ES2930665T3

ES2930665T3 - Composiciones efervescentes que contienen cocristales de la parte ácida

Info

Publication number: ES2930665T3
Application number: ES15736026T
Authority: ES
Inventors: Anant Paradkar; Sudhir Pagire; Sachin Korde
Original assignee: University of Bradford
Current assignee: University of Bradford
Priority date: 2014-07-02
Filing date: 2015-07-02
Publication date: 2022-12-21
Anticipated expiration: 2035-07-02
Also published as: PT3164116T; CN106659693A; KR20170026548A; EP3164116A1; EP3164116B1; CN115554260A; US20170128359A1; WO2016001681A1; US10420718B2; GB201411802D0; PL3164116T3; HUE060836T2; DK3164116T3; KR102571340B1

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones efervescentes que son resistentes al vapor de agua en la atmósfera ya métodos para preparar tales composiciones. En particular, la invención se refiere a una composición efervescente que comprende un cocristal. El co-cristal comprende un componente ácido y un componente básico está separado. El cocristal que comprende el componente ácido es resistente a la absorción de agua evitando que se inicie prematuramente la efervescencia. Al disolverse el cocristal y el componente básico se produce la efervescencia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones efervescentes que contienen cocristales de la parte ácida

La presente invención se relaciona con composiciones efervescentes que son resistentes al vapor de agua en la atmósfera. En particular, la invención se relaciona con una composición efervescente formada utilizando un cocristal como uno de los componentes. En el caso de la presente invención, es el componente ácido el que se prepara en forma de cocristal.

Las composiciones efervescentes son bien conocidas en la técnica anterior y se han utilizado en una variedad de aplicaciones durante un período de tiempo. También se han otorgado numerosas patentes para una variedad de diferentes tipos de formulaciones. Las aplicaciones incluyen composiciones farmacéuticas, composiciones dentales y cosméticas, agentes de limpieza del hogar, comprimidos edulcorantes de bebidas y comprimidos de suplementos alimenticios, comprimidos esterilizantes para agua y para esterilizar artículos para uso hospitalario, e incluso agroquímicos.

El documento US 4153678 divulga comprimidos efervescentes de levamisol que pretenden ser altamente solubles y producir soluciones cristalinas en agua. Los comprimidos están destinados a ser estables en el almacenamiento y fáciles de usar. Estos comprimidos están diseñados para la administración oral a animales en dosificaciones predeterminadas a través del agua de bebida. El levamisol es un preparado antihelmíntico para el tratamiento de cerdos y su presentación en forma efervescente presenta una serie de ventajas respecto a las formulaciones convencionales de dicho principio activo farmacéutico. En estas formulaciones, entre el 10 y el 50 % en peso del ingrediente farmacéutico activo (levamisol) en forma de sal soluble en agua se formula con bicarbonato de sodio y ácido adípico en una proporción en peso de aproximadamente 1:1 y se formula en gránulos que finalmente se comprimen en comprimidos. Por supuesto, en última instancia, dichos comprimidos al exponerlos a condiciones atmosféricas normales absorberán vapor de agua del aire con la consecuencia de que dichos comprimidos se degradarán con el tiempo. También existe el problema de que la presencia de vapor de agua en la atmósfera, comúnmente conocida como condiciones de alta humedad, finalmente hará que el agua esté presente en una cantidad suficiente dentro de la formulación para permitir la reacción entre los componentes básicos (bicarbonato de sodio) y el componente ácido (ácido adípico).

El documento US 5445827 divulga una formulación de ibuprofeno efervescente que comprende gránulos básicos que contienen una sal de ibuprofeno soluble en agua en combinación con, entre otras cosas, carbonato de sodio o carbonato de potasio y un componente ácido. En estas formulaciones, las proporciones relativas entre el ingrediente farmacéutico activo, ibuprofeno, y los componentes ácido y básico son aproximadamente una parte en peso de ibuprofeno a 0.1:1 parte en peso de carbonato de sodio y 1:4 partes en peso del componente ácido. Por lo tanto, se puede observar que el componente ácido se presenta en un exceso significativo con respecto al componente básico de la formulación efervescente. En este caso particular, los inventores superaron las dificultades causadas por la solubilidad extremadamente baja de los cristales de ibuprofeno, especialmente cuando están en solución en condiciones ligeramente ácidas. Esta invención emplea sales de sodio, potasio y amonio de ibuprofeno como los contraiones más preferidos, aunque también contempla el uso de contraiones orgánicos. Independientemente de la forma en que se presente el ibuprofeno, estas formulaciones también sufren el problema de que, una vez formulados, los polvos, gránulos o comprimidos de esa invención son propensos al ataque de la humedad atmosférica y, en consecuencia, sufrirán degradación con el tiempo por exposición a la atmósfera.

El documento WO 02/086048 describe composiciones de limpieza doméstica que se presentan en forma de comprimidos efervescentes. Estas composiciones se presentan en forma comprimida para uso en la limpieza y/o desinfección de superficies duras. Esta invención pretende evitar la necesidad de proporcionar productos líquidos de limpieza y/o desinfección que sean pesados y voluminosos. En cambio, al consumidor se le proporciona una forma comprimida de la composición, en forma de comprimidos, anillos, discos, estrellas, esferas, barras, pellas, cintas y briquetas, etc., que luego el consumidor formula en solución en el momento de uso. Estos comprimidos contienen un agente efervescente que es un componente ácido y un componente básico y un agente germicida. El componente ácido puede ser un ácido orgánico, un anhídrido de ácido orgánico, un ácido inorgánico, una sal de ácido inorgánico y mezclas de los anteriores. El componente básico puede ser un carbonato, bicarbonato, sesquicarbonato y mezclas de estos. Los mismos problemas se acumulan con estos tipos de formulaciones que se han descrito anteriormente en relación con las formulaciones farmacéuticas, es decir, la susceptibilidad al agua de la atmósfera. Esta patente se refiere explícitamente al hecho de que los componentes que comprenden los agentes efervescentes deben estar muy secos porque el agua de la atmósfera puede afectar el rendimiento de la efervescencia, inutilizando la forma comprimida o provocando que se desintegre muy lentamente. También señala que los agentes efervescentes y el resto de los componentes deben utilizarse, y la forma comprimida final debe almacenarse, a una temperatura inferior a la temperatura ambiente y con una humedad relativa inferior al 20 %. Claramente, la exposición a las condiciones atmosféricas normales y al agua de la atmósfera será perjudicial para este tipo de formulaciones efervescentes. De hecho, a menudo ocurre que las formulaciones de este tipo requieren un embalaje especial para protegerlas de las condiciones atmosféricas.

El documento EP 1953126 describe un fertilizante efervescente que se presenta en la forma de dosis única destinado a ser combinado con una determinada cantidad de agua. La ventaja técnica que se dice que subyace a la invención de esta patente reside en el hecho de que se suministra en una dosis única de fertilizante efervescente de disolución instantánea que se utilizará en un volumen específico de agua igual a un volumen estándar de una regadera de 4 litros. Las formulaciones se presentan en forma de comprimidos que contienen un componente fertilizante y excipientes necesarios para producir una disolución instantánea por efervescencia. Sin embargo, la patente no proporciona ningún detalle sobre la identidad de los excipientes.

El documento US 4725427 describe formulaciones de gránulos de vitaminas y minerales efervescentes como complementos alimenticios. Estas composiciones son solubles en agua y contienen vitaminas solubles en agua y solubles en aceite y minerales quelados con aminoácidos en forma biodisponible. Las composiciones se presentan como formulaciones de dosificación unitaria que pesan entre 2 y 6 g y que contienen entre 20 y 45 % de ácido cítrico y 5-25 % de uno o más bicarbonatos o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos. Una vez que la dosificación unitaria se disuelve en agua, proporciona una bebida saborizada y ligeramente carbonatada que contiene los minerales y vitaminas. Las composiciones se forman en porciones que consisten en una premezcla seca de vitaminas y una premezcla seca separada de minerales quelados de aminoácidos. Luego, las dos mezclas se mezclan junto con los materiales saborizantes y efervescentes apropiados y se envasan en recipientes herméticos y estancos a la humedad. Nuevamente, un problema que surge con este tipo de formulación es la susceptibilidad al agua de la atmósfera y no solo es necesario proporcionar un empaque adecuado para el producto final, sino que se deben tomar las precauciones apropiadas durante la preparación de las diversas premezclas para excluir el agua. El documento WO 2013/100871 A1 divulga composiciones efervescentes que comprenden un cocristal de tartrato de hidrógeno de rivastigmina.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra el gráfico de estudio de sorción dinámica de vapor (DVS) del cambio en la masa de ácido cítrico frente a la humedad relativa.

La Figura 2 muestra el gráfico de estudio DVS del cambio en la masa del cocristal de ácido cítrico:nicotinamida frente a la humedad relativa.

La Figura 3 muestra el gráfico de estudio DVS del cambio en la masa de bicarbonato de sodio frente a la humedad relativa.

La Figura 4 muestra el gráfico de estudio DVS del cambio de masa de una composición efervescente estándar frente a la humedad relativa. La composición efervescente estándar contiene el componente ácido en la forma libre.

La Figura 5 muestra el cambio de gráfico de estudio DVS en la masa de una composición efervescente estabilizada al tener presente el componente ácido en la forma de cocristal.

La presente invención tiene como objetivo preparar formulaciones efervescentes que puedan formularse convenientemente bajo condiciones normales de producción. Es un objetivo de la invención reducir o eliminar la necesidad de condiciones atmosféricas especiales al fabricar y envasar las formulaciones. También es un objetivo de la invención proporcionar formulaciones que sean estables en reposo bajo condiciones atmosféricas normales durante un período de tiempo prolongado en comparación con las formulaciones efervescentes tradicionales. También es un objetivo proporcionar formulaciones que puedan usarse en condiciones más desafiantes, como a temperaturas elevadas y/o humedades elevadas. Tales condiciones se pueden encontrar, por ejemplo, en regiones subtropicales y tropicales u otros ambientes húmedos. Otro objetivo de la invención es proporcionar una formulación en la que el componente ácido del cocristal esté presente en una carga muy alta o es 100 % del cocristal. También es un objetivo proporcionar una formulación que sea de bajo volumen y bajo peso en relación con las formulaciones líquidas. La invención pretende evitar problemas con el almacenamiento y transporte a granel. También es un objetivo proporcionar una formulación que pueda prepararse económicamente y que pueda transportarse y almacenarse económicamente hasta que se requiera la reformulación en el momento de uso por parte del consumidor. También es un objetivo proporcionar una forma de dosificación unitaria para que el consumidor la vuelva a formular convenientemente en una concentración de dosificación adecuada. También es un objetivo proporcionar una composición que no requiera un empacado especial y/o almacenamiento bajo condiciones especiales. Los problemas relacionados con la granulación y la formación de comprimidos incluyen compresibilidad deficiente debido a la baja humedad, alta fuerza de compresión requerida, desgaste de las herramientas de compresión, procesamiento a 10 a 20 % de HR, alto coste de deshumidificación y problemas de vida útil asociados con las formulaciones efervescentes. Estos requisitos de lo contrario aumentan el coste de preparar y mantener las composiciones.

La presente invención satisface algunos o todos los objetivos anteriores y supera los problemas de la técnica anterior. La presente invención resuelve algunos o todos los problemas de las formulaciones de la técnica anterior proporcionando una composición efervescente en la que el componente ácido se presenta en forma de cocristal. La invención está definida por las reivindicaciones.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición efervescente que comprende un componente ácido y un componente básico, en donde el componente ácido está en forma de cocristal.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición efervescente que comprende un componente ácido y un componente básico, en donde el componente ácido está en forma de cocristal, y en donde la composición incluye uno o más agentes seleccionados de: un ingrediente farmacéutico activo, un agente esterilizante, un agente de limpieza, un componente nutricional, un componente agroquímico y un medicamento para la salud animal, y opcionalmente uno o más excipientes.

La definición del término "cocristal" ha sido ampliamente debatida en el campo de la cristalografía, pero generalmente se acepta como una estructura cristalina que se compone de dos o más componentes en una proporción estequiométrica definida. Los cocristales son sólidos que son materiales cristalinos compuestos de dos o más moléculas en el mismo cristal. Las formas convencionales en estado sólido de un ingrediente farmacéutico activo pueden clasificarse como formas cristalinas, amorfas o de solvato e hidrato. Las propias formas cristalinas pueden presentarse en diversas formas polimórficas diferentes, cada una de las cuales normalmente solo contiene un único tipo de molécula dentro de la red cristalina. Por supuesto, mientras que las referencias a las formas cristalinas y amorfas se discuten en esta solicitud generalmente se encuentran en el contexto de los ingredientes farmacéuticos activos, dado que esta es un área importante de aplicación para la presente invención, es correcto decir que el polimorfismo ocurre en toda la química y que una amplia variedad de materiales puede exhibir polimorfismo. Dichos materiales pueden presentarse en aplicaciones no farmacéuticas.

A diferencia de las especies monocristalinas, los cocristales se distinguen de las formas farmacéuticas y no farmacéuticas tradicionales en estado sólido en que los cocristales contienen dos o más moléculas dentro de la misma red. Así, por ejemplo, en el campo farmacéutico, un cocristal se compone de un ingrediente farmacéutico activo junto con un compuesto huésped neutro que se denomina con frecuencia confórmero o coformador en la red cristalina. Además, a diferencia de las sales normales de una sola especie en forma cristalina, en las que los componentes de la red cristalina están en estado ionizado, los componentes de un cocristal están presentes en un estado neutro en la red e interactúan a través de interacciones no iónicas. Un cocristal puede definirse como un material cristalino que consta de dos o más especies moleculares (y eléctricamente neutras) unidas por fuerzas no covalentes, donde ambos componentes son sólidos a temperatura ambiente (ver S. L. Mohssette, O. Almarsson, M. L. Peterson, J. F. Remenar, M.J. Read, A.V. Lemmo, S. Ellis, M.J. Cima, CR. Gardner, High Throughput crystallisation: polymorphs, salts, cocrystals and solvates of pharmaceutical solids, Adv. Drug DeNv. Rev. 56 (2004) 275-300).

Los hidratos no se consideran cocristales. Por lo tanto, los cocristales de la presente invención no incluyen hidratos. En otras palabras, el coformador de la presente invención puede no ser agua. Además, la definición de cocristal no incluye la situación donde dos materiales presentes en el mismo recipiente cristalizan al mismo tiempo, sino en sus propias redes cristalinas separadas e individuales. Esto se consideraría una "cristalización concurrente" en lugar de la formación de un cocristal.

Las formulaciones de cocristales de la presente invención presentan una serie de ventajas. En primer lugar, brindan la capacidad de mejorar la biodisponibilidad de un ingrediente farmacéutico o la solubilidad de un ingrediente no farmacéutico. También brindan la capacidad de mejorar la estabilidad de la formulación final y mejorar su resistencia al vapor de agua de la atmósfera y cualquier contenido de agua en la propia formulación en el sentido de que estas formulaciones son menos higroscópicas que las formulaciones convencionales. Otra ventaja técnica reside en la facilidad de procesamiento del material sólido. Otra ventaja de las formulaciones de la presente invención es que permiten la oportunidad de presentar en estado sólido cristalino materiales que de otro modo carecerían de los grupos funcionales ionizables que se requieren para la formación de sales y la creación de redes cristalinas estables.

La presencia del agente efervescente, es decir, tanto el componente ácido como el básico en la formulación, ayuda a desintegrar la formulación cuando se mezcla con agua. En las formulaciones de la técnica anterior, la exposición prematura a la humedad atmosférica conduce a la degradación de las formulaciones conocidas. Las formulaciones de la presente invención no sufren esta desventaja (como se verá a partir de los datos presentados a continuación) debido a la estabilidad que el cocristal del componente ácido imparte a la formulación. La disgregación de las formulaciones de la presente invención se produce de forma completamente convencional y de la misma manera que en el estado de la técnica una vez que la formulación se añade al agua. El cocristal es capaz de disolverse bajo estas condiciones y entonces puede ocurrir una reacción química entre el componente ácido y el básico liberando gas. Así, de acuerdo con la invención, el componente ácido o un coformador ácido del cocristal reacciona con el componente básico. Los componentes ácidos y básicos se eligen de manera que el gas liberado sea dióxido de carbono (en sí mismo un subproducto inofensivo del proceso de neutralización) y es la liberación de gas la que fuerza a los otros materiales comprimidos en la formulación a dispersarse. Una vez que se completa la efervescencia, la solución resultante se puede usar para el fin previsto, por ejemplo, para la ingestión y administración de un ingrediente farmacéutico activo, la aplicación en forma de solución a plantas o cultivos como fertilizante o como insecticida o fungicida, como agente esterilizante para agua, como preparado dental o cosmético, o como agente de limpieza de superficies. La solución resultante contiene una dispersión homogénea de los diversos componentes de la composición original. Igualmente, no es necesario que la formulación contenga un ingrediente activo para uso farmacéutico, agroquímico o de limpieza, etc. y la formulación puede usarse simplemente para proporcionar una solución carbonatada. Tal solución puede usarse o agregarse a una bebida como las bebidas Eno™.

El componente ácido que se forma en el cocristal se selecciona normalmente de un ácido orgánico, una sal de ácido orgánico, un anhídrido de ácido orgánico, un ácido inorgánico, una sal de ácido inorgánico y mezclas de uno o más de los anteriores. La identidad exacta del componente ácido que se usa en el cocristal dependerá del propósito final de la formulación. Ciertas clases de componentes ácidos que pueden usarse en principio para la formación de gas pueden ser inapropiadas en ciertas circunstancias. Por ejemplo, en formulaciones destinadas a uso farmacéutico, cosmético, dental o nutricional, es importante asegurarse de que el componente ácido sea adecuado para el consumo humano o animal y no sea tóxico o nocivo para la salud humana o animal. Por otro lado, si la formulación está destinada a ser un agente de limpieza o un insecticida o fungicida o fertilizante para plantas, etc., entonces también se pueden usar componentes ácidos que de otro modo podrían excluirse como dañinos por ingestión.

Idealmente, el componente ácido es un ácido orgánico tal como un ácido carboxílico. Más preferiblemente, el componente ácido es un ácido dicarboxílico. Los ácidos carboxílicos que se pueden usar en el componente ácido de las formulaciones de la presente invención incluyen ácido fórmico, ácido propiónico, ácido málico y ácido tartárico. Los ejemplos de ácidos dicarboxílicos que pueden usarse en las composiciones de la presente invención incluyen ácido cítrico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico y ácido fumárico y ácido oxálico. También se puede usar ácido sulfámico (a veces conocido como ácido amidosulfónico) al igual que ácidos sulfónicos similares. Un ácido inorgánico que puede usarse es el ácido bórico. Además, el ácido sulfámico y el ácido glutárico pueden ser el componente ácido.

El componente ácido puede seleccionarse entre: ácido fórmico, ácido propiónico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico y ácido fumárico, ácido oxálico, ácido bórico, ácido sulfámico, ácido glutárico y ácido sulfámico. Opcionalmente, el componente ácido puede seleccionarse entre: ácido cítrico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico y ácido fumárico, ácido oxálico, ácido glutárico y ácido sulfámico.

El componente ácido puede seleccionarse entre: ácido cítrico, ácido glutárico, ácido málico, ácido maleico, ácido tartárico y ácido fumárico.

El componente básico de las formulaciones de la presente invención se puede seleccionar de carbonatos, bicarbonatos y sesquicarbonatos que son efectivamente sales dobles de bicarbonatos y carbonatos. Por ejemplo, el sesquicarbonato de sodio es una sal doble de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. El componente básico puede ser una mezcla de uno o más de carbonatos, bicarbonatos y sesquicarbonatos. Estos componentes estarán presentes en forma de sus sales amónicas, metal alcalinas o alcalinotérreas. Las sales preferidas son las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio; y se prefieren especialmente las sales de sodio, potasio y amonio dada su excelente solubilidad. De éstos, el sodio y potasio son los más preferidos (ciertamente al menos para formulaciones farmacéuticas, nutricionales, cosméticas y dentales) debido a su solubilidad y compatibilidad con medios fisiológicos ya que esta característica es de suma importancia en formulaciones destinadas a usos farmacéuticos y nutricionales.

El componente coformador (es decir, el componente huésped del cocristal) que se mezcla con el componente ácido (es decir, el material que finalmente reacciona con el componente básico) para formar el cocristal puede seleccionarse entre: ácido ascórbico, ácido gálico, nicotinamida, isonicotinamida, ácido cítrico, ácido aglutámico, histidina, urea, sacarina, glicina, tirosina, vainillina y valina. El coformador también podría ser un ingrediente activo tal como un ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, piroxicam, carbamazepina y paracetamol. El coformador es un sólido a temperatura ambiente. El coformador puede no ser un disolvente, por ejemplo, el coformador puede no ser agua.

El coformador también podría ser teofilina. El componente coformador (es decir, el componente huésped del cocristal) que se mezcla con el componente ácido (es decir, el material que finalmente reacciona con el componente básico) para formar el cocristal puede seleccionarse entre: ácido ascórbico, ácido gálico, nicotinamida, isonicotinamida, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aglutámico, histidina, urea, sacarina, glicina, tirosina, vainillina, valina, teofilina, piroxicam, carbamazepina y paracetamol. El coformador también podría ser un ingrediente activo tal como un ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, teofilina, piroxicam, carbamazepina y paracetamol.

Preferiblemente, el coformador se selecciona de: nicotinamida, isonicotinamida, urea, peroxicam, teofilina, ácido málico y ácido tartárico.

La formación de cocristales se basa en la estructura de los coformadores y los coformadores son el componente más importante del cocristal en términos de garantizar una estructura de red estable. Los cocristales se pueden dividir en anhidratos de cocristales, hidratos de cocristales (solvatos), anhidratos de cocristales de sales e hidratos (solvatos de cocristales de sales). La identidad exacta del cocristal dependerá de la naturaleza del componente ácido por un lado y del coformador por otro lado. Por ejemplo, en el caso de que el componente ácido sea un ácido orgánico tal como un ácido carboxílico, el coformador puede ser un material tal como nicotinamida, isonicotinamida, glicina y vainillina. El coformador también podría ser otro ácido. En tal caso, el componente ácido del cocristal representa el 100 % en peso del cocristal.

El disolvente a veces puede desempeñar un papel importante en la formación de cocristales. El disolvente se selecciona en función de la solubilidad del coformador. Los disolventes que se pueden utilizar en la formación de cocristales incluyen alcoholes alifáticos como metanol, etanol, isopropanol; acetonitrilo; y agua.

Las formulaciones de la presente invención pueden incluir uno o más excipientes según corresponda al tipo de formulación que se está preparando. Los excipientes se pueden seleccionar de uno o más de: agentes de carga, edulcorantes, agentes saborizantes, lubricantes, estabilizadores, agentes desintegrantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y tensioactivos.

La composición efervescente puede presentarse en forma de polvo, gránulos, comprimidos o cápsulas.

El cocristal contiene el componente ácido. En ciertas realizaciones, el componente ácido puede comprender dos o más sustancias diferentes como componente reactivo. El componente ácido puede seleccionarse entre ácido fórmico, ácido propiónico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico y ácido fumárico, ácido oxálico, ácido glutárico, ácido bórico y ácido sulfámico y ácidos sulfónicos similares. Lo más preferiblemente, el componente ácido es una sola sustancia tal como un ácido carboxílico. Preferiblemente es un ácido dicarboxílico. El ácido carboxílico se puede seleccionar preferiblemente de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutárico, ácido fumárico y ácido oxálico.

El componente ácido representa al menos el 30 % en peso del cocristal y más habitualmente es al menos el 80 % y más preferiblemente al menos el 90 % en peso del cocristal. En realizaciones más preferidas, el componente ácido representa al menos el 95 % en peso, más preferiblemente al menos el 98 % y lo más preferiblemente al menos aproximadamente el 100 % en peso del cocristal.

El cocristal se puede formar a partir del componente ácido y un coformador ácido. Por lo tanto, el cocristal puede ser aproximadamente un 100 % en peso de moléculas ácidas. Las moléculas ácidas pueden referirse al componente ácido y un coformador ácido.

El cocristal y el componente básico que se mezclan para formar el componente de mezcla efervescente de las formulaciones de la presente invención se mezclan en una proporción molar de 1:0.5 de cocristal (con base en el componente ácido) a 1:10 proporción molar. Normalmente, se prefiere que el componente básico esté presente en exceso en el componente efervescente. Por consiguiente, en algunas realizaciones puede ser preferible que la proporción molar del cocristal al componente básico sea de 1:5 a 1:10 y más preferiblemente esté en el intervalo de desde 1:7.5 a 1:10. En otras realizaciones, puede ser preferible que la proporción molar del cocristal al componente básico sea de 1:2.5 a 1:5 y más preferiblemente esté en el intervalo de 1:3 a 1:4. Así, una formulación efervescente típica que contenga ácido cítrico y bicarbonato de sodio en una proporción en peso de 1:1.5 mostrará una proporción molar de aproximadamente 1:3.4.

En una realización, la composición efervescente está sustancialmente libre de ácidos excepto cualquier ácido del cocristal (es decir, el componente ácido con o sin un coformador ácido). En otras palabras, la composición efervescente no comprende ningún ácido fuera del cocristal. En una realización, la composición efervescente comprende un ácido, el componente ácido del cocristal.

Sin embargo, la proporción molar óptima variará dependiendo de la naturaleza de la composición ácida. Las proporciones molares preferidas dependerán de si se están considerando ácidos monobásicos, dibásicos o tribásicos (o superiores) y la cantidad de material ácido en el componente ácido. Por ejemplo, en el caso de ácidos monocarboxílicos u otros ácidos monobásicos, la cantidad relativa del componente ácido puede ser mayor que la necesaria para un ácido dibásico para compensar la naturaleza monobásica del ácido.

En una realización, el cocristal no es un cocristal de VX-950 y ácido 4-hidroxibenzoico. Además, en la misma realización o en una realización alternativa, el cocristal no es un cocristal de pterostilbeno:ácido glutárico, cocristal de pterostilbeno:cafeína, cocristal de pterostilbeno:carbamazepina o cocristal de apterostilbeno:piperazina. Preferiblemente, el cocristal no es un cocristal de VX-950:ácido 4-hidroxibenzoico o un cocristal de pterostilbeno:ácido glutárico. Opcionalmente, el cocristal de la invención no comprende pterostilbeno. Opcionalmente, el cocristal de la invención no comprende VX-950.

Los cocristales se pueden preparar mediante una serie de métodos que se pueden caracterizar ampliamente como métodos de solución, métodos de molienda, métodos antidisolventes, métodos de conversión en suspensión, métodos de fluidos supercríticos y métodos de extrusión por fusión en caliente. Todos estos son aplicables a la presente invención. Sin embargo, en el caso de la presente invención, se prefieren el método de molienda y el método de extrusión por fusión en caliente y, más particularmente, el método de elección es un método de molienda asistido por líquido.

Los cocristales se pueden caracterizar mediante una variedad más amplia de métodos analíticos. Los cocristales de la presente invención pueden ser analizados por difracción de rayos X de polvo, FT-IR y espectroscopía Raman para verificar su estructura y composición. Otros métodos físicos de caracterización de los cocristales de la presente invención incluyen el análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC).

Los desafíos típicos que ocurren durante la fabricación de formulaciones convencionales se relacionan con el control de la humedad, ya que los niveles de humedad en el área de fabricación y envasado de productos efervescentes deben controlarse con mucho cuidado. La granulación normalmente debe ocurrir a menos del 20 % de humedad relativa y la formación de comprimidos generalmente debe ocurrir a una temperatura de no más de 20-25 ° C y menos del 30 % de humedad relativa. El proceso de envasado en sí debe tener lugar a menos del 30 % de humedad relativa. Además, el bajo contenido de humedad de los propios gránulos efervescentes supone un desafío durante el proceso de formación de comprimidos. Los gránulos farmacéuticos típicos para compresión contendrán 2-4 % de humedad mientras que los gránulos efervescentes contienen 0.5-1.0 % de humedad. La presión de compresión requerida para la formación de comprimidos de una preparación efervescente es, por lo tanto, muy alta en comparación con una formulación de comprimido convencional donde el contenido de humedad es mayor. Esta mayor presión que se requiere para formar comprimidos con una formulación efervescente conduce al desgaste de las matrices y punzones en el proceso de formación de comprimidos y con frecuencia es necesario usar aleaciones especiales para producir las matrices y punzones para tales procesos. Las formulaciones de la presente invención reducen o superan estos problemas y no requieren necesariamente presiones de formación de comprimidos tan elevadas y, por lo tanto, conducen tanto a economías como a comodidad en el proceso de formación de comprimidos. Además, el uso de aleaciones especiales para el equipo de formación de comprimidos es menos crítico.

Otro problema que surge con las formulaciones efervescentes convencionales es que se requiere un empaque impermeable al agua para empacar preparaciones efervescentes conocidas. En el caso de las composiciones de la presente invención, este requisito se vuelve mucho menos crítico. Por lo tanto, se puede ver de lo anterior que las condiciones termohigrométricas controladas, el alto coste de mantenimiento del equipo de procesamiento y los materiales de empaque especiales conspiran para hacer que la fabricación de preparaciones efervescentes sea costosa y desafiante. En parte, esto ha llevado a una aplicación más limitada de las preparaciones efervescentes de lo que sería el caso de otro modo. La presente invención amplía así el campo potencial de aplicaciones para las que se pueden utilizar preparados efervescentes, además de proporcionar beneficios técnicos sustanciales en aquellas áreas en las que se utilizan.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención se pueden preparar en un proceso de dos etapas. En la primera etapa se prepara el cocristal del componente ácido y en la segunda etapa se prepara la mezcla efervescente combinando este con el componente básico.

Así, en una realización ejemplar, se usó ácido cítrico como componente ácido y se mezcló con nicotinamida como coformador en una proporción molar de una parte de ácido cítrico por dos partes de nicotinamida. La mezcla se sometió a trituración durante cinco minutos en presencia de una pequeña cantidad de metanol. El producto molido resultante se confirmó como un cocristal de ácido cítrico-nicotinamida usando difracción de rayos X de polvo (PXRD).

En la segunda etapa del procedimiento, el componente ácido se combina con el componente básico para formar una mezcla efervescente (es decir, una mezcla que entra en efervescencia cuando se disuelve en agua). De hecho, se prepararon dos mezclas efervescentes separadas (a efectos de comparación), siendo una formulación cocristalina y la otra convencional. Se preparó una primera mezcla efervescente de control como una formulación estándar, y no en forma de cocristal, con el fin de evaluar sus propiedades con respecto a una formulación de cocristal, por lo demás idéntica, de acuerdo con la invención. La mezcla efervescente de control contenía 1 g de ácido cítrico y 1.5 g de bicarbonato de sodio. Se preparó una segunda mezcla efervescente separada de acuerdo con la presente invención. Esta mezcla era un cocristal de ácido cítrico y nicotinamida que contenía el equivalente de 1 g de ácido cítrico junto con 1.5 g de bicarbonato de sodio. Por consiguiente, la formulación de acuerdo con la invención y la formulación de control eran idénticas en la naturaleza y cantidades de los componentes efervescentes.

Las mezclas fueron expuestas a condiciones de humedad relativa de 75 % y 98 % en desecadores por un período de 24 horas. A continuación, se evaluó la acción efervescente añadiendo las muestras de control y de prueba a 1000 ml de agua. La muestra de control estaba húmeda y no mostró ninguna efervescencia incluso después de haber sido expuesta únicamente a una humedad relativa de 75 %. Las muestras de control expuestas a una humedad relativa del 98 % no mostraron efervescencia alguna. Por el contrario, la muestra de prueba fluyó libremente y mostró una excelente acción efervescente incluso después del almacenamiento a una humedad relativa de 98 % durante 24 horas. En cada caso, no se podía considerar que la muestra de control fluía libremente y había absorbido una cantidad significativa de humedad. Las muestras de acuerdo con la invención mantuvieron su integridad y sus propiedades efervescentes.

Los cocristales se almacenaron a una humedad relativa de 98 % y la estabilidad se evaluó después de 24 horas usando difracción de rayos X de polvo. No hubo cambio en el patrón de difracción de rayos X de polvo después del almacenamiento de las formulaciones de acuerdo con la invención, lo que indica que no hubo disociación del cocristal. Esta estabilidad del cocristal en presencia de altas cantidades de humedad atmosférica es responsable del mantenimiento de la acción efervescente.

Esto representa una ventaja sustancial para las formulaciones de la presente invención. Por lo tanto, puede verse que la presente invención evita una reacción no deseada entre los componentes ácido y básico de una formulación efervescente en presencia de humedad atmosférica. Esto brinda ventajas significativas en términos de fabricación, empaque, almacenamiento y uso final de las formulaciones, especialmente en entornos más desafiantes. Esta ventaja conduce a una reducción significativa del coste de producción sin influir en la acción efervescente y, de hecho, garantiza que la acción efervescente pueda persistir incluso después de períodos de almacenamiento que de otro modo serían imposibles para las formulaciones convencionales.

Las formulaciones de la presente invención resuelven así una serie de problemas técnicos. Incluso una pequeña cantidad de humedad (más del 1 %) en el producto final provocará una pérdida de la capacidad de la formulación para provocar efervescencia cuando se formule de acuerdo con procedimientos conocidos. En consecuencia, se debe tener un cuidado extremo para evitar la humedad durante la fabricación, empacado y almacenamiento de formulaciones efervescentes convencionales. La presente invención supera todas estas dificultades.

El cocristal del componente ácido se puede preparar mediante molienda pura, molienda asistida por líquido, cristalización en solución, extrusión por fusión en caliente, evaporación de disolventes, secado por aspersión, tratamiento con microondas, cristalización en suspensión y mezcla de alto cizallamiento. De estos, se prefiere la trituración asistida por líquido cuando se formulan composiciones para uso farmacéutico, cosmético, dental y nutricional.

Se prepararon muestras y formulaciones de cocristales adicionales mediante trituración asistida por líquido con el fin de evaluar las formulaciones de la presente invención. El objetivo era preparar cocristales de algunos ácidos dicarboxílicos que se pueden utilizar en composiciones efervescentes y demostrar la estabilidad de dichos cocristales al 98 % de humedad relativa. Estos experimentos también compararon la estabilidad y rendimiento efervescente en comparación con composiciones efervescentes estándar (es decir, un sistema simple de ácido cítrico y bicarbonato de sodio).

Se prepararon las siguientes formulaciones:

1. Cocristal de ácido cítrico-nicotinamida 1:2

2. Cocristal de ácido glutárico-nicotinamida 1:1

3. Cocristal de ácido glutárico-isonicotinamida 1:1

4. Cocristal de ácido L málico-ácido L tartárico 1:1

5. Cocristal de ácido fumárico-nicotinamida 1:1

6. Cocristal de ácido cítrico-urea 1:1

7. Cocristal de piroxicam-ácido glutárico 1:1

Se prepararon cocristales adicionales utilizando un granulador de alto cizallamiento.

8. Cocristal de ácido cítrico-nicotinamida 1:2

9. Cocristal de ácido cítrico-teofilina 1:1

Estas formulaciones de cocristales se prepararon con las siguientes composiciones:

Ejemplo 1. Cocristal de ácido cítrico-nicotinamida 1:2

Se tomaron ácido cítrico (1.921 g) y nicotinamida (2.4425 g) en un mortero y se sometieron a trituración asistida por líquido con metanol durante 5 minutos. El producto resultante se caracterizó por difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la formación de cocristales.

Ejemplo 2. Cocristal de ácido glutárico-nicotinamida 1:1

Se tomaron ácido glutárico (1.3212 g) y nicotinamida (1.2212 g) en un mortero y se sometieron a trituración asistida por líquido con metanol durante 5 minutos. El producto resultante se caracterizó por difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la formación de cocristales.

Ejemplo 3. Cocristal de ácido glutárico-isonicotinamida 1:1

Se tomaron ácido glutárico (1.3212 g) e isonicotinamida (1.2212 g) en un mortero y se sometieron a trituración asistida por líquido con metanol durante 5 minutos. El producto resultante se caracterizó por difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la formación de cocristales.

Ejemplo 4. Cocristal de ácido L málico- ácido L tartárico 1:1

Se tomaron ácido L mélico (0.6704 g) y ácido L tartárico (0.7504 g) en un mortero y se sometieron a trituración asistida por líquido con metanol durante 5 minutos. El producto resultante se caracterizó por difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la formación de cocristales. Este es un ejemplo de un cocristal en el que el componente ácido representa el 100 % en peso del cristal.

Ejemplo 5. Cocristal de ácido fumárico-nicotinamida 1:1

Se tomaron ácido fumárico (1.160 g) y nicotinamida (1.221 g) en un mortero y se sometieron a trituración asistida por líquido con metanol durante 5 minutos. El producto resultante se caracterizó por difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la formación de cocristales.

Ejemplo 6. Cocristal de ácido cítrico-urea 1:1

Se tomaron ácido cítrico (1.921 g) y urea (0.600 g) en un mortero y se sometieron a trituración asistida por líquido con etanol durante 5 minutos. El producto resultante se caracterizó por difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la formación de cocristales.

Ejemplo 7. Cocristal de piroxicam-ácido glutárico 1:1

Se tomaron piroxicam (0.828 g) y ácido glutárico (0.330 g) en un mortero y se sometieron a trituración asistida por líquido con etanol durante 5 minutos. El producto resultante se caracterizó por difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la formación de cocristales.

La estabilidad de los cocristales a la humedad se investigó almacenando los cocristales a una humedad relativa del 98 % y se observaron los siguientes resultados. Las muestras de cocristales se analizaron con XRD para comprobar si el cocristal conservaba su estructura o si se disociaba o degradaba con el tiempo por exposición a la atmósfera.

Ejemplo 8. Cocristal de ácido cítrico-nicotinamida 1:2 preparado utilizando un granulador de alto cizallamiento

Se mezclaron ácido cítrico (55.035 g), nicotinamida (70 g) e hidroxipropilmetilcelulosa (6.25 g) en un mezclador de tambor durante 5 minutos. Luego, este material se transfirió al recipiente de 1 L del granulador de alto cizallamiento (modelo GMX-LAB Micro; Marca: Freund Vector). El material se mezcló inicialmente durante 5 minutos a baja velocidad del mezclador (100 rpm). Después de 5 minutos, la velocidad del mezclador se cambió a 250 rpm y la velocidad del cortador se mantuvo a 1000 rpm, en esta etapa se añadió agua (6 ml) y se continuó mezclando durante 25 minutos más. Después de 25 minutos, se añadieron 4 ml de agua y se aumentó la velocidad del mezclador y del cortador a 1000 rpm y 3000 rpm respectivamente, y se mantuvieron durante los siguientes 15 minutos. Después de que se detuviera el proceso durante 15 minutos, se descargó el material y se caracterizó la formación de cocristales usando PXRD.

Ejemplo 9. Cocristal de ácido cítrico-teofilina 1:1 preparado con un granulador de alto cizallamiento

Se mezclaron ácido cítrico (64.507 g), teofilina (60.500 g) e hidroxipropilmetilcelulosa (6.25 g) en un mezclador de tambor durante 5 minutos. Luego, este material se transfirió al recipiente de 1 L del granulador de alto cizallamiento (modelo GMX-LAB Micro; Marca: Freund Vector). El material se mezcló inicialmente durante 5 minutos a baja velocidad del mezclador (100 rpm). Después de 5 minutos, la velocidad del mezclador se cambió a 250 rpm y la velocidad del cortador se mantuvo a 1000 rpm, en esta etapa se añadió agua (6 ml) y se continuó mezclando durante 25 minutos más. Después de 25 minutos, se añadieron 4 ml de agua y se aumentó la velocidad del mezclador y del cortador a 1000 rpm y 3000 rpm respectivamente, y se mantuvieron durante los siguientes 15 minutos. Después de que se detuviera el proceso durante 15 minutos, se descargó el material y se caracterizó la formación de cocristales usando PXRD.

Ejemplo 10. Preparación de cocristal utilizando extrusor por fusión en caliente

El extrusor se precalentó a la temperatura de procesamiento seleccionada. Se utilizó un intervalo de perfiles de temperatura del cilindro, que generalmente aumentaba desde una zona de alimentación enfriada hasta un máximo en la mitad del cilindro y disminuía hacia el extremo del troquel. La temperatura máxima de 110 ° C se fijó en la mitad del cilindro y se utilizó la configuración 8 de tornillo para este experimento. La velocidad de rotación del tornillo extrusor se fijó en 10 revoluciones por minuto (rpm). Luego se introdujo una mezcla premezclada de ácido L-málico (67.0437 g y ácido L-tartárico (75.043 g) en la tolva de alimentación del extrusor. A continuación, la mezcla extruida se recolectó a la salida de los tornillos. El material recolectado se analizó posteriormente para determinar la formación de cocristales usando PXRD.

Tabla 1

Ejemplo 11. Preparación de la composición efervescente

Se prepararon composiciones efervescentes mediante mezcla homogénea de ácido (0.8 g) con bicarbonato de sodio (1.2 g) y se sometieron a pruebas de estabilidad al 75 % y 98 % de humedad relativa. En el caso de los cocristales, se tomó la cantidad de cocristales equivalente a 0.8 g del ácido. El estudio de estabilidad investigó el cambio en el aspecto físico y la acción efervescente de las composiciones. Se utilizó solución saturada de cloruro de sodio y sulfato de potasio en agua para mantener la humedad relativa del 75 % y 98 % en la cámara del desecador.

Procedimiento para la prueba de efervescencia

La composición efervescente (2 g) se añadió rápidamente en una porción a 1 L de agua bajo agitación a 100 rpm. Se anotó el tiempo de cese de la efervescencia y el tiempo necesario para obtener una solución transparente. Los siguientes resultados fueron obtenidos:

Estabilidad de los cocristales al 98 % de HR

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5

Ejemplo 12. Composición efervescente de ácido cítrico

Ácido cítrico (0.8 g) bicarbonato de sodio (1.2 g) y cocristal de ácido cítrico-nicotinamida 1:2 (1.8170 g) equivalente a ácido cítrico (0.8 g) bicarbonato de sodio (1.2 g) sometido a pruebas de estabilidad y prueba de apariencia física y efervescencia.

Tabla 6

Tabla 7

Ejemplo 13. Composición efervescente de ácido glutárico (sistema de nicotinamida)

Ácido glutárico (0.8 g), bicarbonato de sodio (1.2 g) y cocristal de ácido glutárico-nicotinamida 1:1 (1.54 g) equivalente a ácido glutárico (0.8 g) bicarbonato de sodio (1.2 g) se sometieron a pruebas de estabilidad y se analizaron su apariencia física y efervescencia.

Tabla 8

Tabla 9

Composición de ácido glutárico (sistema isonicotinamida)

Ácido glutárico (0.8 g) bicarbonato de sodio (1.2 g) y cocristal de ácido glutárico-nicotinamida 1:1 (1.54 g) equivalente a ácido glutárico (0.8 g) bicarbonato de sodio (1.2 g) se sometieron a pruebas de estabilidad y se analizaron su apariencia física y efervescencia.

Tabla 10

Tabla 11

Ejemplo 14. Composición de ácido L mélico y L tartárico

Ácido L mélico y L tartárico en proporción molar 1:1 (0.8 g) bicarbonato de sodio (1.2 g) y cocristales de ácido L mélico y L tartárico en proporción molar 1:1 (0.8 g) bicarbonato de sodio se sometieron a pruebas de estabilidad y se analizaron su aspecto físico y efervescencia.

Tabla 12

Tabla 13

Ejemplo 15

Se compararon comprimidos efervescentes que contenían cocristal de ácido cítrico/nicotinamida 1:2 como fuente de ácido en términos de rendimiento de efervescencia con un comprimido que contenía ácido cítrico cuando se almacenó al 75 % y al 98 % de humedad relativa. El comprimido tenía los ingredientes que se muestran en la siguiente tabla.

Tabla 14

Todos los ingredientes enumerados en la tabla anterior se tamizaron a través del #355|j. Las cantidades de cada ingrediente requeridas para un comprimido se pesaron con precisión y se mezclaron durante 2 minutos para obtener una mezcla homogénea. Luego, esta mezcla se comprimió bajo una presión de 1 tonelada con un tiempo de permanencia de 30 segundos. Los comprimidos se almacenaron a una humedad relativa del 40 %, 75 % y 98 % y se probaron en cuanto a su apariencia física y rendimiento de efervescencia.

Tabla 15

Tabla 16

Tabla 17

Tabla 18

Como comparación con una formulación efervescente comercializada, investigamos la estabilidad física a una humedad relativa del 98 % de la formulación efervescente, ENO (formulación en polvo efervescente), que comercializa GlaxoSmithKline (GSK) como un producto gastrointestinal. Este producto es un polvo antiácido que se mezcla con agua para producir una bebida antiácida con gas para el alivio temporal de acidez estomacal e indigestión causadas por el exceso de comida y bebida. Cada 5 g de polvo contiene: bicarbonato de sodio PhEur 2.32 g, ácido cítrico PhEur 2.18 g, carbonato de sodio anhidro PhEur 0.50 g y cada 5 g de polvo contiene 0.85 g de sodio. La estabilidad se indica en la Tabla 19 a continuación.

Tabla 19

Ejemplo 16. Gránulos efervescentes de ibuprofeno

Se prepararon formulaciones efervescentes de ibuprofeno como se describe a continuación para comprobar su estabilidad en condiciones de humedad relativa elevada. Las formulaciones efervescentes de ibuprofeno son formulaciones de gránulos y comprimidos. Nuestro objetivo fue estudiar la estabilidad de la formulación efervescente que contiene ácido simple en la composición efervescente frente a la composición efervescente que contiene ácido en forma de cocristal. La composición de gránulos efervescentes de ibuprofeno se menciona en la siguiente tabla.

Tabla 20

El ibuprofeno, bicarbonato de sodio y PVP K30 se tamizaron a través de un tamiz de #355|j y se pesaron con precisión. A continuación, estos materiales se mezclaron para producir una masa homogénea y se granularon con agua como líquido de granulación. Los gránulos húmedos se secaron a 60 °C durante 2 horas y luego se tamizaron a través de un tamiz #355 j . Esta porción fue designada como la porción API. Por otra parte, el ácido cítrico y cocristal, incluido el ácido cítrico, se tamizaron por separado a través de un tamiz de #355 j ; estos se denominaron porción ácida A y porción ácida B, respectivamente. Luego, la porción API se mezcló con la porción ácida A y B por separado en las proporciones apropiadas para obtener las composiciones efervescentes.

Ejemplo 17. Comprimidos efervescentes de ibuprofeno

Tabla 21

Todos los ingredientes enumerados en la tabla anterior se tamizaron a través de un tamiz de #355 j . La cantidad de cada ingrediente requerida para un comprimido se pesó con precisión y se mezcló durante 2 minutos para obtener una mezcla homogénea. A continuación, esta mezcla se comprimió bajo una presión de 0.5 toneladas con un tiempo de permanencia de 10 segundos.

Luego se llevó a cabo un estudio comparativo de estabilidad de gránulos y comprimidos efervescentes de ibuprofeno. Los gránulos y comprimidos se almacenaron a una humedad relativa del 45 %, 75 % y 98 % y se probaron en cuanto a su apariencia física y rendimiento de efervescencia. Los resultados se muestran a continuación.

Tabla 22

Tabla 23

Tabla 24

Tabla 25

Tabla 26

Tabla 27

Tabla 28

Tabla 29

Ejemplo 18. Sal de baño efervescente que contiene cocristal de ácido cítrico-nicotinamida 1:2 y su estabilidad en comparación con la sal de baño que contiene una composición estándar al 45 %, 75 % y 98 % de HR durante 3 días

Se preparó sal de baño efervescente que contenía ácido en forma estándar y ácido en forma de cocristal y se midieron las estabilidades comparativas bajo diferentes condiciones de humedad. Las sales de baño son productos sólidos solubles en agua, generalmente inorgánicos, diseñados para agregarse al agua durante el baño. Se dice que mejoran la limpieza, mejoran la experiencia del baño y sirven como vehículo para los agentes cosméticos. Se han desarrollado sales de baño que imitan las propiedades de los baños minerales naturales o aguas termales. Químicamente hablando, todas las sales de baño son sales verdaderas, pero las sales más orgánicas que se usan comúnmente en el agua del baño (especialmente los tensioactivos como el jabón) no se llaman "sales de baño" porque se parecen más a la cera o al aceite. Dichas sales incluyen sulfato de magnesio (sales de Epsom), cloruro de sodio (sal de mesa), bicarbonato de sodio (bicarbonato de sodio), hexametafosfato de sodio (Calgon, metafosfato de sodio amorfo/vítreo), sesquicarbonato de sodio, bórax y citrato de sodio. A menudo se añaden fragancias y colores a las sales de baño; de hecho, uno de los propósitos de las sales es como vehículo o diluyente para extender fragancias que de otro modo serían demasiado potentes para un uso conveniente. Otros aditivos comunes para las sales de baño son aceites (que aglomeran las sales para formar gránulos amorfos; el producto se denomina perlas de baño o perlas de aceite de baño), agentes espumantes y agentes efervescentes.

Las sales de baño efervescentes contienen un ácido (ácido cítrico) y un álcali (bicarbonato de sodio). Cuando están en un frasco, ambos están en forma de polvo seco para que no reaccionen. Sin embargo, tan pronto como se colocan en el agua del baño, se disuelven y los componentes pueden reaccionar. Esa reacción química crea la efervescencia.

Las composiciones se prepararon como sigue.

Tabla 30

Primero, se mezclaron sal de baño en forma de cloruro de sodio y carbonato de sodio para producir una mezcla homogénea. A esta mezcla se le añade la porción ácida para producir la composición efervescente final.

Las formulaciones de sales de baño se almacenaron al 45 %, 75 % y 98 % de humedad relativa para comprobar su estabilidad y los resultados se muestran a continuación.

Tabla 31

Tabla 32

Tabla 33

Tabla 34

Ejemplo 19. Efecto de la pureza del cocristal en la estabilidad de la composición efervescente

Se investigó el efecto de la pureza del cocristal sobre la estabilidad de la composición efervescente durante el almacenamiento. Este estudio investigó la importancia de la pureza de los cocristales ácidos preparados por diferentes métodos y su efecto sobre la estabilidad de la composición efervescente. La razón para observar esto es que hay posibilidades de obtener impurezas en forma de ácido sin reaccionar durante la síntesis de cocristales que podrían atribuirse a cambios leves en los parámetros de procesamiento o durante ampliación de escala. Por tanto, es importante comprobar el efecto de las impurezas de cocristales ácidos sobre la estabilización de la composición efervescente y determinar si hay tolerancia a un pequeño grado de impureza.

Se prepararon cocristales de ácido cítrico-nicotinamida, 1:2, mediante el método de molienda asistida por disolvente y se confirmó la formación de cocristales usando PXRD.

Para fines experimentales, se añadió 5 %, 10 %, 15 %, 20 % y 30 % de ácido cítrico (en peso) como impureza a los cocristales preparados anteriormente. Este cocristal con impurezas ácidas conocidas se usó para preparar las composiciones efervescentes. Estas composiciones se sometieron luego a un estudio de estabilidad a 75 % y 98 % de HR. Las muestras de estabilidad se comprobaron en cuanto a su aspecto físico y acción efervescente durante tres días.

Se realizó la prueba de efervescencia utilizando 500 ml de agua a 100 rpm y se anotó el tiempo durante el cual permanece la acción de efervescencia y se obtiene una solución clara.

Los resultados se muestran a continuación.

Tabla 35

Tabla 36

Tabla 37

Tabla 38

Ejemplo 20. Composición efervescente que contiene cocristal ácido para comprimidos de desintegración oral Objetivo

Explorar la aplicación de la composición efervescente, donde el ácido está presente en forma de cocristal, para la formulación de comprimidos de desintegración oral (ODT).

Introducción

Los comprimidos de desintegración oral son las formulaciones que se supone que se desintegran en la cavidad oral en 60 segundos. Se han utilizado diferentes superdesintegrantes y sus combinaciones para garantizar la desintegración de un comprimido en 60 segundos.

Investigamos la aplicación de las nuevas composiciones efervescentes de la presente invención en la formulación de ODT y seleccionamos piroxicam como compuesto de fármaco modelo. También utilizamos piroxicam en forma de cocristal de piroxicam/ácido glutárico para que el ácido glutárico pudiera participar en la acción efervescente y para evaluar si esto a su vez conduce a una rápida desintegración de la formulación de ODT.

La preparación de cocristal 1:1 de piroxicam-ácido glutárico, se logró como sigue. Se tomaron piroxicam (0.828 g) y ácido glutárico (0.330 g) en un mortero y se sometieron a trituración asistida por líquido con etanol durante 5 minutos. El producto resultante se caracterizó por difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la formación de cocristales. La composición se muestra a continuación para el piroxicam y el cocristal de piroxicam-ácido glutárico.

Tabla 39

Todos los ingredientes enumerados en la tabla anterior se tamizaron a través del tamiz de #355 p. La cantidad de cada ingrediente requerida para un comprimido se pesó con precisión y se mezcló durante 2 minutos para obtener una mezcla homogénea. A continuación, esta mezcla se comprimió bajo una presión de 0.5 toneladas con un tiempo de permanencia de 10 segundos. Los comprimidos se almacenaron a una humedad relativa del 75 % y el 98 % y se probaron en cuanto a su apariencia física y rendimiento de desintegración. La prueba de desintegración se realizó utilizando un aparato de prueba de desintegración USP con 900 ml de agua destilada como medio. La prueba de desintegración se detuvo cuando no hay partículas en la malla y se anotó lo mismo como tiempo de desintegración.

Tabla 40

Tabla 41

Ejemplo 21. Composición efervescente que contiene cocristales ácidos de acción retardada/prolongada

Se preparó una composición efervescente con acción de efervescencia retardada/prolongada. Para ciertas formulaciones efervescentes como sales de baño, detergentes, la acción efervescente prolongada será beneficiosa y, por lo tanto, nuestro objetivo es prolongar la acción efervescente de nuestra nueva composición efervescente. Esto se logró mediante la adición de un componente lipídico como Gelucire® 39/01 durante la preparación del cocristal.

La preparación de un cocristal de ácido cítrico-nicotinamida se llevó a cabo como sigue. Se tomaron ácido cítrico (1.92 g) y nicotinamida (2.442 g) en un mortero y se sometieron a trituración asistida por líquido con etanol que contiene 2 % de Gelucire® 39/01 durante 5 minutos. El producto resultante se caracterizó por difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la formación de cocristales. Luego se evaluó el rendimiento efervescente. La composición efervescente (2 g) se añadió rápidamente en una porción a 1 L de agua bajo agitación a 100 rpm. Se anotó el tiempo de cese de efervescencia y el tiempo para obtener una solución clara. Se observó que la acción efervescente se retrasó de 20 a 25 segundos y se mantuvo durante un tiempo prolongado (~ 2 minutos) en comparación con la composición efervescente sin adición de Gelucire® 39/01 durante la formación de cocristales ácidos.

Ejemplo 22. Datos de sorción dinámica de vapor (DVS) para componentes y mezclas efervescentes

El estudio dinámico de sorción/desorción de vapor se realizó utilizando el sistema DVS Intrinsic con el software de control DVS-Intrinsic versión 1.06.3 de Surface Measurement System Ltd. Reino Unido. Los pesos de las muestras se tomaron en el intervalo de 30-50 mg y los parámetros experimentales inferiores se mantuvieron constantes para todas las muestras.

Tabla 42

Los resultados del estudio de sorción dinámica de vapor se muestran en la Tabla 43 a continuación y en las Figuras 1 a 5.

Este estudio muestra la naturaleza delicuescente del ácido cítrico donde el ácido cítrico sufre licuefacción y muestra un aumento de peso total debido a la absorción de humedad del 31 %. La figura 1 proporciona una representación gráfica del cambio de masa del ácido cítrico a medida que aumenta la humedad relativa.

Por otro lado, el cocristal de ácido cítrico con nicotinamida no es higroscópico y absorbe solo un 0.23 % de humedad incluso con una humedad relativa (HR) del 90 %. La figura 2 muestra el cambio de masa del cocristal a medida que aumenta la humedad relativa.

El agente alcalino, el bicarbonato de sodio, muestra una menor tendencia a la sorción de humedad y muestra una ganancia ponderada de 0.32 % incluso con una humedad relativa del 90 %. El cambio en la masa del bicarbonato de sodio a medida que aumenta la humedad se describe en la Figura 3.

Una composición efervescente estándar (donde el componente ácido, es decir, el ácido cítrico, es su forma libre) se desestabiliza durante los experimentos de sorción dinámica de vapor. Esto se muestra en la Figura 4. La isoterma DVS muestra que entre el 40 % y 50 % de HR, la composición efervescente estándar absorbe algo de humedad (menos del 1 %). Esta pequeña cantidad de humedad es suficiente para iniciar la reacción de efervescencia como se refleja en la pérdida de peso de la muestra que se debe a la pérdida de dióxido de carbono en la reacción de efervescencia.

La nueva composición efervescente (donde el componente ácido, es decir, ácido cítrico, está en forma de un cocristal con nicotinamida) muestra estabilidad en todas las humedades relativas a pesar de un aumento de peso del 4.8 % debido a la absorción de humedad. La figura 5 muestra esto. Los resultados también indican que el 4.8 % de humedad no es suficiente para romper el cocristal de ácido cítrico; por lo tanto, no hay ácido cítrico libre para participar en la reacción de efervescencia.

Tabla 43

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición efervescente que comprende un componente ácido y un componente coformador, que están en forma de cocristal, en donde el cocristal contiene dos o más moléculas dentro de la misma red, en donde los componentes cocristalinos están presentes en un estado neutral en la red e interactúan a través de interacciones no iónicas, en donde el cocristal no es un hidrato, además en donde el cocristal y un componente básico se mezclan para formar el componente de mezcla efervescente de la composición en una proporción de proporción molar de 1:0.5 de cocristal (con base en el componente ácido) a proporción molar de 1:10 y (1) el cocristal no es un cocristal de VX-950: ácido 4-hidroxibenzoico, pterostilbeno:ácido glutárico, pterostilbeno:cafeína, pterostilbeno:carbamazepina o pterostilbeno:piperazina; o (2) la composición incluye uno o más agentes seleccionados de: un ingrediente farmacéutico activo, un agente esterilizante, un agente de limpieza, un componente nutricional, un componente agroquímico y un medicamento para la salud animal, y opcionalmente uno o más excipientes.

2. Una composición según se reivindica en la reivindicación 1, en donde el componente ácido que se forma en el cocristal se selecciona de un ácido orgánico, una sal de ácido orgánico, un anhídrido de ácido orgánico, un ácido inorgánico, una sal de ácido inorgánico y mezclas de uno o más de los anteriores.

3. Una composición según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente ácido es un ácido carboxílico.

4. Una composición según se reivindica en la reivindicación 2, en donde el componente ácido se selecciona de: ácido fórmico, ácido propiónico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico y ácido fumárico, y ácido oxálico, ácido bórico, ácido sulfámico y ácidos sulfónicos similares y ácido glutárico.

5. Una composición según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente básico se selecciona de: carbonatos, bicarbonatos y sesquicarbonatos.

6. Una composición según se reivindica en la reivindicación 5, en donde el componente básico es uno o más de carbonatos, bicarbonatos y sesquicarbonatos en forma de sus sales de amonio, metal alcalino o sales alcalinotérreas.

7. Una composición según se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en donde el componente coformador se selecciona de: ácido ascórbico, ácido gálico, nicotinamida, isonicotinamida, ácido cítrico, ácido aglutámico, histidina, urea, sacarina, glicina, tirosina, vainillina y valina.

8. Una composición según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente ácido representa al menos el 30 % en peso del cocristal.

9. Una composición según se reivindica en la reivindicación 8, en donde el cocristal comprende un componente ácido y un coformador ácido, constituyendo opcionalmente el componente ácido y el coformador ácido aproximadamente 100 % en peso del cocristal.