BR112016008070B1

BR112016008070B1 - compostos pesticidas, e seus processos de preparação

Info

Publication number: BR112016008070B1
Application number: BR112016008070-0A
Authority: BR
Inventors: Qiang Yang; Beth Lorsbach; Greg WHITEKER; Gary Roth; Carl Deamicis; Thomas P. Clark; Kaitlyn GRAY; Belgin CANTURK; Elisabeth J. Kane; Yu Zhang; Joseck M. Muhuhi
Original assignee: Dow Agrosciences Llc
Priority date: 2013-10-17
Filing date: 2014-10-17
Publication date: 2020-10-27
Also published as: IL245067B; JP6487426B2; EP3057425A4; US20180016238A1; US9102655B2; US9540342B2; EP3057425A1; US9255082B2; US20150112076A1; US10315999B2; US20180282285A1; MX2016004945A; JP2016535004A; IL245067A0; WO2015058024A1; BR112016008070B8; CA2925953C; US20150252016A1; US20160152594A1; US9988356B2

Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PESTICIDAS A presente invenção refere-se aos processos para fazer compostos pesticidas e compostos úteis como pesticidas e para a produção de compostos pesticidas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Esse pedido reivindica o benefício dos seguintes Pedidos Provisórios No. de Série US 62/041,943, depositado em 26 de agosto de 2014; No. de Série US 62/001,923, depositado em 22 de maio de 2014; e No. de Série US 61/892,113, depositado em 17 de outubro de 2013; as descrições completas desses pedidos estão expressamente incorporadas por referência nesse Pedido.

CAMPO TÉCNICO

[002] Esse pedido se refere a processos químicos sintéticos eficientes e económicos para a preparação de pesticidas de tioéter e pesticidas de sulfóxido. Além disso, o presente pedido se refere a certos compostos novos necessários para sua síntese. Pode ser vantajoso produzir tioéter pesticida e sulfóxidos pesticidas eficientemente e em alto rendimento a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[003] As definições a seguir se aplicam às expressões como usadas ao longo desse pedido, a menos que limitado de outra maneira em circunstancias específicas.

[004] Como usada aqui, a expressão "alquila" denota cadeias de hidrocarbonetos ramificadas ou não ramificadas.

[005] A menos que indicado de outra maneira, a expressão cicloalquila como empregada aqui sozinha é um grupo de hidrocarboneto cíclico saturado, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentenila, ciclo-hexila.

[006] A expressão "tio", como usada aqui como parte de outro grupo, se refere a um átomo de enxofre que serve como ligante entre dois grupos.

[007] A expressão "halogênio" ou "halo" como usada sozinha ou como parte de outro grupo, se refere a cloro, bromo, flúor e iodo.

[008]Os compostos e o processo do presente pedido estão descritos em detalhes abaixo. Esquema 1

[009] Na etapa a do Esquema 1, 4-nitropirazol é halogenado e reduzido para fornecer o hidrocloreto de 3-cloro-1H-pirazol-4 -amina (1a). O processo de halogenação ocorre no carbono 3 através do uso de ácido clorídrico (HCI) concentrado (37 por cento). A redução ocorre com trietilsilano (Et3SiH) e paládio sobre alumina (Pd/AI2O3 preferivelmente cerca de 1 a 10 por cento em peso de paládio sobre alumina, mais preferivelmente cerca de 5 por cento em peso). Essa reação pode ser conduzida em uma temperatura entre cerca de 0°C a cerca de 40°C, preferivelmente cerca de 10°C a cerca de 20°C. Essa reação pode ser conduzida em um solvente polar prático, tal como metanol (MeOH) ou etanol (EtOH), preferivelmente etanol. Foi constatado surpreendentemente que, pela utilização de cerca de 1 equivalente a cerca de 4 equivalentes, preferivelmente cerca de 2,5 equivalentes a cerca de 3,5 equivalentes de trietilsilano nessa etapa, enquanto a reação é conduzida entre cerca de 10°C a cerca de 20°C, fornece uma proporção molar de cerca de 10:1 do produto halogenado desejado, hidrocloreto de 3-cloro-1H-pirazol-4 amina (1a)

versus o produto indesejado.

[0010] Na etapa b do Esquema 1, o hidrocloreto de 1,3-cloro-1H- pirazol-4-amina (1a) é acilado com anidrido acético (Ac2O) na presença de uma base, preferivelmente uma base inorgânica tal como bicarbonato de sódio (NaHCO3), em cerca de 0°C a cerca de 10°C, preferivelmente cerca de 5°C para fornecer N-(3-cloro-1H-pirazol-4- il)acetamida (1b). Foi surpreendentemente constatado que um substituinte de cloro deve estar presente na posição 3 para essa reação prosseguir até a finalização e também para evitar o excesso de acilação. É descrito aqui um exemplo comparativo sem um halogênio na posição 3 que forneceu o produto duplamente acilado (veja "CE-1"). Além disso, um exemplo comparativo com um grupo bromo na posição forneceu o produto com um rendimento surpreendentemente baixo comparado com o rendimento com o grupo cloro (veja "CE-2").

[0011] Na etapa c do Esquema 1, N-(3-cloro-1H-pirazol-4- il)acetamida (1b) é reagida com uma halopiridina tal como 3- bromopiridina ou 3-iodopiridina na presença de um sal de cobre (tal como cloreto de cobre(l) (CuCI), cloreto de cobre (II) (CuCI2) e iodeto de cobre(l) (Cul)), uma base inorgânica tal como fosfato de potássio (K3PO4) e uma amina tal como N,N-dimetiletano-1,2-diamina para fornecer N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (1c). O processo pode ser conduzido em um solvente polar, tal como acetonitrila (MeCN) dioxana ou N,N-dimetilformamida em uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 110°C. Foi constatado surpreendentemente que a adição de água durante a realização dessa etapa maximizava o rendimento. Além disso, o método sintético é mais simples e reduz os custos com os materiais de partida sobre os métodos de heteroarilação conhecidos.

[0012] Na etapa d do Esquema 1, N-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H- pirazol-4-il)acetamida (1c) é reduzida na presença de uma fonte de hidreto, preferivelmente, borohidreto de sódio (NaBH4) e uma fonte de ácido, tal como um ácido de Br0nsted ou um ácido de Lewis, preferivelmente um ácido de Lewis, preferivelmente eterato de trifluoreto de boro (BF3.Et2O) para fornecer 3-cloro-N-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H- pirazol-amina (1d). Foi constatado surpreendentemente que o rendimento da reação é bastante afetado pela qualidade do eterato de trifluoreto de boro (adquirido de fornecedores diferentes, atualmente o produto número 175501 sendo da Sigma Aldrich preferido).

[0013] Na etapa e do Esquema 1, 1,3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H- pirazol-amina (1d) é reagida com um cloreto de acila, indicado como CIC(=O)C1-C4-alquil-S-R1, para produzir um pesticida de tioéter (1e). R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C4-haloalquila e C1-C4- alquil-C3-C6-halocicloalquila, preferivelmente, R1 é selecionado entre CH2CH2CF3 ou CH2(2,2-difluor-ciclopropil). A reação pode ser conduzida em um solvente polar aprótico tal como acetato de etila (EtOAc). A reação pode ser opcionalmente conduzida na presença de uma base tal como NaHCO3, para fornecer o pesticida de tioéter (1e).

[0014] Na etapa f da Esquema 1, o tioéter (1e) é oxidado com um oxidante tal como peróxido de hidrogênio (H2O2) para fornecer os sulfóxidos pesticidas (1f). A oxidação é conduzida em um solvente polar prótico tal como um álcool C1-C4 primário, especialmente em metanol.

[0015] Alternativamente, N-(3-cloro-1 -(pirid i n-3-i I)-1 H-pirazol-4-il)acetamida (1c) pode ser preparada pela heteroarilação de N-(3-cloro-- 1H-pirazol-4-il)acetamida (1b) descrito no Esquema 2, fornecendo redução de gastos adicionais desse processo. Esquema 2

[0016] Além disso, como descrito no Esquema 3, o pesticida de tioéter (1e) pode ser preparado alternativamente pela reação de 3-cloro- N-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-amina (1d) com um tioéter de carbonila ativado, indicado como X1C(=O)C1-C4-alkyl-S-R1, para produzir o tioéter pesticida (1e). R1 é selecionado do grupo que consiste em C1- C4-haloalquila e C1-C4-alquil-C3-C6-halocicloalquila, preferivelmente, R1 é selecionado entre CH2CH2CF3 ou CH2(2,2-difluor-ciclopropil). Quando X1 é OC(=O)C1-C4 alquila, a reação pode ser conduzida na presença de uma base, preferivelmente bicarbonato de sódio, para fornecer o tioéter pesticida (1e). Alternativamente, a reação pode ser obtida quando X1 forma um ácido carboxílico ativado por reagentes tais como 2,4,6-tripropil-trioxatrifosfinano-2,4,-trioxido (T3P), carbonildiimidazol (CDI), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou 1-etil-3-(3- dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDC), preferivelmente 2,4,6-tripropil- trioxatrifosfinano-2,4,-trioxido e carbonildiimidazol em temperaturas entre cerca de 0°C a cerca de 80°C; essa reação também pode ser facilitada com grupos de ativação de urônio ou fosfônio tais como hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiIurônio (HATU) ou hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidino-fosfônio (PyBOP), na presença de uma base de amina tal como di- isopropiletilamina (DIPEA) ou trietilamina (TEA) em um solvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano (THF), ou diclorometano (CH2CI2), em temperaturas entre cerca de -10°C a cerca de 30°C para formar o tioéter pesticida (1e). Tioéteres de carbonila ativados podem ser preparados a partir de X1C(=O)C1-C4- alquil-S-R1, em que X1 é OH, que podem ser preparados pela reação do éster de tioéter correspondente, indicado como X1C(=O)C1-C4- alquil-S-R1 em que X1 é OC1-C4-alquila, com um hidróxido de metal tal como hidróxido de lítio em um solvente polar tal como MeOH ou THF. Alternativamente, X1C(=O)C1-C4-alquil-S-R1, em que X1 é OH ou OC1-C4-alquila pode ser preparado pelo acoplamento fotoquímico de radical livre de ácido 3-mercaptopropiônico e seus ésteres com 3,3,3- trifluorpropeno na presença de um iniciador de 2,2-dimetóxi-2- fenilacetofenona e luz UV com um comprimento de onda em um solvente orgânico inerte. Adicionalmente, X1C(=O)C1-C4-alquil-S-R1, em que X1 é OH ou OC1-C4-alquila também pode ser preparado pelo acoplamento iniciado por radical livre em baixa temperatura de ácido 3- mercaptopropiônico e seus ésteres com 3,3,3-trifluorpropeno na presença do iniciador 2,2'-azobis(4-metóxi-2,4-dimetil) valeronitrila (V- 70) em temperaturas de cerca de -50°C a cerca de 40°C em um solvente orgânico inerte. Esquema 3

[0017] Adicionalmente, como descrito no Esquema 4, o hidrocloreto de 3-cloro-1H-pirazol-4-amina (1a) pode ser preparado a partir de 4- nitropirazol. O 4- nitropirazol é halogenado no carbono 3 através do uso de ácido hidroclórico concentrado em cerca de 10°C a cerca de 20°C durante a redução com paládio sobre alumina e hidrogênio (H2) para fornecer o produto descrito (1a). Esquema 4

[0018] 3-Cloro-N-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-amina (1d) pode ser preparada através da sequência da via de reação descrita no Esquema 5. Na etapa d1, N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (1c) pode ser alquilada com brometo de etila (EtBr) na presença de uma base, tal como hidreto de sódio (NaH), terc-butóxido de sódio (NaOf- Bu), terc-butóxido de potássio (KOf-Bu) terc-amilóxido de potássio dem um solvente polar aprótico tal como tetra-hidrofurano, em temperaturas entre cerca de 20°C a cerca de 40°C, durante um período de tempo de cerca de 60 horas a cerca de 168 horas, para fornecer N-(3-cloro-1- (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-etilacetamida (1c'). Foi constatado que o uso de um aditivo, tal como iodeto de potássio (Kl) ou iodeto de tetrabutilamônia (TBAI) diminui o tempo necessário para completar a reação para cerca de 24 horas. Também foi constatado que aquecendo a reação em cerca de 50°C até cerca de 70°C em um reator lacrado (para evitar a perda do brometo de etila), diminui o tempo de reação para cerca de 24 horas. Na etapa 2d, N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H- pirazol-4-il)-N-etilacetamida (1c1) pode ser tratada com ácido clorídrico em temperaturas entre cerca de 70°C a cerca de 90°C, para fornecer 3- cloro-N-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazolamina (1d). A sequência da via de reação descrita no Esquema 5 também pode ser realizada sem o isolamento de N-(3-cloro-1 -(piridin-3-iI)-1 H-pirazol-4-iI)-N-etilacetamida (1C). Esquema 5

EXEMPLOS

[0019] Os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar melhor os processos do presente pedido. EXEMPLOS DE COMPOSTOS Exemplo 1: Hidrocloreto de 3-Cloro-1H-pirazol-4-amina (1a):

[0020] Um reator cilíndrico revestido com múltiplos gargalos de 1000 mL, equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura e entrada de nitrogênio (N2) foi carregado com 4-nitropirazol (50.0 g, 429mmol) e paládio sobre alumina (5% em peso, 2,5 g). Etanol (150mL) foi adicionado, seguido pela adição lenta de ácido clorídrico concentrado (37% em peso, 180 mL). A reação foi resfriada para 15°C, e trietilsilano (171 mL, 1072 mmol) foi adicionado lentamente através de um funil de adição durante 1 hora, com manutenção da temperatura interna em 15°C. A reação foi agitada a 15°C por 72 horas, depois do que a mistura de reação foi filtrada a través de uma almofada de Celite® e a almofada foi enxaguada com etanol aquecido (40°C, 2 x 100mL). Os filtrados combinados foram separados e a camada aquosa (camada inferior) foi concentrada até ~100 mL. Acetonitrila (200 mL) foi adicionada e a suspensão resultante foi concentrada até ~100 mL. Acetonitrila (200 mL) foi adicionada uma segunda vez e a suspensão resultante foi concentrada até ~100 mL. Acetonitrila (200 mL) foi adicionada uma terceira vez e a suspensão resultante foi agitada a 20°C por 1 hora e filtrada. O bolo filtrado foi enxaguado com Acetonitrila (2 x wo mL) e seco sob vácuo a 20°C para fornecer um sólido branco (uma mistura de ~10:1 de 1a e 1H-pirazol-4-amina, 65,5 g, 99%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,52 (bs, 3H), 8,03 (s, 1H); EIMS m/z 117([M]+). Exemplo 2: N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (1b):

[0021] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 mL foi carregado com hidrocloreto de 3-cloro-1H-pirazol-4-amina (5,00 g, 32,5mmol) e água (25 mL). Bicarbonato de sódio (10,9 g, 130 mmol) foi adicionado lentamente durante 10 minutos (em gaseificação durante a adição), seguido por tetra-hidrofurano (25 mL). A mistura foi resfriada para 5°C e anidrido acético (3,48 g, 34,1 mmol) foi adicionado durante 30 minutos com manutenção da temperatura interna em <10°C. A reação foi agitada a 5°C por 1 hora, em cujo ponto a análise de cromatografia de camada fina (TLC) [Eluente: acetato de etila] indicou que um material de partida havia desaparecido e um produto principal foi formado exclusivamente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 ml_) e água (25 ml_). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 25 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer um sólido quase branco, que foi suspenso em éter metil terc-butílico (20mL), agitado por 1 hora, e filtrado. O sólido foi enxaguado com éter metil terc-butílico (2mL) e adicionalmente seco sob vácuo em temperatura ambiente (cerca de 22°C) por 4 horas para dar um sólido branco (4,28 g, 83%): mp 162-164°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 12,90 (bs, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 2,02 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-c/6) δ 167,81, 130,07, 123,72, 116,73, 22,58; EIMS m/z 159 ([M]+). Exemplo 3: N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (1c):

[0022] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 250 ml_ foi carregado com N-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (4,8 g, 30,1 mmol), cloreto de cobre(ll) (0,404 g, 3,01 mmol), 3-iodopiridina (7,40 g, 36,1mmol), fosfato de potássio (7,66 g, 36,1 mmol) e acetonitrila (100mL). N,N-Dimetiletano-1,2-diamina (1,33 g, 15,0 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80°C por 18 horas, em cujo ponto a análise de cromatografia de camada fina (TLC) [Eluente: acetato de etila] indicou que uma quantidade residual do material de partida permaneceu e o produto principal se formou. Ele foi filtrado a través de uma almofada de Celite® e a almofada de Celite® enxaguada com acetonitrila (50 mL). Água (300 mL) foi adicionada ao filtrado e a suspensão resultante foi agitado por 2 horas e filtrada. O sólido resultante foi enxaguado com água (2 x 20 mL) e seco sob vácuo em temperatura ambiente para fornecer um sólido branco (4,60 g, 65%): mp 169-172°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,84 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 7,54, (ddd, J = 8,3, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-C/6) δ 168,12, 147,46, 139,42, 135,46, 133,60, 125,47, 124,21, 122,21, 120,16, 22,62; EIMS m/z 236 ([M]+).

[0023] Via sintética alternativa para o Exemplo 3: N-(3-Cloro-1- (piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida.

[0024] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 mL foi carregado com cloreto de cobre(l) (59,6 mg, 0,602 mmol) e acetonitrila (10 mL), N,N-dimetietano-1,2-diamina (106 mg, 1,203 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada sob nitrogênio para fornecer uma solução. N-(3-Cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida (480 mg, 3,01 mmol) e carbonato de potássio (831 mg, 6,02 mmol) foram adicionados, seguidos por 3-bromopiridina (570 mg, 3,61 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio três vezes e aquecida a 80°C por 18 horas. Cromatografia de camada fina [Eluente: acetato de etila, SM Rf = 0.5, Produto Rf = 0,3] indicou que uma quantidade residual do material de partida permaneceu e o produto principal se formou. Ele foi filtrado a través de uma almofada de Celite® e a almofada de Celite® enxaguada com acetonitrila (10 mL). Os filtrados combinados foram concentrados para cerca de 5 mL e água (10 mL) foi adicionada à suspensão resultante. A suspensão foi agitada por 1 hora e filtrada. O sólido foi enxaguado com água (2x5 mL) e seco sob vácuo em temperatura ambiente para fornecer um sólido branco (458 mg, 64%). A caracterização combinou com a da amostra preparada previamente.

[0025] Via sintética alternativa para o Exemplo 3: N-(3-Cloro-1- (piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida:

[0026] Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos foi carregado com N,N-dimetilformamida (250 mL) e depois desgaseificado 2-3 vezes, lodeto de cobre(l) (17,9 g, 94,0 mmol) foi adicionado, seguido por N,N'~ dimetiletano-1,2-diamina (16.2 g, 188 mmol) a 25-30°C. A mistura foi purgada com nitrogênio por 30 minutos. 3-Bromopiridina (59,4 g, 376mmol) foi adicionada, seguida por N-(3-cloro-1H-pirazol-4- il)acetamida (50,0 g, 313 mmol) e carbonato de potássio (87,0 g, 188mmol) a 25-30°C. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 30 minutos e aquecida a 95-100°C por 3 horas, em cujo ponto a análise HPLC indicou que a reação estava competa. Ela foi resfriada para 25-30°C e água (1 L) foi adicionada durante 30-45 minutos. A suspensão resultante foi agitada a 25-30°C por 30 minutos e resfriada para 0-10°C. Ela foi agitada por 12 horas a 0-10°C e depois filtrada. O bolo filtrado foi enxaguado com água (2 x 250 mL) e seco para fornecer um sólido quase branco (55 g, 74%). A caracterização combinou com a da amostra preparada previamente. Exemplo 4: 3-Cloro-N-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-amina (1d):

[0027] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 mL foi carregado com N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (475mg, 2,01 mmol) e tetra-hidrofurano (10 mL). Eterato de trifluoreto de boro (0,63 mL, 5,02 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos para dar uma suspensão. Borohidreto de sódio (228 mg, 6,02mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60°C por 4 horas, em cujo ponto a análise de cromatografia em camada fina [Eluente: acetato de etila, amostra foi preparada pelo tratamento da mistura de reação com ácido clorídrico, seguido pela alcalinização com bicarbonato de sódio e extração com acetato de etila) indicou que a reação estava completa. Água (10 mL) e ácido clorídrico concentrado (1 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e destilada para remover o tetra-hidrofurano. A mistura de reação foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio para pH 8 para fornecer uma suspensão, que foi agitada por 1 hora e filtrada. O bolo filtrado foi enxaguado com água (10 mL) e seco sob vácuo para dar um sólido branco (352 mg, 79%): mp 93-96 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (dd, J= ,4, 4,7 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,06-2,92 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-C/6) δ 146,17, 138,31, 135,81, 132,82, 130,84, 124,10, 123,96, 112,23, 40,51, 14,28; EIMS m/z222 ([M+]).

[0028] Via sintética alternativa para o Exemplo 4: 3-Cloro-N-etil-1- (pi rid i n-3-i I)-1 H-pirazolamina:

Etapa 1. N-(3-Cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etilacetamida (1c1):

[0029] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 mL foi carregado com N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (5,00g, 21,1 mmol) e tetra-hidrofurano (50 mL). Terc-butóxido de sódio (3,05 g, 31,7 mmol) foi adicionado (causando um aumento de temperatura de 22°C para 27,9°C), seguido por bromoetano (4,70 mL, 63,4mmol). A reação foi 35°C por 168 horas, em cujo ponto A análise HPLC indicou que apenas 2,9% do material de partida (área sob a curva, AUC) permaneceu. A mistura de reação foi concentrada para dar um resíduo marrom, que foi diluído com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 50 mL) e os orgânicos combinados foram concentrados para dar um resíduo marrom. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 x 10mL) e purificado por cromatografia de coluna flash usando 60-100% acetato de etilNhexanos como eluente. As frações que contêm 0 produto puro foram combinadas e concentradas para fornecer 0 composto do título como um sólido amarelo (4,20 g, 74%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,98 (d, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 8,3, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,47 (dd, J= 8,3, 4,7 Hz, 1H), 3,71 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,16 (t, J= 7,2 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 170,69, 148,56, 140,89, 139,95, 135,64, 126,22, 126,08, 124,86, 124,09, 43,77, 22,27, 13,15; mp 87-91 °C; ESIMS m/z 265 ([M+HJ+).

Etapa 1. N-(3-Cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-etilacetamida (1c1):

[0030] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 mL foi carregado com N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (1,66g, 7,0 mmol) e tetra-hidrofurano (16 mL). Terc-butóxido de sódio (0,843 g, 8,77 mmol, 1,25 eq) e brometo de etila (0,78 mL, 10,52mmol, 1,5 eq) foram adicionados e o reator foi envolvido com urn septo. A reação foi agitada a 58°C por 24 horas, em cujo ponto a análise HPLC indicou que apenas 1,97% do material de partida permanecia. A mistura foi concentrada para dar um resíduo marrom, que foi dissolvido em água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e os orgânicos combinados foram concentrados até secar. O resíduo foi assado através de um plugue de sílica (40 g de sílica) e eluído com acetato de etila (200 mL). Os filtrados foram concentrados até secar e posteriormente secos sob vácuo a 20°C para fornecer um sólido amarelo (1,68 g, 89%). A caracterização combinou com a da amostra preparada previamente.

Etapa 1. N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etilacetamida (1c'):

[0031] Em um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 125 mL foi adicionado N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (2,57g, 9,44 mmol), tetra-hidrofurano (55 mL) e terc-butóxido de sódio (1,81 g, 18,9 mmol). A suspensão foi agitada por 5 minutos depois brometo de etila (1,41 mL, 18,9 mmol) e iodeto de tetrabutilamônia (67 mg, 0,2mmol) foram adicionados. A suspensão colorida cinza resultante foi então aquecida a 38°C. A reação foi analisada depois de 3 horas e foi constatado que a reação estava 81% completa; depois de 24 horas, a reação estava completa. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e extinta com tampão de hidróxido de amónia e (NH4OH)/ácido fórmico (HCO2H) (10 mL). A mistura foi então diluída com tetra-hidrofurano (40 mL), acetato de etila (120 mL), e bicarbonato de sódio saturado (30 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e silica (37 g) foi adicionada. O solvente foi removido a vácuo para dar um solido que foi purificado por cromatografia em gel semi-automatizada (coluna RediSep Silica 220 g; Hexanos (0,2% trietilamina)/acetato de etila, sistema de gradiente de eluição de 40/60 para 0/100, taxa de fluxo de 150 mL/minuto) para dar, depois da concentração, um sólido laranja (2,19 g, 88%).

Etapa 2. 3-Cloro-N-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-amina (1d):

[0032] Uma solução de N-(3-cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-N- etilacetamida (1,8 g, 6,80 mmol) em ácido clorídrico (1 N, 34 mL) foi aquecida a 80°C por 18 horas, em cujo ponto a análise HPLC indicou que apenas 1,1% do material de partida restava. A mistura de reação foi resfriada para a 20°C e alcalinizada com hidróxido de sódio (50% em peso, NaOH) para pH >9. A suspensão resultante foi agitada a 20°C por 2 horas e filtrada. O bolo filtrado foi enxaguado com água (2x5 mL), condicionado por 30 minutos, e seco com ar para fornecer um sólido quase branco (1,48 g, 95%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,00 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J= 8,4, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 4,63 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 3,00 (qd, J= 7,1, 5,8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-c/6) δ 146,18, 138,31, 135,78, 132,82, 130,84, 124,08, 123,97, 112,23, 40,51, 14,28; ESIMS m/z 223 ([M+H]+).

[0033] Via sintética alternativa para 0 Exemplo 4: 3-Cloro-N-etil-1- (piridin-3-il)-1 H-pirazol-amina:

[0034] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 mL foi carregado com N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (5 g, 21,13 mmol) e tetra-hidrofurano (50 mL). Terc-butóxido de sódio (4,06g, 42,3 mmol) foi adicionado (causando um aumento de temperatura de 22°C para 27,6°C), seguido por bromoetano (6,26 mL, 85 mmol). A reação foi agitada a 35°C por 144 horas em cujo ponto apenas 3,2% (AUC) do material de partida restava. A mistura de reação foi concentrada para dar um resíduo marrom, que foi dissolvido em ácido clorídrico (1 N, 106mL, 106 mmol) e aquecido a 80°C por 24 horas, em cujo ponto a análise HPLC indicou que que o material de partida tinha sido consumido. A reação foi resfriada para a 20°C e alcalinizada com hidróxido de sódio (50% em peso) para pH>9. A suspensão resultante foi agitada a 20°C por 1 hora e filtrada, O bolo filtrado foi enxaguado com água (25mL) para fornecer um sólido marrom (5,18 g). O produto bruto resultante foi dissolvido em acetato de etila e passado através de um plugue de gel de sílica (50 g) usando acetato de etila (500 mL) como eluente. O filtrado foi concentrado até secar para fornecer um sólido branco (3,8 g, 80%). Exemplo 5: N-(3-C loro-1 -(pi rid i n-3-i I)-1 H-pi razo l-4-i I)-N-eti l-3-((3,3,3- trifluoropropil)tio)propanamida (Composto 5.1).

[0035] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 mL foi carregado com 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-amina (5,00 g, 22,5 mmol) e acetato de etila (50 mL). Bicarbonato de sódio (4,72 g, 56,1 mmol) foi adicionado, seguido pela adição por gotejamento de cloreto de 3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanoil (5,95 g, 26,9 mmol) a <20°C por 2 horas, em cujo ponto a análise HPLC indicou que a reação estava completa. A reação foi diluída com água (50 mL) (desgaseificada) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentrados até secar para fornecer um sólido marrom claro (10,1 g, quantitativa). Uma pequena amostra do produto bruto foi purificada por cromatografia de coluna flash usando acetato de etila como eluente para obter uma amostra analítica de referência: mp 79-81 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,97 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,24 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,60 (ddd, J= 8,4, 4,7, 0,8 Hz, 1 H), 3,62 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,75 (t, J= 7,0 Hz, 2 H), 2,66-2,57 (m, 2 H), 2,57-2,44 (m, 2 H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,08 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); ESIMS m/z 407 ([M+HJ+).

[0036] Via sintética alternativa para: N-(3-Cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H- pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3-trifluorpropil)tio)propanamida:

[0037] Um frasco de 20 mL foi carregado com ácido 3-((3,3,3- trifluropropil)tio)propanoico (0,999 g, 4,94 mmol) e acetonitrila (5 mL). Carbodiimidazol (0,947 g, 5,84 mmol) (desgaseificado) e hidrocloreto de 1 H-imidazol (0,563 g, 5,39 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 20°C por 4 horas. 3-Cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol- amina (1 g, 4,49 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 75°C por 42 horas, em cujo ponto a análise HPLC indicou que a conversão era de 96%. A reação foi resfriada para 20°C e concentrada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash usando 80% acetato de etilNhexanos como eluente. Frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer um sólido amarelo claro (1,58 g, 86%). A caracterização combinou com a da amostra preparada pelo método prévio.

[0038] Via sintética alternativa para: N-(3-Cloro-1 -(piridin-3-il)-1 H- pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3-trifluorpropil)tio)propanamida

[0039] Uma solução de ácido 3-((3,3,3-trifluorpropil)tio)propanoico (2,18 g, 10,78 mmol) e 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-amina (2,00 g, 8,98 mmol) foi resfriada para a 5°C. Di-isopropiletilamina (5,15mL, 29,6 mmol) foi adicionado por gotejamento de 0-5°C durante 30 min, seguido pela adição de 2,4,6-tripropil-trioxatrifosfinano-2,4,- trioxido (4,00 g, 12,6 mmol) durante 30 minutos de 0-5°C. A reação foi deixada aquecer até 25-30°C e agitada por 2 horas. Depois da finalização da reação, a mistura de reação foi resfriada para 0-5°C e extinta com água (12 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer o produto desejado com um óleo (3,4 g, 94%). A caracterização combinou com a da amostra preparada pelo método prévio.

[0040] Condições alternativas de purificação para: N-(3-Cloro-1- (piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3-trifluorpropil)tio)propanamida:

[0041] N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3- trifluorpropil)tio)propanamida bruta (64 g) foi suspensa em metanol (90mL) e aquecida para dar uma solução marrom clara. Água (30 mL) foi adicionada, a solução foi deixada esfriar até 20°C e semeada com uma amostra de N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3- trifluorpropil)tio)propanamida sólida (50 mg). A suspensão resultante foi agitada a 20°C por 18 horas. A suspensão foi filtrada e o bolo filtrado foi enxaguado com 3:1 metanol/água (2 x 40 mL) e seco para fornecer um sólido branco (49 g, 77%). A caracterização combinou com a da amostra preparada pelo método prévio.

[0042] Condições alternativas de purificação para: N-(3-Cloro-1- (piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3-trifluorpropil)tio)propanamida:

[0043] N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3- trifluorpropil)tio)propanamida bruta (5,0 g) foi suspensa em éter metil terc-butílico (15 mL) e aquecida para dar uma solução marrom clara. A solução foi deixada esfriar até 20°C e semeada com uma amostra de N- (3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3-trifluorpropil)tio) propanamida sólida (20 mg). A suspensão resultante foi agitada a 20°C por 18 horas. Heptano (10 mL) foi adicionado e o sólido permaneceu como uma suspensão de fluxo livre. Ela foi agitada a 20°C por 2 horas e filtrada. O bolo enxaguado com heptanos (2 x 10 mL) e seco para fornecer um sólido branco (3,9 g, 78%). A caracterização combinou com a da amostra preparada pelo método prévio. Exemplo 6: Ácido 3-((3,3,3-Trifluorpropil)tio)propanoico

[0044] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 100 mL foi carregado com ácido 3-bromopropanoico (500 mg, 3,27 mmol) e metanol (10 mL), hidróxido de potássio (KOH, 403 mg, 7.,19 mmol) foi adicionado, seguido por 3,3,3-trifluorpropano-1-tiol (468 mg, 3,60 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C for 4 horas, depois do que ela foi acidificada com ácido clorídrico (2 N) e extraída com éter metil terc- butílico (2x10 mL). A camada orgânica foi concentrada até secar para fornecer um óleo amarelo claro (580 mg, 88%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,83 (td, J= 7,1, 0,9 Hz, 2 H), 2,78-2,64 (m, 4 H), 2,48-2,32 (m, 2 H).

[0045] Via sintética alternativa para o: ácido 3-((3,3,3- T rifluorpropil)tio)propanoico

[0046] Um reator de Parr de aço inoxidável com 100 mL foi carregado com azobisisobutironitrila (AIBN, 0,231 g, 1,41 mmol), tolueno (45 mL), ácido 3-mercaptopropionico (3,40 g, 32,0 mmol) e octanofenona (526,2 mg) como um padrão interno e foi purgado e a pressão avaliada com nitrogênio. O reator foi resfriado com gelo seco e o 3,3,3-trifluorpropeno (3,1 g, 32,3 mmol) foi condensado no reator. O banho de gelo foi removido e o reator aquecido para 60°C e agitado por 27 horas. O rendimento interno da reação foi determinado ser de 80% pelo uso do padrão interno de octafenona. A pressão foi liberada e a mistura bruta removida do reator. A mistura foi concentrada pela evaporação rotatória e hidróxido de sódio (10%, 50 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com éter metil terc-butílico (50 mL) depois acidificada para pH ~1 com ácido clorídrico (6 N). O produto foi extraído com éter metil terc-butílico (100 mL), seco sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtrado e concentrado para dar o composto do título bruto como um sólido (5,34 g, 83%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,83 (td, J = 7,1,0,9 Hz, 2 H), 2,76 - 2,64 (m, 4 H), 2,47 - 2,30 (m, 2 H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 177,68, 125,91 (q, J= 277,1 Hz), 34,58 (q, J= 28,8 Hz), 34,39, 26,63, 24,09 (q, J= 3,3 Hz); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ - 66,49.

[0047] Via sintética alternativa para: ácido 3-((3,3,3- T rifluorpropil)tio)propanoico:

[0048] Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 250 mL foi carregado com tolueno (81 mL) e resfriado para < -50 °C com um banho de gelo seco/acetona. 3,3,3-Trifluorpropeno (10,28 g, 107,0 mmol) foi borbulhado no solvente e o banho de gelo foi removido. Ácido 3- Mercaptopropionico (9,200 g, 86,70 mmol) e 2,2-dimetóxi-2- fenilacetofenona (1,070 g, 4,170 mmol) foram adicionados e a luz de comprimento de onda longo (366 nm, lâmpada 4 watt UVP) foi ligada (Temperatura de partida: -24 °C). A reação atingiu uma alta temperatura de 27,5°C devido ao calor da lâmpada. A reação foi agitada com a luz negra por 4 horas. Depois de 4 horas, a luz negra foi desligada e a reação concentrada por evaporação rotatória (41°C, 6 mm Hg) dando um óleo amarelo claro (18,09 g, 51:1 de isômero linearramificado, 90% em peso de isômero linear pelo ensaio GC do padrão interno, 16,26 g ativo, 93%). O material bruto foi dissolvido em hidróxido de sódio p/p (10%, 37,35 g) e foi lavado com tolueno (30 mL) para remover impurezas não polares. A camada aquosa foi acidificada para pH ~2-3 com ácido clorídrico (2 N, 47,81 g) e foi extraída com tolueno (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (40 mL) e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada pela evaporação rotatória dando um óleo amarelo pálido (14,15 g, 34:1 de isômero lineanramificado, 94 em peso de isômero linear pelo ensaio GC do padrão interno, 13,26 g ativo, 76%).

[0049] Via sintética alternativa para: ácido 3-((3,3,3- T rifluorpropil)tio)propanoico:

[0050] Um reator de Parr de aço inoxidável com 100 mL foi carregado com ácido 3-mercaptopropionico (3,67 g, 34,6 mmol), tolueno (30,26 g) e 2,2'-azobis(4-metóxi-2,4-dimetil) valeronitrila (V-70, 0,543 g, 1,76 mmol) e o reator foi resfriado com um banho de gelo seco/acetona, purgado com nitrogênio e a pressão avaliada. 3,3,3-Trifluorpropeno (3.20 g, 33.3 mmol) foi adicionado através de um cilindro de transferência e a reação foi deixada aquecer até 20°C. Depois de 24 horas, a reação foi aquecida até 50°C por 1 hora para decompor qualquer iniciador V-70 remanescente. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A solução foi concentrada por evaporação rotatória para fornecer o composto do título (6,80 g, 77,5% em peso do isômero linear pelo Ensaio GC do padrão interno, 5,27 g ativo, 76%, 200:1 lineanramificado por GC, 40:1 lineanramificado por RMN com flúor). Exemplo 7: Metil-3-((3,3,3-trifluorpropil)tio)propionato (Composto 7.1): o

[0051] Um reator de Parr de aço inoxidável com 100 mL foi carregado com azobisisobutironitrila (0,465 g, 2,83 mmol), tolueno (60 mL) e metil-3-mercaptopropionato (7,40 g, 61,6 mmol) e foi purgado e a pressão avaliada com nitrogênio. O reator foi resfriado com gelo seco e o 3,3,3-trifluorpropopeno (5,7 g, 59,3 mmol) foi condensado no reator. O banho de gelo foi removido e o reator aquecido para 60°C e agitado por 24 horas. O aquecimento foi desligado e a reação foi deixada sob agitação em temperatura ambiente por uma noite. A mistura foi removida do reator e concentrada para dar um líquido amarelo. O líquido foi destilado pela destilação a vácuo (2 Torr, 85°C) e três frações foram coletadas: fração 1 (1,3 g, 6,01 mmol, 10%, 70,9% da área por GC), fração 2 (3,7 g, 17,1 mmol, 29%, 87% da área por GC), e fração 3 (4,9 g, 22,7mmol, 38 %, 90,6% da área por GC): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,71 (s, 3 H), 2,82, (td, J= 7,3, 0,7 Hz, 2 H), 2,75-2,68 (m, 2 H), 2,63 (td, J= 7,2, 0,6 Hz, 2 H), 2,47-2,31 (m, 2 H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 172,04 , 125,93 (q, J= 277,2 Hz), 51,86,34,68 (q, J = 28,6 Hz), 34,39 , 27,06 , 24,11 (q, J = 3,3 Hz); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -66,53.

[0052] Via sintética alternativa para o: Metil-3-((3,3,3- trifluorpropil)tio)propionato:

[0053] Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 500 mL foi carregado com tolueno (200 mL) e resfriado para < -50°C com um banho de gelo seco/acetona. 3,3,3-Trifluorpropeno (21,8 g, 227 mmol) foi condensado na reação borbulhando gás através do solvente resfriado e o banho de gelo foi removido. 3-mercaptopropionato de metila (26,8 g, 223 mmol) e 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona (2,72 g, 10,61 mmol) foram adicionados e uma lâmpada UVP (4 watt) que foi colocada a 2 centímetros da parede do vidro foi acesa na função de comprimento de onda longo (366 nanometros). A reação atingiu 35°C devido ao calor da lâmpada. Depois de 4 horas, todo o trifluorpropeno foi consumido ou fervido para fora da reação. A luz foi desligada e a reação agitada em temperatura ambiente por uma noite. Depois de 22 horas, mais trifluorpropeno (3,1 g) foi borbulhado através da mistura em temperatura ambiente e a luz foi ligada por um adicional de 2 horas. A reação tinha convertido em 93% então não foi adicionado mais trifluorpropeno. A luz foi desligada e a mistura concentrada no rotopvap (40°C, 20 torr) dando um líquido amarelo (45,7 g, 21,3:1 isômero linearramificado, 75% em peso de isômero linear puro determinado por um Ensaio GC do padrão interno, 34,3 g ativo, 71% de rendimento no pote).

[0054] Via sintética alternativa para: Metil-3-((3,3,3- trifluorpropil)tio)propionato:

[0055] Um reator de Parr de aço inoxidável com 100 mL foi carregado com 3-mercaptopropionato de metila (4,15 g, 34,5 mmol), tolueno (30,3 g), e 2,2'-azobis(4-metóxi-2,4-dimetil) valeronitrila (V-70, 0,531 g, 1,72 mmol) e o reator foi resfriado com um banho de gelo seco/acetona, purgado com nitrogênio e a pressão avaliada. 3,3,3- Trifluorpropeno (3,40 g, 35,4 mmol) foi adicionado através de um cilindro de transferência e a reação foi deixada aquecer até 20°C. Depois de 23 horas a reação foi aquecida até 50°C por 1 hora para decompor qualquer iniciador V-70 remanescente. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A solução foi concentrada para fornecer o composto do título (7,01 g, 66%, 70,3% em peso de isômero linear pelo Ensaio GC do padrão interno, 4,93 g ativo, 66%, 24:1 lineanramificado por GC, 18:1 linearramificado por RMN com flúor). Exemplo 8: N-(3-Cloro-1-( piridin -3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3- trifluor-propil)sulfoxo)propanamida (Composto 8.1)

[0056] N-(3-Cloro-1 -(pirid i n-3-i I)-1 H-pyrazol-4-il)-N-etil-3-((3,3,3-trifluorpropil)tio)propanamida (57,4 g, 141 mmol) foi agitada em metanol (180 mL). À solução resultante foi adicionado peróxido de hidrogênio (43,2 mL, 423 mmol) por gotejamento usando uma seringa. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas, em cujo ponto a análise LCMS indicou que o material de partida foi consumido. A mistura foi vertida em diclorometano (360 mL) e lavada com carbonato de sódio aquoso (Na2CO3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer um óleo amarelo espesso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash usando 0 - 10% metanol/acetato de etila como eluente e as frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado como um óleo (42,6 g, 68%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,09 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1 H), 8,98 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,24 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,60 (ddd, J = 8,4, 4,7, 0,8 Hz, 1 H), 3,61 (q, J = 7,4, 7,0 Hz, 2 H), 3,20 - 2,97 (m, 2 H), 2,95 - 2,78 (m, 2 H), 2,76 - 2,57 (m, 2 H), 2,58 - 2,45 (m, 2 H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); ESIMS m/z 423 ([M+HJ+). Exemplo 9: Cloreto de 3-((3,3,3-Trifluorpropil)tio)propanoila

[0057] Um frasco seco de fundo redondo de 5 L equipado com agitador magnético, entrada de nitrogênio, condensador de refluxo e termômetro, foi carregado com ácido 3-((3,3,3- trifluorpropil)tio)propanoico (188 g, 883 mmol) dissolvido em diclorometano (3 L). Cloreto de tionila (525 g, 321 mL, 4,42 mol) foi então adicionado por gotejamento por 50 minutos. A mistura de reação foi aquecida até refluir (cerca de 36°C) por duas horas, depois resfriada para a temperatura ambiente. A concentração sob vácuo em um evaporador rotatório, seguida pela destilação (40 Torr, produto coletado entre 123 - 127°C) deu o composto do título como um líquido claro incolor (177,3 g, 86%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,20 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,78 - 2,67 (m, 2 H), 2,48 - 2,31 (m, 2 H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -66,42, -66,43, -66,44, -66,44. Exemplo 10: Ácido 3-(((2,2-Difluorciclopropil)metil)tio)propanoico

[0058] Hidróxido de potássio em pó (423 mg, 7,54 mmol) e 2- (bromometil)-l ,1-difluorciclopropano (657 mg, 3,84 mmol) foram adicionados sequencialmente à uma solução sob agitação de ácido 3- mercaptopropanoico (400 mg, 3,77 mmol) em metanol (2 mL) em temperatura ambiente. A suspensão branca resultante foi agitada a 65°C por 3 horas e extinta com ácido clorídrico (1 N) aquoso e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo para dar a molécula do título como um óleo incolor (652 mg, 84%): IR (filme fino) 3025, 2927, 2665, 2569, 1696 cm- 1; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,85 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,82 - 2,56 (m, 4 H), 1,88 - 1,72 (m, 1 H), 1,53 (dddd, J= 12,3, 11,2, 7,8, 4,5 Hz, 1 H), 1,09 (dtd, J= 13,1,7,6, 3,7 Hz, 1 H); ESIMS m/z 195 ([M-H]-). Exemplo 11: Cloreto de 3-(((2,2-Difluorciclopropil)metil)tio)propanoila o

[0059] Em um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 3 L equipado com um agitador suspenso, uma sonda de temperatura, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio foi carregado com ácido 3- (((2,2-difluorciclopropil)metil)tio)propanoico (90,0 g, 459 mmol) que foi imediatamente absorvido em diclorometano (140 mL) com agitação. Em temperatura ambiente, cloreto de tionila (170 mL, 2293 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado por gotejamento com agitação. A mistura de reação foi aquecida a 40°C e aquecida por 2 horas. A reação foi determinada estar completa por 1H RMN (Uma alíquota de uma mistura de reação retirada e concentrada através de um evaporador rotatório). A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a mistura foi transferida para um frasco seco de fundo redondo de 3L e concentrada através de um evaporador rotatório. Isso resultou em 95 g de um óleo cor de mel. Os conteúdos foram filtrados por gravidade através de de papel e o papel lavado com éter dietilico (10 mL). O lavado foi adicionado ao frasco. Isso deu um líquido amarelo claro. O líquido foi colocado em um evaporador rotatório para remover o éter. Isso deu 92,4 g de um óleo amarelo. O óleo foi destilado por Kugelrohr (pb 100-110°C/0,8-0,9 mm Hg) para fornecer o produto do título como um óleo incolor (81,4 g, 81 %): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,27 — 3,12 (m, 2 H), 2,89 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,67 (ddd, J = 6,8, 2,6, 1,0 Hz, 2 H), 1,78 (ddq, J= 13,0, 11,3, 7,4 Hz, 1 H), 1,64 - 1,46 (m, 1 H), 1,09 (dtd, J= 13,2, 7,7, 3,7 Hz, 1 H).

EXEMPLOS

BIOLÓGICOS

Exemplo A. Bioensaios no Afídeo da Pera Verde ("GPA") (Myzus persicaé) (MYZUPE).

[0060] GPA é a praga afídea mais significativa das pereiras, causando a diminuição do crescimento, enrugamento das folhas e a morte de vários tecidos. Ela também é prejudicial por que atua como um vetor para o transporte de vírus de planta, tais como o vírus Y da batata e o vírus do enrolamento da folha da batata, para os membros nightshade/batata da família das Solanaceae e vários vírus de mosaico para outras culturas. GPA ataca plantas tais como brócolis, bardana repolho, cenoura, couve-flor, daikon, berinjela, ervilha, alface, macadamia, papaia, pimentões, batata-doce, tomates, agrião e abobrinha, entre outras plantas. GPA também ataca várias culturas de plantas ornamentais tais como cravos, crisântemos, floração de repolho branco, poinsettia e rosas. GPA tem desenvolvido resistência a vários pesticidas.

[0061] Várias moléculas aqui descritas foram testadas contra GPA usando os procedimentos descritos abaixo.

[0062] Mudas de repolho cultivadas em potes de 7,6 cm, com 2 a 3 folhas verdadeiras pequenas (3 a 5 cm), foram cultivadas como substrato de teste. As mudas foram infestadas com 20-5 GPA (estágios de adulto sem asas e ninfa) um dia antes da aplicação química. Quatro potes com mudas individuais foram usados para cada tratamento. Os compostos de teste (2 mg) foram dissolvidos em 2 mL de solvente de acetonNMeOH (1:1), formando soluções concentradas de 1000 ppm de composto de teste. As soluções concentradas foram diluídas 5X com Tween 20 0,025% em água para obter a solução de composto de teste com 200 ppm. Um pulverizador do tipo aspirador manual foi usado para pulverizar uma solução em ambos os lados das folhas de repolho até escoar. As plantas de referência (seleção com solvente) foram pulverizadas apenas com o diluente contendo 20% em volume de solvente de acetonNMeOH (1:1). As plantas tratadas foram mantidas em uma sala de manutenção por três dias em aproximadamente 25°C em umidade ambiente (RH) relativa antes da classificação. A avaliação foi conduzida pela contagem do número de afídeos vivos por planta sob um microscópio. O Percentual de Controle foi medido usando a fórmula de correção de Abbott (W.S. Abbott, “A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide” J. Econ. Entomol 18 (1925), pp.265-267) como a seguir: %Controle Corrigido = 100*(X-Y)/X onde X = No. de afídeos vivos nas plantas de controle com solvente e Y = No. de afídeos vivos nas plantas tratadas

[0063] Os resultados são indicados na tabela intitulada "Tabela 1: Tabela de Classificação de GPA (MYZUPE) e lagarta da mosca branca da batata doce (BEMITA)".

Exemplo B. Bioensaios com a Lagarta da Mosca Branca (Bemisia tabaci) da Batata Doce (BEMITA)

[0064] A mosca branca da batata doce, Bemisia tabaci (Gennadius), tem sido registrada nos Estados Unidos desde de 1800. Em 1986 na Florida, a Bemisia tabaci se tornou uma praga extrema na economia. As moscas brancas geralmente se alimentam sobre a superfície inferior das folhas da planta hospedeira. A partir da eclosão do ovo, um estágio de lagarta diminuta que se move a cerca da folha até ela inserir suas partes bucais semelhantes filamentos microscópicos para se alimentar pela sucção da seiva a partir do floema. Adultos e ninfas excretam um líquido viscoso, pegajoso, melado (em grande parte açúcares de planta no floema), no qual fumaginas escuras se desenvolvem. Infestações maciças de adultos e sua progénie podem causar a morte da muda ou a redução do vigor e do rendimento das plantas mais antigas, devido a simples remoção da seiva. O melado pode colar as plumas do algodão, tornando-o mais difícil de descaroçar e, portanto, reduzindo o seu valor. A fumagina cresce sobre substratos cobertos pelo melado, escurecendo a folha e reduzindo a fotossíntese e reduzindo o grau de qualidade do fruto. Ela transmitiu vírus patogênicos para a planta que nunca tinham afetado as culturas e induziu distúrbios fisiológicos na planta, tais como amadurecimento irregular do tomate e prateamento das folhas de abóbora. As moscas brancas são resistentes a vários inseticidas anteriormente eficazes.

[0065] Plantas de algodão cultivadas em potes de 7,5 cm, com 1 folha verdadeira pequena (3 a 5 cm), foram usadas como substrato de teste. As plantas foram colocadas em uma sala com moscas brancas adultas. Os adultos foram deixados depositar ovos por 2 a 3 dias. Depois de 2 a 3 dias do período de postura dos ovos, as plantas foram retiradas da sala com a mosca branca adulta. Os adultos foram soprados das folhas usando um pulverizador manual Devilbliss (2,3 psi). As plantas com a infestação de ovos (100 a 300 ovos por planta) foram colocadas em uma sala de manutenção por 5 a 6 dias a 28°C (82°F) e 50% de RH para que a eclosão do ovo e o estágio de lagarta se desenvolvam. Quatro plantas de algodão foram usadas para cada um dos tratamentos. Os compostos (2 mg) foram dissolvidos em 1 mL de solvente de acetona, formando soluções concentradas de 2000 ppm. As soluções concentradas foram diluídas 10X com Tween 20 0,025% em água para obter uma solução de teste de 200 ppm. Um pulverizador manual Devilbliss foi usado para pulverizar uma solução em ambos os lados da folha de algodão até escorrer. As plantas de referência (seleção com solvente) foram pulverizadas apenas com o diluente. As plantas tratadas foram mantidas em uma sala de manutenção por 8 a 9 dias em aproximadamente 27,7°C (82°F) e RH de 50% antes da classificação. A avaliação foi conduzida pela contagem do número de ninfas vivas por planta sob um microscópio. A atividade pesticida foi medida pelo uso da fórmula de correção de Abbott (veja acima) e apresentada na Tabela 1. Tabela 1: Tabela de Classificação de GPA (MYZUPE) e lagarta da mosca branca da batata doce (BEMITA)

EXEMPLOS COMPARATIVOS Exemplo CE-1: N-(1-Acetil-1H-pirazol-4-il)acetamida

[0066] Um frasco com 3 gargalos de 250 mL foi carregado com 1/-Z- pirazol-4-amina (5 g, 60,2 mmol) e dissolvido em diclorometano (50mL). A suspensão resultante foi resfriada para 5°C e trietilamina (9,13 g, 90,0mmol) foi adicionada, seguida por anidrido acético (7,37 g, 72,2mmol) a <20°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, em cujo ponto a análise de cromatografia em camada fina [Eluente: acetato de etila] indicou que a reação estava incompleta. Trietilamina (4,57 g, 45,0 mmol) e anidrido acético (3,70 g, 36,0 mmol) adicionais foram adicionados e a reação foi aquecida a 30°C por mais 3 horas para dar uma solução escura, em cujo ponto a análise de cromatografia em camada fina indicou que apenas uma quantidade residual do material de partida permanecia. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna flash usando acetato de etila como eluente. As frações que contêm o produto puro foram combinadas e concentradas até secar para fornecer um sólido quase branco. O sólido foi seco sob vácuo em temperatura ambiente por 18 horas (5,55 g, 55%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10.,30 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J= 0,7 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,03 (s, 3H); EIMS m/z 167 ([M]+). Exemplo CE-2: N-(3-Bromo-1H-pirazol-4-il)acetamida

[0067] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 250 mL foi carregado com hidrobrometo de 1H-pirazol-4-amina (4,00 g, 24,7 mmol) e água (23 mL). À mistura, bicarbonato de sódio (8,30 g, 99,0 mmol) foi adicionado lentamente durante 10 minutos, seguido por tetra- hidrofurano (23 mL). A mistura foi resfriada para 5°C e anidrido acético (2,60 g, 25,4 mmol) foi adicionado durante 30 minutos enquanto a temperatura interna era mantida em <10°C. A mistura de reação foi agitada a ~5 °C por 20 minutos, em cujo ponto as análises 1H RMN e UPLC indicaram que o material de partida foi consumido assim como o subproduto bis-acetilado tinha se formado. A reação foi extraída com acetato de etila (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A mistura bruta foi triturada com éter metil terc-butílico para remover o produto bis- acetilado para fornecer ~1,24 g de um sólido branco. A análise 1H RMN mostrou uma proporção de 1:1.1 do produto desejado para o produto bis-acetilado indesejado. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna flash usando 50-100% acetato de etilNhexanos como eluente para fornecer o produto desejado como um sólido branco(380 mg, 7,5%) e o produto bis-acetilado como um sólido branco(~800 mg): 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 13,01 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 2,03 (s, 3 H); 13C RMN (101 MHz, DMSO) δ 167,94, 123,93, 119,19, 119,11,22,63; ESIMSm/z204 ([M+H]+).

[0068] Deve ficar compreendido que embora essa invenção tenha sido descrita em termos das modalidades específicas mostradas em detalhes, tais modalidades são apresentadas como meio de ilustração dos princípios gerais da invenção e a invenção não está limitada a necessariamente a elas. Certas modificações e variações em qualquer material dado, etapa de processo ou fórmula química ficarão aparentes para aqueles versados na técnica sem se afastar do espírito e escopo verdadeiros da presente invenção e todas as tais modificações e variações devem ser consideradas dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims

1. Molécula, caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:

N-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)acetamida.

2. Molécula, caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:

N-(3-cloro-1-(piridina-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida.

3. Processo para preparação de cloridrato de 3-cloro-1H- pirazol-4-amina (1a)

caracterizado pelo fato de que compreende halogenar e reduzir 4-nitropirazol

com ácido clorídrico concentrado em uma temperaturaentre 10°C e 20°C com entre 1 equivalente e 4 equivalentes de trietilsilano, e de 1 por cento em peso a 10 por cento em peso de paládio sobre alumina.

4. Processo para monoacilação de cloridrato de 3-cloro-1H-pirazol-4-amina (1a)

caracterizado pelo fato de que compreende acilar a amina (1a) com anidrido acético, na presença de bicarbonato de sódio (NaHCOs), para fornecer amida (1b)

5. Processo para preparação de N-(3-cloro-1-(piridina-3-il)- 1H-pirazol-4-il)acetamida (1c)

caracterizado pelo fato de que compreende reagir N-(3-cloro- 1H-pirazol-4-il)acetamida (1b)

com 3-bromopiridina ou 3-iodopiridina, na presente de um cloreto de cobre (I), cloreto de cobre (II) ou iodero de cobre (I), fosfato de potássio (K3PO4), e N,N-dimetiletano-1,2-diamina.