与3小时温育期间的PDS的那些相比，在初始HPMCs中接着暴露给HPGPD溶液，有更多的用台盼蓝染色的完整细胞(p<0.0001，7.5％HPG对PDS；p＝0.0044，15％HPG对PDS，双途径ANOVA)。用SV40-无限增殖HPMCs看到相似结果(p<0.0001，7.5％HPG对PDS，双途径ANOVA；p＝0.0067，15％HPG对PDS，双途径ANOVA)(图9)。
在显微镜下检查并且用流式细胞仪分析高渗HPG溶液对PDS对培养的HPMCs的细胞结构的影响。无限增殖的HPMCs(0.2×106细胞/孔)在24-孔板上在K1培养基中生长过夜。接着在5％CO2气氛下在37℃下用K1培养基(CM)，HPG PD溶液(7.5％或15％HPG)或PDS温育。图10所示是温育3小时之后无限增殖HPMCs的典型显微镜观察。如图10所示(通过箭头指向细胞质中的液泡)，用PDS温育的培养的HPMCs的显微镜观察中存在细胞质空泡，但是用HPG溶液或培养基(CM)温育的那些细胞中不存在。这种空泡形成与胱天蛋白酶-3(caspase-3)不依赖性细胞死亡相关，并且在水从细胞质扩散出到细胞外介质时可能与葡萄糖细胞摄入相关。
用流式细胞仪分析进一步证实这些结果，其中SSC测量指示温育30分钟之后细胞质粒度水平。如图11所示，如SSC平均强度从用培养基的细胞中27.4±0.8(×1000)in增加至用PDS处理的那些的77.0±1.2(×1000)(p<0.0001，t-试验)所表明的，PDS显著诱导HPMCs的细胞质粒度。与PDS相反，用HPG PD溶液温育不增加粒度，但是它引起SSC测量的浓度依赖性降低，如用7.5％HPG PD溶液的细胞中SSC平均强度是11.1±0.2(×1000)而用15％HPG PD溶液是6.1±0.1(×1000)的事实所指明的(p<0.0001，HPG对培养基，单向ANOVA)。
为了进一步证实HPG PD溶液好过PDS的对细胞存活的有益效果，使用流式细胞仪分析和蛋白质印迹在PDS对HPG PD溶液诱导高渗压力之后回收期间检测细胞死亡或存活。通过FACS分析根据生产商手册(BD Biosciences，米西索加，安大略省，加拿大)测定HPMCs中细胞凋亡或坏死，其中与藻红蛋白偶联的膜联蛋白-V(膜联蛋白-V-PE)染色显示早编程性细胞死亡和7-氨基-放射菌素D(7-ADD)染色显示晚编程性细胞死亡。用K1培养基、HPG PD溶液(7.5％或15％)或PDS温育1h之后，在K1培养基中回收无限增殖的HPMCs(0.2×106细胞/孔)。5％CO2气氛下37℃下温育6小时之后，通过流式细胞仪分析和蛋白质印迹分析测定细胞死亡。在图12中，非编程性细胞死亡(存活)细胞在左下象限，坏死细胞在左上象限(只7-AAD阳性)，晚编程性细胞死亡细胞在右上象限(both膜联蛋白-V和7-AAD阳性两者)和早编程性细胞死亡细胞在右下象限(只膜联蛋白-V阳性)。HPMCs的单细胞悬浮液与膜联蛋白-V-PE在1×结合缓冲液中温育15分钟，接着用7-AAD染色。与背景对照物相比较测定编程性细胞死亡或坏死细胞的荧光强度。如图12(细胞死亡FACS图的代表，指示7-AAD染色核DNA和膜联蛋白-V染色细胞表面上的磷脂)和表5所示，与PDS处理后的那些(61.7±2.73％)相比，HPG PD溶液-预处理细胞中有更多活细胞或阴性染色细胞(7.5％HPG中75.77±1.35％或者15％HPG中75.27±0.61％)(p<0.0001)。在PDS-预处理HPMCs中，与培养基中的那些相比，大多数细胞死于坏死或晚编程性细胞死亡，单独用7-AAD或者与膜联蛋白-V联合阳性染色，而用7.5％或15％HPG PD溶液温育之后的细胞大多数死于编程性细胞死亡，通过膜联蛋白-V单独或者与7-AAD联合阳性染色。
表5 显示与HPG溶液诱导细胞编程性细胞死亡相关的代表性数据。
表5
蛋白质印迹中(图13)，通过HPG PD溶液预处理HPMCs的细胞蛋白质提取物中胱天蛋白酶-3活性形式的存在，而PDS-预处理细胞中不存在，进一步证实编程性细胞死亡。通过12％SDS-PAGE将蛋白质提取物(50-100μg/样品)分级分离后转移到硝基纤维素膜上。用兔多克隆抗活性胱天蛋白酶-3(Asp175)抗体(Cell Signaling Tech，Dancers，MA，USA)并且通过增强化学发光分析(ECL，Amersham Pharmacia Biotech，白金汉郡，英格兰)目测观察，鉴定活性胱天蛋白酶-3蛋白质(17kDa和19kDa)。使用抗－肌动蛋白IgG(Sigma-Aldrich加拿大，Oakville，安大略省，加拿大)再次探测印迹，用于确认各样品中加载的蛋白质。总体考虑，这些数据可能提示高渗HPG PD溶液诱导编程性细胞死亡中较少细胞死亡，而PDS诱导更多细胞死亡，这与坏死和细胞质空泡相关。这些结果还支持下面的理解，即HPG PD溶液是葡萄糖为基础的PD溶液的有前途的取代品。这些数据还支持聚甘油在需要扩散剂和/或渗透剂的应用或方法中的应用的生物适应性。
实施例4:腹膜透析大鼠模型中直链聚甘油(LPG)的流体流动
通过阴离子开环聚合作用合成这个实施例中使用的聚甘油。在超支化聚甘油情况下，使用甲基化钾作为引发剂，从三羟基甲基丙烷(TMP)通过缩水甘油的阴离子开环多支化聚合作用获得聚合物。在直链聚甘油情况下，从t-BuO-K+经开环聚合作用将乙氧基乙基缩水甘油醚(EEGE)聚合，接着在35％HCl中去除羟基保护基。合成之后，将聚甘油对蒸馏水透析并且将透析液冻干，回收聚合物。质子NMR表征所有的聚合物并且通过多角激光散射(WyattTechnology，Inc，USA)测定聚合物的分子量。
如表6所示使用四种不同类型的聚甘油。图1A和1B中给出聚合物的结构。表6给出与在这项研究中使用的超支化聚甘油(HPG)和直链聚甘油(LPG)性质相关的数据。
表6
| 样品 | $Mn(Da) | $Mw/Mn | Mn(1H NMR)(Da) | 流体动力学半径(nm) |
| HPG(0.5kDa) | 480 | 1.32 | 540 | 1.6m |
| HPG(1.0kDa) | 820 | 1.34 | 937 | 1.00 |
| HPG(3.0kDa) | 2700 | 1.26 | 2850 | 0.79 |
| LPG | 2880 | 1.1 | ND | ND |
$GPC-MALLS测量的平均分子量数值；ND-没有测定。-NMR扩散实验中的斯托克-爱因斯坦半径。
在和PD溶液相同的盐浓度下制备聚甘油溶液。用不同的聚甘油代替葡萄糖。聚合物在缓冲液中搅拌过夜并且在测量之前过滤。表7显示聚合物分子量和浓度对摩尔渗透压浓度$的依赖性，而图14表明用来自表7的缓冲条件下，分子量和浓度对HPG溶液的摩尔渗透压浓度的影响。
表7
表6给出样品的特征。
$缓冲液组合物(mg/100mL):氯化钠(NaCl)-538；乳酸钠(C3H5NaO3)-448；氯化钙(CaCl 2H2O)-18.3；氯化镁(MgCl26H2O)-5.08；
通过将大约7.5wt％的LPG聚合物(Mn-2880Da)溶解于含有氯化钠(538mg/100mL)，乳酸钠(168mg/100mL)，脱水氯化钙(18.4mg/100mL)，六水氯化镁(5.1mg/100mL)和碳酸氢钠(210mg/100mL)浓度的盐的溶液中来制备LPG PD溶液。溶液的pH是大约7.4。在腹膜透析大鼠模型中试验LPG溶液的流体流动。大鼠通过腹膜内注射接受30mL的LPG溶液或常规腹膜透析(PD)溶液。在停留时间0h或4h回收液体。从每组用两只大鼠的实验采集数据。
停留时间4小时之后，LPG溶液诱导显著液体流动(超滤作用)(图15显示LPG PD溶液的超滤作用(液体流动))，这与葡萄糖为基础的常规腹膜透析(PD)溶液(Physioneal 40)相似。
实施例5:不同大小HPG(缓冲液组份类似于PD4CAPD溶液但是没有右旋糖)对液体和尿素的移动
将不同大小(0.5和1kDa)的HPG(特征参见表6)溶解于不同浓度的灭菌电解质溶液(5.38g/L氯化钠，4.48g/L乳酸钠，0.183g/L脱水氯化钙，和0.0508g/L六水氯化镁，成分和PD4CAPD溶液相同但是没有右旋糖)。在腹膜透析大鼠模型中试验这些HPG溶液对液体和尿素两者的移动效率。大鼠通过腹膜内注射接受30mL的HPG溶液或常规腹膜透析(PDS)(PD4中)溶液。在停留时间0h或4h回收液体。从每组用四只大鼠的实验采集数据。
0.5kDa大小和2.5％浓度的HPG在液体流动中等于常规腹膜透析溶液(PDS)(DianealTM2.5％)，在较高浓度(5-7.5％)明显比PDS移动更多液体(表3)。这些HPG溶液(2.5–7.5％)总的尿素去除类似于PDS，但是溶液中HPG浓度增加使得尿素去除有增加的趋向(表8显示停留时间4小时之后大鼠中0.5kDa HPG的液体流动/超滤作用和尿素去除)。
表8
用1kDa HPG溶液发现相似结果(表9)(聚合物的特征参见表6)。5％HPG溶液的液体流动相似于PDS，并且7.5％of HPG溶液比PDS更好。这些HPG溶液的尿素去除等于或高于PDS。
表9
实施例6:不同大小HPG(缓冲液成分类似于Physioneal 40溶液但是没有右旋糖)对液体、尿素和钠的移动和超滤作用动力学
将不同大小的HPG溶解于不同浓度的灭菌电解质溶液(5.38g/L氯化钠，1.68g/L乳酸钠，0.184g/L脱水氯化钙，和0.051g/L六水氯化镁，和2.10g/L碳酸氢钠，和Physioneal 40溶液成分相同但是没有葡萄糖):4.8％的0.5kDa HPG，6％的1kDa HPG和14％的3kDa HPG。这些溶液的重量摩尔渗透压浓度在0.5kDa HPG溶液中是402mOsm/kg，在1kDa HPG溶液中是402mOsm/kg和在3kDa HPG溶液中是394mOsm/kg，这和含有2.27％葡萄糖的Physioneal 40溶液(401mOsm/kg)或多或少相同(HPG的特征参见表6)。所有溶液具有pH-7.4。表10显示与用于该项实验的HPG和Physioneal 40PD溶液的摩尔渗透压浓度相关的数据。
表10
| PD溶液 | 聚合物/葡萄糖浓度(wt％) | 摩尔渗透压浓度(mOsmol/kg) |
| HPG-0.5kDa | 4.8 | 402 |
| HPG-1kDa | 6 | 402 |
| HPG-3kDa | 14 | 394 |
| Physioneal 40 | 2.27(葡萄糖) | 401 |
在腹膜透析大鼠模型中试验这些HPG溶液对对照物Physioneal(2.27％葡萄糖)对液体、尿素和钠的移动效率。大鼠腹膜内注射接受30mL的HPG或Physioneal溶液。在停留时间0.5，2，4和8h收集液体/透析液和血清样品。
在相似重量摩尔渗透压浓度下在所有的时间点与Physioneal相比，所有的HPG溶液移动更多的液体，更重要的，HPG溶液的移动效率在延长停留时间–8h仍保持，而常规Physioneal丧失了其效率。图16显示与相似重量摩尔渗透压浓度下与葡萄糖相比不同大小HPG的超滤作用相关的数据。大鼠通过腹膜内注射接受30mL的不同HPG溶液或常规Physioneal 40(2.27％葡萄糖)溶液。在不同停留时间点回收液体。在各个时间点从每组使用4-5只大鼠的实验采集数据，并且通过二向ANOVA进行统计学分析。
HPG PD溶液和Physioneal PD溶液对尿素去除的比较提示，4.8％的0.5kDa HPG PD溶液的效率与Physioneal的相似。6％1kDa HPG溶液有比Physioneal更高的尿素清除率，而14％的3kDa HPG PD溶液比Physioneal去除更多尿素。图17A-C显示相似重量摩尔渗透压浓度下不同大小HPG PD溶液对葡萄糖(Physioneal)PD溶液对尿素去除。大鼠通过腹膜内注射接受30mL的不同HPG溶液或常规Physioneal 40(2.27％葡萄糖)溶液。在不同停留时间点回收液体。在各个时间点从每组使用4-5只大鼠的实验采集数据，并且通过二向ANOVA进行统计学分析。
将HPG PD溶液的钠去除与Physioneal相比较(图6)。结果显示，开始时Physioneal将钠丢入体内并且在1小时之后开始钠去除，而6％的1kDa HPG和4.8％的0.5kDa就没有钠丢失或去除。HPG 14％PD溶液(3kDa)与Physioneal相比在所有的时间点增加钠去除。图18显示在相似重量摩尔渗透压浓度下不同大小HPG对葡萄糖(Physioneal)PD溶液对钠去除。大鼠通过腹膜内注射接受30mL的不同HPG溶液或常规Physioneal 40(2.27％葡萄糖)溶液。在不同停留时间点回收液体。数据表示为各个时间点每组使用4-5只大鼠的平均值，并且通过二向ANOVA进行统计学分析。
实施例7:在相似重量摩尔渗透压浓度下不同大小的HPGs与葡萄糖(Physioneal)相比的生物适应性
在腹膜透析大鼠模型中将停留时间4小时之后的HPG溶液的生物适应性与Physioneal溶液相比较。首先，通过组织学分析检查生物适应性。
图19显示苏木精和曙红(H&E)染色的组织切片的成像，并且相应的列表图数据指示在暴露给任何HPG溶液之后腹膜比暴露给Physionea溶液损伤更小。大鼠通过腹膜内注射接受30mL的不同HPG溶液或常规Physioneal 40(2.27％葡萄糖)溶液。停留时间4小时之后收获腹膜组织。组织切片用H&E染色，并且使用Slidepath SoftwareTM测量肿胀腹膜的厚度。成像是各组的代表。长箭头(从左指向右)指向腹膜间皮，短箭头(从右指向左)指示嗜中性粒细胞。该图代表各组(n＝3-4)肿胀腹膜(成像中线所指向)平均值±SEM。
其次，在透析液中存在嗜中性粒细胞和HBME-1-染色细胞(腹膜间皮细胞)下检查腹膜透析中HPG溶液对Physioneal溶液的生物适应性。如图20所示，所有回收的停留时间4小时之后的HPG PD溶液中嗜中性粒细胞百分比低于Physioneal溶液的。大鼠通过腹膜内注射接受30mL的不同HPG溶液或常规Physioneal 40(2.27％葡萄糖)溶液。在停留时间4小时之后回收透析液。使用流式细胞仪计数嗜中性粒细胞百分比。数据表示为每组4只动物的平均值±SD。
较少分开的腹膜间皮细胞，用与FITC偶联的抗-HBME-1抗体阳性染色，也表明腹膜透析中HPG PD溶液对Physioneal溶液优越的生物适应性。图21显示在回收的Physioneal溶液中发现显著的FITC染色，任何而HPG PD溶液中几乎检测不到FITC染色，这表明与用Physioneal溶液相比，用HPG溶液透析之后的透析液中分开的腹膜间皮细胞更少。大鼠通过腹膜内注射接受30mL的不同HPG PD溶液或常规Physioneal 40(2.27％葡萄糖)溶液。在停留时间4小时之后回收透析液。间皮细胞用与FITC偶联的抗-HBME-1抗体染色，并且使用流式细胞仪计数。数据表示为每组4只动物的平均值±SD。对照样品用与FITC偶联的对照抗体染色。
尽管这里公开了包覆膜的各种实施方案，但是在本发明范围内根据本领域熟练人员的一般知识可以进行很多改变和修改。这样的改变包括为了实现实质上相同的结果对本发明任何方面已知等同的替代。数字范围包括定义范围的点值。这里使用的词“包含”是开放式术语，基本上等同于短语“包括，但不限于”，词“包含”和“包括”具有相应的含义。如这里使用的，单数形式“a”，“an”和“the”包括复数指示，除非上下文另有清楚说明。因此，例如，参考“一种事务”包括多于一种这样的事务。
这里引用的参考文献既不是承认这样的参考文献是本发明的现有技术，它也不构成对这些文献的内容或日期的任何承认。
Claims (68)
1.一种含有聚甘油的透析液，其中聚甘油的分子量在大约0.15kDa和大约60kDa之间。
2.如权利要求1所述的透析液，其中聚甘油的分子量在大约0.48kDa和大约3.0kDa之间。
3.如权利要求1或2所述的透析液，其中透析液的pH在大约2.0和大约9.0之间。
4.如权利要求1、2或3所述的透析液，其中透析液的pH在大约6.5和大约7.5之间。
5.如权利要求1－4任一项所述的透析液，其中所述透析液是在水溶液中。
6.如权利要求5所述的透析液，其中所述聚甘油包含大约0.01％重量比至大约50％重量比的透析液溶液。
7.如权利要求5或6所述的透析液，其中所述聚甘油包含大约1.25％重量比至大约20％重量比的透析液溶液。
8.如权利要求1－7任一项所述的透析液，其中所述透析液具有每升大约150毫渗透压摩尔和大约1500毫渗透压摩尔之间的摩尔渗透压浓度。
9.如权利要求1－8任一项所述的透析液，其中所述聚甘油具有大约1.0至大约15的多分散性。
10.如权利要求1－9任一项所述的透析液，其中所述聚甘油是枝状的。
11.如权利要求1－9任一项所述的透析液，其中所述聚甘油的支化度在大约0和大约0.4之间。
12.如权利要求1－9任一项所述的透析液，其中所述聚甘油的支化度在大约0.4和大约0.7之间。
13.如权利要求1－9任一项所述的透析液，其中所述聚甘油的支化度在大约0.7和大约1.0之间。
14.如权利要求1－9任一项所述的透析液，其中所述聚甘油的支化度是0。
15.如权利要求1－14任一项所述的渗透液，包含第一、第二或更多聚甘油，其中所述第一、第二或更多聚甘油每一个的分子量与另一个第一、第二或更多聚甘油的分子量不同。
16.如权利要求1－15任一项所述的渗透液，其中聚甘油进一步包含一个或多个疏水基团，亲水基团或者两者。
17.如权利要求16所述的渗透液，其中所述一个或多个疏水基团、亲水基团或者两者联合形成聚甘油上大约1％至大约100％的羟基。
18.如权利要求16或17的渗透液，其中所述一个或多个疏水基团、亲水基团或者两者联合形成聚甘油上大约1％至大约40％的羟基。
19.如权利要求16，17或18的渗透液，其中所述一个或多个疏水基团、亲水基团或者两者包括一个或多个羧酸、胺、取代的胺、季胺、氨基酸、磷酸根、硫酸根、磺酸根、膦酸根、烷基、烯烃、炔烃、烷基醚、芳香基、芳香醚、两性离子基团、碳水化合物、二硫化物、缩酮、取代的缩酮、乙缩醛、取代的乙缩醛、酯基、硫酯、氨基甲酸乙酯、酯-酰胺、酰胺基团、肽、苯酚、卤素、或硫醇。
20.如权利要求1－19任一项所述的透析液，进一步包含一种或多种电解质。
21.如权利要求1－20任一项所述的透析液，进一步包含一种或多种氨基酸。
22.如权利要求1－21任一项所述的透析液，进一步包含一种或多种扩散剂。
23.如权利要求1－22任一项所述的透析液，进一步包含一种或多种渗透剂。
24.如权利要求22或23所述的透析液，其中所述渗透剂或扩散剂包含钠、氯化物、乳酸盐、碳酸氢盐、产生碳酸氢盐的试剂、钙、钾、镁、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、L-肉毒碱、牛血清白蛋白(BSA)、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽五糖、木糖醇、合成的或天然的聚合物。
25.如权利要求1－24任一项所述的透析液在运送分子、溶质或离子跨越膜、半透膜、生物膜、合成半透膜或者其组合的用途。
26.如权利要求1－24任一项所述的透析液在透析中的用途。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述透析包括间歇式透析。
28.如权利要求26所述的用途，其中所述透析包括连续式透析。
29.如权利要求26所述的用途，其中所述透析液由半透膜从体液分开，其中从体液流出的水、毒素、代谢物、分子、离子或废物产物通过半透膜进入透析液。
30.如权利要求26所述的用途，其中所述透析液与过滤器平行使用将透析溶液杀菌或从中去除毒素、分子、离子或废物产物。
31.如权利要求1－24任一项所述的透析液在腹膜透析中的用途。
32.如权利要求31所述的用途，其中所述腹膜透析包括连续动态腹膜透析。
33.如权利要求31所述的用途，其中所述腹膜透析包括循环仪腹膜透析。
34.如权利要求31、32或33所述的用途，其中权利要求1－24任一项所述的透析液与至少一种另外的腹膜透析溶液联合使用。
35.如权利要求31－34任一项所述的用途，其中所述透析液与腹膜内施用的药物联合使用。
36.如权利要求31－35任一项所述的用途，其中所述透析液与施用电解质联合使用。
37.如权利要求1－24任一项所述的透析液在血液透析中的用途。
38.如权利要求37所述的用途，其中所述透析液与至少一种其它血液透析溶液联合使用。
39.如权利要求1－24任一项所述的透析液在肾移植治疗中的用途。
40.一种透析溶液，含有如权利要求1－24任一项所述的透析液。
41.一种腹膜透析溶液，含有如权利要求1－24任一项所述的透析液。
42.一种治疗晚期肾病患者的方法，该方法包括在腹膜透析期间对患者施用权利要求1－24任一项所述的透析液。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述透析液每天施用多于一次。
44.如权利要求1－24任一项所述的透析液作为血管内体积扩张剂或者作为静脉内利尿剂的用途。
45.如权利要求1－24任一项所述的透析液治疗具有浮肿、增高的颅内压、中毒或电解质紊乱患者的用途。
46.如权利要求45所述的用途，其中所述浮肿包括脑水肿。
47.一种用于配制透析溶液的试剂盒，所述试剂盒包括:
(a)冻干聚甘油，其中聚甘油分子量在大约0.15kDa和大约60kDa之间；和
(b)使用冻干聚甘油配制透析溶液的说明书。
48.如权利要求47所述的试剂盒，其中所述聚甘油分子量在大约0.48kDa和大约3.0kDa之间。
49.如权利要求47或48所述的试剂盒，进一步包含一种或多种电解质。
50.如权利要求47、48或49所述的试剂盒，进一步包含一种或多种氨基酸。
51.如权利要求47－50任一项所述的试剂盒，进一步包含一种或多种扩散剂。
52.如权利要求47－51任一项所述的试剂盒，进一步包含一种或多种渗透剂。
53.如权利要求51或52所述的试剂盒，其中所述渗透剂或扩散剂包含钠、氯化物、乳酸盐、碳酸氢盐、产生碳酸氢盐的试剂、钙、钾、镁、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、L-肉毒碱、牛血清白蛋白(BSA)、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽五糖、木糖醇、合成的或天然的聚合物。
54.一种用于配制透析溶液的试剂盒，所述试剂盒包括:
(a)权利要求1－24任一项所述的透析液；和
(b)使用透析液配制透析溶液的说明书。
55.一种组合物，包含权利要求1－24任一项所述的透析液和至少一种生理可接受盐、缓冲剂、稀释剂或赋形剂，所述组合物用作透析溶液。
56.如权利要求55所述的组合物，其中所述组合物在水溶液中。
57.如权利要求55所述的组合物，其中所述组合物是冻干产物。
58.一种包含超支化聚甘油的腹膜透析溶液，其中所述超支化聚甘油分子量在大约0.15kDa和大约60kDa之间，其中直链聚甘油分子量在大约0.15kDa和大约60kDa之间，或者它们的组合。
59.如权利要求58所述的腹膜透析溶液，其中所述聚甘油分子量在大约0.48kDa和大约3.0kDa之间。
60.如权利要求58或59所述的腹膜透析溶液，进一步包含一种或多种电解质。
61.如权利要求58、59或60所述的腹膜透析溶液，进一步包含一种或多种氨基酸。
62.如权利要求58－61任一项所述的腹膜透析溶液，进一步包含一种或多种扩散剂。
63.如权利要求58－62任一项所述的腹膜透析溶液，进一步包含一种或多种渗透剂。
64.如权利要求62或63所述的腹膜透析溶液，其中所述渗透剂或扩散剂包含钠、氯化物、乳酸盐、碳酸氢盐、产生碳酸氢盐的试剂、钙、钾、镁、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、L-肉毒碱、牛血清白蛋白(BSA)、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽五糖、木糖醇、合成的聚合物、或天然的聚合物。
65.如权利要求1－24任一项所述的透析液在治疗肾衰竭、肾病、中毒、浮肿或电解质紊乱中的应用。
66.一种对患者治疗肾衰竭、肾病、中毒、浮肿或电解质紊乱的方法，所述方法包括对患者施用权利要求1－24任一项所述的透析液。
67.一种从体液去除毒素、分子、离子或废物产物的离体方法，该方法包括通过半透膜从体液分离如权利要求1－24任一项所述的透析液；使毒素、分子、离子、或废物产物从体液流出通过半透膜进入透析液。
68.如权利要求1－24任一项所述的透析液在哺乳动物透析中的用途。
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