BR112014011310B1 - Carreador para a liberação controlada de um agente ativo, e, métodos para preparar um carreador, para transportar um agente ativo, método para a liberação controlada de um agente ativo, e para proteger agentes ativos sensíveis ao calor - Google Patents
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Abstract
CARREADOR PARA A LIBERAÇÃO CONTROLADA DE UM AGENTE ATIVO, MÉTODOS PARA PREPARAR UM CARREADOR, PARA TRANSPORTAR UM AGENTE ATIVO, MÉTODO PARA A LIBERAÇÃO CONTROLADA DE UM AGENTE ATIVO, E PARA PROTEGER AGENTES ATIVOS SENSÍVEIS AO CALOR, E, USO DE UM CARREADOR A presente invenção refere-se a carreadores para a liberação controlada de agentes ativos, que compreendem um núcleo, que compreendem carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície e pelo menos um agente ativo, em que o dito pelo menos um agente ativo está associado com o dito carbonato de cálcio reagido na superfície natural ou sintético e em que o dito carbonato de cálcio naturalou sintético reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural ou sintético com dióxido de carbono e um ou mais ácidos, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento de ácido e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa e um revestimento que encapsula o núcleo. Além disso, este refere-se à preparação de carreadores carregados, bem como seu uso em aplicações diferentes.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a novos carreadores de agente ativo de liberação controlada revestidos, um método para a sua produção e seus usos.
[0002] As formulações de liberação controlada são, em geral, conhecidos na técnica, especialmente com respeito às formulações farmacêuticas. Tais preparações são, por exemplo, formuladas para dissolver lentamente e liberar um medicamento durante o tempo a fim de prolongar a eficácia do ativo. Os tabletes de liberação sustentada são frequentemente formulados de modo que o ingrediente ativo é tipicamente embutido em uma matriz de substância insolúvel, tal como, por exemplo, ácidos poliacrílicos, de modo que a dissolução do ativo deve encontrar o seu caminho para fora através dos furos na matriz.
[0003] Alternativamente, é conhecido aplicar um revestimento que fornece a liberação controlada em uma formulação de liberação de outra maneira imediata. Tais revestimentos são tipicamente selecionados de substâncias poliméricas. Um exemplo típico para este são formulações para a administração oral sendo revestido com um revestimento solúvel resistente ao ácido, mas alcalino a fim de garantir a passagem através do estômago sem a perda do agente ativo e a liberação subsequente do agente no ambiente intestinal alcalino ou para evitar a perda do agente farmacêutico durante o processamento, bem como atraso da liberação da substância farmaceuticamente ativa além da desintegração de uma forma de dosagem que desintegram-se rapidamente, por exemplo, na boca, como descrito no US 2009/0280172 A1.
[0004] Sob este aspecto, o revestimento direto de agentes ativos têm, frequentemente desvantagens consideráveis. Desta maneira, pode ser retirado da GB 1,409,468 que quando partículas finas são revestidas, as partículas individuais aderem uma à outra e formam aglomerado maiores durante o revestimento, que não pode ser evitado mesmo pelo revestimento das partículas em um leito fluidificado ou pela aplicação de soluções de revestimento diluídas, em que as técnicas de encapsulação conhecida impõe requerimentos adstringentes na estabilidade da substância a ser revestida quando existe um perigo de reações de degradação durante o processo no evento no evento de incompatibilidade entre o solvente e substância ou um perigo de perda da substância devido à solubilidade no solvente. De acordo com o GB 1,409,468, este problema é resolvido por uma escolha particular do solvente, em que a substância de revestimento é dissolvida.
[0005] As formulações de liberação controlada são úteis em aplicações farmacêuticas, mas também são de interesse em outros campos, tal como em papel, revestimento com tinta, aplicações agrícolas, biológicas, cosméticas ou quaisquer outras aplicações técnicas, quando é importante que o agente ativo é liberado em um ambiente alvo específico e não é liberado a não ser que este ambiente seja atingido ou uma liberação prolongada em um certo tempo é desejado.
[0006] Por exemplo, as formulações de liberação controlada também são usadas para evitar que as misturas de agentes ativos reagem um com o outro antes de sua aplicação, em que’ os revestimentos convencionais frequentemente falham em proteger o agente ativo correspondente como pode ser retirado da US 4,657,784 que descreve a encapsulação de eficiência alta de partículas alvejantes pela aplicações de diversas camadas de revestimentos com pontos de fusão diferentes e tratamento com calor das partículas encapsuladas.
[0007] A liberação controlada, desta maneira, pode significar a liberação imediata sob certas condições, por exemplo, dependendo da temperatura, pH ou o ambiente no ambiente alvo.
[0008] Em quaisquer aplicações, a formulação de liberação controlada útil deve satisfazer os seguintes requerimentos: (i) retenção de uma quantidade suficiente de agente ativo antes da liberação no ambiente alvo (ii) liberação de uma quantidade suficiente de agente ativo no ambiente alvo e (iii) proteção suficiente pelo carreador antes da distribuição e liberação ao ambiente alvo de modo que este permanece suficientemente ativo.
[0009] A satisfação dos requerimentos acima é um problema de exigência, em que a formulação de liberação controlada deve ser selecionada dependendo da natureza do agente ativo a ser transportado e o ambiente, em que o agente ativo deve ser liberado, ou, possivelmente, deve ser protegido até o ambiente alvo ser atingido.
[00010] Desta maneira, existe uma necessidade contínua quanto a carreadores novos e melhorados.
[00011] Por exemplo, os carreadores para a liberação controlada de agentes sensíveis ao calor que degrada-se em certas temperaturas, não apenas deve proteger o agente ativo de temperaturas nocivas até o ambiente alvo ser atingido ou antes da liberação estar completa, mas também deve liberar o agente ativo em temperaturas sendo baixas o bastante para não causar a degradação.
[00012] Desta maneira, as formulações de liberação controlada melhoradas, em geral, não apenas devem, em geral, fornecer a liberação controlada do agente ativo, mas também transporta confiavelmente o agente ativo ao ambiente alvo mesmo sob as condições sendo nocivas ao agente ativo ou para material de revestimento convencional devem ser facilmente disponíveis e processados.
[00013] Por exemplo, WO 2010/121619 Al e WO 2010/121620 Al menciona gomas mastigáveis que compreendem material particulado para a liberação controlada de ingredientes ativos, o material particulado que compreendem uma combinação de um ou mais ingredientes ativos e um enchedor mineral inorgânico, em que o ingrediente ativo é reversivelmente absorvido em e/ou adsorvido no enchedor mineral orgânico e em que a área de superfície específica BET do enchedor mineral orgânico está acima de 15 m2/g. Entretanto, nenhuma menção é feita a um método ou a componentes adicionais para melhorar a proteção dos ingredientes ativos ou melhorar ou controlar as características de liberação do carreador. Ao contrário, a liberação de ingredientes ativos, essencialmente, é realizada pela mastigação, isto é, mecanicamente e não devido a uma composição específica.
[00014] Os carreadores que fornecem propriedades de liberação controlada excelentes são, por exemplo, conhecidos da EP 2 168 572 e são fundamentados em carbonato de cálcio reagido na superfície. Verificou-se o uso de carbonato de cálcio reagido na superfície como um carreador para agentes ativos é benéfico, por exemplo, para aplicações onde o “efeito de liberação lenta” sustentada de carga alta é necessário. Sob este aspecto, a estrutura porosa do carbonato de cálcio reagido na superfície é predestinada para uma absorção signifícante de fluidos polares bem como não polares.
[00015] Desta maneiro, a estrutura porosa de carbonato de cálcio reagido na superfície fornece um efeito de liberação estendida de carga alta em contraste com o carbonato de cálcio triturado “padrão” (GCC), que mesmo na forma de glóbulos fornece apenas uma liberação de carga baixa. Isto é essencialmente devido ao volume de poro intrapartícula do carbonato de cálcio reagido na superfície sendo muito maior do que o volume interpartícula de GCC apenas.
[00016] Foi observado agora que o carbonato de cálcio reagido nas partículas de superfície de acordo com EP 2 168 572 não apenas fornece as propriedades de liberação controlada excelente, mas também tem um efeito de isolamento térmico, que ainda pode ser melhorado pela encapsulação do carbonato de cálcio reagido na superfície com base em carreadores.
[00017] Além disso, veirificou-se que a encapsulação do dito carbonato de cálcio reagido em carreadores de superfície por meio de um revestimento que cobre a superfície do dito carreador melhora significantemente as características de proteção do carreador com respeito ao agente ativo a ser liberado e permite um controle ainda mais preciso da liberação de agente ativo dependendo das condições ambientais.
[00018] Desta maneira, de acordo com a presente invenção, o problema acima foi resolvido por um carreador para a liberação controlada de um agente ativo, que compreendem: - um núcleo, que compreende - carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície e - pelo menos um agente ativo, em que o dito pelo menos um agente ativo está associado com o dito carbonato de cálcio reagido na superfície natural ou sintético e em que o dito carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural ou sintético com dióxido de carbono e um ou mais ácidos, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento de ácido e/ou é fornecido de uma fonte externa, e - um revestimento que encapsula o núcleo.
[00019] O núcleo do carreador de acordo com a presente invenção compreende carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície, em que o carbonato de cálcio sintético preferido é carbonato de cálcio precipitado (PCC) selecionados do grupo que compreende formas cristalinas mineralógicas aragoníticas, vateríticas ou calcíticas ou misturas destes.
[00020] O carbonato de cálcio natural é preferivelmente selecionado de carbonato de cálcio contendo minerais selecionados do grupo que compreende mármore, giz, calcita, dolomita, calcário e misturas destes.
[00021] Em uma forma de realização preferida, o carbonato de cálcio natural ou sintético é triturado antes do tratamento com um ou mais ácidos e dióxido de carbono. A etapa de trituração pode ser realizado com qualquer dispositivo de trituração convencional, tal como um moinho de trituração conhecido pela pessoa habilitada.
[00022] O carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície a ser usado na presente invenção pode estar na forma de um sólido, mas preferivelmente é fornecido como uma suspensão aquosa tendo um pH, medido a 20°C, maior do que 6,0, preferivelmente maior do que 6,5, mais preferivelmente maior do que 7,0, ainda mais preferivelmente maior do que 7,5.
[00023] Em um processo preferido para a preparação da suspensão aquosa, o carbonato de cálcio natural e sintético, finamente dividido, tal como pela trituração, ou não, é colocado em suspensão em água. Preferivelmente, a pasta tem um teor de carbonato de cálcio natural ou sintético dentro da faixa de 1% em peso a 80% em peso, mais preferivelmente 3% em peso a 60% em peso e ainda mais preferivelmente 5% em peso a 40% em peso, com base no peso da pasta.
[00024] Em uma próxima etapa, um ácido, que, no contexto da presente invenção é um ácido Bronsted, isto é um doador de íon H3O+, é adicionado na suspensão aquosa contendo o carbonato de cálcio natural ou sintético. Preferivelmente, o ácido tem um pKa a 25° C de 2,5 ou menos. Se o pKa a 25° C é 0 ou menos, o ácido é preferivelmente selecionado de ácido sulfurico, ácido clorídrico, ou misturas destes. Se o pKaa 25° C é de 0 a 2,5, o ácido é preferivelmente selecionado de H2SO3, M+HSO4~ (M+ é um íon metálico alcalino selecionado do grupo que compreende sódio e potássio), H3PO4, ácido oxálico ou misturas destes.
[00025] Um ou mais ácidos podem ser adicionados a suspensão como uma solução concentrada ou uma solução mais diluída. Preferivelmente, a razão molar do ácido ao carbonato de cálcio natural ou sintético é de 0,05 a 4, mais preferivelmente de 0,1 a 2.
[00026] Como uma alternativa, também é possível adicionar o ácido à água antes do carbonato de cálcio natural ou sintético ser recolocado em suspensão.
[00027] Em uma próxima etapa, o carbonato de cálcio natural ou sintético é tratado com dióxido de carbono. Se um ácido forte tal como ácido sulfurico ou ácido clorídrico é usado pelo tratamento ácido do carbonato de cálcio natural ou sintético, o dióxido de carbono é automaticamente formado. Altemativamente ou adicionalmente, o dióxido de carbono pode ser fornecido a partir de uma fonte externa.
[00028] O tratamento ácido e tratamento com dióxido de carbono pode ser realizado simultaneamente que é o caso quando um ácido forte é usado. Também é possível realizar o primeiro tratamento ácido, por exemplo, com um ácido forte médio tendo um pKa na faixa de 0 a 2,5, seguido pelo tratamento com dióxido de carbono a partir de uma fonte externa.
[00029] Preferivelmente, a concentração de dióxido de carbono gasoso na suspensão é, em termos de volume, tal que a razão (volume de suspensão):(volume de CO2 gasoso) é de 1:0,05 a 1:20, ainda mais preferivelmente 1:0,05 a 1:5.
[00030] Em uma forma de realização preferida, a etapa de tratamento ácido e/ou a etapa de tratamento de dióxido de carbono são repetidos pelo menos uma vez, mais preferivelmente diversas vezes.
[00031] Subsequente ao tratamento ácido e tratamento de dióxido de carbono, o pH da suspensão aquosa, medido a 20° C, naturalmente atinge um valor maior do que 6,0, preferivelmente maior do que 6,5, mais preferivelmente maior do que 7,0, ainda mais preferivelmente maior do que 7,5, portanto preparando um carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície como uma suspensão aquosa tendo um pH maior do que 6,0, preferivelmente maior do que 6,5, mais preferivelmente maior do que 7,0, ainda mais preferivelmente maior do que 7,5. Se a suspensão aquosa é deixada atingir equilíbrio, o pH é maior do que 7. Um pH maior do que 6,0 pode ser ajustado sem a adição de uma base quando a agitação da suspensão aquosa é continuada por um período de tempo suficiente, preferivelmente 1 hora a 10 horas, mais preferivelmente 1 a 5 horas.
[00032] Altemativamente, antes de atingir o equilíbrio, que ocorre em um pH maior do que 7, o pH da suspensão aquosa pode ser aumentada a um valor maior do que 6 pela adição de uma base subsequente ao tratamento de dióxido de carbono. Qualquer base convencional tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio pode ser usado.
[00033] Os detalhes adicionais em tomo da preparação do carbonato de cálcio natural reagido pela superfície descrito em WO 00/39222, WO 2004/083316, WO 2005/121257, WO 2009/074492, EP 2 264 108 Al, EP 2 264 109 A1 e US 2004/0020410 Al, em que o carbonato de cálcio natural reagido pela superfície é descrito como um enchedor para fabricação do papel, o conteúdo destas referências neste sendo incluído na presente aplicação.
[00034] O carbonato de cálcio reagido na superfície sendo útil na presente invenção também pode ser preparado para contactar o carbonato de cálcio natural triturado com pelo menos um ácido solúvel em água e com CO2 gasoso, em que os ditos ácidos tem um pKa maior do que 2,5 e menor do que ou igual a 7, quando medido a 20°C, associado com a ionização de seu primeiro hidrogênio disponível e um ânion correspondente formado na perda deste primeiro hidrogênio disponível capaz de formar os sais de cálcio solúvel em água. Subsequentemente, pelo menos um sal solúvel em água, que no caso de um sal contendo hidrogênio tem um pKa maior do que 7, quando medido a 20°C, associado com a ionização do primeiro hidrogênio disponível e o ânion de sal de que é capaz de formar os sais de cálcio insolúvel em água, é adicionalmente fornecido.
[00035] Com relação aos ácidos exemplares são ácido acético, ácido fórmico, ácido propanóico e misturas destes, cátions exemplares do dito sal solúvel em água são selecionados do grupo que consiste de potássio, sódio, lítio e misturas destes e ânion exemplares do dito sal solúvel em água são selecionados do grupo que consiste de fosfato, fosfato de di-hidrogênio, fosfato de mono-hidrogênio, oxalato, silicato, misturas destes e hidratos destes. .
[00036] Os detalhes adicionais em tomo da preparação destes carbonatos de cálcio natural reagidos pela superfície são descritos em EP 2 264 108 A1 e EP 2 264 109 Al, o conteúdo de que neste sendo incluído na presente aplicação.
[00037] Similarmente, o carbonato de cálcio precipitado reagido pela superfície é obtido. Como pode ser levado em detalhes de EP 2 070 991, o carbonato de cálcio precipitado reagido por superfície para contactar o carbonato de cálcio precipitado com ions H3O+ e com ânions sendo solubilizados em um meio aquoso e sendo capaz de formar os sais de cálcio insolúvel em água, em um meio aquoso para formar uma pasta do carbonato de cálcio precipitado reagido pela superfície, em que o dito carbonato de cálcio precipitado reagido pela superfície compreende um insolúvel, pelo menos sal de cálcio parcialmente cristalino do dito ânion formado na superfície de pelo menos parte do carbonato de cálcio precipitado.
[00038] Os ditos ions de cálcio solubilizados correspondentes em um excesso de ions de cálcio solubilizados relativos ions de cálcio solubilizados naturalmente gerados na dissolução de carbonato de cálcio precipitado pelos ions H3O , onde os ditos ions H3O são fornecidos unicamente na forma de um contraíon ao ânion, isto é por intermédio da adição do ânion na forma de um ácido ou sal de cálcio não ácido e na ausência de qualquer íon de cálcio adicional ou íon de cálcio gerando a fonte.
[00039] Os ditos excessos de íons de cálcio solubilizados são preferivelmente fornecidos pela adição de um sal de cálcio ácido ou neutro solúvel, ou pela adição de um ácido ou um sal de cálcio não ácido ou neutro que gera um sal do cálcio ácido ou neutro solúvel in situ.
[00040] Os ditos ions H3O+ podem ser fornecidos pela adição de um ácido ou ácido do dito ânion, ou a adição de um ácido ou um sal ácido que simultaneamente serve para fornecer todas ou parte do dito excesso dos ions de cálcio solubilizados.
[00041] Em uma forma de realização preferida da preparação do carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície, o carbonato de cálcio natural ou sintético é reagido com o ácido e/ou o dióxido de carbono na presença de pelo menos um do composto selecionado do grupo que consiste de silicato, sílica, hidróxido de alumínio, aluminato alcalino terroso tal como aluminato de potássio e sódio, óxido de magnésio, ou misturas destes. Preferivelmente, pelo menos um silicato é selecionado de um silicato de alumínio, um silicato de cálcio, ou um silicato metálico alcalino terroso. Destes componentes podem ser adicionados em uma suspensão aquosa que compreende o carbonato de cálcio natural ou sintético antes da adição do ácido e/ou dióxido de carbono.
[00042] Altemativamente, os componentes de silicato e/ou sílica e/ou hidróxido de alumínio e/ou aluminato terroso alcalino e/ou óxido de magnésio podem ser adicionados a suspensão aquosa de carbonato de cálcio natural ou sintético enquanto a reação de carbonato de cálcio natural ou sintético com um ácido e dióxido de carbono já tem iniciado. Os detalhes adicionais em tomo da preparação do carbonato de cálcio natural ou sintético reagidos na superfície na presença de pelo menos um componente de silicato e/ou sílica e/ou hidróxido de alumínio e/ou aluminato alcalino terroso são descritos no WO 2004/083316, o conteúdo desta referência neste sendo incluído na presente aplicação.
[00043] O carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície pode ser mantido na suspensão, opcionalmente ainda estabilizado por um dispersante. Os dispersantes convencionais conhecidos aquela pessoa habilitada podem ser usados. Um dispersante preferido é ácido poliacrílico.
[00044] Altemativamente, a suspensão aquosa descrita acima pode ser secada, portanto obtendo o carbonato de cálcio de cálcio natural ou sintético sólido (isto é, seco ou contendo pouca água que não está em uma forma fluida) reagido na superfície na forma de grânulos ou um pó.
[00045] Em uma forma de realização preferida, o carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície tem uma área de superfície de 5 m7g a 200 m /g, mais preferivelmente 20 m /g a 80 m /g e ainda mais preferivelmente 30 m /g a 60 m /g, medido usando-se nitrogênio e o método BET de acordo com ISO 91T1.
[00046] Além disso, é preferido que o carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície tem um diâmetro de grão médio ponderado de 0,1 a 50 μm, mais preferivelmente de 0,5 a 25 μm, especialmente de 0,8 a 20 μm, mais preferivelmente de 1 a 10 μm, medido de acordo com o método de sedimentação. O método de sedimentação é uma análise do comportamento de sedimentação em um campo gravimétrico. A medição do carbonato de cálcio natural é feito com um SedigraphrM 5100 de Micromeritics Instrument Corporation. O método e o instrumento são conhecidos aquela pessoa habilitada e são comumente usados para determinar o tamanho do grau dos enchedores e pigmentos. A medição é realizada em uma solução aquosa de 0,1% em peso de Na4P2O7. As amostras foram dispersadas usando um agitador de velocidade alta e supersonifícado.
[00047] O diâmetro do grão médio ponderado do carbonato de cálcio reagido na superfície (MCC) foi determinado pelo uso de um sistema de difração à laser Malvern Mastersizer 2000 conhecido aquela pessoa habilitada na técnica.
[00048] Em uma forma de realização preferida, o carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície tem uma área de superfície específica dentro da faixa de 5 a 200 m /g e um diâmetro de grão médio ponderado dentro da faixa de 0,1 a 50 μm. Mais preferivelmente, a área de superfície específica está dentro da faixa de 20 a 80 m /g e o diâmetro de grão médio ponderado está dentro da faixa de 0,5 a 25 μm. Ainda mais preferivelmente, a área de superfície específica está dentro da faixa de 30 a 60 m7g e o diâmetro de grão médio ponderado está dentro da faixa de 0,7 a 7 μm.
[00049] O carreador de cálcio reagido pela superfície é capaz de associar e transportar um agente ativo. A associação é baseada na adsorção na superfície do carbonato de cálcio reagido nas partículas de superfície, seja na superfície interna ou na externa das partículas, bem como a adsorção e/ou absorção nos poros de partícula.
[00050] Como mencionado acima e em EP 2 168 572, é acreditado que esta estrutura intra- e inter-poro do carbonato de cálcio reagido pela superfície fornece características de adsorção e/ou absorção tomando-o superior aos materiais comuns tendo áreas de superfície específica similar.
[00051] Deste modo, as características de adsorção e/ou absorção básicas podem ser controladas pelo tamanho de poro e/ou volume de poro e/ou área de superfície para um agente dado.
[00052] Preferivelmente, o carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície tem uma porosidade intrapartícula dentro da faixa de 5% em vol (v/v) a 50% em vol (v/v), preferivelmente de 20% em vol (v/v) a 50% em vol (v/v), especialmente de 30% em vol (v/v) a 50% em vol (v/v) calculado a partir de uma medição de porosimetria de mercúrio. A partir da curva de distribuição do tamanho de poro derivado bimodal o ponto mais baixo entre os picos indicam o diâmetro onde os volumes dos poros intra e inter-partícula podem ser separados. O volume do poro nos diâmetros maiores do que este diâmetro é o volume de poro associado com os poros inter- partícula. O volume de poro total menos seu volume de poro de inter partícula dá o volume de poro de intra partícula no qual a porosidade intra partícula pode ser calculada, preferivelmente como uma fração do volume de material sólido, como descrito em Transport in Porous Media (2006) 63: 239-259.
[00053] Deste modo, a porosidade de inter-partícula determinada como o volume de partícula unitária por volume de poro está dentro da faixa de 20% em vol (v/v) a 99% em vol (v/v), preferivelmente de 30% em vol (v/v) a 70% em vol (v/v), mais preferivelmente de 40% em vol (v/v) a 60% em vol (v/v), por exemplo, 50% em vol (v/v), calculado a partir de uma medição de porosimetria de mercúrio.
[00054] Como já mencionado a adsorção e/ou absorção e liberação do agente ativo é essencialmente controlado pelo tamanho do poro, que preferivelmente está em uma faixa de 10 a 100 nm, mais preferivelmente na faixa entre 20 e 80 nm, especialmente de 30 a 70 nm, por exemplo, 50 nm determinado pela medição de porosimetria de mercúrio.
[00055] Deste modo, geralmente, qualquer ajuste de agente nos poros de intra- e/ou inter partícula do carreador de carbonato de cálcio reagido na superfície é adequado a ser transportado pelos carreadores de carbonato de cálcio reagido na superfície de acordo com a invenção.
[00056] Dentro destas faixas qualquer agente ativo, seja na indústria, agricultura ou quaisquer outras aplicações, tal como pelo transporte em ou no corpo humano ou animal, pode ser útil na presente invenção, por exemplo, agentes selecionados do grupo que compreende agentes antimicrobianamente, farmaceuticamente, biologicamente, cosmeticamente ativos, nutrientes, por exemplo, vitaminas, sais, intensifícadores, tais como cafeína e guaraná, bem como bactérias que promovem a saúde tais como probióticos, agentes aromatizados ou agentes flavorizantes, biocidas, fungicidas, pesticidas ou herbicidas e agentes desinfetantes.
[00057] Especialmente preferidos são os agentes ativos a partir do grupo de agentes ativos mencionados em Biocidal Products Directive 98/8/EC (BPD), preferivelmente Produto Tipo (PT) 1-23, mais preferivelmente PT6 e 12, mais preferivelmente PT6-13.
[00058] Por exemplo, agente ativos tal como aqueles selecionados do grupo que compreende glutardialdeído (GDA), isotiazlinonas tal como 2- metil-2H-isotiazol-3-ona (MIT), 5-cloro-2-metil-2H-isotiazol-3-ona (CMIT), benzisotiazolinona (BIT), octil-isotiazolinona (OIT), 4,5-dicloro-2-n-octil-4- isotiazol-3-ona (DCOIT), 2-bromo-2-nitro-l,3-propandiol (Bronopol), 2,2- dibromo-3-nitrilopropionamida (DBNPA), o-fenilfenol (OPP) e seus sais, fenoxietanol, formaldeído, etilenoglicolemiformais, cloreto de l-(3-cloroalil)- 3,5,7-Triaza-l-azoniaadamantano, sulfato de tetraquisidroximetil fosfônio (THPS), 4,4-dimetiloxazolidina (DMO), hexa-hidro-l,3,5-tris(2-hidroxietil)- s-triazina, hexa-hidro-l,3,5-trietil-s-triazina (HTT), tetra-hidro-3,5-dimetil- 2H-l,3,5-tiadiazino-2-tiona (DAZOMET), carbamato de 3-iodo-2-propinil butila (IPBC), 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (triclosan) e derivados, sais e misturas destes; anticarcinogênios, limoneno, menta, tensoativos como desespumantes, ou amaciantes, óleos minerais, silício, agentes umectantes, cera, parafina, agentes hidrolíticos tal como aglutinantes hidrolíticos e óleos antipoeira podem ser usados.
[00059] Nas formas de realização preferidas glutardialdeído, Bronopol, isotiazolinonas, um tal MIT, CMIT, BIT, OIT e misturas destes são usadas.
[00060] Por exemplo, uma mistura de glutardialdeído e CMIT/MIT em uma razão em peso de cerca de 23,5: 1,05: 0,35 pode ser usada.
[00061] Em uma forma de realização preferida da invenção, o núcleo que compreender o carbonato de cálcio reagido na superfície e pelo menos um agente ativo está na forma de tabletes, glóbulos, grânulos ou pó.
[00062] Como mencionado acima, tem-se que pela combinação de um núcleo do carbonato de cálcio reagido na superfície carregado com um agente ativo como descrito acima com um revestimento significantemente melhora as características carreadoras, por exemplo, nos termos de proteger o agente ativo nos ambientes nocivos, bem como com relação as características de liberação e controle.
[00063] Os materiais de revestimento que podem ser vantajosamente usados na presente invenção são selecionados a partir de polímeros solúveis em água selecionados do grupo que compreende metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, alginato de sódio, polietileno glicol, pululan, goma tragacanto, goma guar, goma acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de carboxivinila, amilose, amido com alto teor de amilose, amido hidroxipropilado com alto teor de amilose, dextrina, pectina, quitina, quitosan, gelatina, zeina, glúten, isolado de proteína de soja, isolado de proteína de soro de leite, caseína e derivados, sais e misturas destes e de polímeros insolúveis em água selecionados do grupo que compreende óleos vegetais hidrogenados, óleo de mamona hidrogenado, cloreto de polivinila, goma-laca, poliuretano, derivados de celulose, goma rosinas, rosens de madeira, ceras, polímeros de acrilato e metacrilato, copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico e derivados, sais e misturas destes.
[00064] Pela própria seleção de um revestimento apropriado, as propriedades de liberação e proteção podem ser adaptado dependendo do agente ativo e o ambiente de liberação.
[00065] Por exemplo, em uma forma de realização preferida da invenção, a proteção e liberação controlada dos antimicrobianos sensíveis ao calor podem ser apropriadamente controladas, por exemplo, pelo uso de um revestimento de metil celulose, que pode ser especialmente útil nas aplicações industriais.
[00066] Deste modo, em uma forma de realização especialmente preferida, o material de revestimento é metil celulose.
[00067] Além disso, é geralmente possível combinar os carreadores de acordo com a invenção com outros materiais para formar uma formulação adequada pela aplicação respectiva. Este pode ser, por exemplo, incluído em cápsulas, tabletes, cremes e outros. Também, é possível usar o carbonato de cálcio reagido na superfície recolocado em suspensão em água, óleos tal como frações oleosas minerais ou óleos vegetais tal como óleo de jojoba, ou em álcoois tal como álcool de etila.
[00068] É, entretanto, preferido que os carreadores de acordo com a invenção não são usados nas formulações pelas aplicações orais, especialmente aplicações orais, em que a liberação do agente ativo é essencialmente baseado em uma liberação mecânica, tal como nas formulações de goma mastigável.
[00069] Como pode ser visto a partir do acima, o carreador de carbonato de cálcio reagido na superfície é útil para transportar vários agentes associados a este.
[00070] O núcleo carregado ainda pode compreender aditivos galênicos convencionais, tal como lubrificantes, desintegrantes, ligadores, antioxidantes, agentes de ajuste pH, colorantes, agentes flavorizantes, estabilizadores, etc., nas quantidades convencionais.
[00071] Por exemplo, deve ser útil para adicionar 0,1 a 5% em peso com base no peso do carbonato de cálcio reagido na superfície, preferivelmente 0,5 a 3% em peso, mais preferivelmente 1 a 2% em peso de um lubrificante tal como estearato de magnésio.
[00072] Em algumas formas de realização, é também vantajoso para adicionar desintegrantes tal como, por exemplo, carboximetil celulose sódico, por exemplo, em quantidades de 0,5 a 10% em peso com base no peso do carbonato de cálcio reagido na superfície, preferivelmente 3 a 8% em peso, mais preferivelmente 5 a 6% em peso.
[00073] Os carreadores de acordo com a invenção podem ser produzidos pelo método que compreende as seguintes etapas: - fornecer o carbonato de cálcio reagido na superfície, - fornecer o agente ativo na forma de uma solução ou suspensão em um meio adequado; - contactar o carbonato de cálcio reagido na superfície com o agente ativo, - separar o carbonato de cálcio carregado reagido na superfície do líquido, solução ou suspensão em excesso, - revestir o carbonato de cálcio carregado separado reagido na superfície com o material de revestimento.
[00074] A associação, isto é adsorção e/ou absorção do agente em e/ou no carreador de carbonato de cálcio reagido na superfície é geralmente para contactar o carbonato de cálcio reagido pela superfície com uma solução ou suspensão do agente ativo em um meio adequado, que é preferivelmente água, mas pode ser geralmente qualquer meio. Entretanto, se o meio é ácido, necessário ser mais fraco do que o ácido que formou o sal de superfície reagida e na forma diluída. Então pode ser exposto em um pH baixo por um tempo limitado pelo menos.
[00075] O carbonato de cálcio reagido na superfície pode ser fornecido, por exemplo, na forma de tabletes, glóbulos, grânulos, ou pó, que após a etapa de associação é separada do líquido, solução ou suspensão em excesso, por exemplo, pela filtração e opcionalmente secado.
[00076] Também é possível que o carbonato de cálcio reagido na superfície é fornecido na forma em pó, contactado com o agente ativo e subsequentemente, mas antes revestimento, levado em uma certa forma tal como tabletes, glóbulos, ou grânulos usando os métodos bem conhecidos na técnica para este propósito.
[00077] A secagem preferivelmente é realizada por um método de secagem bem controlada, tal como secagem por pulverização leve ou secagem em forno.
[00078] Subsequentemente, o núcleo do carbonato de cálcio reagido na superfície e pelo menos um agente ativo associado a este, é revestido com material de revestimento, pelos métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, em um leito fluidificado.
[00079] O carreador revestido resultante pode ser diretamente aplicado ou incluído em uma formulação como descrito acima, tal como um creme, um tablete, uma cápsula ou qualquer outra formulação adequada pela aplicação respectiva.
[00080] Como já indicado acima, o carreador de acordo com a presente invenção tem vantagens numerosas e é especialmente útil pelo transporte de um agente ativo a um ambiente alvo, bem como pela liberação controlada dos agentes ativos.
[00081] Pode ser usado em muitos campos tal como no papel, tinta, revestimento, farmacêutico, biológico, cosmético, industrial, por exemplo, purificação de água, ou aplicações agrícolas.
[00082] Entretanto, pode ser preferido que o uso nas formulações pelas aplicações orais, especialmente aplicações orais, em que a liberação do agente ativo é essencialmente baseado em uma liberação mecânica, tal como nas formulações de goma mastigável é excluída.
[00083] O carreador pode ser especialmente útil no transporte e liberação controlada dos agentes ativos sensíveis ao calor. Um agente ativo "sensível ao calor" no contexto da presente invenção significa um composto que devido à exposição ao calor perde sua atividade ou ainda é degradada ao calor, deste modo quimicamente transformada.
[00084] Também, tem-se que pela seleção de um revestimento adequado, o agente ativo não pode ser bem protegido, por exemplo, a partir da degradação devido ao valor excessivo, mas que ainda pode ser possível ter uma temperatura dependendo da liberação controlada.
[00085] Por exemplo, a maioridade dos antimicrobianos industrialmente aplicados tem uma estabilidade de temperatura limitada e degrada nas temperaturas de acima 50°C.
[00086] Uma combinação do carbonato de cálcio reagido na superfície carregou com os agentes ativos sensíveis ao calor, por exemplo, antimicrobianos tais como glutardialdeído, Bronopol, isotiazolinonas um tal MIT, CMIT, BIT, OIT e misturas destes e revestido com metil celulose pode evitar a degradação do agente ativo nas temperaturas de até 80°C.
[00087] A proteção do calor pode geralmente ser atingida até 60°C, preferivelmente até 80°C, mais preferivelmente até 100°C, mais preferivelmente até 150°C.
[00088] E vantajoso de acordo com a presente invenção, se a proteção de calor é efetuada pelo menos alguns minutos tal como 15 minutos ou 30 minutos, até horas tal 2 a 12 horas, preferivelmente até 4 a 9 horas, por exemplo, 6 horas e idealmente até 1 a 3 dias, ou ainda mais longo.
[00089] No contexto da presente invenção a proteção por calor significa que um agente ativo sensível ao calor ainda tem sua atividade desejada no ambiente alvo após a exposição ao calor.
[00090] Deste modo, o uso do carbonato de cálcio reagido na superfície como um absorvedor e vetor de liberação subsequente para agentes ativos, por exemplo, pelos antimicrobianos, é benéfico para aplicações onde um “efeito de liberação baixo” de carga alta sustentada é necessário. Pela combinação com um revestimento, por exemplo, um revestimento de metil celulose, é possível proteger, por exemplo, agentes ativos sensíveis ao calor, tais como antimicrobianos fornecem uma liberação controlada dos ativos em temperaturas onde estes estabelecem a máxima persistência.
[00091] A aplicação industrial destas verificações contribuem com uma preservação mais eficiente com relação tanto a recursos ambientais quanto financeiros e abre uma base para estratégias de preservação alternativas.
[00092] Deste modo, a presente invenção também refere-se a um método para transportar um agente ativo a um ambiente alvo e/ou pela liberação controlada, preferivelmente a liberação controlada por temperatura, de um agente ativo, preferivelmente um agente ativo sensível ao calor, bem como um método para proteger agentes ativos sensíveis ao calor, usando-se um carreador de acordo com a invenção, como definido acima.
[00093] As seguintes figuras, exemplos e testes ilustrarão a presente invenção, mas não são pretendidos limitar a invenção em qualquer maneira. Descrição das figuras: Figuras la e 1 b mostram as imagens SEM de carbonato de cálcio reagido na superfície (Fig. la) úteis na presente invenção e GCC convencional (Fig. 1b) As Figuras 2a, b e c mostram os gráficos ilustrando a porosidade do carbonato de cálcio reagido pela superfície (SRCC) de acordo com a invenção e GCC conhecido, bem como sua distribuição de tamanho de poro diferencial e sua distribuição de tamanho de poro. A Figura 3 mostra um gráfico ilustrando as características de liberação dos carreadores revestidos e não revestidos após 4 h nas temperaturas diferentes (em ppm).
[00094] A fim de avaliar o efeito de proteção ao calor dos carreadores de acordo com a invenção, duas amostras foram preparadas, uma revestida e, por razões de comparação, uma não revestida.
[00095] Os seguintes métodos de medição foram usados para avaliar os parâmetros dados nos exemplos e reivindicações.
[00096] A área de superfície específica por BET foi medida por intermédio do processo BET de acordo com ISO 9277 usando nitrogênio, seguindo o condicionamento da amostra pelo aquecimento a 250°C por um período de 30 minutos. Antes de tais medições, a amostra foi filtrada, enxaguada e secada a 110°C em um forno por pelo menos 12 horas.
[00097] O diâmetro de grão médio ponderado e distribuição de massa do diâmetro de grão de um material particulado foram determinados por intermédio do processo de sedimentação, isto é uma análise do comportamento de sedimentação no campo gravitacional. A medição foi feita com um SedigraphIM 5100.
[00098] O diâmetro de grão médio ponderado do carbonato de cálcio reagido pela superfície foi determinado pelo uso de um sistema de difração à laser Malvern Mastersizer 2000.
[00099] Os processos e instrumentos são conhecidos aquela pessoa habilitada na técnica e são comumente usados para determinar o tamanho do grão dos enchedores e pigmentos. As medições foram realizadas em uma solução aquosa de 0,1% em peso Na4P2O7. As amostras foram dispersadas usando um agitador de velocidade alta e ultrassom.
[000100] As análises HPLC foram realizadas em um sistema Waters 600 com desgaseificador em linha equipado com um autoamostrador 717 plus e um detector de arranjo fotodiodo 2996 (Waters AG, 5405 Baden-Dattwil, Switzerland). Uma coluna Nucleosil 120-5 Cl8 250 x 4,6 mm da companhia Macherey-Nagel (4702 Oensingen, Switzerland) foi usada.
[000101] A estrutura de poro do carbonato de cálcio reagido pela superfície foi determinada pela intrusão de mercúrio do pó de carbonato de cálcio seco reagido pela superfície e comparado com uma amostra GCC compactada (grânulo) usando um porosímetro de mercúrio Micromeritics Autopore IV. A pressão máxima do mercúrio aplicado foi de 414 MPa, equivalente a um diâmetro da garganta de Laplace de 4 nm. As medições de intrusão do mercúrio foram corrigidas pela compressão do mercúrio, expansão do penetrômetro e compressibilidade da fase sólida da amostra. Esta foi realizada usando o software Pore-Cor (Gane, P.A.C., Kettle, J.P., Matthews, G.P. and Ridgway, C.J., (1996) Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper- Coating Formulations, Ind. Eng. Chem. Res., 35(5), 1753-1764; Pore-Cor is a software package of the Environmental and Fluid Modelling Group, University of Plymouth, PL4 8AA, UK).
[000102] As Figuras 2a, b e c ilustram a porosidade do carbonato de cálcio reagido pela superfície (SRCC) usado em uma invenção e GCC conhecido, bem como sua distribuição do tamanho de poro diferencial e sua distribuição do tamanho de poro. As curvas de intrusão de mercúrio de carbonato de cálcio reagido pela superfície foram divididas nas regiões de tamanho de inter- e intra-partícula discretamente bimodais. A partir destas medições uma porosidade total de 83% em vol (v/v), porosidade inter- partícula de 48% em vol (v/v), porosidade intra-partícula de 35% em vol (v/v) deve ser calculada, considerando GCC comprimido apenas que fornece uma porosidade de grânulo de 29% em vol (v/v).
[000103] Carbonato de cálcio reagido na superfície foi bem misturado por cerca de 30 minutos em temperatura ambiente com 1% em peso estearato de magnésio (CAS N°. 557-04-0) e 5% em peso de carboximetil celulose sódico (CAS N°. 9004-32-4), com base no peso do carbonato de cálcio reagido na superfície, com um misturador Turbula e subsequentemente granulado usando a pressão eccentric Korsch Pressen EKO (Korsch AG) usando êmbolo tendo um diâmetro de 6 mm. Os parâmetros de compressão foram ajustados em uma profundidade de enchimento de 9 mm e uma dureza de 6.
[000104] A qualidade dos grânulos resultantes foi testada por um teste de força da fratura usando um teste Pharma Typ PTB (Pharma Test Apparate Bau AG) e um teste de desagregação. Para teste das características de desagregação, os núcleos granulados foram secados a 150° C no peso constante com um analisador de umidade MJ33 antes de tarar. A desagregação de um núcleo foi testada em 100 ml de água deionizada e Hydrocarb 90 por 30 minutos com agitação a 200 rpm. Os resíduos da cápsula maiores do que 45 μm foram coletados com uma peneira, secada a 150°C ao peso constante e gravimetricamente avaliado.
[000105] Os núcleos do carbonato de cálcio reagido na superfície não carregados subsequentemente foram carregados com 0,5% em peso da solução de 2-metil-2H-isotia-zol-3-ona (MIT) em água (20% em peso MIT com base no peso do carbonato de cálcio reagido na superfície) pela pipetação deste a 10 g dos núcleos de carbonato de cálcio reagido pela superfície. Para uma distribuição homogênea do agente ativo os núcleos foram misturados com um misturador de rolo por 2 dias em um recipiente fechado.
[000106] Para encapsular os núcleos carregados resultantes, Methocel A4M 4000 mPa-s (metil celulose disponível de Dow, CAS N°. 9004-67-5) foi usado. Metil celulose aumentou rapidamente na água gelada e pode resultar nas massas. Portanto, uma dispersão de 2% em peso de metil celulose na água quente foi preparada. O metil celulose dissolve durante o esfriamento. Os núcleos carregados da etapa b) foram submersos por 15 minutos a 20° C em 50 ml da dispersão de 2% em peso de metil celulose e secada em temperatura ambiente por dois dias. O procedimento de revestimento foi repetido três vezes.
[000107] A Figura 3 mostra a taxa de liberação dependente da temperatura de MIT a partir dos núcleos sendo revestidos com metil celulose A4M e um núcleo não revestido, respectivamente, como descrito acima, após 4 horas a 80°C e 20°C em 100 ml de água deionizada determinada por HPLC. Pode ser claramente visto que metil celulose foi capaz de manter o MIT dentro da estrutura porosa de MCC nas temperaturas maiores, considerando difusão (liberação) pode ocorrer subsequentemente nas temperaturas inferiores.
Claims (20)
1. Carreador para a liberação controlada de um agente ativo, caracterizado pelo fato de que compreende: - um núcleo, que compreende - carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície e - pelo menos um agente ativo, em que o dito pelo menos um agente ativo está associado com o dito carbonato de cálcio reagido na superfície natural ou sintético e em que o dito carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície é um produto de reação de carbonato de cálcio natural ou sintético com dióxido de carbono e um ou mais ácidos, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento de ácido e/ou é fornecido de uma fonte externa e - um revestimento que encapsula o núcleo.
2. Carreador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície está na forma de um sólido ou na forma de uma suspensão aquosa que compreende o carbonato de cálcio reagido na superfície e tendo um pH maior do que 6,0, preferivelmente maior do que 6,5, mais preferivelmente maior do que 7,0, ainda mais preferivelmente maior do que 7,5, medido a 20°C.
3. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio natural é selecionado de carbonato de cálcio contendo minerais selecionados do grupo que compreende mármore, calcita, giz e dolomita, calcário e misturas dos mesmos.
4. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio sintético é carbonato de cálcio precipitado selecionado do grupo que compreende formas cristalinas mineralógicas aragoníticas, vateríticas ou calcíticas ou misturas dos mesmos.
5. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície tem uma área de superfície de 5 m2/g a 200 m2/g, preferivelmente 20 m2/g a 80 m2/g e mais preferivelmente de 30 m2/g a 60 m2/g, medido usando-se nitrogênio e o método BET de acordo com ISO 9277.
6. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície tem um diâmetro de grão médio ponderado d50 de 0,1 a 50 μm, preferivelmente de 0,5 a 25 μm, mais preferivelmente de 0,8 a 20 μm, particularmente de 1 a 10 μm medido de acordo com o método de sedimentação.
7. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio natural ou sintético reagido na superfície tem uma porosidade intra-partícula dentro da faixa de 5% em vol (v/v) a 50% em vol (v/v), preferivelmente de 20% em vol (v/v) a 50% em vol (v/v), especialmente de 30% em vol (v/v) a 50% em vol (v/v) calculado a partir de uma medição de porosimetria de mercúrio.
8. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente ativo é adsorvido em e/ou adsorvido e/ou absorvido no carbonato de cálcio reagido nas partículas de superfície.
9. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente ativo é selecionado do grupo que compreende agentes antimicrobianamente, farmaceuticamente, biologicamente, cosmeticamente ativos, nutrientes, por exemplo, vitaminas, sais, intensificadores, tais como cafeína e guaraná, bem como bactérias que promovem a saúde tais como probióticos, agentes aromatizados ou agentes flavorizantes, biocidas, fungicidas, pesticidas ou herbicidas e agentes desinfetantes.
10. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente ativo é selecionado do grupo de agentes ativos mencionados na Biocidal Products Directive 98/8/EC (BPD), preferivelmente produto Tipo (PT) 1-23, mais preferivelmente PT6 e 12, mais preferivelmente PT6-13.
11. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente ativo é selecionado do grupo que compreende glutardialdeído (GDA), isotiazlinonas tais como 2-metil-2H-isotiazol-3-ona (MIT), 5-cloro-2-metil-2H-isotiazol-3- ona (CMIT), benzisotiazolinona (BIT), octil-isotiazolinona (OIT), 4,5- dicloro-2-n-octil-4-isotiazol-3-ona (DCOIT), 2-bromo-2-nitro-1,3-propandiol (Bronopol), 2,2-dibromo-3-nitrilopropionamida (DBNPA), o-fenylfenol (OPP) e seus sais, fenoxietanol, formaldeído, etilenoglicolemiformais, cloreto de 1-(3-cloroalil)-3,5,7-Triaza-1-azoniaadamantano, sulfato de tetraquisidroximetil fosfônio (THPS), 4,4-dimetiloxazolidina (DMO), hexa- hidro-1,3,5-tris(2-hidroxietil)-s-triazina, hexa-hidro-1,3,5-trietil-s-triazina (HTT), tetra-hidro-3,5-dimetil-2H-1,3,5-tiadiazino-2-tiona (DAZOMET), 3- iodo-2-propinil butil carbamato (IPBC), 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol (triclosan) e derivados, sais e misturas destes; anticarcinogênios, limoneno, menta, tensoativos como desespumantes, ou amaciantes, óleos minerais, silício, agentes umectantes, cera, parafina, agentes hidrolíticos, tais como aglutinantes hidrolíticos e óleos antipoeira.
12. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o núcleo que compreende um carbonato de cálcio reagido na superfície e pelo menos um agente ativo está na forma de um tablete, um glóbulo, grânulos ou pó.
13. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o material de revestimento é selecionado de polímeros solúveis em água selecionados do grupo que compreende metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, alginato de sódio, polietileno glicol, pululano, goma tragacanto, goma guar, goma acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, polímero de carboxivinila, amilose, amido com alto teor de amilose, amido hidroxipropilado com alto teor de amilose, dextrina, pectina, quitina, quitosan, gelatina, zeina, glúten, isolado de proteína de soja, isolado de proteína de soro de leite, caseína e derivados, sais e misturas dos mesmos e de polímeros insolúveis em água selecionados do grupo que compreende óleos vegetais hidrogenados, óleo de mamona hidrogenado, cloreto de polivinila, goma-laca, poliuretano, derivados de celulose, goma rosinas, rosens de madeira, ceras, polímeros de acrilato e metacrilato, copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico e derivados, sais e misturas dos mesmos.
14. Carreador de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é para o uso em aplicações de papel, tinta, revestimento, farmacêutica, biológica, cosmética ou agrícola.
15. Método para preparar um carreador como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que as etapas de - fornecem o carbonato de cálcio reagido na superfície, - fornecem o agente ativo na forma de uma solução ou suspensão em um meio adequado; - contactam o carbonato de cálcio reagido na superfície com o agente ativo, - separam o carbonato de cálcio carregado reagido na superfície do líquido, solução ou suspensão em excesso, - revestem o carbonato de cálcio carregado separado reagido na superfície com o material de revestimento.
16. Método para transportar um agente ativo a um ambiente alvo, caracterizado pelo fato de usar um carreador como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14.
17. Método para a liberação controlada de um agente ativo, caracterizado pelo fato de usar um carreador como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é sensível ao calor.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que a liberação controlada é controlada por temperatura.
20. Método para proteger agentes ativos sensíveis ao calor, caracterizado pelo fato de usar um carreador como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14.
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