KR101612655B1 - 신규한 코팅된 방출 제어형 활성 약물 담체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 약물의 방출 제어용 담체로서, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘, 및 하나 이상의 활성 약물을 포함하는 코어, 및 코어를 캡슐화하는 코팅을 포함하고, 상기 하나 이상의 활성 약물은 상기 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘과 결합되고, 상기 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 천연 또는 합성 탄산칼슘과 이산화탄소 및 하나 이상 산과의 반응 생성물이고, 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서 형성되고/되거나, 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 담체에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 적재된 담체의 제조 뿐만 아니라 상이한 응용분야에서의 그 담체의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 코팅된 방출 제어형 활성 약물 담체{NEW COATED CONTROLLED RELEASE ACTIVE AGENT CARRIERS}
본 발명은 신규한 코팅된 방출 제어형 활성 약물 담체, 이 담체의 제조 방법 및 그 담체의 용도에 관한 것이다.
방출 제어형 제제는, 특히 약학 제제에 관하여, 일반적으로 해당 기술 분야에서 공지되어 있다. 그러한 제제는 예를 들면 그 활성 약물의 효과를 연장시키기 위해서 경시적으로 약물을 서서히 용해시켜 방출하도록 제제화된다. 서방형 정제는 종종 활성 성분이 전형적으로 예를 들어 폴리아크릴산과 같은 불용성 물질의 매트릭 중에 매립되어, 용해되는 활성 약물이 그 매트릭스 내의 구멍을 통해 밖으로 나아가도록 제제화된다.
대안적으로, 다른 속방형 제제 상에 방출 제어를 제공하는 코팅을 도포하는 것이 공지되어 있다. 그러한 코팅은 전형적으로 중합체 물질로부터 선택된다. 이에 대한 전형적인 예로는, US 2009/0280172 A1에 설명되어 있는 바와 같이, 활성 약물의 손실 없이 위를 통과하는 통로, 및 알칼리 장 환경에서 그 활성 약물의 후속 방출을 보장하기 위해서, 또는 과정 동안 약학 약물의 손실을 방지할 뿐만 아니라 예를 들어 입 안에서 급속히 붕해되는 제형의 붕해를 넘어 서서 약학 활성 물질의 방출을 지연시키기 위해서, 산성 저항성이지만 알칼리 용해성인 코팅에 의해 코팅되어 있는 경구 투여용 제제가 있다.
이에 관하여, 활성 약물의 직접 코팅은 종종 상당한 단점을 갖는다. 따라서, GB 1,409,468로부터 이해될 수 있는 바와 같이, 미립자가 코팅될 때, 개별 입자가 서로 부착되어 코팅 동안 보다 큰 응집체를 형성하는데, 이는 심지어는 입자를 유동층으로 코팅하거나 또는 희석된 코팅 용액을 도포해도 회피될 수 없으며, 여기서 공지된 캡슐화 기법은 용매와 물질 간의 비상용성의 발생시 그 공정 동안 분해 반응의 위험 또는 용매 중의 용해성으로 인한 그 물질의 손실 위험이 존재하기 때문에 코팅하고자 하는 물질의 안정성에 대한 엄격한 요건이 부과된다.
GB 1,409,468에 따르면, 그 과제는 코팅 물질이 용해되는 용매의 구체적인 선택에 의해 해결된다.
방출 제어형 제제는 약학 응용분야에 유용하지만, 또한 다른 분야에서, 예컨대 종이, 페인트 코팅, 농업, 생물학, 화장품학 또는 임의의 다른 기술 응용분야에서도 관심이 있으며, 여기서 활성 약물은 구체적인 표적 환경에서 방출되고 그러한 환경에 도달하지 않거나 또는 특정 시간에 걸친 연장된 방출이 요구되지 않으면 방출되지 않는 것이 중요하다.
예를 들면, 방출 제어형 제제는 또한 활성 약물들의 혼합물이 도포 전에 서로 반응하는 것을 피하는 데도 사용되고, 여기서 종래의 코팅은, 상이한 융점을 지닌 몇몇 코팅 층을 도포하고 그 캡슐화된 입자를 열 처리함으로써 표백 입자의 고 효율 캡슐화를 기술하고 있는 US 4,657,784로부터 알 수 있는 바와 같이, 종종 상응하는 활성 약물를 보호하지 못한다.
이로써, 방출 제어형은 특정 조건, 예를 들면 표적 환경에서 온도, pH 또는 상태에 따라 좌우되는 조건 하에 속방형을 의미할 수 있다.
임의의 응용분야에서, 유용한 방출 제어형 제제는 다음의 요건:
(i) 표적 환경에서 방출 전에 활성 약물의 충분한 분량을 보유할 것,
(ii) 표적 환경에서 활성 약물의 충분한 분량을 방출할 것, 및
(iii) 활성 약물이 활성을 충분히 유지하도록 표적 환경에서 전달 및 방출 전에 담체에 의해 충분히 보호되어야 할 것
을 충족해야 한다.
상기 요건들을 충족하는 것은 부담이 큰 과제인데, 여기서 방출 제어형 제제는 수송하고자 하는 활성 약물의 성질, 및 활성 약물이 방출되어야 하거나 가능하게는 표적 환경이 도달할 때까지 보호되어야 하는 환경에 따라 선택되어야 한다.
따라서, 신규한 개선된 담체에 대한 지속적인 필요성이 존재한다.
예를 들어, 특정 온도에서 분해되는 열 민감성 약물의 방출 제어를 위한 담체는 표적 환경이 도달할 때까지 또는 방출이 종결되기 전에 해로운 온도로부터 활성 약물을 보호해야 할 뿐만 아니라 분해를 야기하지 않도록 충분히 낮은 온도에서 활성 약물을 방출해야 한다.
따라서, 개선된 방출 제어형 제제는 일반적으로 활성 약물의 방출 제어를 제공해야 할 뿐만 아니라 활성 약물 또는 종래의 코팅 물질에 유해한 조건 하에서도 활성 약물을 표적 환경으로 확실있게 수송하고 용이하게 이용가능하고 처리되어야 한다.
예를 들면, WO 2010/121619 A1 및 WO 2010/121620 A1에는 활성 성분의 방출 제어를 위한 미립자 물질을 포함하는 츄잉 검이 언급되어 있으며, 그 미립자 물질은 하나 이상의 활성 성분과 무기 광물 충전제의 조합을 포함하고, 여기서 활성 성분은 가역적으로 무기 광물 충전제 내로 흡수되고/되거나 그 충전제 상에 흡착되고, 무기 광물 충전제의 BET 비표면적은 15 m2/g 이상이다. 그러나, 활성 성분의 보호를 개선하거나, 담체의 방출 특징을 개선 또는 제어하는 방법 또는 추가설명이 전혀 언급되어 있지 않다. 이와 대조적으로, 활성 성분의 방출은 기본적으로 저작에 의해, 즉 기계적으로 수행되고 특이적 조성에 의해 기인하여 수행되지 않는다.
매우 우수한 방출 제어 특성을 제공하는 담체는, 예를 들면 EP 2 168 572로부터 공지되어 있으며, 표면 반응된 탄산칼슘을 기초로 한다. 활성 약물을 위한 담체로서 표면 반응된 탄산칼슘의 사용은, 예를 들면 고 하중 지속된 "느린 방출 효과"가 요구되는 응용분야에, 유익한 것으로 밝혀졌다. 이에 관하여, 표면 반응된 탄산칼슘의 다공성 구조는 극성 뿐만 아니라 비극성 유체의 유의적인 흡입을 위해 예정되어 있다.
따라서, 표면 반응된 탄산칼슘의 다공성 구조는 "표준" 중질 탄산칼슘(GCC: grounded calcium carbonate)과 대조적으로 고 하중 연장된 방출 효과를 제공하며, 그 중질 탄산칼슘은 펠릿 형태에서도 단지 낮은 하중 방출을 제공한다. 이는 기본적으로 오로지 GCC의 입자간 부피보다 훨씬 더 큰 표면 반응된 탄산칼슘의 입자내 소공 부피에 기인한 것이다.
현재, EP 2 168 572에 따른 표면 반응된 탄산칼슘 입자는 매우 우수한 방출 제어 특성을 제공할 뿐만 아니라 열적 절연 효과를 제공하고, 표면 반응된 탄산칼슘을 기초로 한 담체를 캡슐화함으로써 훨씬 더 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
게다가, 상기 담체의 표면을 피복하는 코팅에 의한 상기 표면 반응된 탄산칼슘 담체의 캡슐화는 방출하고자 하는 활성 약물에 대한 담체의 보호 특성을 현저히 개선시키고, 환경 조건에 따라 활성 약물 방출의 훨씬 더 정밀한 제어를 허용하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따르면, 상기 과제는 활성 약물의 방출 제어를 위한 담체에 의해 해소되는데, 그 담체는
- 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘, 및 하나 이상의 활성 약물을 포함하는 코어, 및
- 코어를 캡슐화하는 코팅
을 포함하고, 여기서
상기 하나 이상의 활성 약물은 상기 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘과 결합되고, 상기 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 천연 또는 합성 탄산칼슘과 이산화탄소 및 하나 이상 산과의 반응 생성물이고, 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서(in situ) 형성되고/되거나, 외부 공급원으로부터 공급된다.
본 발명에 따른 담체의 코어는 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘을 포함하고, 여기서 바람직한 합성 탄산칼슘은 아라고나이트, 바테라이트 및 칼사이트 광물학적 결정 형태들 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 경질 탄산칼슘(PCC: precipitated caclcium carbonate)이다.
천연 탄산칼슘은 대리석, 백악, 방해석, 백운석, 석회석 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 탄산칼슘 함유 광물로부터 선택되는 것이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 천연 또는 합성 탄산칼슘은 하나 이상의 산 및 이산화탄소에 의한 처리 전에 분쇄된다. 이 분쇄 단계는 당업자에게 공지된 분쇄 밀과 같은 임의의 종래 분쇄 장치에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에서 사용하고자 하는 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 고체의 형태로 존재할 수 있지만, 20℃에서 측정된, 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 훨씬 더 바람직하게는 7.5 초과의 pH를 갖는 수성 현탁액으로서 제공되는 것이 바람직하다.
수성 현탁액의 제조를 위한 바람직한 공정에서, 천연 및 합성 탄산칼슘은, 미분 형태, 예컨대 분쇄에 의한 것으로 존재하거나, 수 중에 현탁된 형태로 존재한다. 바람지하게는, 그 슬러리는 슬러리의 중량을 기준으로 하여 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 3 중량% 내지 60 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 5 중량% 내지 40 중량%의 범위 내에서 천연 또는 합성 탄산칼슘의 함량을 갖는다.
다음 단계에서는, 본 발명의 내용에서 브뢴스테드산, 즉 H3O+ 이온 도너인 산이 천연 또는 합성 탄산칼슘을 함유하는 수성 현탁액에 첨가된다. 바람직하게는, 그 산은 25℃에서의 pKa 2.5 미만을 갖는다. 25℃에서의 pKa가 0 이하인 경우, 산은 황산, 염산 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 25℃에서의 pKa가 0 내지 2.5인 경우, 산은 H2SO3, M+HSO4 - (M+은 나트륨 및 칼륨을 포함하는 군으로부터 선택된 알칼리 금속 이온임), H3PO4, 옥살산 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다.
하나 이상의 산은 농축 용액 또는 희석 용액으로서 현탁액에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 천연 또는 합성 탄산칼슘에 대한 산의 몰비는 0.05 내지 4이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2이다.
대안으로서, 또한 천연 또는 합성 탄산칼슘이 현탁되기 전에 산을 물에 첨가하는 것도 가능하다.
다음 단계에서, 천연 또는 합성 탄산칼슘은 이산화탄소에 의해 처리된다. 황산 또는 염산과 같은 강산이 천연 또는 합성 탄산칼슘의 산 처리에 사용된다면, 이산화탄소가 자동 생성된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이산화탄소가 외부 공급원으로부터 공급될 수 있다.
산 처리와 이산화탄소에 의한 처리가 동시적으로 수행될 수 있는데, 그 경우는 강산이 사용될 때이다. 또한, 먼저 산 처리, 즉 0 내지 2.5 범위에 있는 pKa를 갖는 중간 강산에 의한 처리를 수행하고, 이어서 외부 공급원으로부터 공급된 이산화탄소에 의한 처리를 수행하는 것도 가능하다.
현탁액 중의 기체 이산화탄소의 농도는, 부피의 관점에서, (현탁액 부피):(기체 CO2 부피)의 비율이 1:0.05 내지 1:20인 것이 바람직하고, 1:0.05 내지 1:5인 것이 훨씬 더 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 산 처리 단계 및/또는 이산화탄소 처리 단계는 1회 이상, 보다 바람직하게는 수회 이상 반복된다.
산 처리 및 이산화탄소 처리에 이어서, 20℃에서 측정된 수성 현탁액의 pH는 자연스럽게 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 훨씬 더 바람직하게는 7.5 초과의 값에 도달함으로써, 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 훨씬 더 바람직하게는 7.5 초과의 pH를 갖는 수성 현탁액으로서 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘을 제조하게 된다. 수성 현탁액이 평형에 도달하도록 허용된다면, pH는 7 초과이다. 6.0 초과의 pH는 수성 현탁액의 교반이 충분한 시간 간격, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간, 보다 바람직하게는 1 내지 5 시간 동안 지속될 때 염기의 첨가 없이 조정될 수 있다.
대안적으로, 7 초과의 pH에서 일어나는 평형에 도달하기 전에, 수성 현탁액의 pH는 이산화탄소 처리에 이어서 염기를 첨가함으로써 6 초과의 값으로 증가될 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 임의의 종래 염기가 사용될 수 있다.
표면 반응된 천연 탄산칼슘의 제조에 관한 추가적인 상세한 내용은 WO 00/39222, WO　2004/083316, WO 2005/121257, WO 2009/074492, EP 2 264 108 A1, EP　2　264　109 A1 및 US 2004/0020410 A1에 개시되어 있으며, 여기서 표면 반응된 천연 탄산칼슘은 종이 제조용 충전제로서 기술되고, 이들 참고 문헌의 내용은 본 출원에 포함된다.
본 발명에 유용한 표면 반응된 탄산칼슘은 또한 중질 천연 탄산칼슘을 하나 이상의 수 용해성 산 및 기체 CO2와 접촉시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 상기 산(들)은, 제1 이용가능한 수소, 및 수 용해성 칼슘 염을 형성할 수 있는 그 제1 이용가능한 수소의 손실시 생성된 상응하는 음이온의 이온화와 관련된, 20℃에서 측정될 때 2.5 초과 및 7 이하의 pKa를 갖는다. 이어서, 수소 함유 염이 제1 이용가능한 수소, 및 수 용해성 탄산 염을 형성할 수 있는 그 염 음이온의 이온화와 관련된, 20℃에서 측정될 때, 7 초과의 pKa를 갖는 경우, 하나 이상의 수 용해성 염이 추가로 제공된다.
이에 관하여, 예시적인 산은 아세트산, 포름산, 프로판산, 및 이들의 혼합물이고, 상기 수 용해성 염의 예시적인 양이온은 칼륨, 나트륨, 리튬 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 수 용해성 염의 예시적인 음이온은 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 옥살레이트, 실리케이트, 이들의 혼합물 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 표면 반응된 탄산칼슘의 제조에 관한 추가 상세한 내용은 EP 2 264 108 A1 및 EP 2 264 109 A1에 개시되어 있으며, 그의 내용은 본 출원에 포함되어 있다.
유사하게, 표면 반응된 경질 탄산칼슘이 얻어진다. EP 2 070 991로부터 상세히 알 수 있는 바와 같이, 표면 처리된 경질 탄산칼슘은 경질 탄산칼슘을 수성 매질 중에서, H3O+ 이온과 접촉시키며 그리고 수성 매질 중에 용해되어 있고 수 불용해성 칼슘 염을 형성할 수 있는 음이온과 접촉시켜서 표면 반응된 경질 탄산칼슘의 슬러리를 형성함으로써 얻어지고, 여기서 상기 표면 반응된 경질 탄산칼슘은 경질 탄산칼슘의 적어도 일부의 표면 상에 형성된 상기 음이온의 불용해성 적어도 일부 결정질인 칼슘 염을 포함한다.
상기 용해된 칼슘 이온은 H3O+ 이온에 의한 경질 탄산칼슘의 용해시 자연적으로 생성되는 용해된 칼슘 이온에 상대적인 과량의 용해된 칼슘 이온에 해당하며, 여기서 상기 H3O+ 이온은 단지 음이온에 대한 카운터이온의 형태로만 제공되고, 즉 임의의 추가 칼슘 이온 또는 칼슘 이온 발생 공급원의 부재 하에 산염 또는 비-칼슘 산염의 형태인 음이온의 첨가를 통해 제공된다.
상기 과량의 용해된 칼슘 이온은 용해성 중성 또는 산 칼슘염의 첨가에 의해, 또는 용해성 중성 또는 산 칼슘염을 동일계에서(in situ) 생성하는 중성 또는 산 비-칼슘염 또는 산의 첨가에 의해 제공되는 것이 바람직하다.
상기 H3O+ 이온은 산, 또는 상기 음이온의 산 염의 첨가에 의해, 또는 상기 과량의 용해된 칼슘 이온의 전부 또는 일부를 제공하는 작용을 동시적으로 산 염 또는 산의 첨가에 의해 제공될 수 있다.
표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘의 제조의 바람직한 실시양태에서, 천연 또는 합성 탄산칼슘은 실리케이트, 실리카, 수산화알루미늄, 알칼리 토금속 알루미네이트, 예컨대 나트륨 알루미네이트 또는 칼슘 알루미네이트, 마그네슘 산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 존재 하에 산 및/또는 이산화탄소와 반응하게 된다. 바람직하게는, 하나 이상의 실리케이트는 알루미늄 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 또는 알칼리 토금속 실리케이트로부터 선택된다. 이들 성분은 산 및/또는 이산화탄소를 첨가하기 전에 천연 또는 합성 탄산칼슘을 포함하는 수성 현탁액에 첨가될 수 있다.
대안적으로, 실리케이트 및/또는 실리카 및/또는 알루미늄 수산화물 및/또는 알칼리 토금속 알루미네이트 및/또는 마그네슘 산화물 성분(들)이 천연 또는 합성 탄산칼슘의 수성 현탁액에 첨가될 수 있고, 반면에 천연 또는 합성 탄산칼슘과 산 및 이산화탄소와의 반응은 이미 개시되어 있다. 하나 이상의 실리케이트 및/또는 실리카 및/또는 알루미늄 수산화물 및/또는 알칼리 토금속 알루미네이트 성분(들)의 존재 하에 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘의 제조에 관한 추가 상세한 내용은 WO 2004/083316에 개시되어 있고, 이 참고 문헌의 내용은 본 출원에 포함되어 있다.
표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 현탁 상태로, 임의로 분산제에 의해 추가 안정화된 현탁 상태로 유지될 수 있다. 해당 기술 분야의 당업자에 공지된 종래의 분산제가 사용될 수 있다. 바람직한 분산제는 폴리아크릴산이다.
대안적으로, 상기 기술된 수성 현탁액이 건조될 수 있으며, 이로써 과립 또는 분말의 형태로 존재하는, 고체 (즉, 유체 형태로 존재하지 않은 건조하거나 약간 물을 함유하는 것) 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘을 얻게 된다.
바람직한 실시양태에서, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 질소 및 ISO 9277에 따른 BET 방법을 이용하여 측정된, 5 m2/g 내지 200 m2/g, 보다 바람직하게는 20 m2/g 내지 80 m2/g, 휠씬 더 바람직하게는 30 m2/g 내지 60 m2/g의 비표면적을 갖는다.
추가로, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 침전 방법에 따라 측정된, 0.1 내지 50 μm, 보다 바람직하게는 0.5 내지 25 μm, 특히 0.8 내지 20 μm, 가장 바람직하게는 1 내지 10 μm의 중량 중앙 입자 직경을 갖는 것이 바람직하다. 이 침전 방법은 중력장에서 침전 거동의 분석이다. 천연 탄산칼슘의 측정은 SedigraphTM 5100(Micromeritics Instrument Corporation)에 의해 이루어진다. 그 방법 및 기기는 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 통상적으로 충전제 및 안료의 입자 크기를 측정하는 데 사용된다. 이 측정은 0.1 중량% Na4P2O7의 수용액으로 수행하게 된다. 샘플은 고속 교반기를 사용하여 분산시키고 초음파 처리하게 된다.
표면 반응된 탄산칼슘(MCC)의 중량 중앙 입자 직경은 당업자에게 공지된 맬버른 마스터사이저 2000 레이저 디프랙션 시스템(Malvern Mastersizer 2000 Laser Diffraction System)을 사용하여 측정한다.
바람직한 실시양태에서, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 5 내지 200 m2/g의 범위 내에 있는 비표면적 및 0.1 내지 50 ㎛의 범위 내에 있는 중량 중앙 입자 직경을 갖는다. 보다 바람직하게는, 비표면적은 20 내지 80 m2/g의 범위 내에 있고, 중량 중앙 입자 직경은 0.5 내지 25 ㎛의 범위 내에 있다. 훨씬 더 바람직하게는, 비표면적은 30 내지 60 m2/g의 범위 내에 있고, 중량 중량 입자 직경은 0.7 내지 7 μm의 범위 내에 있다.
표면 반응된 탄산칼슘 담체는 활성 약물을 결합하여 수송할 수 있다. 그 결합은 입자의 내부 표면 또는 외부 표면 어느 것이든지 표면 반응된 탄산칼슘 입자의 표면 상에서의 흡착을 기초할 뿐만 아니라 입자 소공 내로의 흡착 및/또는 흡수를 기초로 한다.
상기 언급된 바와 같이 그리고 EP 2 168 572에 언급되어 있는 바와 같이, 이러한 표면 반응된 탄산칼슘의 소공 내 및 소공 사이 구조는 유사한 비표면적을 갖는 일반적인 물질에 비하여 그러한 표면 반응된 탄산칼슘을 보다 우수하게 만드는 흡착 및/또는 흡수 특성을 제공하는 것으로 여겨진다.
따라서, 그 기본적인 흡착 및/또는 흡수 특징은 주어진 약물에 대한 소공 크기 및/또는 소공 부피 및/또는 표면적에 의해 제어될 수 있다.
바람직하게는, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 수은 다공도 측정법(mercury porosimetry measurement)으로부터 계산된, 5 부피% (v/v) 내지 50 부피% (v/v), 바람직하게는 20 부피% (v/v) 내지 50 부피% (v/v), 특히 30 부피% (v/v) 내지 50 부피% (v/v)의 범위 내에 있는 입자내 다공도를 갖는다. 이정 도함수 소공 크기 분포 곡선(bimodal derivative pore size distribution curve)으로부터, 피크들 간의 최저점은 입자내 및 입자간 소공 부피가 분리될 수 있는 직경을 나타낸다. 이러한 직경보다 더 높은 직경에서 소공 부피는 입자 간의 소공과 관련 있는 소공 부피이다. 총 소공 부피에서 그러한 입자간 소공 부피를 공제하면, 문헌[Transport in Porous Media (2006) 63: 239-259]에 기술되어 있는 바와 같이, 입자내 다공도가, 바람직하게는 솔리드 물질 부피의 분율로서, 계산될 수 있는 입자내 소공 부피가 얻어진다.
따라서, 단위 입자 부피 당 소공 부피로서 결정된 입자간 다공도는 수은 다공도 측정법으로부터 계산된, 20 부피% (v/v) 내지 99 부피% (v/v), 바람직하게는 30 부피% (v/v) 내지 70 부피% (v/v), 보다 바람직하게는 40 부피% (v/v) 내지 60 부피% (v/v), 예를 들면 50 부피% (v/v)의 범위 내에 있다.
활성 약물의 이미 언급된 흡수 및/또는 흡착 및 방출이 기본적으로 소공 크기에 의해 제어되기 때문에, 그 소공 크기는, 수은 다공도 측정법에 의해 측정된, 바람직하게는 10 내지 100 nm의 범위 내에 있고, 보다 바람직하게는 20 내지 80 nm의 범위 내에 있으며, 특히 바람직하게는 30 내지 70 nm의 범위 내에 있고, 예를 들면 50 nm이다.
따라서, 일반적으로, 표면 반응된 탄산칼슘 담체의 입자내 및/또는 입자간 소공 내로 핏팅되는 임의의 약물은 본 발명에 따른 표면 반응된 탄산칼슘 담체에 의해 수송되기에 적합하다.
산업에서든, 농업에서든 또는 임의 다른 응용분야, 예컨대 인간 또는 동물 신체 내에 또는 내로 수송하기 위한 응용분야에서든, 그러한 범위들 내에 있는 임의의 활성 약물, 예를 들면 항미생물학적, 약학적, 생물학적, 화장품학적 활성 약물, 영양소, 예들 들면 비타민, 염, 부스터(booster), 예컨대 카페인 및 구아라나 뿐만 아니라 건강 증진 박테리아, 예컨대 프로바이오틱스, 향미제 또는 풍미제, 살생제, 살진균제, 살충제 또는 제초제 및 소독제를 포함하는 군으로부터 선택된 약물이 본 발명에 유용할 수 있다.
특히 바람직한 것은 살생물제 지침서[Biocidal Products Directive 98/8/EC (BPD)]에서 언급된 활성 약물의 군으로부터 선택된 활성 약물, 바람직하게는 제품 유형(Product Type: PT) 1-23, 보다 바람직하게는 PT 6 및 12, 가장 바람직하게는 PT 6-13이다.
예를 들면, 글루타르디알데히드(GDA), 이소티아졸리논, 예컨대 2-메틸-2H-이소티아졸-3-온(MIT), 5-클로로-2-메틸-2H-이소티아졸-3-온(CMIT), 벤즈이소티아졸리논(BIT), 옥틸-이소티아졸리논(OIT), 4,5-디클로로-2-n-옥틸-4-이소티아졸-3-온(DCOIT), 2-브로모-2-니트로-1,3-프로판디올(Bronopol), 2,2-디브로모-3-니트릴로프로피온아미드(DBNPA), o-페닐페놀(OPP) 및 이의 염, 페녹시에탄올, 포름알데히드, 에틸렌글리콜헤미포르말, 1-(3-클로로알릴)-3,5,7-트리아자-1-아조니아아다만탄 클로라이드, 테트라키스히드록시메틸 포스포늄 설페이트(THPS), 4,4-디메틸옥사졸리딘(DMO), 헥사히드로-1,3,5-트리스(2-히드록시에틸)-s-트리아진, 헥사히드로-1,3,5-트리에틸-s-트리아진(HTT), 테트라히드로-3,5-디메틸-2H-1,3,5-티아디아진-2-티온(DAZOMET), 3-요오도-2-프로피닐 부틸 카르바메이트(IPBC), 5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)페놀(triclosan); 및 이들의 유도체, 염 및 혼합물; 항암제(anticarcinogen), 리모넨, 페퍼민트, 계면활성제류 소포제 또는 연화제, 광유, 실리콘, 습윤제, 왁스, 파라핀, 가수분해성 제제, 예컨대 가수분해성 결합제 및 비산 방지 오일(anti-dusting oil)을 포함하는 군으로부터 선택된 것들과 같은 활성 약물이 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 글루타르디알데히드, Bronopol, 이소티아졸리논, 예컨대 MIT, CMIT, BIT, OIT, 및 이들의 혼합물이 사용된다.
예를 들면, 약 23.5:1.05:0.35의 중량비인 글루타르알데히드, CMIT 및 MIT의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 표면 반응된 탄산칼슘 및 하나 이상의 활성 약물을 포함하는 코어는 정제, 펠릿, 과립 또는 분말의 형태로 존재한다.
상기 언급된 바와 같이, 상기 기술된 바와 같이 활성 약물로 적재된 표면 반응된 탄산칼슘의 코어를 코팅과 조합하는 것은 담체 특징들을, 예를 들면 유해한 환경에서 활성 약물을 보호하는 관점에서 뿐만 아니라 방출 특징들 및 제어에 관하여, 현저히 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에서 유리하게 사용될 수 있는 코팅 물질은 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 나트륨 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 풀루란, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 아밀로즈, 고 아밀로즈 전분, 히드록시프로필화 고 아밀로즈 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 겔라틴, 제인, 글루텐, 대두 단백질 단리물, 유청 단백질 단리물, 카제인, 및 이들의 유도체, 염 및 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 수 용해성 중합체; 및 수소화 식물성 오일, 수소화 캐스터 오일, 폴리비닐 클로라이드, 쉘락, 폴리우레탄, 셀룰로즈 유도체, 검 로진, 우드 로젠(wood rosen), 왁스, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 및 이들의 유도체, 염 및 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 수 불용해성 중합체로부터 선택된다.
적당한 코팅을 적절히 선택함으로써, 방출 및 보호 특성은 활성 약물 및 방출 환경에 따라 맞출 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 열 민감성 항미생물제의 보호 및 방출 제어는, 예를 들면 메틸 셀룰로즈의 코팅을 사용함으로써, 적절히 제어될 수 있으며, 그 메틸 셀룰로즈의 코팅은 산업 응용분야에서 특히 유용할 수 있다.
따라서, 특히 바람직한 실시양태에서, 코팅 물질은 메틸 셀룰로즈이다.
게다가, 일반적으로, 본 발명에 따른 담체를 다른 물질과 배합하여 각자의 응용분야에 적합한 제제를 형성시키는 것이 가능하다. 그 다른 물질들은, 예를 들면 캡슐, 정제, 크림 등에 포함될 수 있다. 또한, 수 중에, 오일, 예컨대 광유 분획 또는 식물성 오일, 예컨대 조조바 오일 중에, 또는 알콜, 예컨대 에틸 알콜 중에 현탁된 표면 반응된 탄산칼슘을 사용하는 것도 가능하다.
그러나, 본 발명에 따른 담체는 경구 용도, 특히 경구 용도를 위한 제제에 사용되지 않은 것이 바람직하고, 여기서 활성 약물의 방출은 기본적으로 츄잉 검 제제에서와 같이 기계적 방출을 기초로 한다.
상기로부터 알 수 있는 바와 같이, 표면 반응된 탄산칼슘 담체는 이 담체 내에 결합된 다양한 약물을 수송하는데 유용하다.
그 적재된(loaded) 코어는 종래의 첨가제, 예컨대 생약, 활택제, 붕해제, 결합제, 항산화제, pH 조정제, 착색제, 풍미제, 안정화제 등을 통상적인 양으로 추가로 포함할 수 있다.
예를 들면, 표면 반응된 탄산칼슘의 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제를 첨가하는 것이 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 또한 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈와 같은 붕해제를, 예를 들면 표면 반응된 탄산칼슘의 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 8 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 6 중량%의 양으로 첨가하는 것도 유리하다.
본 발명에 따른 담체는 다음의 단계들:
- 표면 반응된 탄산칼슘을 제공하는 단계,
- 적합한 매질 중의 용액 또는 현탁액의 형태인 활성 약물을 제공하는 단계,
- 표면 반응된 탄산칼슘과 활성 약물을 접촉시키는 단계,
- 과량의 액체, 용액 또는 현탁액으로부터 적재되어 있는 표면 반응된 탄산칼슘을 분리하는 단계,
- 분리된, 적재되어 있는 표면 반응된 탄산칼슘을 코팅 물질로 코팅하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
표면 반응된 탄산칼슘 담체 상에 및/또는 내로 약물의 결합, 즉 흡착 및/또는 흡수는 일반적으로 표면 반응된 탄산칼슘을 적합한 매질 중의 활성 약물의 용액 또는 현탁액과 접촉시킴으로써 수행되고, 여기서 상기 매질은 물인 것이 바람직하지만, 일반적으로 임의 매질일 수 있다. 그러나, 매질이 산성이면, 매질은 반응된 표면 염을 생성하는 희석 형태인 산보다 더 약할 필요가 있다. 따라서, 그 매질은 적어도 제한된 시간 동안 낮은 pH에 노출될 수 있다.
표면 반응된 탄산칼슘은, 예를 들어 정제, 펠릿, 과립 또는 분말의 형태로 제공될 수 있으며, 결합 단계 후에, 과량의 액체, 용액 또는 현탁액으로부터, 예를 들면 여과에 의해 분리되고, 임의적으로 건조된다.
또한, 표면 반응된 탄산칼슘은 활성 약물과 접촉된 상태로, 분말 형태로 제공되고, 후속적으로 하지만 코팅 전에, 정제, 펠릿 도는 과립과 같은 특정 형태로, 이러한 목적을 위해 해당 기술 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 유도된다.
건조는 완만한 분무 건조 또는 오븐 건조와 같은 매우 우수하게 제어가능한 건조 방법에 의해 수행되는 것이 바람직하다.
이어서, 표면 반응된 탄산칼슘과 여기에 결합된 하나 이상의 활성 약물로 된 코어는, 해당 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 의해, 예를 들면 유동 층에서, 코팅 물질에 의해 코팅된다.
결과로 생성되는 코팅된 담체는 상기 설명된 바와 같이 제제, 예컨대 크림, 정제, 캡슐, 또는 각 응용분야에 적합한 임의의 다른 제제 내에 직접 적용될 수 있거나 포함될 수 있다.
상기 이미 나타낸 바와 같이, 본 발명에 다른 담체는 다수의 이점을 가지며, 활성 약물을 표적 환경으로 수송하는 데 뿐만 아니라 활성 약물의 방출 제어하는 데 특히 유용하다.
그 담체는 종이, 페인트, 코팅, 약학, 생물학, 화장품학, 산업, 예를 들면 수 정화 또는 농업 응용분야에서와 같은 다수의 분야에 사용될 수 있다.
그러나, 경구 용도를 위한 제제, 특히 경구 용도를 위한 제제에서 담체의 사용은 배제되는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 활성 성분의 방출은 기본적으로 츄잉 검 제제에서와 같은 기계적 방출을 기초로 한다.
담체는 열 민감성 활성 약물의 수송 및 방출 제어에서 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 내용에서 "열 민감성" 활성 약물은 열에 대한 노출로 인하여 그 활성을 상실하거나 심지어는 열 분해됨으로써, 화학적으로 변형되는 화합물을 의미한다.
또한, 적합한 코팅을 선택함으로써, 활성 약물은, 예를 들어 과도한 열로 인한 분해로부터, 매우 우수하게 보호될 수 있을 뿐만 아니라 심지어는 온도 의존적인 방출 제어를 갖는 것도 가능할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 산업적으로 적용된 항미생물제의 대다수는 제한된 온도 안정성을 가지며, 그리고 50℃ 이상의 온도에서 분해된다.
열 민감성 활성 약물, 예를 들면 항미생물제, 예컨대 글루타르디알데히드, Bronopol, 이소티아졸리논, 예컨대 MIT, CMIT, BIT, OIT 및 이들의 혼합물에 의해 적재되고 메틸 셀룰로즈에 의해 코팅된 표면 반응된 탄산칼슘의 배합물은 80℃ 이하의 온도에서 활성 약물의 분해를 방지할 수 있다.
열 보호는 일반적으로 60℃ 이하, 바람직하게는 80℃ 이하, 보다 바람직하게는 100℃ 이하, 가장 바람직하게는 150℃ 이하에서 달성될 수 있다.
본 발명에 따르면, 열 보호가 적어도 어느 정도의 분, 예컨대 15 분 또는 30 분, 2 내지 12 시간까지, 바람직하게는 4 내지 9 시간, 예를 들면 6 시간까지와 같은 시, 이상적으로 1일 내지 3일까지, 또는 그 이상으로 수행되는 경우가 유리하다.
본 발명의 내용에서 열 보호는 열 민감성 활성 약물이 여전히 열 노출 후에 표적 환경에서 원하는 활성을 갖는다는 점을 의미한다.
따라서, 활성 약물, 예를 들면 항미생물제에 대한 흡수제 및 후속적인 전달 벡터로서 표면 반응된 탄산칼슘의 사용은 고 하중 지속된 "저 방출 효과"가 필요한 경우인 용도에 유리하다. 코팅, 예를 들면 메틸 셀룰로즈과의 조합에 의해, 가장 큰 지속성을 달성하는 경우인 온도에서 활성 약물의 방출 제어를 제공하는, 예를 들어 열 민감성 활성 약물, 예컨대 항미생물제를 보호하는 것이 가능하다.
이러한 발견들의 산업적 적용은 환경적 자원 뿐만 아니라 재정적 자원 둘 다에 관하여 보다 효과적인 보존에 기여하고, 대안적인 보존 방법에 대한 토대를 공개한다.
따라서, 본 발명은, 또한 상기 정의된 바와 같이 본 발명에 따른 담체를 사용하여, 활성 약물을 표적 환경으로 수송하고/하거나, 활성 약물, 바람직하게는 열 민감성 활성 약물의 방출 제어, 바람직하게는 온도 제어 방출하기 위한 방법 뿐만 아니라 열 민감성 활성 약물을 보호하는 방법에 관한 것이다.
다음의 도면, 실시예 및 시험은 본 발명을 예시하기 위한 것이지만, 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하기 위한 것이 아니다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명에 유용한 표면 반응된 탄산칼슘(도 1a) 및 종래의 GCC(도 1b)의 SEM 사진을 도시한 것이다.
도 2a, 2b 및 2c는 본 발명에 따른 표면 반응된 탄산칼슘(SRCC: surface-reacted calcium carbonate) 및 공지된 GCC의 다공도 뿐만 아니라 이들의 차등 소공 크기 분포 및 소공 크기 분포를 예시하는 그래프를 도시한 것이다.
도 3은 상이한 온도에서 4 h 후 코팅된 담체 및 미코팅된 담체의 방출 특징(ppm)을 예시하는 그래프를 도시한 것이다.
실시예
본 발명에 따른 담체의 열 보호 효과를 평가하기 위해서, 2개의 샘플, 코팅된 것과 비교하기 위한 미코팅된 것을 제조하였다.
1. 측정 방법
다음의 측정 방법을 이용하여 실시예 및 특허청구범위에서 주어진 파라미터를 평가하였다.
물질의 BET 비표면적
BET 비표면적은, 250℃에서 30 분 동안 가열하여 샘플을 조건화를 수행한 후에, 질소를 사용하여 ISO 9277에 따른 BET 공정을 통해 측정하였다. 이러한 측정 전에, 샘플을 여과하고, 세정하며, 오븐에서 110℃로 12 시간 동안 건조시켰다.
미립자 물질의 입자 크기 분포(직경 < X를 지닌 입자 질량 %) 및 중량 중앙 직경( d 50 ):
미립자 물질의 중량 중앙 입자 직경 및 입자 직경 질량 분포는 침전 공정, 즉 중력장에서 침전 거동의 분석을 통해 측정하였다. 이 측정은 SedigraphTM 5100로 이루어졌다.
표면 반응된 탄산칼슘의 중량 중앙 입자 직경은 맬버른 마스터사이저 200 레이저 디프랙션 시스템을 이용하여 측정하였다.
상기 공정 및 기기는 당업자에게 공지되어 있는 것으로, 일반적으로 충전제 및 안료의 입자 크기를 측정하는 데 사용된다. 그 측정은 0.1 중량% Na4P2O7의 수용액에서 수행하였다. 샘플은 고속 교반기르 사용하여 분산시키고 초음파로 처리하였다.
HPLC 분석
HPLC 분석은717 플러스 자동 샘플러 및 2996 광다이오드 어레이 검출기를 구비한 인-라인 디개서(degasser)를 지닌 워터스 600 시스템(Waters 600 System)( (Waters AG, 스위스 바덴-다트빌 5405 소재) 상에서 수행하였다. 회사명 Macherey-Nagel(스위스 오엔스니겐 4702 소재)의 Nucleosil 120-5 C18 컬럼 250 x 4.6 mm를 사용하였다.
HPLC 파라미터:
용출제: 물:메탄올; 70:30 v/v
유속: 1 ml min-1
주입량: 10 μl
파장: 275 nm
온도: 30℃
2. 담체 제조
표면 반응된 탄산칼슘의 소공 구조는 건조한 표면 반응된 탄산칼슘 분말의 수은 압입법(mercury intrusion)에 의해 측정하고, Micromeritics Autopore IV 수은 다공도 측정기를 사용하여 치밀한 GCC 샘플(펠릿)과 비교하였다. 가해진 수은의 최대 압력은 4 nm의 라플라스 목 직경(Laplace throat diameter)과 동등한 414 MPa이었다. 수은 압입 측정은 수은의 압축, 관입시험기(penetrometer)의 팽창 및 샘플의 고체 상의 압축성에 대하여 보정하였다. 이는 소프트웨어 Pore-Cor를 이용하여 수행하였다(Gane, P.A.C., Kettle, J.P., Matthews, G.P. and Ridgway, C.J., (1996) Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations, Ind. Eng. Chem. Res., 35(5), 1753-1764; Pore-Cor is a software package of the Environmental and Fluid Modelling Group, University of Plymouth, PL4 8AA, UK).
도 2a, 2b 및 2c는 본 발명에 사용된 표면 반응된 탄산칼슘(SRCC) 및 공지된 GCC의 다공도 뿐만 아니라 이들의 차등 소공 크기 분포 및 소공 크기 분포를 예시한 것이다. 표면 반응된 탄산칼슘의 수은 압입 곡선은 이정의 입자간 크기 영역 및 입자내 크기 영역으로 따로 따로 분할하였다. 이들 측정으로부터, 총 다공도 83 부피% (v/v), 입자간 다공도 48 부피% (v/v), 입자내 다공도 35 부피% (v/v)를 계산할 수 있었고, 반면에 압축된 GCC는 단지 펠릿 다공도 29 부피% (v/v)만을 제공하였다.
a) 미적재되어 있는 표면 반응된 탄산칼슘 코어의 제제:
표면 반응된 탄산칼슘은 약 30 분 동안 실온에서 Turbula 혼합기를 사용하여, 표면 반응된 탄산칼슘의 중량을 기준으로 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트(CAS No. 557-04-0) 및 5 중량% 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈(CAS No. 9004-32-4)와 잘 혼합하고, 이어서 6 mm의 직경을 갖는 플런저를 사용하는 편심 프레스 Korsch Pressen EKO (Korsch AG)를 사용하여 펠릿화하였다. 압축 파라미터는 충전 깊이 9 mm 및 경도 6에 도달하도록 조정하였다.
결과로 생성된 펠릿의 품질은 Pharma Test Typ PTB (Pharma Test Apparate Bau AG)을 사용하는 파괴 강도 시험(fracture strength test) 및 세분 시험(disaggregation test)에 의해 시험하였다. 세분 특징을 시험하기 위해서, 펠릿화된 코어는 150℃에서, 무게를 달기 전에 수분 분석기 MJ33을 사용하여 일정 중량으로, 건조시켰다. 코어의 세분은 100 ml 탈이온수 및 Hydrocarb 90 중에서 30 분 동안 200 rpm으로 교반하면서 시험하였다. 45 ㎛ 보다 큰 캡슐 잔류물을 체로 걸러 수집하고, 150℃에서 일정 중량으로 건조시키고, 중량 측정 평가하였다.
b) 활성 약물의 결합
이어서, 미적재되어 있는 표면 반응된 탄산칼슘 코어에는 수 중의 2-메틸-2H-이소티아졸-3-온(MIT)의 0.5 중량% 용액(표면 반응된 탄산칼슘의 중량을 기준으로 20 중량% MIT)을 적재하는데, 표면 반응된 탄산칼슘의 코어 10 g에 상기 용액을 피펫팅하여 적재하였다. 활성 약물의 균질한 분포를 위해서, 코어를 닫힌 용기에서 롤 혼합기로 2일 동안 혼합하였다.
c) 코팅
결과로 생성되는 적재된 코어를 캡슐화하기 위해서, Methocel A4M 4000 mPaㆍs (Dow로부터 이용가능한 메틸 셀룰로즈, CAS No. 9004-67-5)를 사용하였다. 메틸 셀룰로즈는 냉수에서 급속 팽윤되고, 결과적으로 덩어리의 형성을 초래할 수 있다. 그러므로, 온수 중의 메틸 셀룰로즈의 2 중량% 분산액을 제조하였다. 이 메틸 셀룰로즈는 냉각 동안 용해되었다. 단계 b)의 적재된 코어를 2 중량% 메틸 셀룰로즈 분산액 50 ml 중에 20℃에서 15 분 동안 담그고, 실온에서 2 일 동안 건조시켰다. 코팅 절차는 3회 반복하였다.
3. 결과
방출 거동
도 3은, 상기 기술된 바와 같이, HPLC에 의해 측정된, 탈이온수 100 ml 중에서 80℃ 및 20℃에서 4 시간 후, 메틸 셀룰로즈 A4M에 의해 코팅되어 있는 코어 및 미코팅된 코어 각각으로부터 MIT의 온도 의존적 방출 속도를 도시한 것이다. 이로부터 명백하게 이해할 수 있는 바와 같이, 메틸 셀룰로즈는 보다 높은 온도에서 MCC의 다공성 구조 내에 MIT를 유지하는 것이 가능하였고, 반면에 확산(방출)은 보다 낮은 온도에서 결과적으로 발생할 수 있었다.

Claims (27)

  1. 활성 약물의 방출 제어용 담체로서,
    - 표면 반응된(surface-reacted) 천연 또는 합성 탄산칼슘, 및 하나 이상의 활성 약물을 포함하는 코어, 및
    - 코어를 캡슐화하는 코팅
    을 포함하고, 상기 하나 이상의 활성 약물은 상기 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘과 결합되고, 상기 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 천연 또는 합성 탄산칼슘과 이산화탄소 및 하나 이상 산과의 반응 생성물이고, 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서(in situ) 형성되거나, 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 담체.
  2. 제1항에 있어서, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 고체의 형태이거나, 표면 반응된 탄산칼슘을 포함하고 20℃에서 측정시 6.0 초과의 pH를 갖는 수성 현탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 담체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 천연 탄산칼슘은 대리석, 방해석, 백악, 백운석, 석회석 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 탄산칼슘 함유 광물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 담체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 합성 탄산칼슘은 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트 광물학적 결정 형태들 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 경질 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는 담체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 질소 및 ISO 9277에 따른 BET 방법을 이용하여 측정시 5 m2/g 내지 200 m2/g의 비표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 담체.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 침전 방법에 따라 측정시 0.1 내지 50 μm의 중량 중앙 입자 직경 d50를 갖는 것을 특징으로 하는 담체.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 수은 다공도 측정법(mercury porosimetry measurement)으로부터 계산시 5 부피% (v/v) 내지 50 부피% (v/v)의 범위 내에 있는 입자내 다공도를 갖는 것을 특징으로 하는 담체.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 활성 약물은 표면 반응된 탄산칼슘 입자 상에 흡착되거나 그 입자 내로 흡착 또는 흡수되는 것을 특징으로 하는 담체.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 활성 약물은 항미생물학적, 약학적, 생물학적, 화장품학적 활성 약물, 영양소, 비타민, 염, 부스터(booster), 카페인, 구아라나, 건강 증진 박테리아, 프로바이오틱스, 향미제, 풍미제, 살생제, 살진균제, 살충제, 제초제 및 소독제를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 담체.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 활성 약물은 살생물제 지침서[Biocidal Products Directive 98/8/EC (BPD)]에서 언급된 활성 약물의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 담체.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 활성 약물은 글루타르디알데히드(GDA), 이소티아졸리논, 2-메틸-2H-이소티아졸-3-온(MIT), 5-클로로-2-메틸-2H-이소티아졸-3-온(CMIT), 벤즈이소티아졸리논(BIT), 옥틸-이소티아졸리논(OIT), 4,5-디클로로-2-n-옥틸-4-이소티아졸-3-온(DCOIT), 2-브로모-2-니트로-1,3-프로판디올(Bronopol), 2,2-디브로모-3-니트릴로프로피온아미드(DBNPA), o-페닐페놀(OPP) 및 이의 염, 페녹시에탄올, 포름알데히드, 에틸렌글리콜헤미포르말, 1-(3-클로로알릴)-3,5,7-트리아자-1-아조니아아다만탄 클로라이드, 테트라키스히드록시메틸 포스포늄 설페이트(THPS), 4,4-디메틸옥사졸리딘(DMO), 헥사히드로-1,3,5-트리스(2-히드록시에틸)-s-트리아진, 헥사히드로-1,3,5-트리에틸-s-트리아진(HTT), 테트라히드로-3,5-디메틸-2H-1,3,5-티아디아진-2-티온(DAZOMET), 3-요오도-2-프로피닐 부틸 카르바메이트(IPBC), 5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)페놀(triclosan); 및 이들의 유도체, 염 및 혼합물; 항암제(anticarcinogen), 리모넨, 페퍼민트, 계면활성제 유사 소포제 또는 연화제, 광유, 실리콘, 습윤제, 왁스, 파라핀, 가수분해성 제제, 가수분해성 결합제 및 비산 방지 오일(anti-dusting oil)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 담체.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 표면 반응된 탄산칼슘 및 하나 이상의 활성 약물을 포함하는 코어는 정제, 펠릿, 과립 또는 분말의 형태인 것을 특징으로 하는 담체.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅 물질은 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 나트륨 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 풀루란, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 아밀로즈, 고 아밀로즈 전분, 히드록시프로필화 고 아밀로즈 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 겔라틴, 제인, 글루텐, 대두 단백질 단리물, 유청 단백질 단리물, 카제인, 및 이들의 유도체, 염 및 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 수 용해성 중합체; 및 수소화 식물성 오일, 수소화 캐스터 오일, 폴리비닐 클로라이드, 쉘락, 폴리우레탄, 셀룰로즈 유도체, 검 로진, 우드 로젠(wood rosen), 왁스, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 및 이들의 유도체, 염 및 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 수 불용해성 중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 담체.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종이, 페인트, 코팅, 약학적, 생물학적, 화장품학적 또는 농업적 응용분야에서 사용하기 위한 담체.
  15. 제1항 또는 제2항에 따른 담체를 제조하는 방법으로서,
    - 표면 반응된 탄산칼슘을 제공하는 단계,
    - 매질 중의 용액 또는 현탁액의 형태인 활성 약물을 제공하는 단계,
    - 표면 반응된 탄산칼슘과 활성 약물을 접촉시키는 단계,
    - 과량의 액체, 용액 또는 현탁액으로부터 적재되어 있는 표면 반응된 탄산칼슘을 분리하는 단계,
    - 분리된, 적재되어 있는 표면 반응된 탄산칼슘을 코팅 물질로 코팅하는 단계
    를 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 종이, 페인트, 코팅, 약학적, 생물학적, 화장품학적, 공업적 또는 농업적 응용분야에서 사용하는 것을 특징으로 하는 담체.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 약물을 표적 환경으로 수송하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 담체.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 약물의 방출 제어를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 담체.
  19. 제17항에 있어서, 활성 약물은 열 민감성인 것을 특징으로 하는 담체.
  20. 제18항에 있어서, 활성 약물은 열 민감성인 것을 특징으로 하는 담체.
  21. 제18항에 있어서, 방출 제어는 온도 제어되는 것을 특징으로 하는 담체.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 열 민감성 활성 약물의 보호를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 담체.
  23. 제1항 또는 제2항에 따른 담체를 사용하여 활성 약물을 표적 환경으로 수송하는 방법.
  24. 제1항 또는 제2항에 따른 담체를 사용하여 활성 약물을 방출 제어하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 활성 약물은 열 민감성인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 방출 제어는 온도 제어되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항 또는 제2항에 따른 담체를 사용하여 열 민감성 활성 약물을 보호하는 방법.
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