CN115380006A - 用于生产自由流动粒状物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于生产包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的方法，所述包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的堆积密度为0.25g/mL至0.70g/mL，优选0.28g/mL至0.65g/mL，更优选0.30g/mL至0.60g/mL，并且最优选0.35g/mL至0.60g/mL，并且涉及所述粒状物在营养产品、农产品、兽医产品、化妆品产品优选干性化妆品和/或干性皮肤护理组合物、家用产品、食品、包装产品、或者个人护理产品优选口腔护理组合物中的用途，或者作为药物产品中的赋形剂的用途。

Description

用于生产自由流动粒状物的方法

本发明涉及用于生产包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的方法，所述包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的堆积密度为0.25g/mL至0.70g/mL，优选0.28g/mL至0.65g/mL，更优选0.30g/mL至0.60g/mL，并且最优选0.35g/mL至0.60g/mL，并且涉及所述粒状物在营养产品、农产品、兽医产品、化妆品产品优选干性化妆品和/或干性皮肤护理组合物、家用产品、食品、包装产品、或者个人护理产品优选口腔护理组合物中的用途，或者作为药物产品中的赋形剂的用途。

在诸如药物产品、营养产品、农产品、兽医产品、化妆品产品、家用产品、食物、包装产品和个人护理产品的许多应用中，粒状物具有相当重要的意义并且比粉末更优选。因此，根据粒状物的后续用途，产生通常具有0.2mm至4.0mm的尺寸范围的粒状物的粉末团聚被广泛地用于改善粉末的物理特性，如润湿性、流动性、堆积密度和产品外观。

此外，进行造粒例如以防止粉末混合物的成分离析，以防止粉尘或者以改善流动性。

造粒，即其中使初级粉末颗粒粘附以形成较大的多颗粒实体的过程，是通过在颗粒之间产生粘结(例如通过粘结剂)而将颗粒聚集在一起的过程。

最重要的造粒类型之一是湿法造粒，其中通过将造粒液体添加到受叶轮影响的粉末床上来形成粒状物。系统内产生的搅拌与配方内的组分的润湿一起导致初级粉末颗粒的团聚以产生湿粒状物。造粒液体包含必须是挥发性的以便可以通过干燥除去并且无毒的溶剂。混入粉末中的水可以在粉末颗粒之间形成强度足以将它们锁定在一起的粘结。然而，一旦水变干，团聚体就可能散开。因此，水可能没有强到足以产生并保持粘结。在这样的情况下，造粒液体包含粘结剂。

关于经表面反应的碳酸钙，通常已知的也是粒状物。例如，在EP2264108 A1(WO2010146530 A1)中，提及了由其中描述的方法获得的经表面反应的碳酸钙可以为块、粒状物或粉末的形式，另外，在描述经表面反应的碳酸钙的不同用途(例如在水净化中；作为控制释放载体；在快速崩解剂型、或胃滞留药物制剂和递送系统中)的数个文献(EP1975310B1、EP1982759 B1、EP1974807 B1、EP1974806 B1、EP2589430 A1、WO2010037753 A1、EP2719373 A1、或EP2719376 A1)中，一般地提及了粒状物。

然而，作为生产经表面反应的碳酸钙的基本方法的结果或者通过(湿法)造粒获得的这些粒状物具有几个缺点，例如差的堆积密度、流动特性和压实性以及低机械稳定性。此外，湿法造粒需要使用不太有利的粘结剂。

因此，经表面反应的碳酸钙可以使用各种方法进行造粒，但在不存在粘结剂时，常规方法无法提供期望的结果，即高的堆积密度、流动特性和压实性以及高机械稳定性。

因此，本发明的一个目的是提供用于生产具有高的堆积密度、流动特性和压实性以及高机械稳定性的包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的方法。本发明的另一个目的是在不使用粘结剂的情况下改善前述特性。

前述和其他目的中的一者或更多者通过如本文在独立权利要求中所限定的主题来解决。在相应的从属权利要求中限定了本发明的有利实施方案。

因此，本发明涉及用于生产包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应；

b)使步骤a)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化，以及

c)通过喷雾干燥从步骤b)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体中除去液体以获得包含经表面反应的碳酸钙的粒状物。

根据一个实施方案，天然重质碳酸钙选自含碳酸钙矿物，所述含碳酸钙矿物选自包括大理石、白垩、石灰石及其混合物的组；以及该沉淀碳酸钙选自包括具有无定形、文石、六方碳钙石或方解石矿物学晶形的沉淀碳酸钙或者其混合物的组。

根据另一个实施方案，步骤a)的水性悬浮体中的经表面反应的碳酸钙具有a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d₅₀，和/或b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积。

根据又一个实施方案，步骤a)的水性悬浮体的固体含量在以下范围内：基于所述水性悬浮体的总重量，1重量％至40重量％，优选5重量％至35重量％，并且最优选7重量％至26重量％。

根据一个实施方案，在步骤b)之前和/或期间和/或之后添加至少一种崩解剂，优选地，至少一种崩解剂选自包括以下的组：交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、羟基乙酸淀粉盐(starch glycolate)例如羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基-纤维素酯、羟烷基-纤维素酯、羧烷基-纤维素酯、藻酸、微晶纤维素及其多晶型物、离子交换树脂、树胶、甲壳质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联的波拉克林(polacrillin)共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、泡腾混合物例如与一种或更多种酸例如柠檬酸或酒石酸组合的碳酸氢盐、或者其混合物。

根据另一个实施方案，在步骤b)之前和/或期间和/或之后，基于经表面反应的碳酸钙的总干重，以0.3重量％至10重量％，优选0.5重量％至8重量％，更优选1重量％至约5重量％的量添加至少一种崩解剂。

根据又一个实施方案，步骤b)中的均质化进行一次或数次，优选1至5次，更优选1至3次。

根据又一个实施方案，步骤b)中的均质化通过研磨(milling)进行。

根据一个实施方案，步骤b)中的均质化在a)50巴至900巴，优选100巴至750巴，并且最优选200巴至650巴的压力；和/或b)5℃至95℃，优选10℃至80℃，并且最优选15℃至60℃的初始温度下进行。

根据另一个实施方案，步骤c)中的喷雾干燥在a)0.1巴至300巴，优选5巴至100巴，更优选6巴至＜50巴，并且最优选7巴至25巴的压力；和/或b)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度下进行。

根据另一个方面，提供了包含经表面反应的碳酸钙的粒状物，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，粒状物的堆积密度为0.25g/mL至0.70g/mL，优选0.28g/mL至0.65g/mL，更优选0.30g/mL至0.60g/mL，并且最优选0.35g/mL至0.60g/mL。

根据一个实施方案，粒状物具有a)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的50μm至500μm，优选60μm至400μm，并且最优选70μm至350μm的体积颗粒尺寸d₉₀；b)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的5μm至300μm，优选10μm至200μm，并且最优选12μm至175μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀；以及c)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的1μm至100μm，优选1μm至90μm，并且最优选1μm至80μm的体积颗粒尺寸d₁₀；和/或d)球形形状。

根据另一个实施方案，粒状物包含具有以下的经表面反应的碳酸钙的颗粒：a)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积；和/或b)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d₅₀；和/或c)由汞侵入孔隙度法测量计算的在0.15cm³/g至1.60cm³/g，优选0.30cm³/g至1.50crn³/g，更优选0.30cm³/g至1.40cm³/g，并且最优选0.30cm³/g至1.35cm³/g的范围内的颗粒内侵入比孔体积。

根据又一个实施方案，粒状物包含至少一种崩解剂，优选地，至少一种崩解剂选自包括以下的组：交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、羟基乙酸淀粉盐例如羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基-纤维素酯、羟烷基-纤维素酯、羧烷基-纤维素酯、藻酸盐、微晶纤维素及其多晶型物、离子交换树脂、树胶、甲壳质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联的波拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、泡腾混合物例如与一种或更多种酸例如柠檬酸或酒石酸组合的碳酸氢盐、或者其混合物。

根据一个实施方案，基于粒状物的总干重，粒状物以0.25重量％至35重量％，优选0.5重量％至15重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选0.7重量％至10重量％，最优选0.8重量％至10重量％的量包含所述至少一种崩解剂。

根据另一个实施方案，粒状物通过如本文所限定的方法获得。

根据另一个方面，提供了如本文所限定的粒状物在营养产品、农产品、兽医产品、化妆品产品优选干性化妆品和/或干性皮肤护理组合物、家用产品、食品、包装产品、或者个人护理产品优选口腔护理组合物中的用途，或者作为药物产品中的赋形剂的用途。

应理解，出于本发明的目的，以下术语具有以下含义。

术语“经表面反应的”在本申请的含义中应用于指示材料已经经受了这样的过程：该过程包括在水性环境中用H₃O⁺离子供体处理(例如，通过使用水溶性游离酸和/或酸性盐)时使所述材料部分溶解，接着进行结晶过程，结晶过程可以在不存在或存在另外的结晶添加剂时发生。

在本发明的上下文中的“H₃O⁺离子供体”为布朗斯特

酸和/或酸式盐，即含有酸性氢的盐。

如本文中所使用的术语“酸”是指由布朗斯特和劳瑞(Lowry)的定义的含义中的酸(例如，H₂SO₄、HSO₄ ^-)。

“水不溶性”材料在本发明的含义中被定义为这样的材料：当将其与去离子水混合并在20℃下在具有0.2μm孔径的过滤器上过滤以回收液体滤液时，在95℃至100℃下蒸发100g所述液体滤液之后提供小于或等于0.1g的回收固体材料。“水溶性”材料被定义为在95℃至100℃下蒸发100g所述液体滤液之后引起回收大于0.1g的回收固体材料的材料。

“天然重质碳酸钙”(GCC)在本发明的含义中是由天然来源例如石灰石、大理石或白垩获得并且通过湿法和/或干法处理例如磨碎(grinding)、筛分和/或分级(例如通过旋风分离器或分级器)加工的碳酸钙。

“沉淀碳酸钙”(PCC)在本发明的含义中是通过二氧化碳和石灰在水性、半干或潮湿环境中反应之后沉淀或者通过钙和碳酸根离子源在水中沉淀而获得的合成材料。PCC可以呈无定形、六方碳钙石、方解石或文石晶形。

BET比表面积在本发明的含义中被定义为颗粒的表面积除以颗粒的质量。如本文中所使用的，比表面积使用BET等温线(ISO 9277：2010)通过吸附来测量并且以m²/g表示。

当在本说明书和权利要求书中使用术语“包含/包括”时，其不排除其他要素。出于本发明的目的，术语“由…组成”被认为是术语“包含/包括”的优选实施方案。如果在下文中将组定义为包含/包括至少一定数量的实施方案，则这还应理解为公开了优选地仅由这些实施方案组成的组。

除非有时另有特别说明，否则当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词例如“一个”、“一种”或“所述”的情况下，这包括复数个该名词。

术语如“可获得的”或“可限定的”以及“获得的”或“限定的”可互换地使用。除非上下文另有明确规定，否则这例如意指术语“获得的”并不意在表示例如一个实施方案必须通过例如跟随术语“获得的”的步骤顺序来获得，尽管这样的限制性理解总是作为一个优选实施方案而被术语“获得的”或“限定的”包括在内。

根据本发明，用于生产包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的方法必须包括以下步骤：

a)提供包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应；

b)使步骤a)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化，以及

c)通过喷雾干燥从步骤b)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体中除去液体以获得包含经表面反应的碳酸钙的粒状物。

尤其发现，根据本发明的方法必须包括使包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化的步骤，以获得具有高的堆积密度、流动特性和压实性以及高机械稳定性的粒状物。

在下文中，提及本发明的更多细节，尤其是前述用于生产包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的方法。

本发明的一个要求是，根据步骤a)，提供包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，优选地二氧化碳通过酸处理原位形成。

经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种H₃O⁺离子供体在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成和/或由外部来源供应。优选地，经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种H₃O⁺离子供体在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成或由外部来源供应。更优选地，经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种H₃O⁺离子供体在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成。

在本发明的上下文中的H₃O⁺离子供体为布朗斯特酸和/或酸式盐。

在本发明的一个优选实施方案中，经表面反应的碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：(a)提供天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的悬浮体；(b)向步骤(a)的悬浮体中添加在20℃下的pK_a1值为0或更小或者在20℃下的pK_a1值为0至2.5的至少一种酸；以及(c)在步骤(b)之前、期间或之后用二氧化碳处理步骤(a)的悬浮体。根据另一个实施方案，经表面反应的碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：(A)提供天然碳酸钙或沉淀碳酸钙；(B)提供至少一种水溶性酸；(C)提供气态CO₂；以及(D)使步骤(A)的所述天然碳酸钙或沉淀碳酸钙与步骤(B)的至少一种酸以及步骤(C)的CO₂接触，其特征在于：(i)步骤B)的至少一种酸在20℃下的与其第一可用氢的电离相关的pK_a1大于2.5且小于或等于7，并且在失去该第一可用氢时形成能够形成水溶性钙盐的相应阴离子，以及(ii)在使该至少一种酸与天然碳酸钙或沉淀碳酸钙接触之后，另外提供至少一种水溶性盐，所述水溶性盐在含氢盐的情况下在20℃下的pK_a1大于7，并且所述水溶性盐的盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。

“天然重质碳酸钙”(GCC)优选地选自含碳酸钙矿物，所述含碳酸钙矿物选自包括大理石、白垩、石灰石及其混合物的组。天然碳酸钙可以包含另外的天然存在的组分，例如硅酸铝等。

通常，天然重质碳酸钙的磨碎可以为干磨或湿磨步骤，并且可以用任何常规的磨碎装置例如在使得粉碎主要由与第二物体的冲击引起的条件下进行，即，在以下中的一者或更多者中进行：球磨机、棒磨机、振动磨机、辊式破碎机、离心冲击式磨机、立式珠磨机、磨碎机、针磨机、锤磨机、粉碎机、撕碎机、去块机(de-clumper)、刀式切割机或技术人员已知的其他这样的设备。在含碳酸钙矿物材料包含经湿磨的含碳酸钙矿物材料的情况下，磨碎步骤可以在使得发生自体磨碎的条件下和/或通过水平球磨和/或垂直球磨和/或技术人员已知的其他这样的方法进行。由此获得的经湿法处理磨碎的含碳酸钙矿物材料可以在干燥之前进行洗涤并通过公知的过程(例如，通过絮凝、过滤或强制蒸发)脱水。后续的干燥步骤(如果需要的话)可以以单个步骤(例如喷雾干燥)进行或者以至少两个步骤进行。使这样的矿物材料经历选矿步骤(例如浮选、漂白或磁分离步骤)以除去杂质也是常见的。

“沉淀碳酸钙”(PCC)在本发明的含义中为合成材料，其通常通过二氧化碳和氢氧化钙在水性环境中反应之后沉淀或者通过以水溶性盐(例如，CaCl₂和Na₂CO₃)的形式提供的钙离子和碳酸根离子从溶液中沉淀出而获得。生产PCC的另外的可能方法是石灰苏打法或者其中PCC为氨生产的副产物的索尔维法(Solvay process)。沉淀碳酸钙以三种主要晶形存在：方解石、文石和六方碳钙石，并且这些晶形各自具有许多不同的多晶型物(晶体习性)。方解石具有三方结构，其典型晶体习性为例如偏三角面体(S-PCC)、菱面体(R-PCC)、六方棱柱形、轴面体、胶状(C-PCC)、立方体和棱柱形(P-PCC)。文石为斜方结构，其典型晶体习性为孪生六方棱柱晶体，以及细长棱柱体、弯曲叶片形、陡峭金字塔形、凿形晶体、分枝树形和珊瑚或蠕虫状形式的各种类型。六方碳钙石属于六方晶系。所获得的PCC浆料可以进行机械脱水和干燥。

根据本发明的一个实施方案，沉淀碳酸钙为优选包含无定形、文石、六方碳钙石或方解石矿物学晶形的沉淀碳酸钙或者其混合物。

沉淀碳酸钙可以在用二氧化碳和至少一种H₃O⁺离子供体处理之前通过与如上所述的用于重质天然碳酸钙的相同方式来磨碎。

根据本发明的一个实施方案，天然碳酸钙或沉淀碳酸钙为重量中值颗粒尺寸d₅₀为0.05μm至10.0μm，优选0.2μm至5.0μm，更优选0.4μm至3.0μm，最优选0.6μm至1.2μm，尤其是0.7μm的颗粒形式。根据本发明的另一个实施方案，天然碳酸钙或沉淀碳酸钙为顶切颗粒尺寸d₉₈为0.15μm至55μm，优选1μm至40μm，更优选2μm至25μm，最优选3μm至15μm，尤其是4μm的颗粒形式。

天然碳酸钙和/或沉淀碳酸钙可以干燥使用或悬浮在水中使用。优选地，相应的浆料具有在以下范围内的天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的含量：基于浆料的重量，1重量％至90重量％，更优选3重量％至60重量％，甚至更优选5重量％至40重量％，并且最优选10重量％至25重量％。

用于制备经表面反应的碳酸钙的一种或更多种H₃O⁺离子供体可以为在制备条件下产生H₃O⁺离子的任何强酸、中强酸或弱酸、或其混合物。根据本发明，至少一种H₃O⁺离子供体还可以为在制备条件下产生H₃O⁺离子的酸性盐。

根据一个实施方案，至少一种H₃O⁺离子供体为在20℃下的pK_a1为0或更小的强酸。

根据另一个实施方案，至少一种H₃O⁺离子供体为在20℃下的pK_a1值为0至2.5的中强酸。如果在20℃下的pK_a1为0或更小，则酸优选地选自硫酸、盐酸或其混合物。如果在20℃下的pK_a1为0至2.5，则H₃O⁺离子供体优选地选自H₂SO₃、H₃PO₄、草酸或其混合物。至少一种H₃O⁺离子供体还可以为酸性盐，例如被相应阳离子例如Li⁺、Na⁺或K⁺至少部分中和的HSO₄ ^-或H₂PO₄ ^-；或者被相应阳离子例如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺至少部分中和的HPO₄ ^2-。至少一种H₃O⁺离子供体还可以为一种或更多种酸和一种或更多种酸性盐的混合物。

根据再一个实施方案，至少一种H₃O⁺离子供体为当在20℃下测量时的pK_a1值大于2.5且小于或等于7，并且具有能够形成水溶性钙盐的相应阴离子的弱酸。随后，另外提供至少一种水溶性盐，其在含氢盐的情况下当在20℃下测量时的pK_a1大于7，并且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。根据该优选实施方案，弱酸在20℃下的pK_a1值为大于2.5至5，并且更优选地，弱酸选自乙酸、甲酸、丙酸及其混合物。所述水溶性盐的示例性阳离子选自钾、钠、锂、及其混合物。在一个更优选的实施方案中，所述阳离子为钠或钾。所述水溶性盐的示例性阴离子选自磷酸根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、草酸根、硅酸根、其混合物及其水合物。在一个更优选的实施方案中，所述阴离子选自磷酸根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、其混合物及其水合物。在一个最优选的实施方案中，所述阴离子选自磷酸二氢根、磷酸一氢根、其混合物及其水合物。水溶性盐的添加可以逐滴进行或者以一个步骤进行。在逐滴添加的情况下，该添加优选地在10分钟的时间段内发生。更优选地以一个步骤添加所述盐。

根据本发明的一个实施方案，至少一种H₃O⁺离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、草酸、乙酸、甲酸及其混合物。优选地，至少一种H₃O⁺离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸、被相应阳离子(例如Li⁺、Na⁺或K⁺)至少部分中和的H₂PO₄ ^-、被相应阳离子(例如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺)至少部分中和的HPO₄ ^2-、及其混合物；更优选地，至少一种酸选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物，并且最优选地，至少一种H₃O⁺离子供体为磷酸。

一种或更多种H₃O⁺离子供体可以作为浓缩溶液或较稀溶液添加至悬浮体中。优选地，H₃O⁺离子供体与天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的摩尔比为0.01至4，更优选0.02至2，甚至更优选0.05至1，并且最优选0.1至0.58。

作为一个替代方案，还可以在使天然碳酸钙或沉淀碳酸钙悬浮之前将H₃O⁺离子供体添加至水中。

在一个优选实施方案中，经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种H₃O⁺离子供体在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成并且其中H₃O⁺离子供体为磷酸。在一个更优选实施方案中，经表面反应的碳酸钙是含碳酸钙矿物与二氧化碳和一种或更多种H₃O⁺离子供体在水性介质中的反应产物，所述含碳酸钙矿物选自包括大理石、白垩、石灰石及其混合物的组，其中二氧化碳通过H₃O⁺离子供体处理原位形成以及其中H₃O⁺离子供体为磷酸。

在下一个步骤中，用二氧化碳处理天然碳酸钙或沉淀碳酸钙。如果使用强酸例如硫酸或盐酸用于天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的H₃O⁺离子供体处理，则自动形成二氧化碳。替代地或另外地，二氧化碳可以由外部来源供应。

H₃O⁺离子供体处理和用二氧化碳处理可以同时进行，这是使用强酸或中强酸时的情况。也可以首先例如用在20℃下的pK_a1在0至2.5的范围内的中强酸进行H₃O⁺离子供体处理，其中二氧化碳原位形成，并因此，二氧化碳处理将自动地与H₃O⁺离子供体处理同时进行，然后用由外部来源供应的二氧化碳进行另外的处理。

在一个优选实施方案中，H₃O⁺离子供体处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至少一次，更优选重复数次。根据一个实施方案，在至少约5分钟，优选至少约10分钟，通常约10分钟至约20分钟，更优选约30分钟，甚至更优选约45分钟，有时约1小时或更长的时间段内添加至少一种H₃O⁺离子供体。

在H₃O⁺离子供体处理和二氧化碳处理之后，在20℃下测量的水性悬浮体的pH自然地达到大于6.0，优选大于6.5，更优选大于7.0，甚至更优选大于7.5的值，从而制备了以pH大于6.0，优选大于6.5，更优选大于7.0，甚至更优选大于7.5的水性悬浮体的形式的经表面反应的天然碳酸钙或沉淀碳酸钙。

关于制备经表面反应的天然碳酸钙的更多细节公开在WO0039222 A1、WO2004083316 A1、WO2005121257 A2、WO2009074492 A1、EP2264108 A1、EP2264109 A1和US20040020410 A1中，这些参考文献的内容在此包括在本申请中。

类似地，获得经表面反应的沉淀碳酸钙。如可以从WO2009074492 A1详细得知的，经表面反应的沉淀碳酸钙通过使沉淀碳酸钙与H₃O⁺离子以及与溶解在水性介质中并且能够形成水不溶性钙盐的阴离子在水性介质中接触以形成经表面反应的沉淀碳酸钙的浆料而获得，其中所述经表面反应的沉淀碳酸钙包含形成在至少部分沉淀碳酸钙的表面上的所述阴离子的至少部分结晶的不溶性钙盐。

所述溶解钙离子对应于相对于沉淀碳酸钙通过H₃O⁺离子溶解时自然产生的溶解钙离子而言过量的溶解钙离子，其中所述H₃O⁺离子仅以阴离子的抗衡离子形式(即，通过添加酸或非钙酸式盐形式的阴离子)提供，并且在不存在任何其他钙离子或钙离子产生源的情况下提供。

所述过量的溶解钙离子优选地通过添加可溶性中性或酸式钙盐来提供，或者通过添加原位产生可溶性中性或酸式钙盐的酸或者中性或酸式非钙盐来提供。

所述H₃O⁺离子可以通过添加所述阴离子的酸或酸式盐来提供，或者通过添加同时用于提供全部或一部分的所述过量的溶解钙离子的酸或酸式盐来提供。

在制备经表面反应的天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的另一个优选实施方案中，在选自以下中的至少一种化合物的存在下使天然碳酸钙或沉淀碳酸钙与酸和/或二氧化碳反应：硅酸盐、二氧化硅、氢氧化铝、碱土铝酸盐例如铝酸钠或铝酸钾、或者其混合物。优选地，至少一种硅酸盐选自硅酸铝、硅酸钙或碱土金属硅酸盐。这些组分可以在添加酸和/或二氧化碳之前添加到包含天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮体中。

替代地，可以在天然碳酸钙或沉淀碳酸钙与酸和二氧化碳的反应已经开始时将硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐组分添加到天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮体中。关于在至少一种硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐组分的存在下制备经表面反应的天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的更多细节公开在WO2004083316 A1中，该参考文献的内容在此包括在本申请中。

经表面反应的碳酸钙可以保持悬浮，任选地通过分散剂进一步稳定化。可以使用技术人员已知的常规分散剂。优选的分散剂包括聚丙烯酸和/或羧甲基纤维素。

替代地，可以干燥上述水性悬浮体，从而获得粒状物或粉末形式的固体(即，干燥的或包含极少量的水而不呈流体形式)的经表面反应的天然碳酸钙或沉淀碳酸钙。

在一个优选实施方案中，根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的经表面反应的碳酸钙的BET比表面积为1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g。

此外优选的是，通过使用激光衍射测量的经表面反应的碳酸钙颗粒的体积中值粒径d₅₀(或d₅₀(体积))为0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm。

根据一个示例性实施方案，经表面反应的碳酸钙具有：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d₅₀，和/或

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积。

优选地，经表面反应的碳酸钙具有：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d₅₀，或者

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积。

替代地，经表面反应的碳酸钙具有：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d5₀，以及

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积。

此外可以优选的是，经表面反应的碳酸钙颗粒的体积粒径d₉₈(或d₉₈(体积))为2μm至150μm，优选4μm至100μm，更优选6μm至80μm，甚至更优选8μm至60μm，并且最优选10μm至30μm。

值d_x表示这样的直径：相对于该直径，x％的颗粒的直径小于d_x。这意味着d₉₈值为这样的颗粒尺寸：所有颗粒的98％小于该颗粒尺寸。d₉₈值也被指定为“顶切”。d_x值可以以体积或重量百分比给出。因此，d₅₀(重量)值为重量中值颗粒尺寸，即所有颗粒的50重量％小于该尺寸，并且d₅₀(体积)值为体积中值颗粒尺寸，即所有颗粒的50体积％小于该颗粒尺寸。

本文中的经表面反应的碳酸钙的“颗粒尺寸”被描述为基于体积的颗粒尺寸分布。本文中的粒状物的“颗粒尺寸”被描述为基于体积的颗粒尺寸分布。此外，经表面反应的碳酸钙的“颗粒尺寸”在本发明的含义中是指初级颗粒尺寸。

体积中值粒径d₅₀使用Malvern Mastersizer 2000或3000激光衍射系统来评估。使用Malvern Mastersizer 2000或3000激光衍射系统测量的d₁₀、d₅₀或d₉₈值指示这样的直径值：其分别使得10体积％、50体积％或98体积％的颗粒的直径小于该值。使用米氏理论(Mietheory)分析通过该测量获得的原始数据，其中颗粒折射率为1.57以及吸收指数为0.005。

在整个本发明中，基于体积的颗粒尺寸分布通过激光衍射来确定。例如，粒状物的基于体积的颗粒尺寸分布是通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的，如本文在以下实例中详细描述的。

优选地，由汞侵入孔隙度法测量计算的经表面反应的碳酸钙的颗粒内侵入比孔体积在0.15cm³/g至1.60cm³/g，优选0.30cm³/g至1.50cm³/g，更优选0.30cm³/g至1.40cm³/g，并且最优选0.30cm³/g至1.35cm³/g的范围内。

使用汞的最大施加压力为414MPa(60000psi)(相当于0.004μm(～nm)的拉普拉斯(Laplace)喉径)的Micromeritics Autopore V 9620汞孔度计使用汞侵入孔隙度法测量来测量比孔体积。每个压力步骤使用的平衡时间为20秒。将样品材料密封在5cm³室粉末透度计中用于分析。使用软件Pore-Comp对汞压缩、透度计膨胀和样品材料压缩的数据进行校正(Gane，P.A.C.，Kettle，J.P.，Matthews，G.P.和Ridgway，C.J.，“Void Space Structure ofCompressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-CoatingFormulations”Industrial and Engineering Chemistry Research，35(5)，1996，第1753至1764页)。

在累积侵入数据中看到的总孔体积可以分为两个区域，其中从214μm降低至约1μm至4μm的侵入数据显示样品的在任何团聚物结构之间的粗填充起重要作用。小于这些直径的是颗粒自身的细的颗粒间填充。如果它们还具有颗粒内孔，则该区域呈现双峰，并且通过取由汞侵入比峰转折点更细(即，比双峰拐点更细)的孔中的比孔体积，我们由此定义了比颗粒内孔体积。这三个区域的总和给出粉末的总的全部孔体积，但是强烈依赖于原始样品压实/粉末在分布的粗孔端处的沉降。

通过取累积侵入曲线的一阶导数，揭示了基于等效拉普拉斯直径的孔尺寸分布(不可避免地包括孔屏蔽)。微分曲线清楚地示出了粗团聚物孔结构区域、颗粒间孔区域和颗粒内孔区域(如果存在的话)。知晓了颗粒内孔直径范围，可以从总孔体积中减去剩余的颗粒间孔体积和团聚物间孔体积以单独提供所期望的内部孔的孔体积，以每单位质量的孔体积(比孔体积)计。当然，相同的减法原理适用于分离任何其他感兴趣的孔尺寸区域。

通过汞孔隙度法测量而确定的经表面反应的碳酸钙的颗粒内孔尺寸优选在0.004μm至1.6μm的范围内，更优选在0.005μm至1.3μm，尤其优选0.006μm至1.15μm并且最优选0.007μm至1.0μm的范围内。

经表面反应的碳酸钙包含形成在天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙的表面上的至少一种酸的阴离子的至少部分结晶的水不溶性钙盐。根据一个实施方案，至少一种酸的阴离子的至少部分结晶的水不溶性盐至少部分地，优选完全地覆盖天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙的表面。根据所采用的至少一种酸，阴离子可以为硫酸根、亚硫酸根、磷酸根、柠檬酸根、草酸根、乙酸根、甲酸根和/或氯离子。

如上所述，经表面反应的碳酸钙以水性悬浮体的形式提供。

优选地，步骤a)的水性悬浮体的固体含量在以下范围内：基于所述水性悬浮体的总重量，1重量％至40重量％，优选5重量％至35重量％，并且最优选7重量％至26重量％。

出于本发明的目的，“悬浮体”或“浆料”是指包含液体(即水性溶剂)和经表面反应的碳酸钙的颗粒的体系，其中经表面反应的碳酸钙的颗粒在液体中以固体形式存在。水性悬浮体比形成其的液体更粘并且可以具有更高的密度。

“液体”通常为“水性溶剂”，其不排除水性溶剂包含少量的至少一种水混溶性溶剂。例如，所述至少一种水混溶性溶剂优选地选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃及其混合物。在本发明的一个实施方案中，基于水性溶剂的总重量，液体以至少80重量％，优选至少90重量％，更优选至少95重量％，甚至更优选至少99重量％的量包含水。优选地，水性溶剂由水组成，即基于液体的总重量，水的量为100重量％。

进一步优选的是，步骤a)中提供的水性悬浮体在+23℃(±2℃)的温度下在100rpm下的布氏粘度为25mPas至1000mPas，优选在+23℃(±2℃)下为25mPas至700mPas，更优选在+23℃(±2℃)下为25mPas至500mPas，并且最优选在+23℃(±2℃)下为50mPas至300mPas。

根据本发明方法的步骤b)，使步骤a)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化。

“均质化”在本发明的含义中是指使步骤a)的水性悬浮体中的经表面反应的碳酸钙的颗粒产生在干燥之后在粒状物稳定性方面更强的聚集体的步骤。

均质化可以通过使用本领域公知的多种方法来进行。

均质化设备可以选自用于均质化目的的常规使用的设备。因此，均质化设备可以选自包括活塞泵、高剪切装置等的组。例如，GEA Mechanical Equiprnent Italia S.p.A.的GEAAriete NS3055可以用于步骤b)中的均质化。

替代地，步骤b)中的均质化通过研磨来进行。步骤b)中的均质化可以在本领域公知的研磨或捏合装置中进行。因此，研磨或捏合装置可以选自常规用于研磨目的的卧式和立式磨机或者常规用于捏合目的的捏合机。例如，研磨装置可以选自卧式和/或立式搅拌介质磨机，优选立式搅拌介质磨机，卧式和/或立式搅拌珠磨机例如Dyno-KDL珠磨机，NetzschLabStar或LMZ型磨机或LME型磨机；砂磨机，等等。例如，捏合装置可以选自Sigma-Kneader、行星式混合器等。

可能要注意的是，根据所使用的方法，在待实现的颗粒尺寸分布方面可能存在差异。

步骤b)中的均质化进行一次或数次。应理解，用于进行步骤b)的次数主要取决于所使用的压力和步骤b)中获得的经表面反应的碳酸钙颗粒。因此，技术人员可以根据在步骤b)期间所使用的设备或条件容易地调整进行步骤b)的次数。因此，步骤b)中的均质化可以以再循环模式进行。

优选的是，步骤b)中的均质化进行1至5次，更优选1至3次，即1次、2次或3次，甚至更优选1次或2次。更优选地，步骤b)中的均质化进行两次。

应理解，步骤b)中的均质化优选通过使用高压均质器进行。

在一个实施方案中，步骤b)中的均质化在50巴至900巴，优选100巴至750巴，并且最优选200巴至650巴的压力下进行。

另外地或替代地，步骤b)中的均质化在5℃至95℃，优选10℃至80℃，并且最优选15℃至60℃的初始温度下进行。

因此，优选的是，步骤b)中的均质化在以下中进行：

a)50巴至900巴，优选100巴至750巴，并且最优选200巴至650巴的压力，或者

b)5℃至95℃，优选10℃至80℃，并且最优选15℃至60℃的初始温度。

更优选地，步骤b)中的均质化在以下中进行：

a)50巴至900巴，优选100巴至750巴，并且最优选200巴至650巴的压力，以及

b)5℃至95℃，优选10℃至80℃，并且最优选15℃至60℃的初始温度。

优选地，在步骤b)中，基于水性悬浮体的总重量，水性悬浮体的固体含量在1重量％至40重量％，优选5重量％至35重量％，并且最优选7重量％至26重量％的范围内。

应理解，与经受步骤b)的水性悬浮体相比，步骤b)中的均质化可以引起水性悬浮体中固体含量的增加。例如，均质化步骤b)中获得的水性悬浮体的固体含量可以比经受步骤b)的水性悬浮体的固体含量高至少1％，更优选至少2％并且最优选至少3％，例如，3％至4％。如果步骤b)在均质器中进行，则这尤其适用。

如果步骤b)通过研磨进行，则均质化步骤b)中获得的水性悬浮体的固体含量优选比经受步骤b)的水性悬浮体的固体含量高至多3％，更优选至多2％，并且最优选至多1％。

应理解，通过研磨的均质化优选在25kWh/吨至125kWh/吨干产品，优选35kWh/吨至100kWh/吨干产品的比能下进行。

另外地或替代地，通过研磨的均质化在5℃至95℃，优选10℃至80℃，并且最优选15℃至60℃的初始温度下进行。

因此，优选的是，步骤b)中通过研磨的均质化在以下中进行：

c)25kWh/吨至125kWh/吨干产品，优选35kWh/吨至100kWh/吨干产品的比能，或者

d)5℃至95℃，优选10℃至80℃，并且最优选15℃至60℃的初始温度。

更优选地，步骤b)中通过研磨的均质化在以下中进行：

c)25kWh/吨至125kWh/吨干产品，优选35kWh/吨至100kWh/吨干产品的比能，以及

d)5℃至95℃，优选10℃至80℃，并且最优选15℃至60℃的初始温度。

在一个实施方案中，在步骤b)之前和/或期间和/或之后添加至少一种崩解剂。优选地，在步骤b)之前或期间或之后，更优选地在步骤b)之前或之后添加至少一种崩解剂。更优选地，在步骤b)之后添加至少一种崩解剂。

在本发明的一个实施方案中，至少一种崩解剂包含一种崩解剂，优选地由一种崩解剂组成。替代地，至少一种崩解剂包含两种或更多种崩解剂，优选地由两种或更多种崩解剂组成。例如，至少一种崩解剂包含两种或三种崩解剂，优选地由两种或三种崩解剂组成。

优选地，至少一种崩解剂包含一种崩解剂，优选地由一种崩解剂组成。

应注意，可以用于本发明的方法的崩解剂通常为造粒领域中公知的那些。

应注意，被称为崩解剂或可以作为崩解剂的任何化合物都可以用于本发明的方法。

在一个优选实施方案中，至少一种崩解剂可以选自包括以下的组：交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、羟基乙酸淀粉盐例如羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基-纤维素酯、羟烷基-纤维素酯、羧烷基-纤维素酯、藻酸、微晶纤维素及其多晶型物、离子交换树脂、树胶、甲壳质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联的波拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、泡腾混合物例如与一种或更多种酸例如柠檬酸或酒石酸组合的碳酸氢盐、或者其混合物。优选地，至少一种崩解剂为交联羧甲纤维素钠。至少一种崩解剂还可以为超级崩解剂。可以用于本发明的方法的超级崩解剂通常为本领域中公知的那些。示例性超级崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、及其混合物。

如果在步骤b)之前和/或期间和/或之后添加至少一种崩解剂，则基于经表面反应的碳酸钙的总干重，优选以0.3重量％至10重量％，优选0.5重量％至8重量％，更优选0.8重量％至约5重量％，并且最优选1重量％至约5重量％的量添加至少一种崩解剂。

至少一种崩解剂可以以干燥形式或者以乳液、分散体或溶液的形式添加。

因此，在一个实施方案中，用于生产包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的方法包括以下步骤：

a)提供包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，优选地二氧化碳通过酸处理而原位形成；

b)使步骤a)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化，

c)通过喷雾干燥从步骤b)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体中除去液体以获得包含经表面反应的碳酸钙的粒状物，以及

d)在步骤b)之前和/或期间和/或之后将至少一种崩解剂添加到水性悬浮体中。

替代地，所述方法可以包括在步骤b)之前和/或期间和/或之后使包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体机械和/或物理崩解的步骤d)。

这样的机械和/或物理崩解可以通过技术人员已知的适用于这样的目的的任何方法进行。例如，机械和/或物理崩解步骤d)可以通过超声探针等进行。

因此，在一个实施方案中，用于生产包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的方法包括以下步骤：

a)提供包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，优选地二氧化碳通过酸处理而原位形成；

b)使步骤a)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化，

c)通过喷雾干燥从步骤b)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体中除去液体以获得包含经表面反应的碳酸钙的粒状物，以及

d)在步骤b)之前和/或期间和/或之后使包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体机械和/或物理崩解。

应理解，可以在步骤b)之前和/或期间和/或之后，优选地在步骤b)之前或之后，最优选地在步骤b)之后添加适用于改善口感、适口性或控制释放的另外的添加剂，例如甘露醇、羧甲基纤维素或重质碳酸钙(GCC)。

这样的添加剂，如果添加的话，优选以基于经表面反应的碳酸钙的总干重的0.3重量％至40重量％，优选0.5重量％至30重量％，更优选1重量％至约25重量％的量添加。

根据本发明的步骤c)，通过喷雾干燥从步骤b)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体中除去液体以获得包含经表面反应的碳酸钙的粒状物。

喷雾干燥设备可以选自用于喷雾干燥目的的常规使用的设备。因此，喷雾干燥器可以选自包括旋转雾化器、喷泉喷嘴、双流体喷嘴、压力喷嘴、组合喷嘴等的组。优选地，喷雾干燥步骤c)通过使用旋转雾化器或双流体喷嘴进行。如果均质化步骤b)通过研磨进行，则喷雾干燥器可以选自用于喷雾干燥常规使用的喷雾干燥器，例如，喷雾干燥器可以选自包括旋转雾化器、喷泉喷嘴、双流体喷嘴、压力喷嘴、组合喷嘴等的组。关于喷泉喷嘴，应注意，其也可以被称为以喷泉(或并流)模式运行的压力喷嘴。在一个实施方案中，均质化步骤b)通过研磨进行以及喷雾干燥步骤c)通过使用旋转雾化器进行。应理解，对于不同的喷雾干燥技术将设定不同的条件以实现期望的粒状物。然而，技术人员知晓如何针对不同的喷雾干燥技术来调整这样的条件。

例如，如果使用压力喷嘴，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)0.1巴至300巴，优选5巴至100巴，更优选6巴至<50巴，并且最优选7巴至25巴的进料压力，和/或

b)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

在一个实施方案中，如果使用压力喷嘴，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)0.1巴至300巴，优选5巴至100巴，更优选6巴至<50巴，并且最优选7巴至25巴的进料压力，或者

b)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

优选地，如果使用压力喷嘴，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)0.1巴至300巴，优选5巴至100巴，更优选6巴至＜50巴，并且最优选7巴至25巴的进料压力，以及

b)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

在一个实施方案中，如果使用双流体喷嘴，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)0.1巴至300巴，优选5巴至100巴，更优选6巴至＜50巴，并且最优选7巴至25巴的进料压力，和/或

b)0.8mm至1.8mm，优选0.9mm至1.6mm，并且最优选1.05mm至1.5mm的孔口直径，和/或

c)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度，和/或

d)1巴至7巴，优选1.5巴至6.5巴，并且最优选2巴至6巴的至喷嘴的气压。

例如，如果使用双流体喷嘴，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)0.1巴至300巴，优选5巴至100巴，更优选6巴至<50巴，并且最优选7巴至25巴的进料压力，或者

b)0.8mm至1.8mm，优选0.9mm至1.6mm，并且最优选1.05mm至1.5mm的孔口直径，或者

c)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度，或者

d)1巴至7巴，优选1.5巴至6.5巴，并且最优选2巴至6巴的至喷嘴的气压。

替代地，如果使用双流体喷嘴，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)0.1巴至300巴，优选5巴至100巴，更优选6巴至＜50巴，并且最优选7巴至25巴的进料压力，以及

b)0.8mm至1.8mm，优选0.9mm至1.6mm，并且最优选1.05mm至1.5mm的孔口直径，以及

c)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度，以及

d)1巴至7巴，优选1.5巴至6.5巴，并且最优选2巴至6巴的至喷嘴的气压。

应理解，双流体喷嘴在本领域中是公知的并且包括例如丹麦GEA-Niro的组合喷嘴。

在一个实施方案中，如果使用旋转雾化器，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)0.5巴至8巴，优选1巴至6.5巴，并且最优选2巴至4.5巴的进料压力，和/或

b)≤11000rpm，优选8000rpm至11000rpm，更优选9000rpm至10000rpm(在d＝150mm的轮直径和/或73m/秒的速度下)的旋转轮的速度，和/或

c)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

例如，如果使用旋转雾化器，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)0.5巴至8巴，优选1巴至6.5巴，并且最优选2巴至4.5巴的进料压力，或者

b)≤11000rpm，优选8000rpm至11000rpm，更优选9000rpm至10000rpm(在d＝150mm的轮直径和/或73m/秒的速度下)的旋转轮的速度，或者

c)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

替代地，如果使用旋转雾化器，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)0.5巴至8巴，优选1巴至6.55巴，并且最优选2巴至4.5巴的压力，以及

b)≤11000rpm，优选8000rpm至11000rpm，更优选9000rpm至10000rpm(在d＝150mm的轮直径和/或73m/秒的速度下)的旋转轮的速度，以及

c)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

在一个实施方案中，如果使用喷泉喷嘴，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)8巴至60巴，优选10巴至25巴，并且最优选11巴至18巴的进料压力，和/或

b)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

例如，如果使用喷泉喷嘴，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)8巴至60巴，优选10巴至25巴，并且最优选11巴至18巴的进料压力，或者

b)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

替代地，如果使用喷泉喷嘴，则步骤c)中的喷雾干燥在以下中进行：

a)8巴至60巴，优选10巴至25巴，并且最优选11巴至18巴的压力，以及

b)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

步骤c)中获得的粒状物优选为干燥形式，即自由流动形式。

术语“干燥的”粒状物应理解为相对于粒状物重量，具有小于4重量％的水的材料。可以通过使用根据ISO 787-2的方法在干燥室中将粒状物加热至105℃来确定％水。

通过本发明方法获得的粒状物具有有利的堆积密度。因此，在另一个方面中，本发明涉及包含经表面反应的碳酸钙的粒状物，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，粒状物的堆积密度为0.25g/mL至0.70g/mL。优选地，粒状物包含经表面反应的碳酸钙，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成，粒状物的堆积密度为0.25g/mL至0.70g/mL。

例如，粒状物的堆积密度为0.28g/mL至0.65g/mL，更优选为0.30g/mL至0.60g/mL并且最优选为0.35g/mL至0.60g/mL。

应理解，粒状物优选地具有可以根据所使用的方法调节的非常特定的颗粒尺寸分布。

特别地，粒状物具有：

a)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的50μm至500μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

b)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的5μm至300μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

c)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的1μm至100μm的体积颗粒尺寸d₁₀。

优选地，粒状物具有：

a)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的60μm至400μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

b)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的10μm至200μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

c)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的1μm至90μm的体积颗粒尺寸d₁₀。

最优选地，粒状物具有：

a)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的70μm至350μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

b)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的12μm至175μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

c)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的1μm至80μm的体积颗粒尺寸d₁₀。

在一个实施方案中，尤其地如果步骤b)在均质器中进行，则粒状物具有：

d)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的50μm至500μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

e)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的20μm至300μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

f)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的2μm至100μm的体积颗粒尺寸d₁₀。

优选地，粒状物具有：

d)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的60μm至400μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

e)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的30μm至200μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

f)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的3μm至90μm的体积颗粒尺寸d₁₀。

最优选地，粒状物具有：

d)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的70μm至350μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

e)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的50μm至175μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

f)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的10μm至80μm的体积颗粒尺寸d₁₀。

另外地或替代地，粒状物具有球形形状。“球形形状”在本发明的含义中是指在三维空间中的所有轴上具有几乎相同直径的粒状物。

因此，粒状物优选地具有

a)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的50μm至500μm，优选60μm至400μm，并且最优选70μm至350μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

a)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的5μm至300μm，优选10μm至200μm，并且最优选12μm至175μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

b)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的1μm至100μm，优选1μm至90μm，并且最优选1μm至80μm的体积颗粒尺寸d₁₀，或者

c)球形形状。

替代地，粒状物具有：

a)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的50μm至500μm，优选60μm至400μm，并且最优选70μm至350μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

b)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的5μm至300μm，优选10μm至200μm，并且最优选12μm至175μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

c)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的1μm至100μm，优选1μm至90μm，并且最优选1μm至80μm的体积颗粒尺寸d₁₀，以及

d)球形形状。

例如，尤其地如果步骤b)在均质器中进行，则粒状物具有：

b)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的50μm至500μm，优选60μm至400μm，并且最优选70μm至350μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

d)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的20μm至300μm，优选30μm至200μm，并且最优选50μm至175μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

e)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的2μm至100μm，优选3μm至90μm，并且最优选10μm至80μm的体积颗粒尺寸d₁₀，或者

f)球形形状。

替代地，粒状物具有：

e)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的50μm至500μm，优选60μm至400μm，并且最优选70μm至350μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

f)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的20μm至300μm，优选30μm至200μm，并且最优选50μm至175μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

g)如通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的2μm至100μm，优选3μm至90μm，并且最优选10μm至80μm的体积颗粒尺寸d₁₀，以及

h)球形形状。

还应注意，粒状物表现出有利的稳定性。特别地，粒状物表现出与通过相同方法但缺少使包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化的步骤而获得的粒状物相比更高的稳定性。例如，粒状物具有由≥40，更优选≥50，甚至更优选≥60，并且最优选≥70，如在70至120或70至110的范围内的(0.5巴)相对于(0.1巴)的比率d₅₀确定的稳定性。另外地或替代地，粒状物具有由≥10，更优选≥20，甚至更优选≥30，并且最优选≥35，如在35至90或35至80的范围内的(1.5巴)相对于(0.1巴)的比率d₅₀确定的稳定性。

在一个实施方案中，粒状物具有由≥40，更优选≥50，甚至更优选≥60，并且最优选≥70，如在70至120或70至110的范围内的(0.5巴)相对于(0.1巴)的比率d₅₀确定的稳定性，以及由≥10，更优选≥20，甚至更优选≥30，并且最优选≥35，如在35至90或35至80的范围内的(1.5巴)相对于(0.1巴)的比率d₅₀确定的稳定性。

此外，如通过BET氮方法测量的粒状物的比表面积优选≥15.0m²/g。例如，根据ISO9277：2010使用氮和BET法测量的粒状物的比表面积为15.0m²/g至200.0m²/g。

另外地，由汞侵入孔隙度法测量计算的粒状物的粒状物内比孔体积在0.15cm³/g至2.75cm³/g，优选0.30cm³/g至2.50cm³/g，并且最优选0.40cm³/g至2.00cm³/g的范围内。

粒状物包含根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的BET比表面积优选地为1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的经表面反应的碳酸钙的颗粒。

进一步优选的是，粒状物包含通过使用激光衍射测量的体积中值粒径d₅₀为0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的经表面反应的碳酸钙的颗粒。

根据一个示例性实施方案，粒状物包含具有以下的经表面反应的碳酸钙的颗粒：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d5₀，和/或

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积。

优选地，粒状物包含具有以下的经表面反应的碳酸钙的颗粒：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d5₀，或者

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积。

替代地，粒状物包含具有以下的经表面反应的碳酸钙的颗粒：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d₅₀，以及

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积。

此外可以优选的是，粒状物包含体积粒径d₉₈(或d₉₈(体积))为2μm至150μm，优选为4μm至100μm，更优选为6μm至80μm，甚至更优选为8μm至60μm，并且最优选为10μm至30μm的经表面反应的碳酸钙的颗粒。

进一步优选的是，粒状物包含由汞侵入孔隙度法测量计算的颗粒内侵入比孔体积在0.15cm³/g至1.60cm³/g，优选0.30cm³/g至1.50cm³/g，更优选0.30cm³/g至1.40cm³/g，并且最优选0.30cm³/g至1.35cm³/g的范围内的经表面反应的碳酸钙的颗粒。

根据一个示例性实施方案，粒状物包含具有以下的经表面反应的碳酸钙的颗粒：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d5₀，和/或

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积，和/或

c)由汞侵入孔隙度法测量计算的在0.15cm³/g至1.60cm³/g，优选0.30cm³/g至1.50cm³/g，更优选0.30cm³/g至1.40cm³/g，并且最优选0.30cm³/g至1.35cm³/g，并且最优选0.30cm³/g至0.90cm³/g的范围内的颗粒内侵入比孔体积。

优选地，粒状物包含具有以下的经表面反应的碳酸钙的颗粒：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d₅₀，或者

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积，或者

c)由汞侵入孔隙度法测量计算的在0.15cm³/g至1.60cm³/g，优选0.30crn³/g至1.50cm³/g，更优选0.30cm³/g至1.40cm³/g，并且最优选0.30cm³/g至1.35cm³/g，并且最优选0.30cm³/g至0.90cm³/g的范围内的颗粒内侵入比孔体积。

替代地，粒状物包含具有以下的经表面反应的碳酸钙的颗粒：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d₅₀，以及

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积，以及

c)由汞侵入孔隙度法测量计算的在0.15cm³/g至1.60cm³/g，优选0.30cm³/g至1.50cm³/g，更优选0.30cm³/g至1.40cm³/g，并且最优选0.30cm³/g至1.35cm³/g的范围内的颗粒内侵入比孔体积。

在一个实施方案中，粒状物包含至少一种崩解剂或可以用作崩解剂的任何化合物。例如，至少一种崩解剂选自包括以下的组：交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、羟基乙酸淀粉盐例如羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基-纤维素酯、羟烷基-纤维素酯、羧烷基-纤维素酯、藻酸、微晶纤维素及其多晶型物、离子交换树脂、树胶、甲壳质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联的波拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、泡腾混合物例如与一种或更多种酸例如柠檬酸或酒石酸组合的碳酸氢盐、或者其混合物。

如果存在的话，则基于粒状物的总干重，粒状物以0.25重量％至35重量％，优选0.5重量％至15重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选0.7重量％至10重量％，最优选0.8重量％至10重量％的量包含至少一种崩解剂(或者可以用作崩解剂的任何化合物)。在一个实施方案中，基于粒状物的总干重，粒状物以0.25重量％至35重量％，优选0.5重量％至15重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选1.0重量％至10重量％，最优选1.5重量％至10重量％的量包含至少一种崩解剂(或者可以用作崩解剂的任何化合物)。尤其优选的是，基于粒状物的总干重，粒状物以0.8重量％至8重量％，优选0.8重量％至6重量％，更优选0.8重量％至5重量％，并且最优选0.8重量％至4重量％的量包含至少一种崩解剂(或者可以用作崩解剂的任何化合物)。

应理解，粒状物优选地通过如本文所限定的方法获得。

因此，粒状物优选地通过包括以下步骤的方法获得：

a)提供包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，优选地二氧化碳通过酸处理原位形成；

b)使步骤a)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化，以及

c)通过喷雾干燥从步骤b)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体中除去液体以获得包含经表面反应的碳酸钙的粒状物。

如果粒状物包含至少一种崩解剂(或者可以用作崩解剂的任何化合物)，则粒状物优选地通过包括以下步骤的方法获得：

a)提供包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体，其中经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，优选地二氧化碳通过酸处理原位形成；

b)使步骤a)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化，

c)通过喷雾干燥从步骤b)的包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体中除去液体以获得包含经表面反应的碳酸钙的粒状物，以及

d)在步骤b)之前和/或期间和/或之后将至少一种崩解剂(或者可以用作崩解剂的任何化合物)添加到水性悬浮体中。

另外地或替代地，用至少一种活性成分和/或其无活性前体对粒状物进行处理使得至少一种活性成分和/或其无活性前体基本上仅存在于粒状物的外表面上。

术语“活性成分”在本发明的含义中是指对生物体具有特定作用并且在人、动物、微生物和/或植物中引起特定反应的物质。

优选的是，至少一种活性成分和/或其无活性前体以液体形式提供。

术语“液体”在本发明的含义中是指包含至少一种活性成分和/或其无活性前体或者由至少一种活性成分和/或其无活性前体组成的非气态流体组合物，其在使用的压力条件和温度(即，粒状物与至少一种活性成分和/或其无活性前体混合的压力和温度)下容易流动。

因此，应理解，至少一种活性成分和/或其无活性前体在5℃至200℃，优选10℃至120℃，并且最优选10℃至100℃的温度范围内可以为液体。例如，至少一种活性成分和/或其无活性前体在环境压力条件下(即，在大气压下)在5℃至200℃，优选10℃至120℃，并且最优选10℃至100℃的温度范围内可以为液体。替代地，至少一种活性成分和/或其无活性前体在减压条件(例如，100毫巴至700毫巴的压力)下，在5℃至200℃，优选10℃至120℃并且最优选10℃至100℃的温度范围内可以为液体。

在一个实施方案中，至少一种活性成分和/或其无活性前体在环境温度和压力条件下为液体，例如，在室温(例如约5℃至35℃，优选10℃至30℃并且最优选15℃至25℃)下和在大气压下为液体。

替代地，至少一种活性成分和/或其无活性前体在使用温度(例如，约35℃至200℃，优选45℃至120℃并且最优选55℃至100℃)下和在环境压力条件下(即，在大气压下)或在减压条件(例如，100毫巴至700毫巴的压力)下是熔融的。

替代地，至少一种活性成分和/或其无活性前体溶解在溶剂中。也就是说，至少一种活性成分和/或其无活性前体和溶剂形成其中在溶剂中观察不到离散的固体颗粒的体系并因此形成“溶液”。

在本发明的一个实施方案中，溶剂选自包括以下的组：水、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、植物油及其衍生物、动物油及其衍生物、熔融脂肪和蜡、及其混合物。优选地，溶剂为水、乙醇和/或丙酮。更优选地，溶剂为水。

例如，至少一种活性成分和/或其无活性前体可以为手性化合物。因此，至少一种活性成分和/或其无活性前体涵盖(R)-对映异构体、(S)-对映异构体及其混合物，例如外消旋混合物。

另外地或替代地，至少一种活性成分和/或其无活性前体可以为异构化合物。因此，至少一种活性成分和/或其无活性前体涵盖(Z)-异构体、(E)-异构体及其混合物。例如，如果指明活性成分为肉桂醛，则肉桂醛可以以(Z)-肉桂醛和/或(E)-肉桂醛存在。

例如，至少一种活性成分和/或其无活性前体选自包括以下的组：芳香剂；香料；草本提取物和油；水果提取物和油；营养物；微量矿物质；驱虫剂；食物；化妆品；阻燃剂；酶；大分子；灭害剂；肥料；防腐剂；抗氧化剂；反应性化学物质；合成来源、半合成来源、其天然来源的药物活性剂和/或营养活性剂和/或兽医活性剂或者药物无活性前体和/或营养无活性前体和/或兽医无活性前体，及其混合物。

芳香剂优选为分子量为至少约100g/mol的醇、醛和/或酮，并且其单独或与其他芳香剂组合用于赋予气味、芳香、香味或香气。例如，芳香剂可以选自包括以下的组：2，4-二甲基-3-环己烯-1-甲醇(花香醇(floralol))、2，4-二甲基环己烷甲醇(二氢花香醇)、5，6-二甲基-1-甲基乙烯基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醇(arbozol)、α，α，-4-三甲基-3-环己烯-1-甲醇(α-萜品醇)、2，4，6-三甲基-3-环己烯-1-甲醇(异环香叶醇)、4-(1-甲基乙基)环己烷甲醇(mayol)、α-3，3-三甲基-2-降冰片烷甲醇、1，1-二甲基-1-(4-甲基环己-3-烯基)甲醇、2-苯基乙醇、2-环己基乙醇、2-(邻甲基苯基)-乙醇、2-(间甲基苯基)乙醇、2-(对甲基苯基)乙醇、6，6-二甲基双环-[3.1.1]庚-2-烯-2-乙醇(诺卜醇)、2-(4-甲基苯氧基)-乙醇、3，3-二甲基-Δ²-β-降冰片烷乙醇(patchomint)、2-甲基-2-环己基乙醇、1-(4-异丙基环己基)-乙醇、1-苯基乙醇、1，1-二甲基-2-苯基乙醇、1，1-二甲基-2-(4-甲基-苯基)乙醇、1-苯基丙醇、3-苯基丙醇、2-苯基丙醇(水溶性醇)、2-(环十二烷基)丙-1-醇(羟基-ambran)、2，2-二甲基-3-(3-甲基苯基)-丙-1-醇(Majantol)、2-甲基-3-苯基丙醇、3-苯基-2-丙烯-1-醇(肉桂醇)、2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-醇(甲基肉桂醇)、α-正戊基-3-苯基-2-丙烯-1-醇(α-戊基-肉桂醇)、3-羟基-3-苯基丙酸乙酯、2-(4-甲基苯基)-2-丙醇、3-(4-甲基环己-3-烯)丁醇、2-甲基-4-(2，2，3-三甲基-3-环戊烯-1-基)丁醇、2-乙基-4-(2，2，3-三甲基-环戊-3-烯基)-2-丁烯-1-醇、3-甲基-2-丁烯-1-醇(prenol)、2-甲基-4-(2，2，3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-2-丁烯-1-醇、3-羟基丁酸乙酯、4-苯基-3-丁烯-2-醇、2-甲基-4-苯基丁-2-醇、4-(4-羟基苯基)丁-2-酮、4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-丁-2-酮、3-甲基-戊醇、3-甲基-3-戊烯-1-醇、1-(2-丙烯基)环戊-1-醇(鸢醇)、2-甲基-4-苯基戊醇(Pamplefleur)、3-甲基-5-苯基戊醇(Phenoxanol)、2-甲基-5-苯基戊醇、2-甲基-5-(2，3-二甲基三环[2.2.1.0.^(2，6)]庚-3-基)-2-戊烯-1-醇(檀香醇)、4-甲基-1-苯基-2-戊醇、5-(2，2，3-三甲基-3-环戊烯基)-3-甲基戊-2-醇(sandalore)、(1-甲基-双环[2.1.1]庚烯-2-基)-2-甲基戊-1-烯-3-醇、3-甲基-1-苯基戊-3-醇、1，2-二甲基-3-(1-甲基乙烯基)环戊-1-醇、2-异丙基-5-甲基-2-己烯醇、顺-3-己烯-1-醇、反-2-己烯-1-醇、2-异丙烯基-4-甲基-4-己烯-1-醇(薰衣草醇)、2-乙基-2-异戊二烯基-3-己烯醇、1-羟基甲基-4-异丙烯基-1-环己烯(二氢枯茗醇)、1-甲基-4-异丙烯基环己-6-烯-2-醇(香芹烯醇)、6甲基-3-异丙烯基环己-1-醇(二氢香芹醇)、1甲基-4-异丙烯基环己-3-醇、4-异丙基-1-甲基环己-3-醇、4-叔丁基环己醇、2-叔丁基环己醇、2-叔丁基-4-甲基环己醇(香根醇(rootanol))、4-异丙基-环己醇、4-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-环己烯-1-醇、2-(5，6，6-三甲基-2-降冰片基)环己醇、异冰片基环己醇、3，3，5-三甲基环己醇、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、1-甲基-4-异丙基环己-8-醇(二氢萜品醇)、1，2-二甲基-3-(1-甲基乙基)环己-1-醇、庚醇、2，4-二甲基庚-1-醇、6-庚基-5-庚烯-2-醇(异芳樟醇)、2，4-二甲基-2，6-庚二烯醇、6，6-二甲基-2-氧基甲基-双环[3.1.1]庚-2-烯(桃金娘烯醇)、4-甲基-2，4-庚二烯-1-醇、3，4，5，6，6-五甲基-2-庚醇、3，6-二甲基-3-乙烯基-5-庚烯-2-醇、6，6-二甲基-3-羟基-2-亚甲基双环[3.1.1]庚烷、1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-醇、2，6-二甲基庚-2-醇(dimetol)、2，6，6-三甲基双环[1.3.3]庚-2-醇、辛醇、2-辛烯醇、2-甲基辛-2-醇、2-甲基-6-亚甲基-7-辛烯-2-醇(香叶烯醇)、7-甲基辛-1-醇、3，7-二甲基-6-辛烯醇、3，7-二甲基-7-辛烯醇、3，7-二甲基-6-辛烯-1-醇(香茅醇)、3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇(香叶醇)、3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-醇(橙花醇)、3，7-二甲基-7-甲氧基辛-2-醇(沙针醇)、3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3，7-二甲基辛-1-醇(pelargol)、3，7-二甲基辛-3-醇(四氢芳樟醇)、2，4-辛二烯-1-醇、3，7-二甲基-6-辛烯-3-醇(二氢芳樟醇)、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇(二氢香叶烯醇)、2，6-二甲基-5，7-辛二烯-2-醇、4，7-二甲基-4-乙烯基-6-辛烯-3-醇、3-甲基辛-3-醇、2，6-二甲基辛-2-醇、2，6-二甲基辛-3-醇、3，6-二甲基辛-3-醇、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇、2，6-二甲基-3，5-辛二烯-2-醇(别罗勒烯醇)、3-甲基-1-辛烯-3-醇、7-羟基-3，7-二甲基辛醛、3-壬醇、2，6-壬二烯-1-醇、顺-6-壬烯-1-醇、6，8-二甲基壬-2-醇、3-(羟基甲基)-2-壬酮、2-壬烯-1-醇、2，4-壬二烯-1-醇、3，7-二甲基-1，6-壬二烯-3-醇、癸醇、9-癸烯醇、2-苄基-M-二氧杂-5-醇、2-癸烯-1-醇、2，4-癸二烯1-醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇、3，7，9-三甲基-1，6-癸二烯-3-醇(异丁基芳樟醇)、十一醇、2-十一烯-1-醇、10-十一烯-1-醇、2-十二烯-1-醇、2，4-十二碳二烯-1-醇、2，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯-1-醇(法尼醇)、3，7，11-三甲基-1，6，10，-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)、3，7，11，15-四甲基十六-2-烯-1-醇(植醇)、3，7，11，15-四甲基十六-1-烯-3-醇(异植醇)、苄醇、对甲氧基苄醇(茴香醇)、对-伞花烃-7-醇(枯茗醇)、4-甲基苄醇、3，4-亚甲基二氧基苄醇、水杨酸甲酯、水杨酸苄酯、水杨酸顺-3-己烯酯、水杨酸正戊酯、水杨酸2-苯基乙基酯、水杨酸正己酯、2-甲基-5-异丙基苯酚、4-乙基-2-甲氧基苯酚、4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚(异丁香酚)、4-烯丙基-2，6-二甲氧基-苯酚、4-叔丁基苯酚、2-乙氧基-4-甲基苯酚、2-甲基-4-乙烯基苯酚、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、戊基邻羟基苯甲酸酯、乙基2-羟基-苯甲酸酯、甲基2，4-二羟基-3，6-二甲基苯甲酸酯、3-羟基-5-甲氧基-1-甲基苯、2-叔丁基-4-甲基-1-羟基苯、1-乙氧基-2-羟基-4-丙烯基苯、4-羟基甲苯、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛、2-乙氧基-4-羟基苯甲醛、十氢-2-萘酚、2，5，5-三甲基-八氢-2-萘酚、1，3，3-三甲基-2-降冰片烷醇(小茴香醇)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-2，4-二甲基-4，7-桥亚甲基-1H-茚-5-醇、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3，4-二甲基-4，7-桥亚甲基-1H-茚-5-醇、2-甲基-2-乙烯基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)四氢呋喃、β-石竹烯醇、香草醛、乙基香草醛、肉桂醛、苯甲醛、苯乙醛、庚醛、辛醛、癸醛、十一醛、十一碳烯醛、十二醛、十三醛、甲基壬基醛、二癸醛、茴香醛、香茅醛、香茅氧基醛、仙客来醛、α-己基肉桂醛、羟基香茅醛、α-甲基肉桂醛、甲基壬基乙醛、丙基苯基醛、柠檬醛、紫苏醛、甲苯醛、甲苯基乙醛、枯茗醛、

水杨醛、α-戊基肉桂醛和胡椒醛，及其混合物。

还可以使用各种精油、草本提取物和/或水果提取物，优选地具有各种药用或膳食补充剂特性的那些。精油、草本提取物和/或水果提取物通常为可以用于药物或可以用于调味的提取物或芳香植物、植物部分、水果或水果部分。合适的草本提取物和/或水果提取物可以单独使用或以各种混合物使用。常用的精油、草本提取物和/或水果提取物包括：紫锥花、白毛茛、金盏花、迷迭香、百里香、卡瓦胡椒(Kava Kava)、芦荟、血根草、葡萄柚籽提取物、黑升麻、人参、瓜拉那、越橘、银杏、圣约翰草、月见草油、育亨宾树皮、绿茶、麻黄、玛咖(Maca)、覆盆子、叶黄素、姜、含丁香酚的油及其组合。

可以使用各种营养物，几乎包括任何维生素、矿物质和/或植物化学物质。例如，可以使用以下：维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素B2、维生素B6、维生素D、维生素E(即，生育酚)、维生素K、硫胺素、核黄素、生物素、叶酸、烟酸、泛酸、Q10、α硫辛酸、二氢硫辛酸、姜黄素、叶黄素(xanthophyll)、β-隐黄素、番茄红素、叶黄素(lutein)、玉米黄素、虾青素、β-胡萝卜素、胡萝卜素、混合类胡萝卜素、多酚、类黄酮、钠、钾、钙、镁、硫、氯、胆碱，和/或植物化学物质例如类胡萝卜素、叶绿素、叶绿酸、纤维、类黄酮、花青素、氰化物(cyaniding)、飞燕草素、锦葵色素、天竺葵色素、芍药色素、牵牛花色素、黄烷醇、儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、茶红素、原花色素、黄酮醇、槲皮素、山柰酚、杨梅素、异鼠李素、二氢黄酮橙皮素(flavononeshesperetin)、柚皮素、圣草酚、橘皮素、黄酮、芹菜素、木犀草素、木酚素、植物雌激素、白藜芦醇、异黄酮、大豆黄素、染料木素、黄豆黄素、大豆异黄酮及其组合。可以用作活性成分的营养物的实例陈述在美国专利申请公开第20030157213 A1号、第20030206993号和第20030099741 A1号中，其出于所有目的通过引用整体并入本文。

在一个实施方案中，可以使用微量矿物质，例如锰、锌、铜、氟、钼、碘、钴、铬、硒、磷及其组合。

酶可以包括但不限于辅酶Q10、胃蛋白酶、植酸酶、胰蛋白酶、脂肪酶、蛋白酶、纤维素酶、乳糖酶及其组合。

灭害剂优选为技术人员已知的任何已知的除草剂、杀虫剂、昆虫生长调节剂、杀线虫剂、杀白蚁剂、杀软体动物剂、杀鱼剂、杀鸟剂、杀鼠剂、毒杀剂(predacide)、杀菌剂、驱虫剂、动物驱避剂、抗微生物剂、杀真菌剂、消毒剂(抗微生物剂)和消毒剂。

应注意，防腐剂可以为技术人员已知的任何这样的化合物。例如，防腐剂可以包括但不限于苯氧基乙醇；乙基己基甘油；对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯及其混合物；苯扎氯铵；氯丁醇；苄醇；十六烷基氯化吡啶；酒石酸；乳酸；苹果酸；乙酸；苯甲酸；苯甲酸钠；山梨酸；山梨酸钾；及其混合物。

抗氧化剂优选地选自包括以下的组：丁基羟基茴香醚(BHA)；丁基羟基甲苯(BHT)；没食子酸酯/盐；类胡萝卜素；多酚，例如白藜芦醇、类黄酮及其混合物；多酚的衍生物；生育酚及其盐；β-胡萝卜素；泛醌；生育三烯酚；二氢槲皮素；天然来源的抗氧化剂；及其混合物。如果抗氧化剂是天然来源的，则抗氧化剂可以为例如针叶树提取物、海岸松树皮提取物(例如来自瑞士Horphag的

)、和/或余甘子果实提取物(例如来自德国Sabinsa公司的

)。

药物活性剂或其药物无活性前体优选地选自包括以下的组：合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物活性剂或药物无活性前体。

因此，药物活性剂是指合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物活性剂。此外，药物活性剂的药物无活性前体是指合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物无活性前体并且将在稍后的阶段活化成各自的药物活性剂。

这样的药物无活性前体的活化是技术人员已知的并且通常用于例如胃和/或胃肠道中的活化，例如酸性活化或者胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶切割。

所提及的活化方法仅是举例说明性特征，且不旨在具有限制性特征，这在技术人员理解的范围内。

应注意，药物活性剂或其药物无活性前体可以为技术人员已知的任何这样的化合物。

因此，当向人和/或动物施用时，药物活性剂包括提供预防和/或治疗特性的任何化合物。实例包括但不限于：药物活性剂、治疗活性剂、兽医活性剂、营养制剂和生长调节剂。

药物活性剂或其药物无活性前体可以为抗炎剂。这样的试剂可以包括但不限于：非类固醇抗炎剂(non-steroidal anti-inflammatory agent)或NSAID，例如丙酸衍生物；乙酸衍生物；芬那酸衍生物；联苯羧酸衍生物；和昔康类。所有的这些NSAID完整地描述在Sunshine等的美国专利第4,985,459号中，其涉及描述这样的NSAID的内容完整地通过引用并入本文。可用的NSAID的实例包括乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、苯

洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、微洛芬(microprofen)、硫

洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸及其混合物。还可用的是胆固醇抗炎药例如氢化可的松等；以及COX-2抑制剂，例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、艾托考昔或其混合物。可以使用任意上述抗炎剂的混合物。

可以用作药物活性剂或其药物无活性前体的其他材料包括通常已知的口和喉产品。这些产品包括但不限于：上呼吸道试剂，例如去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯海拉明、右美沙芬、溴己新和氯苯吡胺；胃肠剂，例如法莫替丁、洛哌丁胺和西甲硅油；抗真菌剂例如硝酸咪康唑；抗生素；以及镇痛剂例如酮洛芬和氟比洛芬(fluribuprofen)。

药物活性剂或其药物无活性前体还可以选自焦亚硫酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚。

药物活性剂或其药物无活性前体还可以选自麻黄碱、镁加铝(magaldrate)、伪麻黄碱、西地那非、利多卡因、苯扎氯铵、咖啡因、去氧肾上腺素、安非拉酮、奥利司他、西布曲明、对乙酰氨基酚、阿司匹林、格列酮类、二甲双胍、氯丙嗪、茶苯海明(dimenhydrinat)、多潘立酮、美克洛嗪、甲氧氯普胺、昂丹司琼、泼尼松龙、异丙嗪、阿伐斯汀、西替利嗪、桂利嗪、氯马斯汀、赛克力嗪、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、依巴斯汀、非索非那定、布洛芬、levolevoproricin、氯雷他定、美克洛嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、咪康唑、双醋酸氯己定(chlorhexidine diacetate)、氟化物、十肽KSL、氟化铝、氨基螯合钙、氟化铵、氟硅酸铵、单氟磷酸铵、氟化钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、单氟磷酸钙、碳酸钙、尿素、西吡氯铵、氯己定、二葡糖酸氯己定、氯化氯己定、双醋酸氯己定、CPP酪蛋白磷酸肽、海克替啶(hexetedine)、十八烯氟化铵、氟硅酸钾、氯化钾、单氟磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氟化钠、氟硅酸钠、单氟磷酸钠、三聚磷酸钠、氟化亚锡、硬脂基三羟乙基丙二胺二氢氟酸盐、氯化锶、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、正磷酸三钾、正磷酸三钠、藻酸、氢氧化铝、碳酸氢钠、西地那非、他达拉非、伐地那非、育亨宾、西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、乙酰水杨酸、氯吡格雷、乙酰半胱氨酸、溴己新、可待因、右美沙芬、苯海拉明、那可丁、苯丙醇胺、维生素D、辛伐他汀、比沙可啶、乳糖醇、乳果糖、氧化镁、匹可硫酸钠、番泻叶糖苷类、苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、阿莫曲普坦、依来曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦、佐米曲普坦、钙、铬、铜、碘、镁、锰、钼、磷、硒、锌、氯胺、过氧化氢、甲硝唑、曲安奈德、苄索氯铵、西吡氯铵、氯己定、氟化物、利多卡因、两性霉素、咪康唑、制霉菌素、鱼油、银杏(ginkgo biloba)、人参、姜、紫金花菊、锯棕榈(saw palmetto)、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、双氯芬酸、氟比洛芬、阿伐斯汀伪麻黄碱、氯雷他定伪麻黄碱、葡糖胺、透明质酸、十肽KSL-W、十肽KSL、白藜芦醇、米索前列醇、安非他酮、昂丹司琼HCl、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、细菌等、洛哌丁胺、西甲硅油、乙酰水杨酸等、硫糖铝、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、特比萘芬、别嘌呤醇、丙磺舒、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、烟酸、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、毛果芸香碱、萘普生、阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、雷洛昔芬、利塞膦酸盐、苯二氮

类、双硫仑、纳曲酮、丁丙诺啡、可待因、右丙氧芬、芬太尼、氢吗啡酮、凯托米酮、酮洛芬、美沙酮、吗啡、萘普生、尼可吗啡、羟考酮、哌替啶、曲马多、阿莫西林、氨苄西林、阿奇霉素、环丙沙星、克拉霉素、多西环素、红霉素、夫西地酸、赖甲环素、甲硝唑、莫西沙星、氧氟沙星、土霉素、苯氧甲基青霉素(phenoxymethylpenicillin)、利福霉素、罗红霉素、磺胺甲噻二唑、四环素、甲氧苄啶、万古霉素、阿卡波糖、格列苯脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、胰岛素、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、奥塞米韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、缬更昔洛韦、氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、维拉帕米、非那雄胺、米诺地尔、可卡因、丁丙诺啡(buphrenorphin)、可乐定、美沙酮、纳曲酮、钙拮抗剂、可乐定、麦角胺、β-阻滞剂、醋氯芬酸、塞来昔布、右旋布洛芬(Dexiprofen)、依托度酸、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、美洛昔康、萘丁美酮、Oiroxicam、帕瑞考昔、保泰松、吡罗昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、阿立哌唑、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟哌啶醇、碳酸锂、柠檬酸锂、美哌隆、五氟利多、哌氰嗪、奋乃静、哌迷清、匹泮哌隆、丙氯拉嗪、利培酮、硫利哒嗪、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿片、苯二氮

类、Hydroxine、甲丙氨酯、吩噻嗪类、氨基乙酸铝、埃索美拉唑、法莫替丁、氧化镁、尼扎替丁、奥美拉唑、泮托拉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、安非他命、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、美托洛尔、美多心安、吲哚洛尔、普萘洛尔、金诺芬和苄达酸。

可用的药物活性剂或其药物无活性前体的另一些实例可以包含选自包括以下的治疗组中的活性成分：止痛剂、麻醉剂、解热剂、抗变态反应剂、抗心律失常剂、食欲抑制剂、抗真菌剂、抗炎剂、支气管扩张剂、心血管药物、冠状动脉扩张剂、脑舒张剂、外周血管扩张药、抗感染剂、精神药物、抗躁狂剂、兴奋剂、抗组胺剂、轻泻剂、减充血剂、胃肠道镇静剂、性功能障碍剂、消毒剂、止泻剂、抗心绞痛物质、血管扩张剂、抗高血压剂、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安定剂、抗精神病剂(antipsychotic)、抗肿瘤药物、抗凝血剂、抗血栓形成剂、催眠药、镇静剂、镇吐剂、抗恶心剂(anti-nauseant)、抗惊厥药、神经肌肉剂、生血糖和降血糖剂、甲状腺药和抗甲状腺药、利尿药、解痉药、子宫松弛药、减肥药、食欲抑制剂、解痉药、蛋白同化剂、红细胞生成剂、抗哮喘剂、祛痰剂、镇咳剂、黏液溶解剂、抗尿毒症剂(anti-uricemic agent)、牙科介质、呼吸清新剂、抗酸剂、抗利尿药、抗胃肠胀气药(anti-flatulent)、β阻滞剂、牙齿增白剂、酶、辅酶、蛋白质、能量加强剂、纤维、益生菌、益生元、NSAID、镇咳药、减充血剂、抗组胺剂、祛痰剂、止泻剂、氢拮抗剂、质子泵抑制剂、全身非选择性CNS抑制剂、全身非选择性CNS兴奋剂、选择性CNS功能调节药、抗帕金森综合征剂、麻醉性镇痛剂、镇痛-解热剂、精神药理学药物和性功能障碍剂。

可用的药物活性剂或其药物无活性前体的实例还可以包括：酪蛋白糖巨肽(Casein glyco-macro-peptide，CGMP)、三氯生、西吡氯铵、溴化度米芬、季铵盐、锌组分、血根碱、氟化物、阿来西定、奥替尼啶(Octonidine)、EDTA、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、苯佐那酯、乙二磺酸卡拉美芬、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、盐酸可可碱、盐酸氯苯达诺(ChlophendianolHydrochloride)、盐酸伪麻黄碱、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、硫酸伪麻黄碱、马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯吡胺、马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、马来酸右旋氯苯吡胺、盐酸苯海拉明、Diphenpyralide hydrochloride、马来酸阿扎他定、柠檬酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、盐酸异丙嗪、马来酸吡拉明、枸橼酸曲吡那敏(Tripellenamine citrate)、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏(Dexbrompheniamine)、愈创甘油醚、吐根、碘化钾、水合萜二醇、洛哌丁胺、法莫替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、脂肪醇类、巴比妥类、咖啡因、士的宁、印防己毒素、戊四氮、苯海因(Phenyhydantoin)、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺(Etoxsuximide)、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、地西泮、苯二氮

类、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻美、溴化物、左旋多巴、金刚烷胺、吗啡、海洛因、氢吗啡酮、美托酮、羟吗啡酮、左吗南、可待因、氢可酮、羟考酮(Xycodone)、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、水杨酸盐类、保泰松、吲哚美辛、非那西丁、氯丙嗪、左美丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利血平、丙米嗪、反苯环丙胺、苯乙肼、锂、枸橼酸西地那非、他达拉非和伐地那非CL。例如，丁香酚可以用作麻醉剂。

可用的药物活性剂或其药物无活性前体的实例可以包含选自以下的活性成分：ace-抑制剂、抗心绞痛药、抗心率失常剂、平喘剂、抗胆甾醇血剂、镇痛剂、麻醉剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻制剂、解毒剂、抗组胺剂、抗高血压药、抗炎剂、抗脂质剂、抗躁狂剂、抗恶心剂、抗卒中剂、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药、抗病毒药、痤疮药物、生物碱类、氨基酸制剂、镇咳剂、抗尿毒症剂、抗病毒药、蛋白同化制剂、全身和非全身性抗感染剂、抗肿瘤剂、抗帕金森综合征剂、抗风湿剂、食欲刺激药、生物应答调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药物、中枢神经系统兴奋剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕剂、减充血剂、膳食补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位症控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂例如枸橼酸西地那非(目前作为Viagra^TM销售)、生育剂、胃肠剂、顺势治疗剂、激素、血钙过多和血钙过少控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、晕动病治疗剂、肌肉松弛药、肥胖控制剂、骨质疏松症制剂、催产药、抗副交感神经剂、拟副交感神经剂、前列腺素类、精神治疗剂、呼吸系统药剂、镇静剂、戒烟助剂(例如溴隐亭)、交感神经阻滞剂、颤动制剂、泌尿道剂、血管扩张剂、轻泻剂、抗酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制剂、祛痰剂、抗焦虑剂、抗溃疡病剂、抗炎物质、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、周围血管扩张药、拟精神药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安定剂、抗精神病剂、抗肿瘤药、抗凝血剂、抗血拴形成药、催眠剂、镇吐剂、抗恶心剂、抗惊厥剂、神经肌肉药物、升血糖剂和降血糖剂、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、解痉剂、子宫松弛剂(terine relaxant)、减肥药、红细胞生成药、平喘剂、咳嗽抑制剂、黏液溶解剂、DNA和基因修饰药物、及其组合。

预期可用的药物活性剂或其药物无活性前体的实例还可以包括抗酸剂、H2-拮抗剂和镇痛剂。例如，可以使用单独的成分碳酸钙或其与氢氧化镁和/或氢氧化铝组合制备抗酸剂剂型。此外，可以将抗酸剂与H2-拮抗剂组合。

镇痛剂包括阿片类和阿片衍生物例如Oxycontin^TM、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚及其组合，其可以任选地包括咖啡因。

其他可用的药物活性剂或其药物无活性前体可以包括：止泻剂(例如Immodium^TMAD)、抗组胺剂、镇咳剂、减充血剂、维生素和呼吸清新剂。还预期用于本文的是抗焦虑剂例如Xanax^TM；抗精神病剂例如Clozaril^TM和Haldol^TM；非甾体抗炎剂(NSAID)例如布洛芬、萘普生钠、Voltaren^TM和Lodine^TM；抗组胺剂，例如Claritin^TM、Hismanal^TM、Relafen^TM和Tavist^TM；镇吐剂，例如Kytril^TM和Cesamet^TM；支气管扩张剂，例如Bentolin^TM、Proventil^TM；抗抑郁剂，例如Prozac^TM、Zoloft^TM和Paxil^TM；抗偏头痛剂，例如Imigra^TM；ACE-抑制剂，例如Vasotec^TM、Capoten^TM和Zestril^TM；抗阿尔茨海默病剂，例如Nicergoline^TM；以及CaH-拮抗剂，例如Procardia^TM、Adalat^TM和Calan^TM。

预期用于本发明的普及的H2-拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、必沙替丁(pisatidine)和乙酰罗沙替丁(aceroxatidine)。

活性抗酸剂成分可以包括但不限于以下：氢氧化铝、甘羟铝(dihydroxyaluminiumaminoacetate)、氨基乙酸、磷酸铝、二羟化铝碳酸钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、次水杨酸铋、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合铝酸硫酸镁、镁加铝、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、磷酸钙二氢铝或磷酸钙氢铝(aluminium mono-orbasic calcium phosphate)、正磷酸钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、铝硅酸镁、酒石酸及盐。

在一些实施方案中，药物活性剂或其药物无活性前体可以选自镇痛剂/麻醉剂，例如薄荷醇、苯酚、己雷琐辛、苯佐卡因、盐酸达克罗宁、苄醇、水杨醇、及其组合。在一些实施方案中，药物活性剂或其药物无活性前体可以选自缓和剂，例如光滑赤榆皮(slippery elmbark)、果胶、明胶、及其组合。在一些实施方案中，药物活性剂或其药物无活性前体可以选自杀菌剂成分，例如西吡氯铵、溴化度米芬、地喹氯铵、丁香酚及其组合。

在一些实施方案中，药物活性剂或其药物无活性前体可以选自镇咳成分，例如盐酸氯苯达诺、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、柠檬酸苯海拉明和盐酸苯海拉明、及其组合。

在一些实施方案中，药物活性剂或其药物无活性前体可以选自润喉剂，例如蜂蜜、蜂胶、芦荟(aloe vera)、甘油、薄荷醇及其组合。在另一些实施方案中，药物活性剂或其药物无活性前体可以选自咳嗽抑制剂。这样的咳嗽抑制剂可以分成两组：改变痰的结构或产生的那些，例如黏液溶解剂和祛痰剂；和抑制咳嗽反射的那些，例如可待因(麻醉性咳嗽抑制剂)、抗组胺药、右美沙芬和异丙肾上腺素(非麻醉性咳嗽抑制剂)。

在又一些实施方案中，药物活性剂或其药物无活性前体可以为选自包括以下的组的镇咳药：可待因、右美沙芬、右啡烷、苯海拉明、氢可酮、那可丁、羟考酮、喷托维林及其组合。在一些实施方案中，药物活性剂或其药物无活性前体可以选自抗组胺剂，例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、右溴苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、羟嗪、美克洛嗪、苯茚胺、苯托沙敏、异丙嗪、美吡拉敏、曲吡那敏、曲普利啶及其组合。在一些实施方案中，药物活性剂或其药物无活性前体可以选自无镇静作用的抗组胺剂，例如阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定、特非那定、及其组合。

例如，一种或更多种活性成分选自芳香剂、香味剂、精油、杀虫剂、杀真菌剂、药物活性剂或其药物无活性前体例如杀菌剂和/或麻醉剂，及其混合物。

如果粒状物包含至少一种活性成分和/或其无活性前体，则基于粒状物的总干重，至少一种活性成分和/或其无活性前体优选地以0.5重量％至80重量％，优选10.0重量％至70重量％，并且最优选20重量％至60重量％的量存在于粒状物中。

还应注意，与通过缺少均质化步骤b)的方法生产的粒状物相比，本发明的粒状物具有改善的流动性、压实性以及机械稳定性。

此外，粒状物为在用于生产可分散剂型的其他方法中的即用型粒状物。这样的剂型为包含这些粒状物的片剂、微片剂、丸剂、胶囊剂、果冻豆(jelly bean)或口香糖。

此外，粒状物和上述剂型可以用于营养产品、农产品、兽医产品、化妆品产品、家用产品、食品、包装产品或个人护理产品，或者用作药物产品中的赋形剂。

应理解，化妆品产品优选为干性化妆品和/或干性皮肤护理组合物，更优选为干性化妆品组合物。例如，干性化妆品组合物为化妆粉，其包括眼影、粉类彩妆(powdermakeup)、唇粉、扑面粉、身体粉或腮红。根据另一个实施方案，化妆品产品为干性皮肤护理组合物。例如，干性皮肤护理组合物可以为皮肤护理粉，其包括剃须粉、身体粉、婴儿爽身粉、足粉和除臭粉。根据又一个实施方案，干性化妆品和/或干性皮肤护理组合物为干性化妆品和皮肤护理组合物。

个人护理产品优选为口腔护理组合物。在一个实施方案中，口腔护理组合物为牙膏、牙胶、牙粉、粘固剂、施加在口条(mouthstrip)或口含粘合贴剂上的组合物、(可咀嚼的)牙片、咀嚼锭剂或咀嚼胶，优选牙膏、牙粉、牙粉或(可咀嚼的)牙片。

这样的微片剂或片剂在本领域中是公知的并且具有通常用于待制备的产品的颗粒尺寸。

例如，如根据机械筛分测量的微型片剂或片剂的重量中值颗粒尺寸d₅₀为0.1mm至20.0mm，优选0.2mm至15.0mm，并且更优选0.3mm至10.0mm。

以下实施例和测试将举例说明本发明，但不旨在以任何方式限制本发明。

附图说明

图1示出了对于SRCC1通过使用用于均质化的均质器和用于喷雾干燥的喷泉喷嘴而获得的粒状物的SEM结果。

图2示出了对于SRCC2通过使用用于均质化的均质器和用于喷雾干燥的喷泉喷嘴而获得的粒状物的SEM结果。

图3示出了对于SRCC3通过使用用于均质化的均质器和用于喷雾干燥的喷泉喷嘴而获得的粒状物的SEM结果。

图4示出了对于SRCC4通过使用用于均质化的均质器和用于喷雾干燥的喷泉喷嘴而获得的粒状物的SEM结果。图5进一步示出了穿过粒状物的截面的SEM结果，所述粒状物是对于SRCC2通过在喷泉喷嘴中喷雾干燥而获得的。

图6示出了对于SRCC5通过使用用于均质化的磨机和用于喷雾干燥的旋转雾化器而获得的粒状物的SEM结果。

图7示出了对于SRCC6通过使用用于均质化的磨机和用于喷雾干燥的旋转雾化器而获得的粒状物的SEM结果。

图8示出了由根据本发明通过在旋转雾化器中喷雾干燥制备的粒状物所制备的片剂与两种商业填料样品相比，片剂硬度[N]作为主要压缩力[kN]的函数的结果。

图9示出了由根据本发明通过在旋转雾化器中喷雾干燥制备的粒状物所制备的片剂与两种商业填料样品相比，崩解时间[秒]作为片剂硬度[N]的函数的结果。

实施例

测量方法

在下文中，描述了实施例中实施的测量方法。

颗粒尺寸分布

使用Malvern Mastersizer 2000或3000激光衍射系统(Malvern InstrumentsPlc.，英国)在湿法单元中对体积确定的中值颗粒尺寸d₅₀(体积)和体积确定的顶切颗粒尺寸d₉₈(体积)以及体积颗粒尺寸d₉₀(体积)和d₁₀(体积)进行评估。d₅₀(体积)或d₉₈(体积)值指示这样的直径值：其分别使得50体积％或98体积％的颗粒的直径小于该值。使用米氏理论分析通过该测量获得的原始数据，其中颗粒折射率为1.57以及吸收指数为0.005。所述方法和仪器是技术人员已知的，并且通常用于确定填料和颜料的颗粒尺寸分布。样品在没有任何预先处理的情况下在干燥条件下测量。

通过沉降法测量重量确定的中值颗粒尺寸d₅₀(重量)，沉降法是对重量场中沉降行为的分析。使用美国Micromeritics Instrument Corporation的Sedigraph^TM 5120进行测量。所述方法和仪器是技术人员已知的并且通常用于确定填料和颜料的颗粒尺寸分布。在0.1重量％Na₄P₂O₇的水溶液中进行测量。使用高速搅拌器使样品分散并对其进行超声处理。

所述方法和仪器是技术人员已知的并且通常用于确定填料和颜料的粒径。

如果在以下实施例部分中没有另外指出，则使用Malvern Mastersizer 2000激光衍射系统(Malvern Instruments Plc.，英国)在湿法单元中评估体积颗粒尺寸。

比表面积(SSA)

在通过当使用崩解剂时在110℃下或者当样品不含崩解剂时在250℃下加热30分钟的时间段来调节样品之后，通过根据ISO 9277：2010的BET法使用氮来测量比表面积。如果样品为水性悬浮体的形式，则在这样的测量之前将样品在布氏漏斗中过滤，用去离子水冲洗并在烘箱中在110℃下干燥至少12小时。

颗粒内侵入比孔体积(以cm³/g计)

使用汞的最大施加压力为414MPa(60000psi)(相当于0.004μm(～nm)的拉普拉斯喉径)的Micromeritics Autopore V 9620汞孔度计使用汞侵入孔隙度法测量来测量比孔体积。每个压力步骤使用的平衡时间为20秒。将样品材料密封在5cm³室粉末透度计中用于分析。使用软件Pore-Comp对汞压缩、透度计膨胀和样品材料压缩的数据进行校正(Gane，P.A.C.，Kettle，J.P.，Matthews，G.P.和Ridgway，C.J.，“Void Space Structure ofCompressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-CoatingFormulations”，Industrial and Engineering Chemistry Research，35(5)，1996，第1753至1764页)。

在累积侵入数据中看到的总孔体积可以分为两个区域，其中从214μm降低至约1μm至4μm的侵入数据显示样品的在任何团聚物结构之间的粗填充起重要作用。小于这些直径的是颗粒自身的细的颗粒间填充。如果它们还具有颗粒内孔，则该区域呈现双峰，并且通过取由汞侵入比峰转折点更细(即，比双峰拐点更细)的孔中的比孔体积，定义比颗粒内孔体积。这三个区域的总和给出粉末的总的全部孔体积，但是强烈依赖于原始样品压实/粉末在分布的粗孔端处的沉降。

通过取累积侵入曲线的一阶导数，揭示了基于等效拉普拉斯直径的孔尺寸分布(不可避免地包括孔屏蔽)。微分曲线清楚地示出了粗团聚物孔结构区域、颗粒间孔区域和颗粒内孔区域(如果存在的话)。知晓了颗粒内孔直径范围，可以从总孔体积中减去剩余的颗粒间孔体积和团聚物间孔体积以单独提供所期望的内部孔的孔体积，以每单位质量的孔体积(比孔体积)计。当然，相同的减法原理适用于分离任何其他感兴趣的孔尺寸区域。

堆积密度

将100±0.5g的相应材料通过粉末漏斗小心地装入250mL量筒中并读取体积精确至1mL。松散堆积密度根据下式计算：

松散堆积密度[g/mL]＝称重的样品[g]/总体积[mL]

并且记录结果精确至0.01g/mL。

布氏粘度

布氏粘度通过布氏粘度计(RVT型)在25℃±1℃下使用合适的轴以100rpm在30秒之后测量并以mPa·s表示。

悬浮体中材料的重量固含量(Weight solids)(重量％)

通过将固体材料的重量除以水性悬浮体的总重量来确定重量固含量。固体材料的重量通过称量通过蒸发浆料的水相并将所获得的材料干燥至恒重而获得的固体材料来确定。

粒状物稳定性和粒状物颗粒尺寸分布

Malvern Mastersizer 3000(Malvern Instruments Plc.，英国)与Malvern AeroS干法分散单元和干电池组合用于通过激光衍射来确定d₅₀为5μm至300μm的细度范围内的粒状物的颗粒尺寸分布。所使用的方法描述在可通过Malvern Instruments Ltd获得的Mastersizer 3000基本指南(Mastersizer 3000 Basic Guide)、Mastersizer 3000手册(Mastersizer 3000 Manual)和Aero系列干法分散单元手册(Manual for Aero SeriesDry dispersion unit)中。通过相应的筛将约10ml样品装入Aero S中。对样品进行干燥测量。结果以V％(体积％)表示。进料速率在0.1巴、0.5巴和1.5巴下完成以显示粒状物稳定性。

0.1巴的进料速率用于确定粒状物的颗粒尺寸分布。

扫描电子显微镜(SEM)

通过用5ml水稀释50μl至150μl浆料样品来制备样品。浆料样品的量取决于固体含量、颗粒尺寸的平均值和颗粒尺寸分布。通过使用0.8μm膜过滤器过滤经稀释的样品。当滤液浑浊时使用更细的过滤器。将双面导电粘合带安装在SEM台(stub)上。然后将该SEM台轻轻地压入过滤器上仍然潮湿的滤饼中。然后用8nm Au溅射SEM台。FESEM(Zeiss Sigma VP)下的研究在5kV(Au)下进行。随后，通过使用Sigma VP场发射扫描电子显微镜(Carl ZeissAG，Germany)和二次电子检测器(SE2)在高真空(＜10^-2Pa)下检查所制备的样品。

机械筛分

机械筛分在配备有Easy Sieve软件、根据ISO 3310的筛网(包括筛盘)和天平(0.1g)的振动筛分振荡机RETSCHAS200中进行。使用120g用于筛分。使测量的样品为均质的，以最大程度地确保筛分的再现性。将测量的样品材料放入上部测试筛中。用以下方法进行筛分：筛分时间：3分钟/振幅：1.0/间隔：10秒。

2.使用的材料

经表面反应的碳酸钙(SRCC1)

SRCC通过如下获得：通过调节来自Omya SAS，Orgon的基于重量的中值颗粒尺寸d₅₀(重量)为1.3μm(如通过沉降确定的)的重质石灰石碳酸钙的固体含量，使得获得基于水性悬浮体的总重量的10重量％的固体含量，而在混合容器中制备350升重质碳酸钙的水性悬浮体。

在以6.2m/秒的速度混合浆料的同时，在70℃的温度下在20分钟的时间段内将11.2kg磷酸以包含30重量％磷酸的水溶液的形式添加到所述悬浮体中。在添加酸之后，再搅拌浆料5分钟，然后将其从容器中移出。

所获得的浆料(SRCC1)具有基于该浆料的总重量的25.7重量％的固体含量和554mPa·s的布氏粘度。

经表面反应的碳酸钙的特性汇总在下表1中。

表1

其他材料

交联羧甲基纤维素钠-Ac-di-sol，来自JRS

3.均质化以及通过喷雾对SRCC进行干燥

A.均质化

SRCC2

然后将经表面反应的碳酸钙的浆料(SRCC1)稀释低至基于浆料的总重量的约20.1重量％的固体含量。随后，将500L浆料在500巴的压力、50℃至70℃的温度和400L/小时的进料流量下，在关闭的螺杆位置和小喷嘴处泵送通过GEA Mechanical Equipment ItaliaS.p.A.的均质器GEAAriete NS3055两次。

所获得的浆料(SRCC2)具有基于该浆料的总重量的23.4重量％的固体含量。

在穿过均质器2次之后，经表面反应的碳酸钙具有如下表2中所列的特性。

表2：

SRCC3

将经表面反应的碳酸钙的浆料(SRCC1)稀释低至基于浆料的总重量的约18.9重量％的固体含量。随后，将500L浆料在500巴的压力、50℃至70℃的温度和400L/小时的进料流量下，在关闭的螺杆位置和小喷嘴处泵送通过GEA Mechanical Equipment ItaliaS.p.A.的均质器GEA Ariete NS3055三次。

所获得的浆料(SRCC3)具有基于该浆料的总重量的18.9重量％的固体含量。

在穿过均质器3次之后，经表面反应的碳酸钙具有如下表3中所列的特性。

表3：

SRCC4

将经表面反应的碳酸钙的浆料(SRCC1)与基于经表面反应的碳酸钙(SRCC1)的总重量的3重量％的量的交联羧甲基纤维素钠混合，然后稀释低至基于浆料的总重量的约20.5重量％的固体含量。随后，将500L浆料在500巴的压力、50℃至70℃的温度和400L/小时的进料流量下，在关闭的螺杆位置和小喷嘴处泵送通过GEA Mechanical EquipmentItalia S.p.A.的均质器GEA Ariete NS3055两次。

所获得的浆料(SRCC4)具有基于该浆料的总重量的20.5重量％的固体含量。

在穿过均质器2次之后，经表面反应的碳酸钙具有如下表4中所列的特性。

表4：

SRCC5

将经表面反应的碳酸钙的浆料(SRCC1)稀释低至基于浆料的总重量的约20.1重量％的固体含量。随后，在82L/小时的进料流量、5.0m/秒的叶尖速度和约55kWh/吨的比能下，在内含33kg犀利珠(silibeads)ZY-E0.4/0.6mm的Siegmund Linder的25L立式搅拌介质磨机中研磨所述浆料。

所获得的浆料(SRCC5)具有基于该浆料的总重量的20.2重量％的固体含量。

在研磨之后，经表面反应的碳酸钙具有如下表5中所列的特性。

表5：

SRCC6

将经表面反应的碳酸钙的浆料(SRCC1)稀释低至基于浆料的总重量的约22.6重量％的固体含量。随后，在82L/小时的进料流量、5.0m/秒的叶尖速度和约55kWh/吨的比能下，在内含33kg犀利珠ZY-E 0.4/0.6mm的Siegmund Linder的25L立式搅拌介质磨机中研磨所述浆料。

所获得的浆料(SRCC6)具有基于该浆料的总重量的22.9重量％的固体含量。

在研磨之后，经表面反应的碳酸钙具有如下表6中所列的特性。

表6：

SRCC7

SRCC7通过如下获得：通过调节来自Omya SAS，Orgon的基于重量的中值颗粒尺寸d₅₀(重量)为1.3μm(如通过沉降确定的)的重质石灰石碳酸钙的固体含量，使得获得基于水性悬浮体的总重量的10重量％的固体含量，而在混合容器中制备350升重质碳酸钙的水性悬浮体。

在以6.2m/秒的速度混合浆料的同时，在70℃的温度下在20分钟的时间段内将11.2kg磷酸以包含30重量％磷酸的水溶液的形式添加到所述悬浮体中。在添加酸之后，再搅拌浆料5分钟，然后将其从容器中移出。

所获得的浆料(SRCC7)具有基于该浆料的总重量的25.2重量％的固体含量和365mPa.s的布氏粘度。

经表面反应的碳酸钙的特性汇总在下表7中。

表7

SRCC8

在1775L/小时的进料流量、10.0m/秒的叶尖速度和约65.8kWh/吨的比能下，在内含250kg犀利珠ZY-E 0.4/0.6mm的Siegmund Linder的200L立式搅拌介质磨机中研磨经表面反应的碳酸钙的浆料(SRCC7)。

所获得的浆料(SRCC8)具有基于该浆料的总重量的21.7重量％的固体含量。

在研磨之后，经表面反应的碳酸钙具有如下表8中所列的特性。

表8：

SRCC9

在2010L/小时的进料流量、10.0m/秒的叶尖速度和约58.1kWh/吨的比能下在内含250kg犀利珠ZY-E 0.4/0.6mm的Siegmund Linder的200L立式搅拌介质磨机中研磨经表面反应的碳酸钙的浆料(SRCC7)。

所获得的浆料(SRCC8)具有基于该浆料的总重量的20.1重量％的固体含量。

在研磨之后，经表面反应的碳酸钙具有如下表9中所列的特性。

表9：

B.干燥

然后通过借助于使用丹麦GEA-Niro的旋转雾化器、双流体喷嘴或喷泉喷嘴的喷雾干燥从包含经表面反应的碳酸钙的浆料中除去液体，来对获得的浆料，即SRCC1、SRCC2、SRCC3、SRCC4、SRCC5、SRCC6、SRCC8和SRCC9进行干燥。

用于喷雾干燥的设置列于下表10中。

表10：

^*：是指进入干燥器的进料的压力

所获得的粒状物的结果列于下表11中。

表11：

^*：是指进入干燥器的进料的压力

下表12汇总了通过(0.5巴)相对于(0.1巴)以及(1.5巴)相对于(0.1巴)的比率d₅₀和d₁₀确定的粒状物稳定性。从表12可以得出，通过包括使包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化的步骤的方法制备的粒状物(即粒状物SRCC2、粒状物SRCC3、粒状物SRCC4、粒状物SRCC5、粒状物SRCC6、粒状物SRCC8和粒状物SRCC9)与通过相同方法但缺少使包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化的步骤而获得的粒状物(即，粒状物SRCC1)相比更稳定。此外，图1至图4示出了通过在均质器中均质化并通过在喷泉喷嘴中喷雾干燥而获得的粒状物(即粒状物SRCC1、粒状物SRCC2、粒状物SRCC3和粒状物SRCC4)的SEM结果的比较。应注意，通过在旋转雾化器或双流体喷嘴中喷雾干燥而获得的粒状物的SEM结果是类似的。图5进一步示出了穿过通过在喷泉喷嘴中喷雾干燥而获得的粒状物(即粒状物SRCC2)的截面。图6和图7示出了通过在磨机中均质化并通过在旋转雾化器中喷雾干燥而获得的粒状物(即粒状物SRCC5和粒状物SRCC6)的SEM结果的比较。应注意，通过在喷泉喷嘴或双流体喷嘴中喷雾干燥而获得的粒状物的SEM结果是类似的。此外，应注意，通过以工业规模进行的均质化步骤而制备的粒状物(即粒状物SRCC8和粒状物SRCC9)显示出与通过以实验室规模进行的均质化步骤而制备的粒状物(即粒状物SRCC2、粒状物SRCC3、粒状物SRCC4、粒状物SRCC5和SRCC6)相同的粒状物稳定性。应注意，研磨之后的样品在物理数据(脆碎度/堆积密度)方面可能稍差，但其性能相同。

表12：

^*使用Malvern Mastersizer 3000激光衍射系统(Malvern Instruments Plc.，英国)在湿法单元中进行评估

根据本发明制备的粒状物关于其压实性进行进一步分析。为了测试，制备片剂，其中首先将所获得的粒状物SRCC2、SRCC3、SRCC5和SRCC6与交联羧甲基纤维素在Turbula混合器(Willy A.Bachofen，Turbula T10B)中混合5分钟。随后，添加润滑剂(硬脂酸镁，LigamedMF-2-V，Cas#557-04-0，Peter Greven)并将所获得的混合物再次在Turbula混合器(WillyA.Bachofen，Turbula T10B)中混合5分钟。以相同的方式制备两种比较填料样品的片剂，一种填料基于正磷酸钙以及另一种填料基于磷酸氢钙。与此相反，SRCC4的粒状物仅与润滑剂(硬脂酸镁，Ligamed MF-2-V，Cas#557-04-0，Peter Greven)在Turbula混合器(WillyA.Bachofen，Turbula T10B)中混合5分钟。然后在Fette 1200i中使用EU1”工具、10mm填充凸轮、8个标准凸圆形10mm冲头和10000片/小时的压片速度使用混合物来制备片剂。调节填充深度以获得2kN高至20kN的压缩力，并且片剂重量固定为160mg。以相同的方式制备两种比较填料样品的片剂，一种填料基于正磷酸钙以及另一种填料基于磷酸氢钙。

下表13列出了所制备的片剂中单个成分的量[以重量％计]。

表13：

片剂的片剂硬度[N]作为主要压缩力[kN]的函数示于图8中。图8示出了由根据本发明通过在旋转雾化器中喷雾干燥制备的粒状物所制备的片剂与两种商业填料样品(即一种填料基于正磷酸钙以及另一种填料基于磷酸氢钙)相比的结果。可以得出，与商业填料样品相比，由根据本发明制备的粒状物所制备的片剂表现出更好的硬度相对于主要压缩力的关系，并因此表现出更好的压实性。应注意，通过在喷泉喷嘴或双流体喷嘴中喷雾干燥而获得的粒状物的压实性结果与通过在旋转雾化器中喷雾干燥而获得的结果类似。

根据本发明制备的粒状物关于其崩解特性进行进一步分析。

崩解时间通过使用Pharmatron的DisiTest 50自动片剂崩解测试仪确定。为了测试，将烧杯装入700mL自来水。将水加热至37.0℃，然后将如以上制备和描述的各样品中的6个片剂放入坚固的篮子中。装置自动检测并记录崩解时间。此外，还目视监测崩解时间。

图9示出了由根据本发明通过在旋转雾化器中喷雾干燥制备的粒状物所制备的片剂与两种商业填料样品(即一种填料基于正磷酸钙以及另一种填料基于磷酸氢钙)相比的崩解时间[秒]作为片剂硬度[N]的函数。可以得出，由根据本发明制备的粒状物所制备的片剂表现出有利的崩解时间相对于硬度的关系。应注意，通过在喷泉喷嘴或双流体喷嘴中喷雾干燥而获得的粒状物的崩解时间相对于硬度的关系的结果与通过在旋转雾化器中喷雾干燥而获得的结果类似。

Claims (17)

1.一种用于生产包含经表面反应的碳酸钙的粒状物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体，其中所述经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应；

b)使步骤a)的所述包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体均质化，以及

c)通过喷雾干燥从步骤b)的所述包含经表面反应的碳酸钙的水性悬浮体中除去液体以获得包含经表面反应的碳酸钙的粒状物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述天然重质碳酸钙选自含碳酸钙矿物，所述含碳酸钙矿物选自包括大理石、白垩、石灰石及其混合物的组；以及所述沉淀碳酸钙选自包括具有无定形、文石、六方碳钙石或方解石矿物学晶形的沉淀碳酸钙或者其混合物的组。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)的所述水性悬浮体中的所述经表面反应的碳酸钙具有：

a)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d₅₀，和/或

b)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤a)的所述水性悬浮体的固体含量在以下范围内：基于所述水性悬浮体的总重量，1重量％至40重量％，优选5重量％至35重量％，并且最优选7重量％至26重量％。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在步骤b)之前和/或期间和/或之后添加至少一种崩解剂，优选地，所述至少一种崩解剂选自包括以下的组：交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、羟基乙酸淀粉盐例如羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基-纤维素酯、羟烷基-纤维素酯、羧烷基-纤维素酯、藻酸、微晶纤维素及其多晶型物、离子交换树脂、树胶、甲壳质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联的波拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、泡腾混合物例如与一种或更多种酸例如柠檬酸或酒石酸组合的碳酸氢盐、或者其混合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其中在步骤b)之前和/或期间和/或之后，基于所述经表面反应的碳酸钙的总干重，以0.3重量％至10重量％，优选0.5重量％至8重量％，更优选1重量％至约5重量％的量添加所述至少一种崩解剂。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述均质化进行一次或数次，优选1至5次，更优选1至3次。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述均质化通过研磨进行。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述均质化在以下中进行：

a)50巴至900巴，优选100巴至750巴，并且最优选200巴至650巴的压力，和/或

b)5℃至95℃，优选10℃至80℃，并且最优选15℃至60℃的初始温度。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中步骤c)中的所述喷雾干燥在以下条件下进行：

a)0.1巴至300巴，优选5巴至100巴，更优选6巴至<50巴，并且最优选7巴至25巴的压力，和/或

b)作为入口温度测量的150℃至950℃，优选175℃至700℃，并且最优选180℃至550℃的温度。

11.一种包含经表面反应的碳酸钙的粒状物，其中所述经表面反应的碳酸钙是天然重质碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，所述粒状物的堆积密度为0.25g/mL至0.70g/mL，优选0.28g/mL至0.65g/mL，更优选0.30g/mL至0.60g/mL，并且最优选0.35g/mL至0.60g/mL。

12.根据权利要求11所述的粒状物，其中所述粒状物具有：

a)通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的50μm至500μm，优选60μm至400μm，并且最优选70μm至350μm的体积颗粒尺寸d₉₀，

b)通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的5μm至300μm，优选10μm至200μm，并且最优选12μm至175μm的体积中值颗粒尺寸d₅₀，以及

c)通过激光衍射在0.1巴分散压力下干燥测量的1μm至100μm，优选1μm至90μm，并且最优选1μm至80μm的体积颗粒尺寸d₁₀，和/或

d)球形形状。

13.根据权利要求11或12所述的粒状物，其中所述粒状物包含具有以下的经表面反应的碳酸钙的颗粒：

a)根据ISO 9277：2010使用氮和BET法测量的1m²/g至200m²/g，优选2m²/g至150m²/g，更优选20m²/g至140m²/g，最优选40m²/g至70m²/g的BET比表面积，和/或

b)通过使用激光衍射测量的0.5μm至50μm，优选0.7μm至25μm，更优选0.8μm至20μm，特别地1μm至10μm的体积中值粒径d₅₀，和/或

c)由汞侵入孔隙度法测量计算的在0.15cm³/g至1.60cm³/g，优选0.30cm³/g至1.50cm³/g，更优选0.30cm³/g至1.40cm³/g，并且最优选0.30cm³/g至1.35cm³/g的范围内的颗粒内侵入比孔体积。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的粒状物，其中所述粒状物包含至少一种崩解剂，优选地，所述至少一种崩解剂选自包括以下的组：交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、羟基乙酸淀粉盐例如羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基-纤维素酯、羟烷基-纤维素酯、羧烷基-纤维素酯、藻酸、微晶纤维素及其多晶型物、离子交换树脂、树胶、甲壳质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联的波拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纤维素钠/羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、泡腾混合物例如与一种或更多种酸例如柠檬酸或酒石酸组合的碳酸氢盐、或者其混合物。

15.根据权利要求14所述的粒状物，其中基于所述粒状物的总干重，所述粒状物以0.25重量％至35重量％，优选0.5重量％至15重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选0.7重量％至10重量％，最优选0.8重量％至10重量％的量包含所述至少一种崩解剂。

16.根据权利要求11至15中任一项所述的粒状物，其中所述粒状物通过根据权利要求1至9中任一项所述的方法获得。

17.根据权利要求11至16所述的粒状物在营养产品、农产品、兽医产品、化妆品产品优选干性化妆品和/或干性皮肤护理组合物、家用产品、食品、包装产品、以及个人护理产品优选口腔护理组合物中的用途，或者作为药物产品中的赋形剂的用途。

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