BR112014022146B1 - Composição farmacêutica compreendendo empagliflozina e fármaco antiobesidade - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo empagliflozina e fármaco antiobesidade Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO EMPAGLIFLOZINA E FÁRMACO ANTIOBESIDADE. A presente invenção refere-se a um método para tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar a pré-diabetes em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso em que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[001] A invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade como descrito adiante que é adequado no tratamento ou prevenção de uma ou mais condições selecionadas de diabetes melito, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, obesidade, sobrepeso, entre outras.
[002] Além disso, a invenção refere-se a métodos
[003] - para prevenir, tornar mais lenta a progressão de, retardar, ou tratar um distúrbio metabólico;
[004] - para melhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática posprandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c;
[005] - para prevenir, tornar mais lenta, retardar ou reverter a progressão de tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, resistência à insulina e/ou síndrome metabólica a diabetes melito tipo 2;
[006] - para prevenir, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratamento de uma condição ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em complicações de diabetes melito;
[007] - para reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal, ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal, ou facilitar uma redução em peso corporal e/ou gordura corporal;
[008] - para prevenir ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restaurar a funcionalidade de secreção de insulina pancreática;
[009] - para prevenir, tornar mais lentas, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica;
[0010] - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina;
[0011] - para prevenir, tornar mais lenta a progressão de, retardar, ou tratar novo início de diabetes após transplante (NODAT) e/ou síndrome metabólica postransplante (PTMS);
[0012] - para prevenir, retardar, ou reduzir complicações associadas a NODAT e/ou PTMS incluindo doenças e eventos micro- e macrovasculares, rejeição a enxerto, infecção, e morte;
[0013] - para tratar hiperuricemia e condições associadas com hiperuricemia;
[0014] - para tratar ou prevenir pedras nos rins;
[0015] - para tratar hiponatremia;
[0016] em pacientes em necessidade dos mesmos caracterizados pelo fato de que uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de SGLT2 e um ou mais fármacos antiobesidade como definido a seguir é administrada.
[0017] Adicionalmente a presente invenção refere-se ao uso de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade para a fabricação de um medicamento para uso em um método como descrito aqui anteriormente e adiante.
[0018] A invenção também se refere ao uso de uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção para a fabricação de um medicamento para uso em um método como descrito aqui anteriormente e adiante.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[0019] As crescentes prevalências de obesidade e diabetes melito tipo 2 (T2DM) representam maiores desafios para saúde pública global. Mundialmente, existem mais do que 400 milhões de adultos com um índice de massa corporal (BMI) excedendo 30 kg/m2 (definindo ''obesidade'') e 220 milhões com diabetes melito tipo 2, figuras que são projetadas para elevar-se para 700 milhões e 366 milhões, respectivamente, em 2030 (World Health Organisation 2010; International Diabetes Federation 2010). De acordo com os US Centers for Disease Control e Prevention, as taxas de diabetes melito tipo 2 triplicaram nos últimos 30 anos. Isto é causado enormemente pela epidemia global de obesidade, um maior fator de risco para o desenvolvimento de diabetes melito tipo 2 e pré-diabetes. A diabetes atualmente afeta um estimado de 23,6 milhões de pessoas nos Estados Unidos; outros 57 milhões têm pré-diabetes. Pré-diabetes eleva o risco absoluto a curto prazo de diabetes melito tipo 2 cinco a seis vezes. O desenvolvimento de diabetes melito tipo 2 pode ser retardado ou algumas vezes prevenido em indivíduos com obesidade que são capazes de perder peso. Em pacientes com diabetes melito tipo 2, a perda de peso melhora o controle glicêmico e fatores de risco de doença cardiovascular.
[0020] Diabetes melito tipo 2 é uma doença crescentemente predominante que devido a uma frequência elevada de complicações leva a uma significante redução de expectativa de vida. Por causa de complicações microvasculares associadas com a diabetes, diabetes tipo 2 é atualmente a causa mais frequente de perda de visão de início na idade adulta, falência renal, e amputações no mundo industrializado. Além disso, a presença de diabetes melito tipo 2 está associada com um aumento de duas a cinco vezes em risco de doença cardiovascular.
[0021] Após longa duração de doença, a maioria dos pacientes com diabetes melito tipo 2 eventualmente não responderão bem à terapia oral e tornar-se-ão dependentes de insulina com a necessidade de injeções diárias e múltiplas medições de glicose diárias.
[0022] O UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) demonstrou que tratamento intenso com metformina, sulfonilureias ou insulina resultou em apenas uma melhora limitada de controle glicêmico (diferença em HbA1c ~0.9%). Além disso, mesmo em pacientes no braço de tratamento intensivo o controle glicêmico deteriorou-se significantemente ao longo do tempo e isto foi atribuído à deterioração de função de célula β. De modo importante, tratamento intensivo não foi associado com uma significante redução em complicações macrovasculares, isto é, eventos cardiovasculares. Portanto, muitos pacientes com diabetes melito tipo 2 permanecem inadequadamente tratados, parcialmemte por causa de limitações em eficácia em tempo prolongado, tolerabilidade e inconveniência de dosagem de terapias anti-hiperglicêmicas existentes.
[0023] Fármacos antidiabéticos orais convencionalmente usados em terapia (tais como, por exemplo, terapia de primeira ou segunda linha, e/ou mono- ou (inicial ou complementar) de combinação) incluem, sem ficar restrito a eles, inibidores de metformina, sulfonilureias, tiazolidinadionas, glinidas e α-glucosidase.
[0024] A alta incidência de falência terapêutica é um maior contribuidor para a alta taxa de complicações associadas com hiperglicemia a longo prazo ou danos crônicos (incluindo complicações micro- e macrovasculares, tais como, por exemplo, nefropatia diabética, retinopatia ou neuropatia, ou complicações cardiovasculares) em pacientes com diabetes melito tipo 2.
[0025] Portanto, existe uma necessidade médica inadequada de métodos, medicamentos e composições farmacêuticas com uma boa eficácia com respeito ao controle glicêmico, com respeito às propriedades de modificação da doença e com respeito à redução de morbidez e mortalidade cardiovascular enquanto que ao mesmo tempo mostrando um perfil de segurança melhorado.
[0026] Empagliflozina é um novo inibidor de SGLT2 que é descrito para o tratamento ou melhora em controle glicêmico em pacientes com diabetes melito tipo 2, por exemplo nos WO 05/092877, WO 06/117359, WO 06/120208, WO 2010/092126, WO 2010/092123, WO 2011/039107, WO 2011/039108. O uso de um inibidor de SGLT2 em um método para tratar obesidade é descrito no WO 08/116195, por exemplo.
OBJETIVO DA PRESENTE INVENÇÃO
[0027] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica, forma de dosagem ou método para tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar a pré-diabetes em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso.
[0028] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica, forma de dosagem ou método para tratar um distúrbio metabólico em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso.
[0029] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica, forma de dosagem ou método para melhorar o controle glicêmico ou para redução de glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática posprandial ou de hemoglobina glicosilada HbA1c em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso.
[0030] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica, forma de dosagem ou método para reduzir o peso corporal ou gordura corporal, ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal, ou facilitar uma redução em peso corporal ou gordura corporal, em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso.
[0031] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica, forma de dosagem ou método para tratar de sobrepeso ou obesidade em um paciente diagnosticado como tendo ou mais condições selecionadas do grupo que consiste em pré-diabetes, diabetes melito tipo 2 (T2DM), tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, postprandial hiperglicemia, hiperinsulinemia e síndrome metabólica.
[0032] Outros objetivos da presente invenção tornam-se evidentes para alguém versado na técnica pela descrição aqui e nos seguintes e pelos exemplos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0033] Dentro do escopo da presente invenção foi atualmente constatado que uma combinação de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade como definido aqui, incluindo as respectivas composições farmacêuticas, usos e métodos de tratamento de acordo com esta invenção, têm propriedades particularmente vantajosas, que as tornam adequadas para o propósito desta invenção e/ou para satisfazer uma ou mais das necessidades acima. Em particular foi constatado que uma combinação de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade leva a uma redução de peso corporal aumentada em comparação com um tratamento com o fármaco antiobesidade apenas. Em particular uma redução da gordura corporal é observada, que é mais pronunciada do que nas monoterapias respectivas com empagliflozina ou o fármaco antiobesidade apenas. Nenhuma mudança significante no teor de água corporal ou proteína corporal é observada. Ao mesmo tempo a hiperglicemia é reduzida e o controle glicêmico e a sensibilidade à insulina são melhorados. Portanto, uma combinação da empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade como definido aqui é particularmente adequada no tratamento de hiperglicemia, diabetes melito e de condições e complicações relacionadas com a hiperglicemia e diabetes melito em pacientes sendo diagnosticados como tendo sobrepeso ou obeso. Além disso, devido a uma melhora dos parâmetros glicêmicos, tais como a tolerância à glicose, os níveis de insulina plasmática e a glicose sanguínea em jejum, a combinação de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade como definido aqui é particularmente adequada no tratamento de pré-diabetes e na prevenção de diabetes melito tipo 2 e condições e complicações relacionadas com a diabetes melito tipo 2 e similares, em pacientes estando com sobrepeso ou obeso. Isto abre novas possibilidades terapêuticas no tratamento de sobrepeso e obesidade bem como na prevenção de diabetes melito tipo 2, complicações de diabetes melito e de estados de doença vizinhos.
[0034] Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um método para prevenir, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado do grupo que consiste em diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, pós-prandial hiperglicemia, hiperinsulinemia e síndrome metabólica em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso caracterizados pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0035] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar a pré-diabetes em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso caracterizado pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0036] De acordo com outro aspecto a presente invenção fornece um método para prevenir, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar um início de diabetes melito tipo 2 em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso em necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0037] De acordo com outro aspecto a presente invenção fornece um método para tratar de sobrepeso ou obesidade em um paciente diagnosticado como tendo ou mais condições selecionadas do grupo que consiste em pré-diabetes, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, pós-prandial hiperglicemia, hiperinsulinemia e síndrome metabólica caracterizado pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0038] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para melhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso caracterizados pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0039] A combinação de acordo com esta invenção pode também ter propriedades valiosas de modificação da doença com respeito a doenças ou condições relacionadas com a tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, resistência à insulina e/ou síndrome metabólica, em particular em pacientes sendo diagnosticados como estando com sobrepeso ou obeso.
[0040] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, tornar mais lenta, retardar ou reverter a progressão de tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, resistência à insulina ou síndrome metabólica a diabetes melito tipo 2 em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso caracterizados pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0041] Quando pelo uso de uma combinação de acordo com esta invenção, uma melhora do controle glicêmico em pacientes diagnosticados como estando com sobrepeso ou obeso é obtenível, também aquelas condições e doenças relacionadas ou causadas por um nível de glicose sanguínea aumentado podem ser tratadas naqueles pacientes.
[0042] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar uma condição ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em complicações de diabetes melito tais como cataratas e doenças micro- e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, pé diabético, dislipidemia, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina do peito instável, angina do peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e restenose vascular, em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso caracterizados pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente. Em particular um ou mais aspectos de nefropatia diabética, tais como hiperperfusão, proteinúria e albuminúria podem ser tratados, sua progressão tornada mais lenta ou seu início retardado ou prevenido. O termo "isquemia de tecido" particularmente compreende macroangiopatia diabética, microangiopatia diabética, cicatrização de ferimento prejudicada e úlcera diabética. Os termos "doenças micro- e macrovasculares" e "complicações micro- e macrovasculares" são usados alternadamente neste pedido.
[0043] Pelo uso de uma combinação de acordo com esta invenção e devido à atividade de empagliflozina como um inibidor de SGLT2 níveis de glicose sanguínea excessivos não são convertidos em formas de armazenamento insolúveis, como gordura, porém excretados por meio da urina do paciente. Em modelos animais pode ser observado que a perda de gordura corporal é responsável pela maioria da perda de peso, ao passo que nenhuma mudança significante em teor de água ou proteína corporal é observada. Portanto, nenhum ganho em peso ou mesmo uma redução em peso corporal é o resultado.
[0044] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal, ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal, ou facilitar uma redução em peso corporal e/ou gordura corporal, em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso caracterizado pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0045] O efeito farmacológico de empagliflozina como um inibidor de SGLT2 em uma combinação de acordo com esta invenção é independente de insulina. Portanto, uma melhora do controle glicêmico é possível sem uma linhagem adicional nas células beta pancreáticas. Por uma administração de uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção uma degeneração de célula beta e um declínio de funcionalidade de célula beta, tal como, por exemplo, apoptose ou necrose de células beta pancreáticas pode ser retardada ou prevenida. Além disso, a funcionalidade de células pancreáticas pode ser melhorada ou restaurada, e o número e o tamanho de células beta pancreáticas aumentados. Pode ser mostrado que o estado de diferenciação e hiperplasia de células beta pancreáticas atrapalhado por hiperglicemia pode ser normalizado por tratamento com uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção.
[0046] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir, tornar mais lenta, retardar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restaurar a funcionalidade de secreção de insulina pancreática em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso caracterizado pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0047] Pelo uso de uma combinação de acordo com a presente invenção, um acúmulo anormal de gordura ectópica, em particular do fígado, pode ser reduzido ou inibido. Portanto, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para prevenir, tornar mais lentas, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica, em particular gordura no fígado, em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso caracterizados pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente. Doenças ou condições que são atribuídas a um acúmulo anormal de gordura do fígado são particularmente selecionadas do grupo que consiste em fígado gorduroso geral, fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteatoepatite não alcoólica (NASH), fígado gorduroso induzido por hiperalimentação, fígado gorduroso diabético, fígado gorduroso induzido por álcool e fígado gorduroso tóxico.
[0048] Como um resultado do mesmo, outro aspecto da invenção fornece um método para manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina em um paciente diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso caracterizados pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0049] De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, é fornecido um método para melhorar o controle glicêmico em pacientes, em particular em pacientes adultos, que são diagnosticados como estando com sobrepeso ou obesos e, além disso, diagnosticados como tendo pré-diabetes ou diabetes melito tipo 2, como um auxiliar a e exercício.
[0050] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido o uso de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade para a fabricação de um medicamento para
[0051] - prevenir, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado do grupo que consiste em diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, hiperinsulinemia e síndrome metabólica; ou
[0052] - tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar a pré- diabetes; ou
[0053] - prevenir, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar um início de diabetes melito tipo 2; ou
[0054] - melhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c; ou
[0055] - prevenir, tornar mais lenta, retardar ou reverter a progressão de tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, resistência à insulina ou síndrome metabólica a diabetes melito tipo 2; ou
[0056] - prevenir, tornar mais lenta a progressão de, retardar ou tratar uma condição ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em complicações de diabetes melito tais como cataratas e doenças micro- e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, pé diabético, dislipidemia, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina do peito instável, angina do peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e restenose vascular; ou
[0057] - reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal, ou prevenir um aumento em peso corporal e/ou gordura corporal, ou facilitar uma redução em peso corporal e/ou gordura corporal; ou
[0058] - prevenir, tornar mais lenta, retardar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restaurar a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restaurar a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou
[0059] - prevenir, tornar mais lentas, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica, em particular gordura do fígado; ou
[0060] - para manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina;
[0061] em um paciente sendo diagnosticado de estar com sobrepeso ou obeso e em necessidade dos mesmos caracterizados pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados, como definido aqui acima e adiante.
[0062] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido o uso de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade para a fabricação de um medicamento para tratar de sobrepeso ou obesidade em um paciente diagnosticado como tendo ou mais condições selecionadas do grupo que consiste em pré-diabetes, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, pós-prandial hiperglicemia, hiperinsulinemia e síndrome metabólica caracterizados pelo fato de que a empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados ao paciente.
[0063] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0064] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0065] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para um método terapêutico ou preventivo, como descrito aqui anteriormente e adiante.
[0066] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso em um tratamento e/ou prevenção e/ou método terapêutico e/ou preventivo como descrito aqui anteriormente e adiante.
DEFINIÇÕES
[0067] O termo "ingrediente ativo" de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção significa o inibidor de SGLT2 de acordo com a presente invenção. Um "ingrediente ativo é também algumas vezes referido aqui como uma "substância ativa".
[0068] O termo "índice de massa corporal" ou "BMI" de um paciente humano é definido como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros, de tal modo que BMI tenha unidades de kg/m2.
[0069] O termo "sobrepeso" é definido como a condição em que o indivíduo tem um BMI maior do que ou 25 kg/m2 e menor do que 30 kg/m2. Os termos "sobrepeso" e "pré-obeso" são usados indiferentemente.
[0070] Os termos "obesidade" ou "estando obeso" e similares são definidos como a condição em que o indivíduo tem um BMI igual a ou maior do que 30 kg/m2. De acordo com uma definição de WHO o termo obesidade pode ser categorizado como segue: o termo "obesidade classe I" é a condição em que o BMI é igual a ou maior do que 30 kg/m2, porém menor do que 35 kg/m2; o termo "obesidade classe II" é a condição em que o BMI é igual a ou maior do que 35 kg/m2 porém menor do que 40 kg/m2; o termo "obesidade classe III" é a condição em que o BMI é igual a ou maior do que 40 kg/m2.
[0071] A indicação obesidade inclui em particular obesidade exogênica, obesidade hiperinsulinêmica, obesidade hiperplásmica, adiposidade hiperfiseal, obesidade hipoplásmica, obesidade hipotireoide, obesidade hipotalâmica, obesidade sintomática, obesidade infantil, obesidade da parte superior do corpo, obesidade alimentar, obesidade hipogonadal, obesidade central, obesidade visceral, obesidade abdominal.
[0072] O termo "obesidade visceral" é definido como a condição em que uma relação cintura-quadril de maior do que ou igual a 1,0 em homens e 0,8 em mulheres é medida. Ela define o risco para resistência à insulina e o desenvolvimento de pré-diabetes.
[0073] O termo "obesidade abdominal" é frequentemente definido como a condição em que a circunferência da cintura é > 40 polegadas ou 102 cm em homens, e é > 35 polegadas ou 94 cm em mulheres. Com respeito a uma etnia japonesa ou pacientes japoneses a obesidade abdominal pode ser definida como circunferência da cintura > 85 cm em homens e > 90 cm em mulheres (veja, por exemplo, comitê de investigação para o diagnóstico de síndrome metabólica no Japão).
[0074] O termo "euglicemia" é definido como a condição em que um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea em jejum dentro da faixa normal, maior do que 70 mg/dL (3,89 mmol/L) e menor do que 100 mg/dL (5,6 mmoI/L). A palavra "jejum" tem o significado usual como um termo médico.
[0075] O termo "hiperglicemia" é definido como a condição em que um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea em jejum acima da faixa normal, maior do que 100 mg/dL (5,6 mmoI/L). A palavra "jejum" tem o significado usual como um termo médico.
[0076] O termo "hipoglicemia" é definido como a condição em que um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea abaixo da faixa normal, em particular abaixo de 70 mg/dL (3,89 mmol/L).
[0077] O termo "hiperglicemia pós-prandial" é definido como uma condição em que um indivíduo tem uma concentração de glicose no soro ou glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas maior do que 200 mg/dL (11,11 mmol/L).
[0078] O termo "glicose sanguínea em jejum prejudicada" ou "IFG" é definido como uma condição em que um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea em jejum ou concentração de glicose no soro em jejum em uma faixa de 100 a 125 mg/dl (isto é, de 5,6 a 6,9 mmol/l), em particular maior do que 110 mg/dL e menor do que 126 mg/dI (7,00 mmol/L). Um indivíduo com "glicose em jejum normal" tem uma concentração de glicose em jejum menor do que 100 mg/dl, isto é, menor do que 5,6 mmol/l.
[0079] O termo "tolerância à glicose prejudicada" ou "IGT" é definido como a condição em que um indivíduo tem uma concentração de glicose no soro ou glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas maior do que 140 mg/dI (7,78 mmol/L) e menor do que 200 mg/dL (11,11 mmol/L). A tolerância à glicose anormal, isto é, a concentração de glicose no soro ou glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas pode ser medida como o nível de açúcar no sangue em mg de glicose por dL de plasma 2 horas depois de tomar 75 g de glicose após um jejum. Um indivíduo com "tolerância à glicose normal" tem uma concentração de glicose no soro ou glicose sanguínea pós-prandial de 2 horas menor do que 140 mg/dI (7,78 mmol/L).
[0080] O termo "hiperinsulinemia" é definido como a condição em que um indivíduo com resistência à insulina, com ou sem euglicemia, tem concentração de insulina plasmática ou no soro pós-prandial ou em jejum elevada acima do normal, indivíduos magros sem resistência à insulina, tendo uma relação cintura-quadril < 1,0 (para homens) ou < 0,8 (para mulheres).
[0081] Os termos "sensível à insulina", "melhorar resistência à insulina" ou "diminuir resistência à insulina" são sinônimos e usados indiferentemente.
[0082] O termo "resistência à insulina" é definido como um estado em que níveis de insulina circulante em excesso da resposta normal a uma carga de glicose são requeridos para manter o estado englicêmico (Ford ES, e outro JAMA. (2002) 287:356-9). Um método de determinar resistência à insulina é o teste de fixação euglicêmico-hiperinsulinêmico. A relação de insulina para glicose é determinada dentro do escopo da técnica de infusão de insulina-glicose combinada. Foi constatado ser resistência à insulina se a absorção de glicose for abaixo do 25° percentil da população de base investigada (definição de WHO). Em vez de menos trabalhoso do que o teste de grampo são então chamados modelos mínimos em que, durante um teste de tolerância à glicose intravenoso, as concentrações de insulina e glicose no sangue são medidas em intervalos de tempo fixos e destes a resistência à insulina é calculada. Com este método, não é possível distinguir entre resistência à insulina periférica e hepática.
[0083] Além disso, resistência à insulina, a resposta de um paciente com resistência à insulina à terapia, sensibilidade à insulina e hiperinsulinemia podem ser quantificados avaliando um escore de "avaliação do modelo de homeostase para resistência à insulina (HOMA-IR)", um indicador confiável de resistência à insulina (Katsuki A, e outro Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Outra referência é preparada para métodos para a determinação do índice HOMA para sensibilidade à insulina (Matthews e outro, Diabetologia 1985, 28: 412-19), da relação de pró-insulina intacta para insulina (Forst e outro, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) e para um estudo de grampo euglicêmico. Além disso, níveis de adiponectina plasmática podem ser monitorados como um substituto potencial de sensibilidade à insulina. A estimativa de resistência à insulina pelo modelo de escore (HOMA)-IR de avaliação de homeostase é calculada com a fórmula (Galvin P, e outro Diabet Med 1992;9:921-8):
[0084] HOMA-IR = [insulina de soro em jejum (μU/mL)] x [glicose plasmática em jejum (mmol/L)/22,5]
[0085] Resistência à insulina pode ser confirmada nestes indivíduos calculando o escore HOMA-IR. Para o propósito desta invenção, resistência à insulina é definida como a condição clínica em que um indivíduo tem um escore HOMA-IR > 4,0 ou um escore HOMA-IR acima do limite superior de normal como definido para o laboratório realizando os ensaios de glicose e insulina.
[0086] Como uma norma, outros parâmetros são usados na prática clínica diária para avaliar resistência à insulina. Preferivelmente, a concentração de triglicerídeo de paciente é usada, por exemplo, como níveis de triglicerídeo aumentados correlacionam-se significantemente com a presença de resistência à insulina.
[0087] Os indivíduos que provavelmente têm resistência à insulina são aqueles que têm dois ou mais dos seguintes atributos: 1) sobrepeso ou obeso, 2) pressão sanguínea elevada, 3) hiperlipidemia, 4) um ou mais do primeiro grau relativo com um diagnóstico de IGT ou IFG ou diabetes tipo 2.
[0088] Pacientes com uma predisposição para o desenvolvimento de IGT ou IFG ou diabetes tipo 2 são aqueles tendo euglicemia com hiperinsulinemia e são por definição, resistentes à insulina. Um típico paciente com resistência à insulina é frequentemente sobrepeso ou obeso. Se a resistência à insulina pode ser detectada, isto é uma indicação particularmente forte da presença de pré-diabetes. Desse modo, pode ser que a fim de manter homoeostase de glicose uma pessoa necessite 2-3 vezes tanta insulina quanto uma pessoa saudável, sem isto resultar em quaisquer sintomas clínicos.
[0089] "Pré-diabetes" é um termo geral que se refere a um estágio intermediário entre tolerância à glicose normal (NGT) e diabetes melito tipo 2 detectada (T2DM), também referida como hiperglicemia intermediária. Como tal, representa 3 grupos de indivíduos, aqueles com tolerância à glicose prejudicada (IGT) sozinhos, aqueles com glicose em jejum prejudicada (IFG) sozinhos ou aqueles com ambos IGT e IFG. IGT e IFG frequentemente têm etiologias patofisiológicas distintas, contudo também uma condição misturada com aspectos de ambos pode existir em pacientes. Portanto no contexto da presente invenção um paciente sendo diagnosticado com tendo "pré-diabetes" é um indivíduo com IGT diagnosticado ou IFG diagnosticado ou diagnosticado com ambos IGT e IFG. Seguindo a definição de acordo com a American Diabetes Association (ADA) e no contexto da presente invenção um paciente sendo diagnosticado com tendo "pré-diabetes" é um indivíduo com:
[0090] a) uma concentração de glicose plasmática em jejum (FPG) <100 mg/dL [1 mg/dL = 0,05555 mmol/L] e uma concentração de glicose plasmática (PG) de 2 horas, medidas por um teste de tolerância à glicose oral de 75 g (OGTT), variando entre >140 mg/dL e <200 mg/dL (isto é, IGT); ou
[0091] b) uma concentração de glicose plasmática em jejum (FPG) entre >100 mg/dL e <126 mg/dL e uma concentração de glicose plasmática (PG) de 2 horas, medidas por um teste de tolerância à glicose oral de 75 g (OGTT) de <140 mg/dL (isto é, IFG); ou
[0092] c) uma concentração de glicose plasmática em jejum (FPG) entre >100 mg/dL e <126 mg/dL e uma concentração de glicose plasmática (PG) de 2 horas, medidas por um teste de tolerância à glicose oral de 75 g (OGTT), variando entre >140 mg/dL e <200 mg/dL (isto é, ambos IGT e IFG).
[0093] Pacientes com "pré-diabetes" são indivíduos sendo pré- dispostos ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. Pré-diabetes estende- se à definição de IGT para incluir indivíduos com uma glicose sanguínea em jejum dentro da faixa normal elevada > 100 mg/dL (J. B. Meigs, e outro Diabetes 2003; 52:1475-1484). A base médica e científica para identificar pré-diabetes como uma séria ameaça à saúde é definida em um Position Statement intitulado "The Prevention or Delay of Diabetes tipo 2" emitido juntamente pela American Diabetes Association and the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749).
[0094] Os métodos para investigar a função de células beta- pancreáticas são similares aos métodos acima com respeito à sensibilidade à insulina, hiperinsulinemia ou resistência à insulina: uma melhora de função beta celular pode ser medida, por exemplo determinando um índice de HOMA para função beta celular (Matthews e outro, Diabetologia 1985, 28: 412-19), a relação de pró-insulina intacta para insulina (Forst e outro, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), a secreção de peptídeo C/insulina após um teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância à carne, ou empregando um estudo de grampo hiperglicêmico e/ou modelagem mínima após um teste de tolerância à glicose intravenoso frequentemente amostrado (Stumvoll e outro, Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).
[0095] O termo "diabetes melito tipo 2" ou "T2DM" é definido como a condição em que um indivíduo tem uma concentração de glicose de soro ou glicose sanguínea em jejum maior do que 125 mg/dL (6,94 mmol/L). A medição de valores de glicose sanguínea é um procedimento padrão em análise médica de rotina. Se um teste de tolerância à glicose for realizado, o nível de açúcar no sangue de um diabético será em excesso de 200 mg de glicose por dL (11,1 mmol/l) de 2 horas de plasma após 75 g de glicose serem tomados sobre um estômago vazio. Em um teste de tolerância à glicose 75 g de glicose são administrados oralmente ao paciente sendo testado após 10-12 horas de jejum e o nível de açúcar no sangue é recuperado imediatamente antes de tomar a glicose e 1 e 2 horas depois de tomá- la. Em um indivíduo saudável, o nível de açúcar no sangue antes de tomar a glicose será entre 60 e 110 mg por dL de plasma, menor do que 200 mg por dL 1 hora após tomar a glicose e menor do que 140 mg por dL após 2 horas. Se após 2 horas o valor for entre 140 e 200 mg, isto é considerado como tolerância à glicose anormal.
[0096] O termo "diabetes melito tipo 2 de estágio tardio" inclui pacientes com uma falha de fármaco secundário, indicação para terapia de insulina e progressão às complicações micro- e macrovasculares, por exemplo, nefropatia diabética, ou doença cardíaca coronária (CHD).
[0097] O termo "HbA1c" refere-se ao produto de uma glicação não enzimática da cadeia de hemoglobina B. Sua determinação é bem conhecida por alguém versado na técnica. Na monitoração do tratamento de diabetes melito, o valor de HbA1c é de importância excepcional. Como sua produção depende essencialmente do nível de açúcar no sangue e a vida dos eritrócitos, o HbA1c no sentido de uma "memória de açúcar no sangue" reflete a média dos níveis de açúcar no sangue das 4 - 6 semanas anteriores. Pacientes diabéticos cujo valor de HbA1c é consistentemente bem ajustado por tratamento de diabetes intensivo (isto é, < 6,5 % da hemoglobina total na amostra), são significantemente melhor protegidos contra microangiopatia diabética, por exemplo, metformina por si própria ativa uma melhora média no valor de HbA1c no diabético da ordem de 1,0 - 1,5 %. Esta redução do valor de HbA1c não é suficiente em todos os diabéticos para ativar a faixa alvo desejada de < 6,5 % e preferivelmente < 6 % de HbA1c.
[0098] O termo "controle glicêmico insuficiente" ou "controle glicêmico inadequado" no escopo da presente invenção significa a condição em que pacientes mostram valores de HbA1c acima de 6,5 %, em particular acima de 7,0 %, ainda mais preferivelmente acima de 7,5 %, especialmente acima de 8 %.
[0099] A "síndrome metabólica", também chamada "síndrome X" (quando usada no contexto de um distúrbio metabólico), também chamada a "síndrome dismetabólica" é um complexo de síndrome com a característica central sendo resistência à insulina (Laaksonen DE, e outro Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). De acordo com as diretrizes de ATP III/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), o diagnóstico da síndrome metabólica é feito quando três ou mais dos seguintes fatores de risco estão presentes:
[00100] 1. Obesidade Abdominal, definida quando a circunferência da cintura > 40 polegadas ou 102 cm em homens, e > 35 polegadas ou 94 cm em mulheres; ou com respeito a uma etnia japonesa ou pacientes japoneses definida quando a circunferência da cintura > 85 cm em homens e > 90 cm em mulheres;
[00101] 2. Triglicerídeos: > 150 mg/dL
[00102] 3. Colesterol HDL < 40 mg/dL em homens
[00103] 4. Pressão sanguínea > 130/85 mm Hg (SBP > 130 ou DBP > 85)
[00104] 5. Glicose sanguínea em jejum > 100 mg/dL
[00105] As definições de NCEP foram validadas (Laaksonen DE, e outro Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Triglicerídeos e colesterol HDL no sangue podem também ser determinados por métodos padrão em análise médica e são descritos, por exemplo, em Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.
[00106] De acordo com uma definição comumente usada, a hipertensão é diagnosticada se a pressão sanguínea sistólica (SBP) exceder um valor de 140 mm Hg e a pressão sanguínea diastólica (DBP) exceder um valor de 90 mm Hg. Se um paciente está sofrendo de diabetes, é atualmente recomendado que a pressão sanguínea sistólica seja reduzida para um nível abaixo de 130 mm Hg e a pressão sanguínea diastólica seja reduzida para abaixo de 80 mm Hg.
[00107] O termo "empagliflozina" refere-se ao inibidor de SGLT2 1- cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-( (S) -tetraidrofuran-3-ilóxi)-benzil]- benzeno da fórmula
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[00108] como descrito por exemplo no WO 2005/092877. Métodos de síntese são descritos na literatura, por exemplo, WO 06/120208 e WO 2011/039108. De acordo com esta invenção, deve ser entendido que a definição de empagliflozina também compreende seus hidratos, solvatos e formas polimórficas dos mesmos, e profármacos dos mesmos. Uma forma cristalina vantajosa de empagliflozina é descrita no WO 2006/117359 e WO 2011/039107 que aqui são incorporados em suas totalidades. Esta forma cristalina possui boas propriedades de solubilidade que possibilitam uma boa biodisponibilidade do inibidor de SGLT2 . Além disso, a forma cristalina é físico-quimicamente estável e desse modo fornece uma boa estabilidade de vida de prateleira da composição farmacêutica. Composições farmacêuticas preferidas, tais como formulações sólidas para administração oral, por exemplo, comprimidos, são descritas no WO 2010/092126, que pelo presente é incorporado aqui em sua íntegra.
[00109] O termo "fármaco antiobesidade" como usado aqui é definido como um agente terapêutico, incluindo uma mistura de um ou mais tais agentes terapêuticos, para o tratamento de sobrepeso ou obesidade. Tratamento de sobrepeso ou obesidade por agentes terapêuticos, incluindo misturas dos mesmos, pode ser ativado, por exemplo, diminuindo o apetite ou ingestão de alimentos, aumentando a taxa metabólica ou afetando o metabolismo ou agindo sobre o trato gastrointestinal. Exemplos de várias classes de fármacos antiobesidade são antagonistas do receptor de canabinoide, agonistas de GPR119, antagonisgtas de receptor de MCH-1, agonistas de receptor de MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2, agonistas de receptor β3, inibidores de lipase, moduladores de enzima metabolizante de lipídeo (por exemplo, diacilglicerol aciltransferase, inibidor de ácido graso sintase, inibidores de acetil-CoA carboxilase, inibidores de estearoil-CoA dessaturase, etc.), leptina ou miméticos de leptina, agonistas do receptor de 5HT2c, agonistas de receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), agonistas de colecistocinina-A (CCK-A), antagonistas de grelina. Exemplos de fármacos para obesidade incluem sibutramina, orlistate (um inibidor de lipase), cetilistate (um inibidor de lipase), uma combinação de fentermina (um supressor de apetite psicoestimulante) e topiramato (um anticonvulsivante que também aumenta a sensação de sentir-se completamente satisfeito), uma combinação de naltrexona (um antagonista de receptor de opioide) e bupropion (um antidepressante atípico e auxiliar na cessação do fumo), lorcaserina (um agonista de receptor de 5-HT2C seletivo suposto ativar a produção de propiomelanocortina [POMC] e consequentemente promove a perda de peso através da saciedade) bem como liraglutida (um análogo de GLP- 1).
[00110] O fármaco antiobesidade pode estar presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O fármaco antiobesidade ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente na forma de um solvato, tal como um hidrato ou aduzido de álcool. Combinações de dois ou mais fármacos pode ser na forma de uma combinação livre ou uma combinação de dose fixa, por exemplo. Com respeito ao fármaco antiobesidade os métodos de síntese são conhecidos pela pessoa versada e são descritos na literatura científica e/ou nos documentos de patente publicados.
[00111] Os termos "tratamento" e "tratar" compreendem tratamento terapêutico de pacientes que já desenvolveram a referida condição, em particular em forma de manifestação. O tratamento terapêutico pode ser tratamento sintomático para aliviar os sintomas da indicação específica ou tratamento causal a fim de reverter ou parcialmente reverter as condições da indicação ou para interromper ou tornar mais lenta a progressão da doença. Desse modo as composições e métodos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, como tratamento terapêutico durante um período de tempo, bem como para terapia crônica.
[00112] Os termos "tratar profilaticamente", "tratar preventivamente" e "prevenir" são usados indiferentemente e compreendem um tratamento de pacientes em risco de desenvolver uma condição mencionada aqui acima, desse modo reduzindo o referido risco.
[00113] O termo "comprimido" compreende comprimidos sem um revestimento e comprimidos com um ou mais revestimentos. Além disso, o "termo" comprimido compreende comprimidos tendo uma, duas, três ou mesmo mais camadas e comprimidos revestidos por pressão, em que cada dos tipos anteriormente mencionados de comprimidos podem ser sem ou com um ou mais revestimentos. O termo "comprimido" também compreende mini, fundidos, mastigáveis, efervescentes e oralmente desintegrantes comprimidos.
[00114] Os termos "fármacos" e "farmacopeias" referem-se às farmacopeias padrão, tais como o "USP 31-NF 26 through Second Supplement" (United States Pharmacopeial Convention) ou o "European Pharmacopoeia 6.3" (European Directorate for the Quality of Medicines e Health Care, 2000-2009).
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00115] Figura 1 mostra o efeito de empagliflozina, sibutramina e orlistate ambos sozinhos e em combinação com empagliflozina sobre o peso corporal do rato.
[00116] Figura 2a mostra o efeito de empagliflozina, sibutramina e orlistate ambos sozinhos e em combinação com empagliflozina sobre a tolerância à glicose quando avaliado pelas mudanças na área total sob a curva (AUC) para glicose plasmática.
[00117] Figura 2b mostra o efeito de empagliflozina, sibutramina e orlistate ambos sozinhos e em combinação com empagliflozina sobre a tolerância à glicose quando avaliado pelas mudanças na insulina plasmática.
[00118] Figura 3a mostra o efeito de empagliflozina, sibutramina e orlistate ambos sozinhos e em combinação com empagliflozina sobre os níveis de plasma de vários parâmetros metabólicos no Dia 30.
[00119] Figura 3b mostra o efeito de empagliflozina, sibutramina e orlistate ambos sozinhos e em combinação com empagliflozina sobre a composição corporal de ratos DIO na conclusão do estudo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00120] Os aspectos de acordo com a presente invenção, em particular as composições farmacêuticas, métodos e usos, referem-se a uma combinação de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade como definido aqui acima e adiante.
[00121] Exemplos preferidos de fármacos antiobesidade são sibutramina, orlistate, cetilistate, uma combinação de fentermina e topiramato, uma combinação de naltrexona e bupropion, lorcaserina, liraglutida. Os fármacos anteriormente mencionados incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou hidratos ou solvatos dos mesmos.
[00122] Quando esta invenção refere-se a pacientes que requerem tratamento ou prevenção, ela diz respeito primariamente ao tratamento e prevenção em humanos, porém a composição farmacêutica pode também ser usada, consequentemente, em medicina veterinária em mamíferos. No escopo desta invenção, pacientes adultos são preferivelmente humanos da idade de 18 anos ou mais velhos. Também no escopo desta invenção, pacientes são humanos adolescentes, isto é, humanos com idade de 10 a 17 anos, preferivelmente com idade de 13 a 17 anos.
[00123] De acordo com uma modalidade desta invenção o paciente é diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso, incluindo obesidade classe I, II e/ou III, obesidade visceral e/ou obesidade abdominal.
[00124] De acordo com uma modalidade desta invenção, o paciente é diagnosticado como tendo uma ou mais condições selecionadas do grupo que consiste em pré-diabetes, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, pós-prandial hiperglicemia, hiperinsulinemia e síndrome metabólica.
[00125] De acordo com uma modalidade desta invenção o paciente é diagnosticado como estando com sobrepeso ou obeso e é diagnosticado com tendo uma ou mais condições selecionadas do grupo que consiste em pré-diabetes, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, hiperinsulinemia e síndrome metabólica.
[00126] A presente invenção também descreve o uso da composição farmacêutica para melhorar o controle glicêmico em pacientes que estão com sobrepeso ou obeso e tendo diabetes tipo 2 ou apresentando primeiros sinais de pré-diabetes. Desse modo, a invenção também inclui a prevenção de diabetes. Se, portanto, uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção é usada para melhorar o controle glicêmico assim que um dos sinais acima mencionados de pré-diabetes está presente em um paciente com sobrepeso ou obeso, o início de manifestação de diabetes melito tipo 2 pode ser retardado ou prevenido neste paciente.
[00127] O método e/ou o uso de acordo com esta invenção é vantajosamente aplicável naqueles pacientes que apresentam uma, duas ou mais das seguintes condições:
[00128] (a) insuficiente controle glicêmico com dieta e exercício apenas;
[00129] (b) insuficiente controle de peso a despeito da terapia com um fármaco antiobesidade;
[00130] (c) insuficiente controle de peso a despeito da terapia com empagliflozina;
[00131] (d) insuficiente controle glicêmico a despeito de monoterapia oral com metformina, em particular a despeito de monoterapia oral em uma dose recomendada ou tolerada máxima de metformina.
[00132] Além disso, o método ou uso de acordo com esta invenção é vantajosamente aplicável naqueles pacientes que apresentam uma, duas ou mais das seguintes condições:
[00133] (a) uma concentração de glicose de soro ou glicose sanguínea em jejum maior do que 100 mg/dL, em particular maior do que 125 mg/dL;
[00134] (b) uma glicose plasmática pós-prandial igual a ou maior do que 140 mg/dL;
[00135] (c) um valor de HbA1c igual a, ou maior do que 6,5 %, em particular igual a, ou maior do que 7,0 %, especialmente igual a ou maior do que 7,5 %, ainda mais particularmente igual a ou maior do que 8,0 %.
[00136] Além disso, o método e uso de acordo com esta invenção é particularmente adequado no tratamento de pacientes que são diagnosticados como estando com sobrepeso ou obeso e tendo uma ou mais das seguintes condições:
[00137] (a) nível sanguíneo de triglicerídeo > 150 mg/dL,
[00138] (b) nível sanguíneo de colesterol HDL < 40 mg/dL em pacientes fêmeas e < 50 mg/dL em pacientes machos,
[00139] (c) uma pressão sanguínea sistólica > 130 mm Hg e uma pressão sanguínea diastólica > 85 mm Hg,
[00140] (d) um nível de glicose sanguínea em jejum > 100 mg/dL.
[00141] É assumido que pacientes com sobrepeso ou obesos diagnosticados com tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), com resistência à insulina e/ou com síndrome metabólica sofrem de um risco aumentado de desenvolver uma doença cardiovascular, tal como, por exemplo, infarto do miocárdio, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, eventos tromboembólicos. Um controle glicêmico de acordo com esta invenção pode resultar em uma redução dos riscos cardiovasculares.
[00142] Um tratamento ou uso de acordo com esta invenção é particularmente adequado como um tratamento ou uso a longo prazo, como descrito aqui anteriormente e adiante, em particular no controle glicêmico a longo prazo em pacientes com sobrepeso ou obesos, em particular em pacientes adicionalmente diagnosticados com pré- diabetes ou diabetes melito tipo 2. O termo "a longo prazo" como usado aqui acima e adiante indica um tratamento de, ou administração em um paciente dentro de um período de tempo maior do que 12 semanas, preferivelmente maior do que 25 semanas, ainda mais preferivelmente maior do que 1 ano.
[00143] Portanto, uma modalidade particularmente preferida da presente invenção fornece um método para terapia, preferivelmente terapia oral, para melhora, especialmente uma melhora a longo prazo, de controle glicêmico em pacientes com pré-diabetes ou diabetes melito tipo 2 em particular em pacientes adicionalmente diagnosticados com sobrepeso, obesidade (incluindo obesidade classe I, classe II e/ou classe III), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal.
[00144] A menos que de outro modo mencionado, a terapia de combinação de acordo com a invenção pode referir-se à terapia de primeira linha, segunda linha ou terceira linha, ou terapia de combinação inicial ou complementar ou terapia de substituição.
[00145] De acordo com uma modalidade empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados em combinação, isto é, simultaneamente, por exemplo, em uma formulação ou forma de dosagem única ou em duas formulações ou formas de dosagens separadas, ou em alternação ou sequencialmente, por exemplo, sucessivamente em duas formulações ou formas de dosagem separadas. Portanto, a administração de um parceiro de combinação, isto é, emagliflozina ou um ou mais fármaco antiobesidades, pode ser antes de, coincidente com, ou subsequente à administração do outro parceiro de combinação. Em uma modalidade, para a terapia de combinação de acordo com esta invenção empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados em diferentes formulações ou diferentes formas de dosagem. Em outra modalidade, para a terapia de combinação de acordo com esta invenção empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados na mesma formulação ou na mesma forma de dosagem.
[00146] Nos métodos e usos de acordo com a presente invenção empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados em combinação ou alternação ou sequencialmente. O termo "administração em combinação" significa que os ingredientes ativos são administrados ao mesmo tempo, isto é, simultaneamente, ou essencialmente ao mesmo tempo. O termo "administração em alternação" significa que primeiramente um dos dois ingredientes ativos, isto é, empagliflozina ou um ou mais fármacos antiobesidade, é administrado e após um período de tempo do outro ingrediente ativo, isto é, um ou mais fármacos antiobesidade ou empagliflozina, é administrada, por meio do que este esquema de administração pode ser repetido uma ou mais vezes. O período de tempo entre a administração do primeiro e do segundo ingrediente ativo pode ser na faixa de 1 min a 12 horas. A administração que está em combinação ou em alternação pode ser uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes ao dia, preferivelmente uma vez ou duas vezes ao dia. O termo "sequencialmente" significa que a um paciente o primeiro ingrediente ativo é administrado ao paciente uma ou mais vezes em um primeiro período de tempo seguido por uma administração do segundo ingrediente ativo que é administrado ao paciente uma ou mais vezes em um segundo período de tempo.
[00147] De acordo com a presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00148] De acordo com uma modalidade da presente invenção é fornecida uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00149] De acordo com uma modalidade a composição farmacêutica ou a forma de dosagem farmacêutica é fornecida para administração oral.
[00150] Uma composição farmacêutica que está presente como uma forma de dosagem separada ou múltipla, por exemplo, como um kit de partes, é útil em terapia de combinação para flexivelmente ajustar-se às necessidades terapêuticas individuais do paciente, por exemplo, uma composição farmacêutica pode estar presente como uma primeira forma de dosagem farmacêutica compreendendo empagliflozina e um ou mais excipientes farmacêuticos e uma segunda forma de dosagem farmacêutica compreendendo um ou mais fármacos antiobesidade e um ou mais excipientes farmacêuticos.
[00151] De acordo com uma modalidade da invenção um kit de partes compreende:
[00152] (a) uma primeira contenção contendo uma forma de dosagem compreendendo empagliflozina e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e
[00153] (b) uma segunda contenção contendo uma forma de dosagem compreendendo um ou mais fármacos antiobesidade e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00154] Dentro do escopo da presente invenção, empagliflozina é preferivelmente administrada oralmente ou por injeção, preferivelmente oralmente. Um ou mais fármacos antiobesidade são preferivelmente administrados oralmente ou por injeção, preferivelmente oralmente. Outras formas de administração são possíveis e descritas para o respectivo fármaco antiobesidade na literatura.
[00155] Os efeitos mencionados acima são observados ambos, quando empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade são administrados em combinação, por exemplo, simultaneamente em uma única ou duas separadas formas de dosagem farmacêuticas, e quando eles são administrados em alternação, por exemplo, sucessivamente em duas ou três formas de dosagem farmacêuticas separadas.
[00156] Será apreciado que a quantidade da composição farmacêutica, de acordo com esta invenção, seja administrada ao paciente e requerida para uso no tratamento ou profilaxia de acordo com a presente invenção variará com a rotina de administração, a natureza e severidade da condição para a qual o tratamento ou profilaxia é requerida, a idade, peso e condição do paciente, medicação concomitante e estará finalmente na discrição do médico atendente. Em geral, entretanto, a empagliflozina de acordo com esta invenção é incluída na composição farmacêutica ou forma de dosagem em uma quantidade suficiente que por sua administração em combinação com um ou mais fármacos antiobesidade, o controle glicêmico no paciente a ser tratado é melhorado. Além disso, em geral, um ou mais fármacos antiobesidade de acordo com esta invenção são incluídos na composição farmacêutica ou forma de dosagem em uma quantidade suficiente que por sua administração em combinação com empagliflozina, o controle de peso no paciente a ser tratado é melhorado.
[00157] A seguir, faixas preferidas da quantidade de empagliflozina a serem empregadas nas composições farmacêuticas, dosagens farmacêuticas e tratamentos de acordo com esta invenção são descritos. Estas faixas referem-se às quantidades a serem administradas por dia com respeito a um paciente adulto, em particular, a um ser humano, por exemplo, de aproximadamente 70 kg de peso corporal, e podem ser adaptadas consequentemente com respeito a uma administração 2 vezes ao dia e com respeito a outras rotinas de administração e com respeito à idade do paciente. As faixas de dosagem e quantidades são calculadas para o ingrediente ativo.
[00158] Uma quantidade preferida de empagliflozina é na faixa de 1 a 50 mg, ainda mais preferivelmente de 1 a 25 mg, ainda mais preferivelmente 5 a 25 mg. As dosagens preferidas de empagliflozina são, por exemplo, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg e 50 mg.
[00159] Uma quantidade preferida de sibutramina é na faixa de 5 a 60 mg uma vez ao dia, ainda mais preferivelmente de 5 a 15 mg. Uma dosagem preferida de sibutramina é, por exemplo, de 10 mg uma vez ao dia.
[00160] Uma quantidade preferida de orlistate é na faixa de 60 ato 400 mg uma a três vezes ao dia, ainda mais preferivelmente de 60 a 120 mg uma a três vezes ao dia. Uma dosagem preferida de orlistate é, por exemplo, 120 mg três vezes ao dia.
[00161] Quantidades preferidas de outros fármacos antiobesidade são na faixa de 1/3 a 1/1 da respectiva monoterapia em uma respectiva rotina de administração.
[00162] A quantidade de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade nas composições farmacêuticas e formas de dosagem farmacêuticas de acordo com esta invenção corresponde às respectivas faixas de dosagem, como fornecido aqui acima.
[00163] A dose desejada da composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode convenientemente ser apresentada em uma vez ao dia ou como dose dividida administrada em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três ou mais doses por dia.
[00164] A composição farmacêutica pode ser formulada para rotinas de administração oral, parenteral (incluindo subcutânea) ou outras em forma líquida ou sólida. A administração oral de empagliflozina é preferida. As formulações podem, onde apropriado, ser convenientemente apresentadas em unidades de dosagem discretas e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como veículos, como veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, ou diluentes, e em seguida, se necessário, modelando o produto na formulação desejada. Exemplos de composições farmacêuticas e formas de dosagem farmacêuticas compreendendo empagliflozina e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são descritos na WO 2010/092126.
[00165] A composição farmacêutica e a forma de dosagem farmacêutica preferivelmente compreende um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis. Excipientes preferidos devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios ao receptor dos mesmos. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos por alguém versado na técnica.
[00166] A composição farmacêutica pode ser formulada na forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, grânulos, grânulos finos, pós, cápsulas, capselas, cápsulas macias, pílulas, soluções orais, xaropes, xaropes secos, comprimidos mastigáveis, trociscos, comprimidos efervescentes, gotas, comprimidos de rápida dissolução, comprimidos de rápida dispersão oral, etc.. De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica sólida para administração oral. Formas de dosagem farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas.
[00167] Para outros detalhes nas formas de dosagem, formulações e administração de empagliflozina e/ou um ou mais fármacos antiobesidade desta invenção, referência é feita à literatura específica e/ou documentos de patente publicados, particularmente àqueles citados aqui.
[00168] A composição farmacêutica ou forma de dosagem pode ser empacotada de uma variedade de modos. Geralmente, uma fabricação ou um artigo para distribuição inclui um ou mais recipientes que contêm uma ou mais formas de dosagem farmacêuticas em uma forma apropriada. Os comprimidos são tipicamente empacotados em um pacote primário apropriado para fácil manipulação, distribuição e armazenagem e para segurança de estabilidade apropriada da composição em contato prolongado com o ambiente durante armazenagem. Recipientes primários para comprimidos podem ser frascos ou pacotes de bolhas.
[00169] A fabricação ou artigo pode também compreender um rótulo ou suplemento de embalagem, que refere-se a instruções habitualmente incluídas em pacotes comerciais de produtos terapêuticos, que podem conter informação sobre uma indicação, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos com respeito ao uso de tais produtos terapêuticos. Em uma modalidade, o rótulo ou suplementos de embalagem indica que a composição pode ser usada para qualquer dos propósitos descritos aqui ou adiante.
[00170] Um aspecto da presente invenção é uma fabricação compreendendo a composição farmacêutica estando presente como uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00171] Outro aspecto da presente invenção é uma fabricação compreendendo a composição farmacêutica estando presente como uma primeira e uma segunda forma de dosagem farmacêutica de acordo com a presente invenção e um rótulo ou suplemento de embalagem compreendendo instruções de que a primeira e a segunda formas de dosagem farmacêuticas devem ser administradas em combinação ou alternação ou sequencialmente. Aqui a primeira forma de dosagem farmacêutica compreende empagliflozina e um ou mais excipientes farmacêuticos e a segunda forma de dosagem farmacêutica compreende um ou mais fármacos antiobesidade e um ou mais excipientes farmacêuticos.
[00172] De acordo com uma primeira modalidade uma fabricação compreende (a) uma composição farmacêutica, em particular uma forma de dosagem farmacêutica sólida para administração oral, compreendendo empagliflozina de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e (b) um rótulo ou suplemento de embalagem que compreende instruções de que a composição farmacêutica pode ou deve ser administrada, por exemplo, na combinação ou alternação ou sequencialmente, com um medicamento compreendendo um ou mais fármacos antiobesidade de acordo com a presente invenção.
[00173] De acordo com uma segunda modalidade uma fabricação compreende (a) uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais fármacos antiobesidade de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e (b) um rótulo ou suplemento de embalagem que compreende instruções de que a composição farmacêutica pode ou deve ser administrada, por exemplo, na combinação ou alternação ou sequencialmente, com um medicamento compreendendo empagliflozina de acordo com a presente invenção.
[00174] As composições farmacêuticas, formas de dosagem, métodos e usos de acordo com esta invenção mostram efeitos vantajosos no tratamento e prevenção daquelas doenças e condições como descrito aqui anteriormente em comparação com composições farmacêuticas, formas de dosagem, métodos e usos que compreendem apenas um dos dois ingredientes ativos. Efeitos vantajosos adicionais podem ser observados, por exemplo, com respeito à eficácia, intensidade da dosagem, frequência de dosagem, propriedades farmacodinâmicas, propriedades farmacocinéticas, menores efeitos adversos, conveniência, aceitação, etc.
[00175] Qualquer das combinações acima mencionadas, métodos e usos dentro do escopo da invenção podem ser testados por modelos animais conhecidos na técnica. E nos seguintes experimentos in vivo são descritos que são adequados para avaliar as propriedades farmacologicamente relevantes de composições farmacêuticas e métodos de acordo com esta invenção:
[00176] Composições farmacêuticas e métodos de acordo com esta invenção podem ser testados em animais geneticamente hiperinsulinêmicos ou diabéticos como camundongos db/db, camundongos ob/ob, ratos gordos Zucker (fa/fa) ou ratos gordos diabéticos Zucker (ZDF). Além disso, eles podem ser testados em animais com diabetes experimentalmente induzida como ratos HanWistar ou Sprague Dawley pretratados com estreptozotocina.
[00177] O efeito sobre o controle glicêmico das combinações de acordo com esta invenção pode ser testado após única dosagem de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade sozinhos e em combinação em um teste de tolerância à glicose oral nos modelos amnimais descritos aqui acima. O curso de tempo de glicose sanguínea é seguido após um desafio de glicose oral em animais jejuados durante a noite. As combinações de acordo com a presente invenção melhoram a excursão de glicose em comparação a cada monoterapia quando medido por redução das concentrações de glicose de pico ou redução da AUC de glicose. Além disso, após múltipla dosagem de empagliflozina e um ou mais agonistas de fármacos antiobesidade sozinhos e em combinação nos modelos animais descritos aqui acima, o efeito sobre o controle glicêmico pode ser determinado medindo-se o valor HbA1c no sangue. As combinações de acordo com esta invenção podem reduzir HbA1c em comparação com cada monoterapia.
[00178] Um efeito superior de uma combinação de empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade de acordo com a presente invenção sobre a regeneração de célula beta e neogênese pode ser determinada após múltipla dosagem nos modelos animais descritos aqui acima medindo-se o aumento em teor de insulina pancreática, ou medindo-se massa de célula beta aumentada por análise morfométrica após manchamento imunoistoquímico de seções pancreáticas, ou medindose secreção de insulina estimulada por glicose aumentada em ilhotas pancreáticas isoladas.
EXEMPLOS FARMACOLÓGICOS
[00179] Os seguintes exemplos mostram o efeito benéfico sobre o controle glicêmico, peso corporal, composição corporal e outros aspectos clínicos das combinações e composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO 1: EXPERIMENTOS ANIMAIS IN VIVO ANIMAIS
[00180] Ratos Wistar fêmeas (faixa de peso de 250-300 g na chegada) são obtidos de Charles River (Margate, Kent) e alojados em pares ou três em uma temperatura de 21±4oC e 55±20% de umidade. Os animais são mantidos em um ciclo de luz-escuro de fase reversa (luzes desligadas durante 8 h de 09,30-17,30 h) durante cujo tempo a sala é iluminada por luz vermelha. Os animais têm livre acesso a uma dieta com alto teor de gordura em pó (VRF1 mais 20% de banha; Special Diet Services (SDS), Witham, UK), chocolate moído (Cadbury's Dairy Milk®), amendoim moído (Big D®, Trigon Snacks Ltd.) e água da bica em todas as vezes, a menos que especificado de outro modo. Os animais são alojados durante 20 a 24 semanas para a indução de obesidade. O trabalho reportado neste manuscrito é realizado de acordo com lei UK, como detalhado no Animals (Scientific Procedures) Act 1986.
[00181] Aproximadamente duas semanas antes do início dos estudos, os animais são alojados individualmente em gaiolas de polipropileno com pisos de grade de arame (assim o derramamento do alimento pode ser determinado). Cada gaiola contém uma quantidade apropriada de cama de papel para o calor, enriquecimento ambiental e para fornecer uma área para os animais saírem do chão de grade de arame.
[00182] Os animais submetidos a um período de linha de base de dosagem no qual cada animal é dosado uma vez ao dia com o veículo. No final desta fase de linha de base, os animais são alocados por um estatístico nos grupos de tratamento, equilibrados com referência ao peso corporal de linha de base e ingestão de alimento e água. A dosagem do fármaco é cronometrada para começar no início da fase de escuridão do ciclo de luz / escuro. Ratos, jarros de alimentação e frascos de água são pesados (com precisão de 0,1 g) todos os dias no momento da administração de veículo ou fármaco.
MÉTODOS
[00183] Em um estudo inicial, os animais são dosados uma vez ao dia, durante aproximadamente 4 semanas com veículo, empagliflozina ou com o controle positivo, sibutramina. Amostras de sangue (4 horas de jejum) são tiradas da veia do rabo lateral, durante a fase de linha de base e nos Dias 14 e 28 quatro horas após a dosagem, e plasma é ensaiado quanto a vários parâmetros metabólicos relevantes. No Dia 21 os animais são dosados e imediatamente colocados em gaiolas de metabolismo durante um período de 7 horas. Alimento não está presente nas gaiolas de metabolismo, embora os animais tenham livre accesso à água. Urina é coletada e ensaiada quanto ao teor de glicose, usando medidores de glicose manuais (Abbott Xceed). No término do estudo (Dia 29), carcaças são guardadas para análise de composição corporal.
[00184] Em estudos de combinação, sibutramina é dosada uma vez ao dia com empagliflozina. Orlistate é dosado duas vezes ao dia: uma vez no início da fase de escuridão (em combinação com empagliflozina) e novamente quatro horas depois. Amostras de sangue são tiradas após aproximadamente 2 e 4 semanas de dosagem após um jejum de 4 horas, com a exceção de um estudo de combinação com sibutramina e orlistate onde as amostras são tiradas após um jejum durante a noite. Nos estudos nos quais a empagliflozina é administrada com orlistate ou sibutramina, os animais passam por um teste de tolerância à glicose oral (2g/kg) no Dia 30 após um jejum durante a noite. Amostras de sangue são tiradas imediatamente antes e 10, 20, 30, 60 e 120 minutos após a administração de glicose. Na conclusão de cada experimento, as carcaças são são guardadas para análise de composição corporal.
NÁLISE DE PLASMA
[00185] Sangue é coletado em tubos de coleta revestivos por EDTA (Sarstedt) e imediatamente centrifugado em uma centrífuga refrigerada. Subsequentemente, plasma é ensaiado quanto ao teor de um ou mais dos seguintes: teor de glicose, insulina, leptina, glicerol, e triacilglicerol (TAG). Sangue (coletado em um tubo EDTA e congelado imediatamente) é ensaiado quanto a HbA1c.
[00186] Ensaios imunoabsorventes ligados à enzima (ELISAs) comercialmente disponíveis e kits colorimétricos são usados para ensaiar glicose (Thermo Electron Corp., PA, USA), insulina (Mercodia, Uppsala, Sweden), glicerol e triglicerídeos reais (Sigma, MO, USA), e leptina (Assay Designs, MI, USA). HbA1c é ensaiado por um ensaio enzimático direto (Diazyme, CA, USA).
AVALIAÇÃO DE COMPOSIÇÃO CORPORAL
[00187] A composição da carcaça (gordura corporal, proteína e água) é determinada usando o analisador de carne FoodScan NIR (infravermelho próximo) (Foss, UK). As carcaças são moídas na temperatura de nitrogênio líquido e armazenadas a -20°C em recipientes selados. Este método foi demonstrado para produzir resultados altamente comparáveis (coeficiente de correlação: r2 = 0.95) àqueles obtidos com o método de análise química padrão ouro de composição de carcaça.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
[00188] Análise estatística é realizada por um estatístico. Os dados de peso corporal e ingestão de alimento e água são avaliados por análise de covariação (ANCOVA) com tratamento como um fator, e os dados de referência como a covariável. No caso de análise de peso corporal, o peso corporal no Dia 1 (isto é, o peso imediatamente antes do primeiro tratamento com fármaco) é a covariável. No caso de análise de ingestão de alimento e água, a covariável é a ingestão diária média, durante a fase de referência do estudo.
[00189] Os dados de plasma são analisados por um modelo linear geral com tratamento como um fator. Onde apropriado, os dados sofrem um transformação log antes da análise. Os dados de plasma de referência e o peso corporal no Dia 1 são incluídos como covariáveis. Os dados são analisados por um modelo de regressão robusto usando estimativa M (pesagem Huber, usando o parâmetro de referência c=1.345). Os níveis de HbA1c de referência e o peso corporal no Dia 1 são incluídos como covariáveis. Visto que nenhuma diferença é observada entre as mudanças de duas e quarto semanas em parâmetros de plasma, apenas os dados de plasma finais para cada estudo é detalhado.
[00190] Os dados de composição de carcaça são analisados por regressão robusta com tratamento como fatores. O peso corporal no Dia 1 é incluído como uma covariável.
[00191] As médias detalhadas nas figuras e tabelas são ajustadas para diferenças em linha de base (veja acima). SEM são calculados para os resíduos do modelo estatístico. As comparações entre os grupos são pelo teste de William ou o teste t múltiplo como considerado apropriado. Um valor de p < 0,05 é considerado como sendo estatisticamente significante. Todas as análises estatísticas são realizadas usando o SAS versão 9.1.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
RESULTADOS
[00192] O efeito de sibutramina para reduzir o peso corporal em ratos DIO (p<0,001) é aumentado por cotratamento com empagliflozina (a perda de peso aumentou de 7,0% em comparação com os controles tratados com o veículo para 9.9%; Figura 1). Empagliflozina significantemente aumenta (de 2,4% em comparação com os controles tratados com o veículo no Dia 29 a 6,7%) o efeito de orlistate no peso corporal (p<0,05; Figura 1). Tanto a sibutramina (p<0,05) quanto o orlistate (p<0,05) reduzem a leptina de plasma e, em ambos os casos, esta redução é também aumentada na presença de empagliflozina (p<0,001; Figura 3a).
[00193] Empagliflozina (p<0,01) e sibutramina (p<0,001) significantemente melhoram a tolerância à glicose (AUC de glicose) quando administradas ou sozinhas ou em combinação (p<0,001; Figura 2a) durante 30 dias. O efeito do tratamento de combinação não é significantemente diferente daquele de tratamentos de fármaco individual (Figura 2a). Orlistate não afeta significantemente a tolerância à glicose, embora uma redução significante na AUC de glicose seja observada quando o orlistate é administrado em combinação com a empagliflozina (p<0,05; Figura 2a). Durante OGTT, AUC de insulina com empagliflozina e orlistate é reduzida significantemente ao mesmo tempo em que não é significantemente diminuída com o orlistate sozinho. Quando o orlistate é combinado com empagliflozina a insulina da AUC torna-se significantemente reduzida em comparação com o veículo ou com o orlistate sozinhos. Esta diminuição em nível de insulina reflete uma melhora em sensibilidade à insulina.
[00194] Após 30 dias de tratamento, tanto a empagliflozina quanto a sibutramina significantemente reduzem a insulina de plasma (p<0,05 e p<0,001, respectivamente; Figura 3a) quando administrados sozinhos embora apenas a sibutramina significantemente reduza a glicose plasmática (p<0,001). A combinação de empagliflozina com sibutramina significantemente reduz a glicose plasmática (p<0,001), insulina (p<0,001), TAG (p<0,05) e leptina (p<0,001) em comparação com os controles tratados com o veículo no Dia 30 (Figura 3a). No Dia 30, a combinação de empagliflozina e orlistate reduz significantemente a glicose plasmática (p<0,01), insulina (p<0,001).
[00195] A empagliflozina não afeta significantemente a composição corporal; entretanto, sibutramina e orlistate ambos reduzem significantemente e a gordura da carcaça (p<0,01; Figura 3b). Quando dosados em combinação, a redução em gordura corporal (p<0,001) induzida por empagliflozina e sibutramina é maior do que aquela observada com qualquer fármaco sozinho (Figura 3b). A combinação de orlistate e empagliflozina reduz significantemente a gordura corporal (p<0,01), embora o efeito não seja significantemente diferente daquele observado apenas com o orlistate (Figura 3b).
DISCUSSÃO
[00196] Consistente com o efeito reportado do fármaco em animais diabéticos, a empagliflozina significantemente reduz a glicose plasmática no presente estudo. Entretanto, estes efeitos são pequenos e não dependentes da dose neste modelo particular. Visto que os ratos alimentados com cafeteria exibem glicose plasmática e níveis de HbA1c sanguíneos dentro de uma faixa normal, não é inesperado que o fármaco tenha efeitos marginais nos presentes estudos. Embora os animais alimentados com cafeteria não sejam diabéticos, eles apresentam resistência à insulina caracterizada por uma hiperinsulinemia moderada. Tratamento com empagliflozina crônico tende a ter ou um pequeno efeito para reduzir a insulina plasmática ou nenhum impacto. Ao contrário, a sibutramina reduz a insulina plasmática indicativo dos animais que apresentam sensibilidade à insulina melhorada sob tratamento com fármaco crônico. Além disso, empagliflozina e também o SNRI, sibutramina, ambos melhoram a tolerância à glicose (sem estimular a secreção de insulina) como ilustrado por significantes reduções na AUC de glicose e insulina em um teste de tolerância à glicose oral. As melhoras em tolerância à glicose e insulina plasmática no caso do agente antiobesidade, sibutramina, são prováveis de ser secundários à perda de peso induzida pelo composto.
[00197] Combinação de empagliflozina com sibutramina ou orlistate aumenta os efeitos dos fármacos para reduzir o peso corporal. A razão para estes efeitos é provavelmente devido à perda de calorias, através da urina e/ou efeitos diretos sobre a ingestão de alimentos causados por empagliflozina. A combinação da empagliflozina com a sibutramina ou orlistate pode ter a vantagem de dosar a terapia designada para diretamente controlar a hiperglicemia, além de aumentar a ação da outra terapia para reduzir o peso corporal com os benefícios comensurados sobre a sensibilidade de glicose subsequentemente se manifesta.
EXEMPLO 2: TRATAMENTO DE PRÉ-DIABETES
[00198] A eficácia de um tratamento de combinação compreendendo empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade no tratamento de pré-diabetes caracterizado por glicose em jejum patológico e/ou tolerância à glicose prejudicada pode ser testada usando estudos clínicos. Em estudos durante um período de tempo mais curto (por exemplo, 2-4 semanas) o sucesso do tratamento é examinado determinando os valores de glicose em jejum e/ou os valores de glicose após uma refeição ou após um teste de carga (teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância a alimento após uma refeição definida) após o término do período de terapia para o estudo e comparando-os com os valores antes do início do estudo e/ou com aqueles de um grupo de placebo. Além disso, o valor de fructosamina pode ser determinado antes e após a terapia e comparado com o valor inicial e/ou o valor de placebo. Uma queda significante nos níveis de glicose em jejum ou não jejum demonstra a eficácia no tratamento. Em estudos durante um período de tempo maior (12 semanas ou mais) o sucesso do tratamento é testado determinando-se o valor de HbA1c, por comparação com o valor inicial e/ou com o valor do grupo de placebo. Uma mudança significante no valor de HbA1c em comparação com o valor inicial e/ou o valor de placebo demonstra a eficácia da composição farmacêutica de acordo com a invenção para tratar pré- diabetes.
EXEMPLO 3: PREVENÇÃO DA MANIFESTAÇÃO DA DIABETES MELITO TIPO 2
[00199] O tratamento de pacientes com glicose em fastio patológico e/ou tolerância à glicose prejudicada (pré-diabetes) está também em busca do objetivo de prevenir a transição para a manifestação da diabetes melito tipo 2. A eficácia de um tratamento de acordo com a presente invenção pode ser investigada em um estudo clínico comparativo em que pacientes de pré-diabetes são tratados durante um período de tempo prolongado (por exemplo, 1 a 5 anos) com ou uma combinação de acordo com esta invenção ou com placebo ou com uma terapia de não fármaco ou outros medicamentos. Durante e no término da terapia, determinando a glicose em jejum e/ou um teste de carga (por exemplo, oGTT), uma checagem é feita para determinar quantos pacientes apresentam manifestação da diabetes tipo 2, isto é, um nível de glicose em jejum de >125 mg/dl e/ou um valor de 2 horas de acordo com oGTT de >199 mg/dl. Uma significante redução no número de pacientes que apresentam manifestação da diabetes tipo 2 quando tratados com uma combinação de acordo com esta invenção quando comparado a uma das outras formas de tratamento, demonstra a eficácia na prevenção de uma transição de pré-diabetes para a manifestação da diabetes melito tipo 2.
EXEMPLO 4: TRATAMENTO DE DIABETES MELITO TIPO 2
[00200] O tratamento de pacientes com diabetes melito tipo 2 com uma combinação de acordo com a invenção, além de produzir uma melhora aguda na situação metabólica de glicose, previne uma deterioração na situação metabólica em um prazo longo. Isto pode ser observado se os pacientes forem tratados durante um período de tempo maior, por exemplo, 3 meses a 1 ano ou mesmo 1 a 6 anos, com uma combinação de acordo com a invenção e são comparados com pacientes que foram tratados com outros medicamentos antidiabéticos e/ou antiobesidade. Existe evidência de sucesso em comparação com outros tratamentos se nenhum ou apenas um leve aumento na glicose em jejum e/ou valor de HbA1c for observado. Outra evidência de sucesso terapêutico é observada se uma percentagem significantemente menor dos pacientes tratados com uma combinação de acordo com a invenção, em comparação com pacientes que receberam outro tratamento, sofrem uma deterioração na posição metabólica de glicose (por exemplo, um aumento no valor de HbA1c para >6,5% ou >7%) para o ponto onde o tratamento com um medicamento antidiabético oral (adicional) ou com a insulina ou com um análogo de insulina é indicado.
EXEMPLO 5: TRATAMENTO DE RESISTÊNCIA À INSULINA
[00201] Em estudos clínicos conduzidos durante diferentes períodos de tempo (por exemplo, 2 semanas a 12 meses) o sucesso do tratamento é checado usando um estudo de grampo de glicose euglicêmico hiperinsulinêmico. Um significante aumento na taxa de infusão de glicose no término do estudo, em comparação com o valor inicial ou em comparação com um grupo de placebo, ou um grupo administrado uma diferente terapia, prova a eficácia de um tratamento de acordo com a invenção no tratamento de resistência à insulina.
EXEMPLO 6: TRATAMENTO DE HIPERGLICEMIA
[00202] Em estudos clínicos conduzidos durante diferentes períodos de tempo (por exemplo, 1 dia a 24 meses) o sucesso do tratamento em pacientes com hiperglicemia é checado determinando-se a glicose em jejum ou glicose não em jejum (por exemplo, após uma refeição ou um teste de carga com oGTT ou uma refeição definida). Uma significante queda nestes valores de glicose durante ou no término do estudo, em comparação com o valor inicial ou em comparação com um grupo de placebo, ou um grupo administrada uma diferente terapia, prova a eficácia de um tratamento de combinação, de acordo com a invenção no tratamento de hiperglicemia.
EXEMPLO 7: PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES MICRO- OU MACROVASCULARES
[00203] O tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 ou pré- diabetes com uma combinação de acordo com a invenção previne ou reduz o risco de desenvolver complicações microvasculares (por exemplo, neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, pé diabético, úlcera diabética) ou complicações macrovasculares (por exemplo, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina do peito instável, angina do peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco, restenose vascular). Pacientes com diabetes tipo 2 ou com pré-diabetes são tratados a longo prazo, por exemplo, durante 1 a 6 anos, com um tratamento de combinação de acordo com a invenção e comparado com pacientes que receberam outro tratamento ou com placebo. Evidência do sucesso terapêutico em comparação com pacientes que receberam outro tratamento ou com placebo pode ser encontrada no menor número de complicações simples ou múltiplas. No caso de eventos macrovasculares pé diabético e/ou úlcera diabética, os números são contados por anamnese e vários métodos de teste. No caso de retinopatia diabética o sucesso do tratamento é determinado por iluminação controlada por computador e a avaliação da base para o olho ou outros métodos oftálmicos. No caso de neuropatia diabética, além de anamneses e exame clínico, a taxa de condução do nervo pode ser medida usando um diapasão calibrado, por exemplo, com respeito à nefropatia diabética os seguintes parâmetros podem ser investigados antes do início, durante e no término do estudo: secreção de albumina, depuração de creatinina, valores de creatinina de soro, tempo tomado para os valores de creatinina de soro para duplo, tempo tomado até a diálise tornar-se necessária.
EXEMPLO 8: TRATAMENTO DE SÍNDROME METABÓLICA
[00204] A eficácia de um tratamento de combinação, de acordo com a invenção pode ser testada em estudos clínicos com tempos de condução variáveis (por exemplo, 12 semanas a 6 anos) determinando a glicose em jejum ou glicose de não jejum (por exemplo, após uma refeição ou um teste de carga com oGTT ou uma refeição definida) ou o valor de HbA1c. Uma queda significante nestes valores de glicose ou valores de HbA1c durante ou no término do estudo, em comparação com o valor inicial, ou em comparação com um grupo de placebo, ou um grupo administrado uma terapia diferente, prova a eficácia de uma substância ativa no tratamento de síndrome metabólica. Exemplos disto são uma redução em pressão sanguínea sistólica e/ou diastólica, uma redução dos triglicerídeos plasmáticos, uma redução em colesterol total ou LDL, um aumento em colesterol HDL ou uma redução em peso, ou em comparação com o valor de partida no início do estudo em comparação com um grupo de pacientes tratados com placebo ou uma terapia diferente.
EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E FORMA DE DOSAGEM
[00205] O exemplo a seguir de composições farmacêuticas sólidas e formas de dosagens para administração oral serve para ilustrar a presente invenção mais totalmente sem as restringir aos teores do exemplo. Outros exemplos de composições e formas de dosagens para administração oral são descritos na WO 2010/092126. O termo "substância ativa" denota empagliflozina de acordo com esta invenção, especialmente sua forma cristalina como descrito nas WO 2006/117359 e WO 2011/039107.
[00206] Comprimidos contendo 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg de substância ativa
Figure img0002
[00207] Detalhes com relação à fabricação dos comprimidos, ao ingrediente farmacêutico ativo, aos excipientes e ao sistema de revestimento são descritos na WO 2010/092126, em particular nos exemplos 5 e 6, que pelo presente é incorporada aqui em sua íntegra.

Claims (5)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende empagliflozina e um ou mais fármacos antiobesidade e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que (i) a quantidade de empagliflozina é de 1 a 50mg; e (i) o um ou mais fármacos antiobesidade são selecionados do grupo consistindo em sibutramine e orlistat.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de empagliflozina está na faixa de 5 a 25 mg.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o fármaco antiobesidade é sibutramina.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o fármaco antiobesidade é orlistat.
5. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
BR112014022146-4A 2012-03-20 2013-03-19 Composição farmacêutica compreendendo empagliflozina e fármaco antiobesidade BR112014022146B1 (pt)

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