CN103957893B - 新的经涂布控释活性剂载体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于控释活性剂的载体，其包含核心及囊封该核心的涂层，该核心包含表面经反应天然或合成碳酸钙及至少一种活性剂，其中该至少一种活性剂与该天然或合成表面经反应碳酸钙缔合，且其中该表面经反应天然或合成碳酸钙为天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应。本发明还涉及负载的载体的制备以及其在不同应用中的用途。

Description

新的经涂布控释活性剂载体
技术领域
本发明涉及新的经涂布控释活性剂载体、其制造方法及其用途。
背景技术
控释配制剂通常在本领域中是已知的，尤其就药物配制剂而言。这类制剂例如被配制为缓慢溶解并随时间推移释放药物以便延长活性剂的有效性。持续释放的片剂通常被配制为使得活性成分典型地嵌入不溶性物质(诸如聚丙烯酸)的基质中，以使得溶解的活性剂必须经由基质中的孔隙来寻找出路。
作为一种选择，已知可将提供控释的涂料施加到本来会立即释放的配制剂上。这类涂料典型地选自聚合物。其典型实例因而是用于口服的配制剂，其经抗酸性但碱可溶性涂料涂布，以便确保在不损失活性剂的情况下经过胃，且该活性剂随后在碱性肠道环境中释放，或者防止药物试剂在加工期间的损失，以及延迟药物活性物质的释放超出快速崩解剂型的崩解(例如在口中)，就如在US2009/0280172A1中所述的。
就此而言，活性剂的直接涂布通常具有多种显著的缺点。因此，由GB1,409,468可获知，当涂布细粒子时，个体粒子在涂布期间彼此粘附并形成较大的粘聚物，甚至通过在流化床中涂布粒子或通过涂覆稀涂布溶液也不能避免这种情况，其中已知囊封技术对待涂布物质的稳定性提出严格的要求，因为在溶剂与物质之间不相容的情况下，在该过程期间存在降解反应的危险，或由于物质在溶剂中的溶解性而存在损失物质的危险。
根据GB1,409,468，此问题可通过在其中溶解涂布物质的溶剂的特定选择来解决。
控释配制剂可用于药物应用，但也在其它领域中受到关注，诸如在纸、油漆涂料、农业、生物、化妆品或任何其它技术应用中，其中重要的是在特定目标环境下释放活性剂且除非达到此环境否则不释放，或者要求在一定时间内的延长释放。
举例而言，控释配制剂也用于避免活性剂的混合物在其应用之前彼此反应，其中传统涂料通常不能保护相应的活性剂，如可由US4,657,784获知的，该文献描述了通过涂覆若干层具有不同熔点的涂料并加热处理囊封粒子来高效囊封漂白剂粒子。
因此，在某些条件下(例如取决于目标环境的温度、pH值或介质)，控释可意味着立即释放。
在任何应用中，可用的控释配制剂应满足以下要求：
(i)在目标环境下释放之前保持足够量的活性剂
(ii)在目标环境下释放足够量的活性剂，以及
(iii)在目标环境下递送和释放之前由载体充分保护，使得其保持充足活性。
满足以上的要求是一个高要求的问题，其中必须根据环境和待运送活性剂的性质来选择控释配制剂，在该环境中活性剂必须被释放或者可能必须受保护直至达到目标环境。
因此，对新的改善的载体存在持续需要。
举例而言，用于控释在某些温度下降解的热敏性药剂的载体不仅应当在达到目标环境之前或在释放完成之前保护活性剂避免有害温度，而且应当在不会造成降解的足够低温度下释放活性剂。
因此，改善的控释配制剂不仅应当总体上提供活性剂的控释，而且应当甚至在对活性剂或常规涂层材料有害的条件下可靠地运送活性剂至目标环境，且应当可容易地获得和处理。
举例而言，WO2010/121619A1和WO2010/121620A1提及包含用于控释活性成分的粒子材料的咀嚼胶产品，该粒子材料包含一种或多种活性成分的组合及无机矿物填料，其中活性成分可逆地吸收至无机矿物填料中和/或吸附至无机矿物填料上，且其中无机矿物填料的BET比表面积超过15m2/g。但并未提及关于改善对活性成分的保护或者改善或控制载体的释放特性的方法或其它组分。与此相反，活性成分的释放基本上通过咀嚼(也即以机械方式)实现且并非归因于特定的组成。
提供优异控释性能的载体可例如从EP2168572获知并且基于表面经反应碳酸钙。结果表明使用表面经反应碳酸钙作为活性剂的载体是有益的，例如对于需要高负荷持续“缓慢释放效应”的应用而言。就此而言，表面经反应碳酸钙的多孔结构注定可显著吸收极性以及非极性的流体。
因此，与甚至呈丸粒形式时也仅提供低负荷释放的“标准”研磨碳酸钙(GCC)相比，表面经反应碳酸钙的多孔结构提供高负荷延长释放效应。这基本上归因于表面经反应碳酸钙的粒子内孔体积比GCC的仅粒子间体积大得多。
现已发现，根据EP2168572的表面经反应碳酸钙粒子不仅提供优异的控释性能，而且具有隔热效应，这可甚至通过囊封基于表面经反应碳酸钙的载体而得以改善。
此外，结果表明，借助于覆盖该表面经反应碳酸钙载体的表面的涂层囊封该载体可在待释放的活性剂方面显著改善载体的保护特性，且允许根据环境条件甚至更精确地控制活性剂释放。
发明内容
因此，根据本发明，以上问题通过控释活性剂的载体得以解决，该载体包含：
-核心，该核心包含
-表面经反应天然或合成碳酸钙，以及
-至少一种活性剂，
其中所述至少一种活性剂与所述天然或合成表面经反应碳酸钙缔合，且其中所述表面经反应天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，以及
-囊封该核心的涂层。
本发明载体的核心包含表面经反应天然或合成碳酸钙，其中优选的合成碳酸钙为沉淀碳酸钙(PCC)，其选自文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形或其混合物。
天然碳酸钙优选选自含有碳酸钙的矿物，该矿物选自大理石、白垩、方解石、白云石、石灰石及其混合物。
在一种优选实施方案中，天然或合成碳酸钙在用一种或多种酸及二氧化碳处理之前进行研磨。该研磨步骤可用本领域技术人员已知的诸如研磨机的任何常规研磨装置来进行。
要在本发明中使用的表面经反应天然或合成碳酸钙可呈固体形式，但优选以水性悬浮液形式提供，该水性悬浮液在20℃下测量pH值大于6.0，优选大于6.5，更优选大于7.0，甚至更优选大于7.5。
在一种制备水性悬浮液的优选方法中，天然和合成碳酸钙，其为细碎的(诸如通过研磨)或者非细碎的，被悬浮于水中。优选地，浆料具有基于浆料重量计1wt％至80wt％、更优选3wt％至60wt％且甚至更优选5wt％至40wt％范围内的天然或合成碳酸钙含量。
在下一步骤中，添加酸(在本发明的上下文中其为布朗斯泰德酸也即H3O+离子供体)至含有天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中。优选地，酸的pKa在25℃下为2.5或小于2.5。若pKa在25℃下为0或小于0，则酸优选选自硫酸、盐酸或其混合物。若pKa在25℃下为0至2.5，则酸优选选自H2SO3、M+HSO4 -(M+为选自钠和钾的碱金属离子)、H3PO4、草酸或其混合物。
该一种或多种酸可以浓溶液或较稀的溶液形式添加至悬浮液中。优选地，酸与天然或合成碳酸钙的摩尔比为0.05至4，更优选为0.1至2。
作为一种可供选择的方式，也有可能在悬浮天然或合成碳酸钙之前添加酸至水中。
在下一步骤中，用二氧化碳处理天然或合成碳酸钙。若在酸处理天然或合成碳酸钙时使用强酸如硫酸或盐酸，则自动形成二氧化碳。可选地或者另外地，二氧化碳可由外部来源供应。
酸处理与用二氧化碳处理可同时进行，此为使用强酸时的情况。也有可能首先例如用pKa在0至2.5范围内的中强酸进行酸处理，随后用由外部来源供应的二氧化碳处理。
优选地，悬浮液中气态二氧化碳的浓度就体积而言使得比率(悬浮液的体积):(气态CO2的体积)为1:0.05至1:20，甚至更优选为1:0.05至1:5。
在一种优选实施方案中，酸处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至少一次，更优选多次。
在酸处理及二氧化碳处理之后，在20℃下测量水性悬浮液的pH值自然地达到大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于7.5的值，从而制备呈pH值大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于7.5的水性悬浮液形式的表面经反应天然或合成碳酸钙。若使水性悬浮液达到平衡，则pH值大于7。当搅拌水性悬浮液持续充足时段、优选1小时至10小时、更优选1至5小时的时候，可在不添加碱的情况下调节大于6.0的pH值。
可选地，在达到平衡(其在pH值大于7时发生)之前，可通过在二氧化碳处理之后添加碱来将水性悬浮液的pH值增加至大于6的值。可使用任何常规碱，诸如氢氧化钠或氢氧化钾。
关于表面经反应天然碳酸钙的制备的进一步细节揭示于WO00/39222、WO2004/083316、WO2005/121257、WO2009/074492、EP2264108A1、EP2264109A1及US2004/0020410A1中，其中表面经反应天然碳酸钙被描述为用于造纸的填料，这些参考文献的内容被包括在本申请案中。
可用于本发明的表面经反应碳酸钙也可通过使研磨天然碳酸钙与至少一种水溶性酸及气态CO2接触来制备，其中所述一种或多种酸的pKa当在20℃下测量时大于2.5且小于或等于7，这与其首先可获得的氢的电离有关，且此首先可获得的氢损失时形成的对应阴离子能够形成水溶性钙盐。随后，另外提供至少一种水溶性盐，其在含氢盐的情况下当在20℃下测量时具有大于7的pKa，这与首先可获得的氢的电离有关，且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。
就此而言，例示性的酸为乙酸、甲酸、丙酸及其混合物，所述水溶性盐的例示性阳离子选自钾、钠、锂及其混合物，且所述水溶性盐的例示性阴离子选自磷酸根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、草酸根、硅酸根、其混合物及其水合物。
关于这些表面经反应天然碳酸钙的制备的进一步细节揭示于EP2264108A1及EP2264109A1中，其内容在此被包括于本申请案中。
类似地获得表面经反应沉淀碳酸钙。如由EP2070991可详细获知，表面经反应沉淀碳酸钙如下获得：在水性介质中使沉淀碳酸钙与H3O+离子且与溶解于水性介质中并能够形成水不溶性钙盐的阴离子接触，以形成表面经反应沉淀碳酸钙的浆料，其中所述表面经反应沉淀碳酸钙包含在至少部分沉淀碳酸钙的表面上形成的所述阴离子的不溶性的至少部分结晶的钙盐。
所述溶解钙离子对应于相对于通过H3O+离子溶解沉淀碳酸钙而自然产生的溶解钙离子来说过量的溶解钙离子，其中所述H3O+离子仅仅以阴离子的抗衡离子的形式(也即经由以酸或非钙酸盐的形式添加阴离子)来提供，且不存在任何其它钙离子或钙离子产生源。
所述过量溶解钙离子优选通过添加可溶性中性或酸式钙盐或通过添加原位产生可溶性中性或酸式钙盐的酸或中性或酸式非钙盐来提供。
所述H3O+离子可通过添加所述阴离子的酸或酸式盐或添加同时用以提供所有或部分所述过量溶解钙离子的酸或酸式盐来提供。
在一种制备表面经反应天然或合成碳酸钙的优选实施方案中，天然或合成碳酸钙与酸和/或二氧化碳在至少一种选自以下的化合物存在下反应：硅酸盐、二氧化硅、氢氧化铝、碱土铝酸盐(诸如铝酸钠或铝酸钾)、氧化镁或其混合物。优选地，该至少一种硅酸盐选自硅酸铝、硅酸钙或碱土金属硅酸盐。这些组分可在添加酸和/或二氧化碳之前添加至包含天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中。
可选地，硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐和/或氧化镁组分可在天然或合成碳酸钙与酸及二氧化碳的反应已起始时添加至天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中。关于在至少一种硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐组分存在下表面经反应天然或合成碳酸钙的制备的进一步细节揭示于WO2004/083316中，此参考文献的内容在此被包括于本申请案中。
表面经反应天然或合成碳酸钙可保持悬浮，任选地进一步通过分散剂稳定化。可使用本领域技术人员已知的常规分散剂。优选分散剂为聚丙烯酸。
可选地，可干燥上述水性悬浮液，从而获得呈粒料或粉末形式的固体(也即干燥或含有使其不呈流体形式的极少水)表面经反应天然或合成碳酸钙。
在一种优选实施方案中，使用根据ISO9277的BET法和氮气测量，表面经反应天然或合成碳酸钙的比表面积为5m2/g至200m2/g，更优选为20m2/g至80m2/g且甚至更优选为30m2/g至60m2/g。
此外优选地，根据沉降法测量，表面经反应天然或合成碳酸钙的重量中值颗粒直径为0.1至50μm，更优选0.5至25μm，尤其0.8至20μm，最优选1至10μm。该沉降法为对重力场中沉降行为的分析。使用Micromeritics Instrument公司的SedigraphTM5100进行天然碳酸钙的测量。方法及仪器为本领域技术人员所知且通常用于测定填料和颜料的颗粒尺寸。在0.1重量％Na4P2O7的水溶液中进行测量。使用高速搅拌器分散样品并经超声处理。
通过使用本领域技术人员已知的Malvern Mastersizer2000激光衍射系统测定表面经反应碳酸钙(MCC)的重量中值颗粒直径。
在一种优选实施方案中，表面经反应天然或合成碳酸钙的比表面积在5至200m2/g范围内且重量中值颗粒直径在0.1至50μm范围内。更优选地，比表面积在20至80m2/g范围内且重量中值颗粒直径在0.5至25μm范围内。甚至更优选地，比表面积在30至60m2/g范围内且重量中值颗粒直径在0.7至7μm范围内。
表面经反应钙载体能够缔合并运送活性剂。该缔合基于吸附至表面经反应碳酸钙粒子的表面(无论是粒子的外表面还是内表面)上以及吸附和/或吸收至粒子孔隙中。
如上文及EP2168572所提及，据信表面经反应碳酸钙的这种孔内及孔间结构提供使其优于具有类似比表面积的普通材料的吸附和/或吸收特性。
因此，对于给定试剂而言基本吸附和/或吸收特性可通过孔尺寸和/或孔体积和/或表面积来控制。
优选地，由汞孔率测定法测量计算，表面经反应天然或合成碳酸钙的粒子内孔隙率在5vol％(v/v)至50vol％(v/v)、优选20vol％(v/v)至50vol％(v/v)、尤其是30vol％(v/v)至50vol％(v/v)范围内。
在双峰衍生孔尺寸分布曲线中，峰之间的最低点指示可分隔粒子内与粒子间孔体积的直径。在大于此直径的直径下的孔体积是与粒子间孔有关的孔体积。总孔体积减去此粒子间孔体积获得粒子内孔体积，由粒子内孔体积可优选以固体材料体积的分数形式计算粒子内孔隙率，就如Transport in Porous Media(2006)63:239-259中所述的。
因此，由汞孔率测定法测量计算，以每单位粒子体积的孔体积形式测定的粒子间孔隙率在20vol％(v/v)至99vol％(v/v)、优选30vol％(v/v)至70vol％(v/v)、更优选40vol％(v/v)至60vol％(v/v)范围内，例如为50vol％(v/v)。
正如已经提及的，活性剂的吸附和/或吸收及释放基本上由孔尺寸控制，通过汞孔率测定法测量确定，该孔尺寸优选在10至100nm范围内，更优选在20nm与80nm之间的范围内，尤其为30至70nm，例如为50nm。
因此，一般而言，任何纳入表面经反应碳酸钙载体的粒子内孔和/或粒子间孔的试剂均适合于由本发明的表面经反应碳酸钙载体来运送。
在这些范围内，任何活性剂(无论在工业、农业或任何其它应用中，诸如用于在人或动物体内运送或运送至人或动物体内)均可用于本发明，例如选自以下的试剂：抗微生物、药物、生物学、化妆品活性剂、营养物(例如维生素)、盐、助促进剂(booster)(诸如咖啡碱和瓜拉那(guarana))以及促进健康的细菌(诸如益生菌)、加味剂或调味剂、生物杀灭剂、杀真菌剂、杀虫剂或除草剂以及消毒剂。
尤其优选的是来自生物杀灭剂产品指令(Biocidal Products Directive)98/8/EC(BPD)中提及的活性剂组中的活性剂，优选为产品类型(PT)1-23，更优选为PT6和12，最优选为PT6-13。
举例而言，可使用诸如选自以下的活性剂：戊二醛(GDA)、异噻唑啉酮如2-甲基-2H-异噻唑-3-酮(MIT)、5-氯-2-甲基-2H-异噻唑-3-酮(CMIT)、苯并异噻唑啉酮(BIT)、辛基-异噻唑啉酮(OIT)、4,5-二氯-2-正辛基-4-异噻唑-3-酮(DCOIT)、2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇(溴硝醇(Bronopol))、2,2-二溴-3-次氨基丙酰胺(DBNPA)、邻苯基苯酚(OPP)及其盐、苯氧基乙醇、甲醛、乙二醇半缩甲醛、1-(3-氯烯丙基)-3,5,7-三氮杂-1-氮金刚烷氯化物、四羟甲基硫酸(THPS)、4,4-二甲基唑烷(DMO)、六氢-1,3,5-三(2-羟乙基)-均三嗪、六氢-1,3,5-三乙基-均三嗪(HTT)、四氢-3,5-二甲基-2H-1,3,5-噻二嗪-2-硫酮(DAZOMET)、3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)、5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚(三氯生(triclosan))；及其衍生物、盐及混合物；抗癌剂、柠檬烯、胡椒薄荷、表面活性剂如消泡剂、或软化剂、矿物油、硅、润湿剂、蜡、石蜡、水解剂如水解粘结剂、以及防尘油。
在优选实施方案中，使用戊二醛、溴硝醇、异噻唑啉酮如MIT、CMIT、BIT、OIT及其混合物。
举例而言，可使用重量比为约23.5:1.05:0.35的戊二醛与CMIT/MIT的混合物。
在本发明的一种优选实施方案中，包含表面经反应碳酸钙和至少一种活性剂的核心呈片剂、丸粒、粒料或粉末的形式。
如上文所提及，结果表明，通过将负载有如上文所描述的活性剂的表面经反应碳酸钙的核心与涂层组合可显著改善载体特性，例如在有害环境中保护活性剂方面以及在释放特性及控制方面。
可有利地用于本发明中的涂层材料选自水溶性聚合物及水不溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、普鲁兰多糖(pullulan)、黄蓍胶、瓜尔胶(guargum)、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯树胶(arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳质、壳聚糖、明胶、玉米素、麸质、大豆分离蛋白、乳清分离蛋白、酪蛋白、及其衍生物、盐及混合物；并且所述水不溶性聚合物选自氢化植物油、氢化蓖麻油、聚氯乙烯、虫胶、聚氨酯、纤维素衍生物、松香胶、木松香、蜡、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物、及其衍生物、盐及混合物。
通过恰当选择合适的涂层，可根据活性剂及释放环境来定制释放及保护性能。
举例而言，在本发明的一种优选实施方案中，例如通过使用甲基纤维素涂层(其可尤其适用于工业应用)可适当控制热敏性抗微生物剂的保护和控释。
因此，在一种尤其优选的实施方案中，涂层材料为甲基纤维素。
此外，通常有可能将本发明的载体与其它材料组合以形成用于相应应用的合适配制剂。它们可例如被包含于胶囊、片剂、乳膏及类似物中。另外还可能使用悬浮于水、油如矿物油馏份或植物油如荷荷芭油(jojoba oil)或醇如乙醇中的表面经反应碳酸钙。
不过优选地，本发明的载体不用在用于经口应用的配制剂中，尤其是活性剂的释放基本上基于机械释放的经口应用，例如在咀嚼胶配制剂中。
如由上文可见，表面经反应碳酸钙载体可用于运送与其缔合的各种试剂。
经负载的核心可进一步以常规量包含常规盖伦添加剂(galenical additive)，诸如润滑剂、崩解剂、粘结剂、抗氧化剂、pH调节剂、着色剂、调味剂、稳定剂等。
举例而言，可能有用的是添加基于表面经反应碳酸钙的重量计0.1至5wt％、优选0.5至3wt％、更优选1至2wt％的润滑剂如硬脂酸镁。
在一些实施方案中，还有利地是添加崩解剂如羧甲基纤维素钠，例如基于表面经反应碳酸钙的重量计以0.5至10wt％、优选3至8wt％、更优选5至6wt％的量添加。
根据本发明的载体可通过包括以下步骤的方法来制备：
-提供该表面经反应碳酸钙，
-提供呈在合适介质中的溶液或悬浮液形式的该活性剂；
-使该表面经反应碳酸钙与该活性剂接触，
-使经负载的表面经反应碳酸钙与过量液体、溶液或悬浮液分离，
-用该涂层材料涂布已分离的经负载的表面经反应碳酸钙。
通常通过使表面经反应碳酸钙与活性剂在合适介质中的溶液或悬浮液接触来实现缔合(也即试剂吸附和/或吸收至表面经反应碳酸钙载体上和/或至其中)，该合适介质优选为水，但通常可为任何介质。然而，若介质为酸性，则其需要与形成反应表面的盐的酸相比较弱且呈较稀形式。接着，它可在至少有限的时间曝露于低pH值下。
可例如以片剂、丸粒、粒料或粉末形式提供表面经反应碳酸钙，其在缔合步骤之后例如通过过滤与过量液体、溶液或悬浮液分离，并且任选地进行干燥。
也可能的是，该表面经反应碳酸钙以粉末形式提供，与活性剂接触，且随后但在涂布之前使用为此目的的本领域公知方法达到某种形式，诸如片剂、丸粒或粒料。
干燥优选通过可良好控制的干燥方法(诸如温和喷雾干燥或烘箱干燥)来进行。
随后，通过在本领域中熟知的方法(例如在流化床中)用涂层材料涂布表面经反应碳酸钙及与其缔合的至少一种活性剂的核心。
所得经涂布的载体可直接应用或包含于如上文所描述的配制剂(诸如乳膏、片剂、胶囊或适合于相应应用的任何其它配制剂)中。
如上文已指出，本发明的载体具有许多优势且尤其适用于运送活性剂至目标环境以及用于控释活性剂。
其可用于许多领域中，如用于纸、油漆、涂料、药物、生物、化妆品、工业中，例如水纯化或农业应用。
不过可优选地，排除用在用于经口应用的配制剂中，尤其是活性剂的释放基本上基于机械释放的经口应用而言，例如在咀嚼胶配制剂中。
该载体可尤其可用于运送和控释热敏性活性剂。在本发明的上下文中，“热敏性(heat sensitive)”活性剂意味着因曝露于热而损失其活性甚至热降解而因此化学转化的化合物。
另外，结果表明，通过选择合适的涂层，不仅可良好地保护活性剂例如不因过量热量而降解，甚至还可具有温度依赖性控释。
举例而言，大部分工业上应用的抗微生物剂的温度稳定性有限，且在超过50℃的温度下降解。
负载有热敏性活性剂(例如抗微生物剂如戊二醛、溴硝醇、异噻唑啉酮如MIT、CMIT、BIT、OIT及其混合物)且涂布有甲基纤维素的表面经反应碳酸钙的组合可防止活性剂在最高达80℃的温度下降解。
热保护可通常达最高60℃、优选最高80℃、更优选最高100℃、最优选最高150℃。
根据本发明有利的是，实现热保护至少若干分钟，诸如15分钟或30分钟，最高达数小时，诸如2至12小时，优选最高达4至9小时，例如6小时，并且理想地最高达1至3天，甚至更长时间。
在本发明的上下文中，热保护意味着热敏性活性剂在目标环境下曝露于热之后仍然具有其所希望的活性。
因此，使用表面经反应碳酸钙作为活性剂(例如抗微生物剂)的吸收剂和随后的递送载体对于其中需要高负荷持续“缓慢释放效应”的应用来说是有益的。通过与涂层(例如甲基纤维素涂层)组合，有可能保护例如热敏性活性剂(诸如抗微生物剂)，从而在形成最大持续性的温度下提供活性剂的控释。
这些发现的工业应用有助于在环境以及财政资源方面的较有效保护，且揭示了替代性保护策略的基本原则。
因此，本发明还涉及一种用于运送活性剂至目标环境和/或用于控释、优选温度控释活性剂(优选热敏性活性剂)的方法，以及一种使用如上文所限定的本发明载体保护热敏性活性剂的方法。
以下的附图、实施例及试验将说明本发明，但并不意味着以任何方式限制本发明。
附图说明
图1a和1b示出了可用于本发明的表面经反应碳酸钙(图1a)及常规GCC(图1b)的SEM图象。
图2a、b和c示出了说明本发明的表面经反应碳酸钙(SRCC)和已知GCC的孔隙率以及其微分孔尺寸分布及其孔尺寸分布的图。
图3示出了说明经涂布以及未经涂布的载体在不同温度下4小时后的释放特性(以ppm计)的图。
具体实施方式
实施例
为了评价本发明载体的热保护效应，制备两种样品，经涂布样品及用于比较的原因的未经涂布的样品。
1.测量方法
使用以下测量方法来评价实施例及权利要求中给出的参数。
材料的BET比表面积
经由根据ISO9277的BET法，使用氮气，在通过在250℃下加热30分钟的时间调节样品之后测量BET比表面积。在这种测量之前，样品经过了过滤、冲洗且在110℃下在烘箱中干燥至少12小时。
微粒材料的粒子尺寸分布(直径<X的粒子的质量％)及重量中值颗粒直径(d50)
经由沉降法(即重力场中的沉降行为分析)测定微粒材料的重量中值颗粒直径及颗粒直径质量分布。用SedigraphTM5100进行测量。
表面经反应碳酸钙的重量中值颗粒直径通过使用Malvern Mastersizer2000激光衍射系统来测定。
方法及仪器为本领域技术人员所知且通常用于测定填料和颜料的颗粒尺寸。在0.1重量％Na4P2O7的水溶液中进行测量。使用高速搅拌器分散样品并经超声处理。
HPLC分析
在装备有717plus自动进样器及2996光电二极管阵列检测器的具有在线脱气设备的Waters600系统(Waters AG，5405Baden-瑞士)上进行HPLC分析。使用Macherey-Nagel公司的250×4.6mm的Nucleosil120-5C18管柱(4702Oensingen，瑞士)。
HPLC参数：
洗提液 水:甲醇；70:30v/v
流速： 1毫升/分钟
注射量： 10μl
波长： 275nm
温度： 30℃
2.载体制备
使用Micromeritics Autopore IV汞孔率计通过干燥表面经反应碳酸钙粉末的进汞测量确定表面经反应碳酸钙的孔结构并与压实GCC样品(丸粒)比较。所施加的最大汞压力为414MPa，相当于4nm的拉普拉斯喉直径(Laplace throat diameter)。进汞量的测量值已针对汞的压缩、穿透计的膨胀及样品固相的压缩性进行了校正。这使用软件Pore-Cor进行(Gane,P.A.C.,Kettle,J.P.,Matthews,G.P.及Ridgway,C.J.,(1996)Void SpaceStructure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium CarbonatePaper-Coating Formulations,Ind.Eng.Chem.Res.,35(5),1753-1764；Pore-Cor为一种具有环境及流体模型化组(Environmental and Fluid Modelling Group)的软件包，普利茅斯大学，PL48AA,UK)。
图2a、b和c说明本发明中所用的表面经反应碳酸钙(SRCC)及已知GCC的孔隙率以及其微分孔尺寸分布及其孔尺寸分布。表面经反应碳酸钙的进汞量曲线分成分离双峰型粒子间及粒子内尺寸区域。由这些测量值可计算总孔隙率为83vol％(v/v)，粒子间孔隙率为48vol％(v/v)，粒子内孔隙率为35vol％(v/v)，而压缩GCC仅提供29vol％(v/v)的丸粒孔隙率。
a)未经负载的表面经反应碳酸钙核心的配制剂：
在室温下，用Turbula混合器将表面经反应碳酸钙与基于表面经反应碳酸钙的重量计1wt％硬脂酸镁(CAS号557-04-0)及5wt％羧甲基纤维素钠(CAS号9004-32-4)充分混合约30分钟，且随后利用使用直径为6mm的冲杆的偏心压力机Korsch Pressen EKO(KorschAG)丸粒化。调节压缩参数至填充深度为9mm且硬度为6。
通过使用Pharma Test Typ PTB(Pharma Test Apparate Bau AG)的断裂强度测试及崩解测试来测试所得丸粒的质量。为测试崩解特性，在定皮重之前使用水分分析仪MJ33将丸粒化核心在150℃下干燥至恒重。在100ml去离子水及Hydrocarb90中在200rpm搅拌下测试核心的崩解30分钟。用筛网收集大于45μm的胶囊残余物，在150℃下干燥至恒重并以重量分析方式评价。
b)活性剂的缔合
随后用0.5wt％的2-甲基-2H-异噻唑-3-酮(MIT)的水溶液(基于表面经反应碳酸钙的重量计20wt％MIT)通过用移液管将其移至10g表面经反应碳酸钙核心中，使未负载的表面经反应碳酸钙核心得以负载。为使活性剂均匀分布，将核心用辊筒混合器在闭合容器中混合2天。
c)涂布
为了囊封所得的经负载的核心，使用Methocel A4M4000mPa·s(购自Dow的甲基纤维素，CAS号9004-67-5)。甲基纤维素在冷水中快速膨胀且可产生团状物。因此，制备2wt％的甲基纤维素于热水中的分散液。甲基纤维素在冷却期间溶解。将步骤b)的经负载的核心在20℃下在50ml的2wt％甲基纤维素分散液中浸没15分钟并在室温下干燥两天。涂布程序重复三次。
3.结果
释放行为
图3示出了在100ml去离子水中在80℃及20℃下4小时之后通过HPLC测定MIT分别从如上文所描述的经甲基纤维素A4M涂布的核心及未经涂布核心的温度依赖性释放率。可以清楚地看出，在较高温度下甲基纤维素能够保持MIT在MCC的多孔结构内，而随后在较低温度下可发生扩散(释放)。

Claims (42)

1.用于控释活性剂的载体，包含：
-核心，该核心包含
-表面经反应天然或合成碳酸钙，以及
-至少一种活性剂，
其中所述至少一种活性剂与所述天然或合成表面经反应碳酸钙缔合，且其中所述表面经反应天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，以及
-囊封该核心的涂层，
其中使用根据ISO 9277的BET法和氮气测量的该表面经反应天然或合成碳酸钙的比表面积为5m2/g至200m2/g；
根据沉降法测量的该表面经反应天然或合成碳酸钙的重量中值颗粒直径d50为0.1至50μm；该至少一种活性剂选自抗微生物活性剂、药物活性剂、生物学活性剂、化妆品活性剂、营养物、盐、助促进剂、加味剂或调味剂、生物杀灭剂或除草剂以及消毒剂；
通过汞孔率测定法测量计算的该表面经反应天然或合成碳酸钙的粒子内孔隙率在5vol％(v/v)至50vol％(v/v)的范围内；并且
该涂层材料选自水溶性聚合物及水不溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、普鲁兰多糖、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳质、壳聚糖、明胶、玉米素、麸质、大豆分离蛋白、乳清分离蛋白、酪蛋白、及其盐及混合物；并且所述水不溶性聚合物选自氢化植物油、氢化蓖麻油、聚氯乙烯、虫胶、聚氨酯、纤维素衍生物、松香胶、木松香、蜡、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物、及其盐及混合物。
2.根据权利要求1的载体，
其特征在于该表面经反应天然或合成碳酸钙呈固体形式或呈包含该表面经反应碳酸钙且在20℃下测量pH值大于6.0的水性悬浮液形式。
3.根据权利要求1-2任一项的载体，
其特征在于天然碳酸钙选自含有碳酸钙的矿物，该含有碳酸钙的矿物选自大理石、方解石、白垩和白云石、石灰石及其混合物。
4.根据权利要求1-2任一项的载体，
其特征在于合成碳酸钙是选自以下的沉淀碳酸钙：文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形或其混合物。
5.根据权利要求1或2的载体，
其特征在于使用根据ISO 9277的BET法和氮气测量的该表面经反应天然或合成碳酸钙的比表面积为20m2/g至80m2/g。
6.根据权利要求1或2的载体，
其特征在于根据沉降法测量的该表面经反应天然或合成碳酸钙的重量中值颗粒直径d50为0.5至25μm。
7.根据权利要求1或2的载体，
其特征在于该至少一种活性剂被吸附至该表面经反应碳酸钙粒子上和/或吸附和/或吸收至该表面经反应碳酸钙粒子中。
8.根据权利要求1的载体，
其特征在于该营养物是维生素。
9.根据权利要求1的载体，
其特征在于该助促进剂选自咖啡碱和瓜拉那。
10.根据权利要求1或2的载体，
其特征在于该助促进剂选自促进健康的细菌。
11.根据权利要求1或2的载体，
其特征在于该至少一种活性剂选自生物杀灭剂产品指令98/8/EC(BPD)中提及的活性剂组。
12.根据权利要求11的载体，
其特征在于该活性剂为产品类型PT1-23。
13.根据权利要求11的载体，
其特征在于该活性剂选自PT6和12。
14.根据权利要求11的载体，
其特征在于该活性剂为PT6-13。
15.根据权利要求1或2的载体，
其特征在于该至少一种活性剂选自：戊二醛(GDA)、异噻唑啉酮、2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇(溴硝醇)、2,2-二溴-3-次氨基丙酰胺(DBNPA)、邻苯基苯酚(OPP)及其盐、苯氧基乙醇、甲醛、乙二醇半缩甲醛、1-(3-氯烯丙基)-3,5,7-三氮杂-1-氮金刚烷氯化物、四羟甲基硫酸(THPS)、4,4-二甲基唑烷(DMO)、六氢-1,3,5-三(2-羟乙基)-均三嗪、六氢-1,3,5-三乙基-均三嗪(HTT)、四氢-3,5-二甲基-2H-1,3,5-噻二嗪-2-硫酮(DAZOMET)、3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)、5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚(三氯生)；及其盐及混合物；抗癌剂、表面活性剂、或软化剂、矿物油、硅、润湿剂、蜡、石蜡、水解剂、以及防尘油。
16.根据权利要求1或2的载体，
其特征在于包含表面经反应碳酸钙及至少一种活性剂的核心呈片剂、丸粒、粒料或粉末的形式。
17.根据权利要求1或2的载体，用于纸、涂料、药物、生物、化妆品或农业应用中。
18.根据权利要求1或2的载体，用于油漆应用中。
19.根据权利要求10的载体，其特征在于该促进健康的细菌是益生菌。
20.根据权利要求1或2的载体，
其特征在于该生物杀灭剂选自杀真菌剂。
21.根据权利要求1或2的载体，
其特征在于该生物杀灭剂选自杀虫剂。
22.根据权利要求15的载体，
其特征在于该异噻唑啉酮选自2-甲基-2H-异噻唑-3-酮(MIT)、5-氯-2-甲基-2H-异噻唑-3-酮(CMIT)、苯并异噻唑啉酮(BIT)、辛基-异噻唑啉酮(OIT)、4,5-二氯-2-正辛基-4-异噻唑-3-酮(DCOIT)。
23.根据权利要求15的载体，
其特征在于该至少一种活性剂选自柠檬烯。
24.根据权利要求15的载体，
其特征在于该至少一种活性剂选自胡椒薄荷。
25.根据权利要求15的载体，
其特征在于该表面活性剂选自消泡剂。
26.根据权利要求15的载体，
其特征在于该水解剂选自水解粘结剂。
27.制备根据权利要求1-26任一项的载体的方法，
其特征在于以下步骤
-提供该表面经反应碳酸钙，
-提供呈在合适介质中的溶液或悬浮液形式的该活性剂；
-使该表面经反应碳酸钙与该活性剂接触，
-使经负载的表面经反应碳酸钙与过量液体、溶液或悬浮液分离，
-用该涂层材料涂布已分离的经负载的表面经反应碳酸钙。
28.根据权利要求1-26任一项的载体用于纸、涂料、化妆品、工业或农业应用中的用途。
29.根据权利要求1-26任一项的载体用于油漆应用中的用途。
30.根据权利要求1-26任一项的载体用于制备用于药物或生物应用中的物质的用途。
31.根据权利要求1-26任一项的载体用于制备用于运送活性剂至目标环境的物质的用途。
32.根据权利要求1-26任一项的载体用于制备用于控释活性剂的物质的用途。
33.根据权利要求32的用途，
其特征在于该控释是温控的。
34.根据权利要求31或32任一项的用途，其特征在于该活性剂为热敏性的。
35.根据权利要求34的用途，
其特征在于该控释是温控的。
36.根据权利要求1-26任一项的载体用于保护热敏性活性剂的用途。
37.一种使用根据权利要求1-26任一项的载体制备用于运送活性剂至目标环境的物质的方法。
38.一种使用根据权利要求1-26任一项的载体制备用于控释活性剂的物质的方法。
39.根据权利要求38的方法，
其特征在于该控释是温控的。
40.根据权利要求37或38任一项的方法，
其特征在于该活性剂是热敏性的。
41.根据权利要求40的方法，
其特征在于该控释是温控的。
42.一种使用根据权利要求1-26任一项的载体保护热敏性活性剂的方法。
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