ES2908555T3 - Microcápsula que comprende una membrana procedente de una microencapsulación por coacervación compleja y procedimiento de obtención - Google Patents

Abstract

Microcápsula que comprende un contenido hidrófobo rodeado por un sistema de envoltura que comprende una membrana que comprende una combinación de al menos dos polielectrolitos hidrosolubles complementarios elegidos de entre los polielectrolitos hidrosolubles adecuados para generar una microencapsulación por coacervación compleja, contenido hidrófobo que contiene al menos un principio activo, al menos un principio activo que es sensible a las radiaciones ultravioletas, caracterizada por que dicho sistema de envoltura comprende, igualmente, unas partículas sólidas elegidas de entre las partículas sólidas adecuadas para estabilizar una emulsión de Pickering.

Description

DESCRIPCIÓN

Microcápsula que comprende una membrana procedente de una microencapsulación por coacervación compleja y procedimiento de obtención

Campo técnico con el que está relacionado la invención

La presente invención se refiere, de manera general, al campo de la microencapsulación.

Se refiere, más particularmente, a unas microcápsulas que incluyen un sistema de envoltura que comprende una membrana obtenida por coacervación compleja.

Antecedentes de la técnica

La microencapsulación se utiliza, hoy en día, comúnmente para la protección y para el control de la liberación de principios activos.

Esta tecnología consiste en encerrar una sustancia sólida, líquida o pastosa, en un sistema de envoltura esférica sólida (generalmente, de polímeros). El tamaño de las micropartículas obtenidas varía, generalmente, del micrómetro al milímetro.

Las microcápsulas se utilizan, en particular, en los sectores industriales como la agricultura, los productos sanitarios, la salud, la cosmética, la química de los detergentes y también el textil.

En la práctica, el sistema de envoltura se forma, generalmente, por polimerización, reticulación interfacial o coacervación compleja.

Debido a su sencillez y a su escasa toxicidad, la microencapsulación denominada por "coacervación compleja" se utiliza, a menudo, para preparar unas microcápsulas destinadas a la nutrición humana o animal, a la salud o a la cosmética.

La coacervación compleja se basa en el fenómeno de desolvatación de macromoléculas (polímeros) de cargas opuestas, que desemboca en la formación de dos fases no miscibles, esto a partir de soluciones acuosas coloidales inicialmente homogéneas.

Las dos fases obtenidas por coacervación compleja son:

- el coacervado, rico en macromoléculas y empobrecido en agua, que resulta de la formación de complejos entre las macromoléculas cargadas positivamente y las cargadas negativamente y

- el sobrenadante, pobre en macromoléculas y rico en agua.

Para ello, la encapsulación de un aceite por coacervación compleja consiste en emulsionar el aceite en una solución acuosa de dos polímeros.

A continuación, se induce la coacervación habitualmente por ajuste del pH (generalmente, una acidificación), de modo que los dos polímeros incluyen unas cargas opuestas para formar unos complejos polímeros. Los complejos polímeros formados se adsorben sobre las gotitas de aceite y, de este modo, las aíslan del medio exterior.

La pared formada, de este modo, puede endurecerse, a continuación, por enfriamiento del medio y reticularse por la acción de un agente de reticulación.

En un procedimiento de microencapsulación por coacervación compleja de este tipo, la formación previa de la emulsión constituye una etapa crucial.

Esta etapa requiere, generalmente, la utilización de tensioactivos químicos específicos o de polímeros (gelatina, proteínas, etc.) que se adsorben en la interfaz de las gotitas generadas por un sistema de agitación y que permiten disminuir y fijar el tamaño de las gotitas estabilizándolas al mismo tiempo.

Sin embargo, la mayor parte de los tensioactivos actualmente utilizados son de naturaleza química, lo que limita su utilización en los campos de la cosmética y de la alimentación, en concreto.

Además, los tensioactivos no mejoran ni la estabilidad final de las microcápsulas, ni su resistencia mecánica. Por lo tanto, sigue siendo necesario desarrollar unas nuevas microcápsulas, que respondan, en concreto, a las normas agroalimentarias y/o cosméticas, que presenten, además, una estabilidad térmica y una resistencia mecánica óptimas. El documento CN 102.641.703 A divulga un procedimiento para la fabricación de las microcápsulas, caracterizado por que comprende la obtención de una emulsión de Pickering y la microencapsulación por coacervación que utiliza gelatina.

Objeto de la invención

Con el fin de responder al objetivo anteriormente citado, la presente invención propone unas microcápsulas que comprenden un contenido hidrófobo rodeado por un sistema de envoltura que comprende una membrana que comprende una combinación de al menos dos polielectrolitos hidrosolubles complementarios elegidos de entre los polielectrolitos hidrosolubles adecuados para generar una microencapsulación por coacervación compleja.

Según la invención, dicho sistema de envoltura comprende, igualmente, unas partículas sólidas elegidas de entre las partículas sólidas adecuadas para estabilizar (también denominado "para formar" o "para obtener") una emulsión de Pickering.

El contenido hidrófobo contiene al menos un principio activo, un principio activo que es al menos sensible a las radiaciones ultravioletas.

Unas microcápsulas de este tipo tienen el interés de responder a los criterios agroalimentarios y/o cosméticos.

Presentan, igualmente, una estabilidad térmica y una resistencia mecánica óptimas.

Estas microcápsulas también permiten:

- una protección en contra de los fenómenos de oxidación,

- una fotoestabilidad y una protección en contra de las radiaciones ultravioletas, para el producto encapsulado y - una ralentización de la liberación de un principio activo en un medio dado.

Otras características no limitativas y ventajosas de las microcápsulas de acuerdo con la invención, tomadas individualmente o según todas las combinaciones técnicamente posibles, son las siguientes:

- Las partículas sólidas se pueden elegir de entre las partículas inorgánicas, por ejemplo, las arcillas, las sílices coloidales, los látex y/o las partículas orgánicas, por ejemplo, los almidones, los chitosanos, las quitinas, las proteínas;

- Los polielectrolitos hidrosolubles son preferentemente de origen natural;

- Dicha combinación de al menos dos polielectrolitos hidrosolubles complementarios comprende al menos dos polielectrolitos hidrosolubles que tienen unas cargas opuestas, a saber, al menos un primer polielectrolito hidrosoluble que tiene unas cargas positivas, preferentemente una proteína y al menos un segundo polielectrolito hidrosoluble que tiene unas cargas negativas, preferentemente un polisacárido;

- Dicho al menos un primer polielectrolito hidrosoluble cargado positivamente se puede elegir de entre las gelatinas, las proteínas (por ejemplo, las proteínas de guisante, las proteínas de leche), el quitosano;

- Dicho al menos un segundo polielectrolito hidrosoluble cargado negativamente se puede elegir de entre las gomas arábigas, las carboximetilcelulosas, las pectinas, los alginatos;

- Los polielectrolitos hidrosolubles están preferentemente en un estado reticulado;

- El contenido hidrófobo de la microcápsula se puede elegir de entre los aceites, en concreto, los aceites vegetales, los aceites farmacéuticos (en concreto, el miglyol - marca registrada), los disolventes orgánicos o un material de cambio de fase;

- El contenido hidrófobo contiene al menos un principio activo, sensible a las radiaciones ultravioletas (es decir, que presenta una pérdida de actividad superior al 2o % cuando se somete a las radiaciones ultravioletas); - El sistema de envoltura de la microcápsula según la invención está desprovisto de agentes tensioactivos sintéticos;

- La microcápsula según la invención tiene un tamaño inferior a 800 |jm, preferentemente de 1 a 100 |jm, preferentemente también de 1 a 50 jm .

La invención propone, igualmente, unas composiciones que contienen unas microcápsulas según la invención.

La invención también propone un procedimiento para la fabricación de microcápsulas caracterizado por que comprende:

- la obtención de gotitas estabilizadas por unas partículas sólidas elegidas de entre las partículas sólidas adecuadas para estabilizar una emulsión de Pickering, luego

- la microencapsulación por coacervación compleja de dichas gotitas por una combinación de al menos dos polielectrolitos hidrosolubles complementarios elegidos de entre los polielectrolitos hidrosolubles adecuados para generar una microencapsulación por coacervación compleja.

En una primera variante, el procedimiento comprende las siguientes etapas:

(a) la mezcla de una solución lipídica y de una solución acuosa que contiene unas partículas sólidas, por una parte, adecuadas para estabilizar una emulsión de Pickering y, por otra parte, para formar uno de dichos dos polielectrolitos hidrosolubles, para formar una emulsión de Pickering,

(b) la mezcla de dicha emulsión de Pickering procedente de la etapa (a) con al menos un segundo polielectrolito hidrosoluble complementario, estando ventajosamente dicho segundo polielectrolito hidrosoluble en solución acuosa.

(c) la coacervación compleja para obtener dichas microcápsulas.

En una segunda variante, el procedimiento está caracterizado por que comprende las siguientes etapas:

(a) la mezcla de una solución lipídica y de una solución acuosa que contiene unas partículas sólidas adecuadas para formar una emulsión de Pickering, para la formación de una emulsión de Pickering,

(b) la mezcla de dicha emulsión de Pickering procedente de la etapa (a) y de dicha combinación de polielectrolitos hidrosolubles complementarios, añadiéndose los primer y segundo polielectrolitos hidrosolubles de forma simultánea o sucesiva a dicha emulsión de Pickering y

(c) la coacervación compleja para obtener dichas microcápsulas.

En una tercera variante, el procedimiento está caracterizado por que comprende las siguientes etapas:

(a) la mezcla de una solución lipídica y de una solución acuosa que contiene unas partículas sólidas adecuadas para formar una emulsión de Pickering y dicha combinación de polielectrolitos hidrosolubles complementarios, para formar una emulsión de Pickering y

(b) la coacervación compleja de mezcla procedente de la etapa (a).

Otras características no limitativas y ventajosas del procedimiento de acuerdo con la invención, tomadas individualmente o según todas las combinaciones técnicamente posibles, son las siguientes:

- la etapa (b) del procedimiento de la invención para los primer y segundo modos comprende:

(b1) la mezcla de dicha emulsión de Pickering con una primera solución acuosa que comprende dicho primer polielectrolito hidrosoluble, ventajosamente el polielectrolito hidrosoluble catiónico, para obtener una primera mezcla,

(b2) la mezcla de dicha primera mezcla con una segunda solución acuosa que contiene dicho segundo polielectrolito hidrosoluble complementario, ventajosamente dicho polielectrolito hidrosoluble aniónico, para obtener una segunda mezcla;

- La etapa de coacervación compleja del procedimiento comprende:

(i) la modificación del pH de la mezcla, llegado el caso, una acidificación hasta alcanzar un pH inferior al punto isoeléctrico de una proteína que forma uno de dichos polielectrolitos hidrosolubles y eventualmente (ii) un enfriamiento de dicha mezcla procedente de la etapa (i);

- La etapa de coacervación compleja está seguida preferentemente de una etapa de reticulación de dichos polielectrolitos hidrosolubles complementarios por mediación de al menos un agente reticulante; el agente reticulante se elige ventajosamente de entre los agentes reticulantes naturales, en concreto, la transglutaminasa o la genepina.

La invención también se refiere a la utilización de microcápsulas según la invención para la protección, respecto a las radiaciones ultravioletas, de un principio activo sensible a dichas radiaciones ultravioletas

Descripción detallada de la invención

La descripción que va a seguir, respecto a los resultados experimentales dados a título de ejemplos no limitativos, hará comprender bien en qué consiste la invención y cómo se puede realizar.

Salvo precisión contraria, se entiende según la presente invención, que los diferentes modos de realización descritos a continuación se pueden combinar entre sí.

En las figuras adjuntas:

- la figura 1 ilustra la liberación, en función del tiempo, de pimentón encapsulado en (1) unas microcápsulas realizadas de polímeros solamente (sin presencia de partículas sólidas) y (2) unas microcápsulas realizadas con una combinación de partículas sólidas y de polímeros - Leyenda: precipitación acumulada (%) en función del tiempo en minutos;

- la figura 2 ilustra la liberación, en función del tiempo y después de almacenamiento a 50 °C durante una semana, de pimentón encapsulado en (1) unas microcápsulas realizadas de polímeros solamente (sin presencia de partículas sólidas) y (2) unas microcápsulas realizadas con una combinación de partículas sólidas y de polímeros - Leyenda: precipitación acumulada (%) en función del tiempo en minutos.

Microcápsulas según la invención

La invención está relacionada con unas microcápsulas que comprenden un contenido hidrófobo, rodeado por un sistema de envoltura que comprende:

- una membrana que comprende una combinación de al menos dos polielectrolitos hidrosolubles elegidos de entre los pares de polielectrolitos hidrosolubles adecuados para generar una microencapsulación por coacervación compleja y

- unas partículas sólidas elegidas de entre las partículas sólidas adecuadas para estabilizar una emulsión de Pickering.

Según la invención, por "microencapsulación", se entiende, en particular, el procedimiento por el que se encierra un producto (sólido, líquido o pastoso), en unas microcápsulas.

Todavía según la invención, por "microcápsula", se entiende, en particular, un elemento del tipo "coacervado", es decir, una pequeña gotita esferoidal de partículas coloidales en suspensión, cuya coherencia con respecto al líquido del entorno está asegurada por las fuerzas hidrófobas del contenido. Esta microcápsula según la invención es, de este modo, ventajosamente del tipo vesicular.

La microcápsula según la invención constituye, de este modo, una partícula sólida constituida por un sistema de envoltura sólida que rodea un contenido hidrófobo (líquido, sólido o pastoso), obteniéndose dicho sistema de envoltura a partir de un procedimiento que comprende al menos una técnica de coacervación compleja.

Por "sistema de envoltura", se entiende, en particular, un conjunto de compuestos que rodean el contenido hidrófobo, que aísla y protege este contenido hidrófobo respecto al medio exterior y/o que permite un dominio de su liberación en un entorno elegido.

En este caso concreto, el sistema de envoltura de las microcápsulas según la invención combina - una membrana procedente de una coacervación compleja (también denominada "membrana de coacervado") y - unas partículas sólidas para emulsión de Pickering.

Membrana procedente de una coacervación compleja

El término "membrana" significa, según la invención, una pared sustancialmente continua de materiales polielectrolitos hidrosolubles, reticulados o no y formados alrededor del contenido hidrófobo (sólido o líquido) encapsulado.

Según la invención, esta membrana procede de una técnica de coacervación compleja, es decir, una desolvatación simultánea de dos polielectrolitos hidrosolubles que llevan unas cargas opuestas, que está ventajosamente provocada por una modificación de pH del medio acuoso.

La membrana de coacervación compleja comprende, de este modo, una combinación de al menos dos polielectrolitos hidrosolubles complementarios elegidos de entre los pares de polielectrolitos hidrosolubles adecuados para generar una microencapsulación por coacervación compleja de este tipo.

Por "polielectrolitos hidrosolubles complementarios", se entiende, de este modo, al menos unos primer y segundo polielectrolitos hidrosolubles que son adecuados para cooperar para generar un fenómeno de microencapsulación por coacervación compleja.

Para ello, la combinación de polielectrolitos hidrosolubles según la invención comprende al menos dos polielectrolitos hidrosolubles que tienen unas cargas opuestas, en concreto, para un valor de pH determinado (designado, en el presente documento, "pH de coacervación" en interés de la simplificación).

La combinación de polielectrolitos hidrosolubles según la invención comprende, de este modo, (llegado el caso, al valor de pH de coacervación):

- al menos un polielectrolito hidrosoluble catiónico, cargado positivamente y

- al menos un polielectrolito hidrosoluble aniónico, cargado negativamente.

Por "polielectrolitos hidrosolubles", se entiende unos polímeros cuyas unidades repetidas llevan un grupo electrolito. Estos grupos electrolitos están destinados a disociarse en medios acuosos, que forman, de este modo, unos polímeros cargados ya sea positivamente (catiónicos), ya sea negativamente (aniónicos).

Unos polielectrolitos hidrosolubles convenientes para la invención se pueden elegir de entre las proteínas, los polisacáridos, los politerpenos, los polifosfatos, los látex, los polímeros termoplásticos, como los polihidroxialcanoatos, los polimetacrilatos, los polímeros de alcohol polivinílico o también los polímeros estirénicos. Preferentemente, los polielectrolitos hidrosolubles se eligen de entre los biopolímeros.

Los biopolímeros son unos polímeros de origen natural, es decir, procedentes de la biomasa (producidos por unos seres vivos vegetales, algas, animales, fúngicos, etc.).

Unos polielectrolitos hidrosolubles de este tipo se pueden elegir, entonces, de entre las proteínas y sus derivados (que constan de los polipéptidos), los polisacáridos, los politerpenos, los polinucleótidos o los polihidroxialcanoatos. Estos biopolímeros pueden ser naturales o seminaturales (es decir, unos polímeros de origen natural, pero que han experimentado unas modificaciones químicas después de purificación). Preferentemente, solo se utilizan unos biopolímeros naturales.

La utilización de unos biopolímeros de este tipo es particularmente apropiada en los campos de la salud, de la nutrición o de la cosmética, para los que la utilización de componentes químicos sintéticos está restringida. Unos biopolímeros particularmente adaptados para la invención son típicamente las proteínas y los polisacáridos, así como sus derivados.

De entre las proteínas y sus derivados que se pueden utilizar en calidad de polielectrolitos según la invención, se pueden citar, de forma no limitativa, las proteínas de la leche, como las proteínas del suero de leche (en concreto, la beta lactoglobulina) y la caseína, la albúmina, la gelatina, las proteínas vegetales, el colágeno y sus derivados. Las proteínas vegetales que se pueden utilizar en calidad de polielectrolitos según la invención se pueden extraer de vegetales elegidos del grupo que comprende: el lupino (género Lupinus), la soja (género Glicina), el guisante (género Pisum), el garbanzo (Cicer), la alfalfa (Medicago), las habitas (Vicia), las lentejas (Lens), la judía (Phaseolus), la colza (Brassica), el girasol (Helianthus) y unos cereales, como el trigo, el maíz, la cebada, la malta y la avena.

Las proteínas de soja (tal como la proteína comercializada bajo el nombre de SUPRO® 670), la gliadina, el gluten de trigo y las proteínas de guisante (en concreto, la vicilina o la proteína comercializada bajo el nombre de PISANE®) son unas proteínas vegetales particularmente ventajosas.

De entre los polisacáridos que se pueden utilizar en calidad de polielectrolitos según la invención, se pueden citar, de forma no limitativa, los glicosaminoglicanos, como los hialuronatos, el sulfato de condroitina o la heparina; la goma arábiga (o goma de acacia); la goma de Karaya; la goma tragacanto; la goma xantana; el agar-agar; los alginatos; el dextrano; el almidón; la celulosa; los carragenanos; la amilopectina; el chitosan (o quitosano); la pectina; y/o sus derivados respectivos.

De entre los derivados de celulosa, se hacen constar, en concreto, las carboximetilcelulosas (CMC), las metilcelulosas, la hidroxipropilcelulosa (HPC), las nitrocelulosas y la goma de celulosa.

En este caso concreto, el polielectrolito aniónico se elige ventajosamente de entre los utilizados convencionalmente por el experto en la materia: los alginatos (en concreto, el alginato de sodio), la goma arábiga (o goma de acacia), los polifosfatos, las carboximetilcelulosas de sodio, los carragenanos, la goma xantana, la pectina, el sulfato de condroitina, la goma Karaya, la goma tragacanto, la heparina o el gluten de trigo.

Por su lado, el polielectrolito catiónico es ventajosamente uno de los utilizados convencionalmente por el experto en la materia: los látex que poseen un amonio cuaternario, el quitosano, la gelatina, la albúmina, el colágeno, la caseína y las proteínas de guisante, las proteínas de soja o las proteínas del suero de leche.

Por "gelatina", se engloban, en concreto, las gelatinas procedentes de cerdo, de ternera y de pescado.

En concreto, se podrá utilizar gelatina:

- de tipo A, producida a partir de hueso y corteza de cerdo, cuyo punto isoeléctrico es superior a 6,5 o - de tipo B, producida a partir de los huesos y pieles de ganado, cuyo punto isoeléctrico es de aproximadamente 5.

Preferentemente, se utilizará una gelatina de tipo A.

Los ejemplos de más arriba de proteínas y de polisacáridos se pueden asociar entre sí para formar la combinación de la invención, en la medida en que sean de cargas opuestas.

De este modo, dicha combinación está ventajosamente formada por al menos un par elegido de entre los siguientes pares: proteína / proteína, proteína / polisacárido o polisacárido / polisacárido.

Preferentemente también, la combinación de polielectrolitos según la invención comprende al menos una proteína y al menos un polisacárido que tienen respectivamente unas cargas opuestas a un valor de pH de coacervación. De manera general, uno al menos de los polielectrolitos hidrosolubles se elige ventajosamente de entre los compuestos que tienen un carácter anfótero, en particular, las proteínas que tienen el interés de tener una carga global que se puede invertir en función del valor del pH.

A este respecto, una proteína presenta un punto isoeléctrico (pHi o pl), es decir, un valor de pH para el que la carga global de esta molécula es nula o, dicho de otra manera, el pH para el que la molécula es eléctricamente neutra (forma zwitteriónica o ion mixto).

Si el pH es inferior al pl, la carga global de la proteína es positiva; si el pH es superior al pl, la carga global de la molécula es negativa.

Según un modo de realización preferido, el polielectrolito hidrosoluble catiónico se elige de entre las proteínas y el polielectrolito hidrosoluble aniónico se elige de entre los polisacáridos.

La proteína se elige ventajosamente con un pl superior al pH de coacervación. Por ejemplo, esta proteína se elige de entre las proteínas que tienen un pl que va de 4 a 8.

En la práctica, esta proteína está destinada a presentar - una carga global negativa durante su mezcla con el polielectrolito hidrosoluble aniónico y - una carga global positiva durante el fenómeno de coacervación compleja. En interés de la simplificación, la proteína se designará, entonces, bajo el apelativo de "polielectrolito hidrosoluble catiónico", complementario del polielectrolito hidrosoluble aniónico.

En interés de la simplificación, la proteína se designa en calidad de polielectrolito hidrosoluble catiónico

A título de ejemplo, la combinación de polielectrolitos hidrosolubles se puede elegir de entre las siguientes combinaciones: goma de acacia / gelatina, pectina / caseína, pectina / gelatina, alginato / gelatina, alginato / chitosan, goma xantana / chitosan, pectina / proteína de soja, goma de acacia / proteína de soja, goma de acacia / proteína del suero de leche, pectina / proteína del suero de leche, heparina / gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa (Hp MC) / dodecilsulfato de sodio (SDS) / carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), gelatina / Sd S / NaCMC, hidrolizado de colágeno / chitosan, pectina / beta-lactoglobulina, goma de acacia / beta-lactoglobulina, goma de acacia / proteína de guisante, CMC / proteína de guisante, alginato / proteína de guisante, alginato / albúmina, gluten de trigo / caseína.

El experto en la materia también podrá hacer referencia a la enseñanza de los documentos Kamdem Eugene Patrickab et al., "Microencapsulation by complex coacervation of fish oil using gelatin/SDS/NaCMC", PAK. J. FOOD SCI., 23(1), 2013: 17-25; o Xiao Jun-xia et al, "Microencapsulation of sweet orange oil by complex coacervation with soybean protein isolatelgum Arabie", Food Chemistry 125 (2011) 1267-1272.

Los polielectrolitos hidrosolubles que forman la membrana de la microcápsula pueden estar en un estado no reticulado o en un estado reticulado.

Por "reticulación", se entiende la formación de una red tridimensional, por vía química o física, formada por unos enlaces entre los polielectrolitos hidrosolubles.

En efecto, debido a la naturaleza iónica de las interacciones entre los polielectrolitos de la membrana, las microcápsulas formadas por coacervación compleja son potencialmente frágiles. La reticulación limita, por lo tanto, el riesgo de explosión de las microcápsulas.

Sobre este asunto, el experto en la materia también podrá hacer referencia al documento Izabela Dutra ALVIM et al, "Microparticles obtained by complex coacervation: influence of the type of reticulation and the drying process on the release of the core material", Ciénc. Tecnol. Aliment., Campinas, 30(4): 1069-1076, oct.-dic. 2010.

Partículas sólidas adecuadas para formar una emulsión de Pickering

Las microcápsulas de la invención están caracterizadas por que el sistema de envoltura comprende, igualmente, unas partículas sólidas elegidas de entre las partículas sólidas adecuadas para estabilizar (o "para formar" o "para asegurar la obtención de") una emulsión denominada de Pickering.

Por "emulsión de Pickering", se entiende, en particular, una dispersión de dos líquidos no miscibles, estabilizada por unas partículas sólidas. La adsorción de las partículas en la interfaz de dos fases es responsable de la estabilización de esta emulsión de Pickering.

En este caso concreto, el solicitante demuestra que la formación de microcápsulas, que parte de una emulsión de Pickering, permite obtener unas microcápsulas cuya estabilidad, así como la resistencia mecánica están mejoradas.

Por interés de la simplificación, estas partículas sólidas también se designan bajo el apelativo de "partículas sólidas de Pickering".

Preferentemente, las partículas sólidas de Pickering se eligen de entre las partículas sólidas orgánicas y/o inorgánicas.

Las partículas orgánicas que se pueden utilizar según la invención son, por ejemplo, unas partículas sólidas derivadas del almidón, del chitosan, de la quitina o de proteínas.

Unas partículas orgánicas de este tipo se eligen ventajosamente de entre las proteínas solubles (ventajosamente las proteínas vegetales, en concreto, las proteínas de guisante) que son adecuadas para formar, por una parte, unas partículas sólidas de Pickering y, por otra parte, uno de los polielectrolitos hidrosolubles.

Las partículas inorgánicas que se pueden utilizar según la invención pueden ser de origen natural o no.

Por ejemplo, la partícula inorgánica se puede seleccionar de entre el caolín, la arcilla coloidal (como la bentonita), la sílice coloidal, la alúmina, la caliza, la bauxita, el yeso, el carbonato de magnesio, el carbonato de calcio (suelo y / o precipitado), la perlita, la dolomita, la diatomita, la huntita, la magnesita, la boehmita, la paligorskita, la mica, la vermiculita, la hidrotalcita, la hectorita, la halloisita, la gibbsita, la caolinita, la montmorillonita, la illita, la atapulgita, la laponita, el látex y sepiolita o su combinación.

Las partículas inorgánicas elegidas de entre la arcilla coloidal, la sílice coloidal y el caolín y sus mezclas, son particularmente ventajosos.

De manera general, las partículas tienen ventajosamente un tamaño comprendido entre 1 |jm y 20 |jm.

Estas partículas se utilizan ventajosamente con una concentración comprendida entre el 1 % y el 5 %, en peso con respecto al peso de las microcápsulas.

En ciertos modos de realización, las partículas sólidas están en forma de una mezcla de diferentes tipos de partículas orgánicas y/o inorgánicas.

Por ejemplo, es posible utilizar unas mezclas - de partículas inorgánicas, como la sílice coloidal o la arcilla (coloidal o no) con - unas partículas orgánicas, en concreto, derivadas del chitosan, del almidón, de la goma xantana, de la quitina o de proteínas.

Las partículas sólidas de Pickering, así como la formación de unas emulsiones de Pickering de este tipo, se detallan también en el documento Chevalier et al., "Emulsions stabilized with solid nanoparticles: Pickering emulsions", Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 439 (2013) 23-34.

Tensioactivos

La utilización de partículas sólidas para estabilizar la emulsión, previamente a la coacervación compleja, permite prescindir de la utilización de tensioactivos convencionales.

De este modo, en ciertos modos de realización, las microcápsulas de la invención están desprovistas de tensioactivos, en concreto, de tensioactivos sintéticos o químicos.

Un modo de realización de este tipo es particularmente ventajoso en los campos de la salud, de la nutrición o de la cosmética.

Contenido hidrófobo de las microcápsulas

El contenido hidrófobo de la microcápsula (en general, un líquido hidrófobo) puede estar constituido por un líquido puro, por una mezcla de líquidos miscibles, por una o varias materias sólidas disueltas en un líquido, por una emulsión de un líquido hidrófilo o también por una solución en un líquido hidrófobo.

Típicamente, el contenido hidrófobo de la microcápsula según la invención se elige de entre - los aceites (en concreto, los aceites vegetales o los aceites farmacéuticos), - los disolventes orgánicos o - los materiales de cambio de fase.

Puede utilizarse cualquier aceite vegetal según la presente invención. Sin embargo, el experto en la materia podrá adaptar la elección del aceite vegetal en función del campo de utilización de las microcápsulas y del producto a encapsular.

A título de ejemplo, el aceite vegetal se puede elegir de entre los aceites de colza, de palma, de oliva, de girasol, de coco, de copra, de nuez, de lino, de borraja, de sésamo, de argán, de maní, de camelina, de semillas de uvas, de semillas de calabazas, etc., así como las mezclas de al menos dos de dichos aceites vegetales.

Los aceites farmacéuticos están adaptados para un uso farmacéutico, cosmético o agroalimentario. Se trata, generalmente, - de derivados refinados de aceites vegetales (como el miglyol®, que es un derivado del aceite de coco o de copra), - de aceites de pescado o - de aceites minerales (tales como la parafina y sus derivados o los aceites blancos farmacéuticos).

Se entiende por "material de cambio de fase", un material capaz de cambiar de estado físico en un rango de temperatura restringido. Este rango está situado, generalmente, entre 10 y 80 °C.

En este intervalo de temperatura, el cambio de fase predominante sigue siendo la fusión/solidificación. Unos materiales de este tipo pueden ser unos compuestos inorgánicos, como unas sales hidratadas o unos compuestos orgánicos, como el fenol.

El contenido hidrófobo también puede consistir en un polvo hidrófobo o una cera, que tiene unas propiedades hidrófobas.

Principio activo

El contenido hidrófobo contiene, igualmente, al menos un principio activo.

Este principio activo puede constituir, ventajosamente, del 1 % al 100 % del contenido hidrófobo anteriormente citado.

Puede tratarse de un principio activo farmacéutico, cosmético, de aditivos alimentarios, de feromonas, de productos fitosanitarios, de células, de microorganismos o también de catalizadores de reacciones químicas.

En el campo alimentario, en particular, se puede elegir un principio activo, por ejemplo, de entre los aromas, los minerales, los probióticos, las vitaminas, los ácidos grasos, los antioxidantes, etc.

Unos principios activos de este tipo se describen, pero no forman parte de la invención. El principio activo consiste en un compuesto químico que es sensible a las radiaciones ultravioletas (UV), también denominado "compuesto fotosensible".

Por "radiaciones ultravioletas", se entiende las ondas electromagnéticas situadas entre la luz visible y los rayos X. Estas radiaciones engloban cuatro campos: UV-A2 (340 nm-400 nm), UV-A1 (315 nm-340 nm), UV-B (280 nm-315 nm) y UV-C (100 nm-280 nm).

Por "compuesto fotosensible", se entiende un compuesto que presenta una pérdida de actividad cuando se somete a unas radiaciones UV; esta pérdida de actividad es, por ejemplo, inferior al 20 %, incluso está comprendida entre el 20 % y el 30 %, incluso superior al 30 %.

En efecto, como se demuestra en la parte Ejemplo, la fotoestabilidad de un principio activo fotosensible se aumenta cuando este principio activo se encapsula en las microcápsulas según la invención. En otras palabras, la pérdida de actividad se reduce para el principio activo encapsulado con respecto al principio activo no encapsulado. Los principios activos fotosensibles engloban, por ejemplo, los siguientes compuestos: los insecticidas (por ejemplo, las piretrinas), los productos repelentes (por ejemplo, geraniol), los fungicidas, los herbicidas, los biopesticidas, los filtros solares (por ejemplo, avobenzona), los perfumes, las vitaminas hidrófobas (por ejemplo, la vitamina A).

Parámetro fisicoquímico de las microcápsulas

Una microcápsula según la invención tiene preferentemente un tamaño inferior a 800 |jm, en concreto, que va de 1 a 100 |jm.

De forma particularmente preferida, una microcápsula de la invención tiene un tamaño que va de 1 a 50 jm .

Este tamaño se puede medir por granulometría láser (véase, por ejemplo, Renliang Xu; "Light scattering: A review of particle characterization applications"; Particuology 18 (2015) 11-21 o las normas ISO 13320:2009 e ISO 21501-2:2007).

Sin estar limitado por ninguna teoría, el tamaño y la estabilidad de las microcápsulas están influenciados, en concreto, por la concentración de polielectrolitos hidrosolubles (es decir, de material de la membrana) y por la concentración de partículas sólidas de Pickering.

Ventajosamente, se utiliza una concentración de biopolímeros que va del 1 % al 15 % en peso con respecto al peso total de las microcápsulas.

La relación proteína/polisacárido en el sistema de envoltura varía de 1/1 a 3/1 y preferentemente del orden de 1/1. La relación entre el contenido hidrófobo y la membrana (los polielectrolitos hidrosolubles, en concreto, los biopolímeros) que forman el sistema de envoltura varía de 1/2 a 1/6.

Composición que contiene las microcápsulas y utilización

Las microcápsulas según la invención son adecuadas para incorporarse en una composición con vistas a su utilización.

Entonces, las microcápsulas según la invención se pueden mezclar con cualquier ingrediente activo o cualquier excipiente bien conocido por el experto en la materia en los campos farmacéutico, veterinario, cosmético, agroalimentario, agricultura, fitosanitario, químico y biomédico.

La composición consiste, de este modo, ventajosamente en una composición farmacéutica, veterinaria, cosmética, agroalimentaria, química y biomédica.

Una composición de este tipo es ventajosamente una composición destinada a ser administrada por vía oral a un sujeto.

En este caso, las microcápsulas según la invención tienen ventajosamente el interés de permitir una precipitación controlada de un principio activo dentro del tracto digestivo de un sujeto.

En una aplicación de este tipo, los polielectrolitos hidrosolubles y las partículas de Pickering son preferentemente unos compuestos no tóxicos.

Uno de los polielectrolitos hidrosolubles es ventajosamente una proteína, preferentemente elegida de entre las proteínas del suero de leche o las proteínas vegetales, como las proteínas de soja o las proteínas de guisante. El otro de los polielectrolitos hidrosolubles es ventajosamente un polisacárido, preferentemente elegido de entre la pectina, la goma de acacia, el alginato de sodio o la carboximetilcelulosa.

Si se utilizan unos tensioactivos como complemento de las partículas sólidas de Pickering para formar la emulsión, se trata de tensioactivos reconocidos como no tóxicos según las normas en vigor en el campo farmacéutico o alimentario.

Sin estar limitado por ninguna teoría, las microcápsulas según la invención permiten, entonces, un direccionamiento de dicho al menos un principio activo dentro del tracto digestivo de un sujeto para, por una parte, proteger dicho al menos un principio activo de cara a condiciones del medio gástrico (pH ácido, enzimas) y, por otra parte, liberar dicho al menos un principio activo en el medio intestinal (medio neutro a básico, por ejemplo, medio intestinal que contiene, en concreto, unos iones de fosfato, carbonato de hidrógeno, carbonatos).

Una composición de este tipo también puede consistir en una composición destinada a ser depositada / aplicada sobre una superficie a tratar.

En este caso, las microcápsulas están, en particular, adaptadas para la protección, respecto a las radiaciones ultravioletas, de un principio activo sensible a dichas radiaciones ultravioletas.

Sin estar limitado por ninguna teoría, las microcápsulas según la invención confieren una protección a los principios activos fotosensibles, respecto a las radiaciones ultravioletas.

Las aplicaciones contempladas son, entonces, principalmente fitosanitarias (y, más particularmente, sobre la protección de las plantas) o cosméticas.

Las microcápsulas según la invención tienen, por lo demás, el interés de ser particularmente estables en el tiempo y a la temperatura (por ejemplo, a 105 °C durante 24 horas).

Procedimiento de obtención de las microcápsulas

La presente invención está relacionada, igualmente, con el procedimiento para la fabricación de las microcápsulas según la invención.

En resumidas cuentas, este procedimiento según la invención comprende dos operaciones sucesivas:

- la obtención de gotitas estabilizadas por dichas partículas sólidas elegidas de entre las partículas sólidas adecuadas para estabilizar una emulsión de Pickering, luego

- la coacervación compleja de dichas gotitas, por dichos al menos dos polielectrolitos hidrosolubles elegidos de entre los polielectrolitos hidrosolubles adecuados para generar una microencapsulación por coacervación compleja.

Emulsión de Pickering

Previamente a la operación de coacervación compleja, se genera una emulsión de Pickering.

Esta emulsión de Pickering, de tipo aceite en agua (O/W), se forma por emulsificación de una solución lipídica en una solución acuosa.

La solución lipídica constituye la fase dispersa de la emulsión y está destinada a constituir el contenido hidrófobo de las microcápsulas.

La solución acuosa contiene las partículas de Pickering anteriormente citadas y está destinada a formar la fase continua de esta emulsión.

Preferentemente, en la emulsión de Pickering, el tamaño de las gotitas de contenido hidrófobo a encapsular es inferior a 300 |jm, en concreto, inferior a 200 |jm. Ventajosamente, las gotitas tienen un tamaño que va de 5 y 200 jm .

El tamaño de las gotas depende, en concreto, de la agitación de la mezcla durante la etapa de emulsificación. Preferentemente, la emulsificación se realiza en un dispositivo del tipo rotor / estator.

Igualmente, de manera preferente, la proporción de aceite/agua de la emulsión varía de 20/80 a 45/55, en concreto, de 25/75 a 50/50.

En ciertos modos de realización, se pueden añadir unos agentes tensioactivos para optimizar la formación de la emulsión de Pickering. Estos agentes tensioactivos se han descrito más arriba.

Coacervación compleja

La operación de coacervación compleja se puede implementar según tres variantes, dependiendo de si uno al menos de los dos polielectrolitos hidrosolubles se añade ya sea directamente en la solución acuosa utilizada para formar la emulsión de Pickering, ya sea después de la formación de dicha emulsión de Pickering (los dos polielectrolitos hidrosolubles se añaden ventajosamente al mismo tiempo).

Típicamente y sea el que sea el modo de realización del procedimiento, el fenómeno de microencapsulación por coacervación compleja se obtiene por el hecho de las cargas opuestas entre los polielectrolitos hidrosolubles incorporados.

Estos polielectrolitos hidrosolubles complementarios, así como su combinación por pares de cargas opuestas, se han descrito anteriormente.

De forma ventajosa, esta combinación de polielectrolitos comprende al menos una proteína y un polisacárido que tienen unas cargas opuestas al pH de coacervación.

En un primer modo de realización, la solución acuosa que contiene las partículas de Pickering comprende, igualmente, al menos un primer polielectrolito hidrosoluble, tal como anteriormente se ha definido.

Ventajosamente, según este primer modo de realización, el procedimiento comprende las siguientes etapas: (a) la mezcla entre, por una parte, una solución lipídica y, por otra parte, una solución acuosa que contiene unas partículas sólidas de Pickering y al menos uno de los dos polielectrolitos hidrosolubles, para obtener una emulsión de Pickering,

(b) la mezcla de dicha emulsión de Pickering procedente de la etapa (a) con al menos un segundo polielectrolito hidrosoluble, estando dicho al menos un segundo polielectrolito hidrosoluble ventajosamente en solución acuosa,

(c) la microencapsulación por coacervación compleja de la mezcla procedente de la etapa (b).

En este primer modo de realización, en la etapa (a), las partículas sólidas de Pickering y el primer polielectrolito hidrosoluble están ventajosamente constituidos por un mismo compuesto que tiene las dos propiedades buscadas.

Según un segundo modo de realización, el primer y el segundo polielectrolito hidrosolubles se añaden en la emulsión de Pickering, después de su formación.

Preferentemente, en este segundo modo de realización, el procedimiento comprende las siguientes etapas:

(a) la mezcla de una solución lipídica y de una solución acuosa que contiene las partículas sólidas de Pickering, para la formación de una emulsión de Pickering,

(b) la mezcla de dicha emulsión de Pickering procedente de la etapa (a) y de dicha combinación de polielectrolitos hidrosolubles y

(c) la microencapsulación por coacervación compleja de la mezcla procedente de la etapa (b).

En el transcurso de la etapa de mezcla (b), los polielectrolitos hidrosolubles se añaden de forma simultánea o sucesiva a dicha emulsión de Pickering procedente de la etapa (a), ventajosamente cada uno en forma de una solución acuosa (es decir, disuelto o en suspensión en una solución acuosa).

Ventajosamente, la etapa b) del tipo "sucesiva", comprende:

(b1) la mezcla de dicha emulsión de Pickering procedente de la etapa (a) con una primera solución acuosa que comprende dicho primer polielectrolito hidrosoluble, ventajosamente dicho primer polielectrolito catiónico, para obtener una primera mezcla,

(b2) la mezcla de dicha primera mezcla procedente de la etapa (b1) con una segunda solución acuosa que contiene dicho segundo polielectrolito hidrosoluble de carga opuesta, ventajosamente dicho segundo polielectrolito aniónico, para obtener una segunda mezcla.

En un tercer modo de realización, la solución acuosa que contiene las partículas de Pickering comprende, igualmente, los primer y segundo polielectrolitos hidrosolubles, tales como anteriormente se han definido.

Ventajosamente, según este tercer modo de realización, el procedimiento comprende las siguientes etapas:

(a) la mezcla entre, por una parte, una solución lipídica y, por otra parte, una solución acuosa que contiene unas partículas sólidas de Pickering y los dos polielectrolitos hidrosolubles, para obtener una emulsión de Pickering,

(b) la microencapsulación por coacervación compleja de la mezcla procedente de la etapa (a).

Sin estar vinculado por ninguna teoría, este tercer modo de realización permite un mejor dominio del procedimiento (en concreto, en el plano de la reproducibilidad y de la repetibilidad); este modo permite, igualmente, reducir las pérdidas vinculadas al trasvase en cada etapa y simplificar el procedimiento.

De manera general, los polielectrolitos hidrosolubles se incorporan bajo agitación, por ejemplo, bajo agitación magnética.

De manera general, el polielectrolito hidrosoluble catiónico es ventajosamente una proteína.

En este caso, la etapa de coacervación compleja comprende ventajosamente una modificación del pH de dicha mezcla obtenida al final de la etapa b) para los primer y segundo modos y de la etapa a) para el tercer modo.

Llegado el caso, esta modificación del pH consiste en una acidificación desde un pH superior al pl de la proteína cuya carga global es, entonces, negativa, hasta alcanzar un pH de coacervación inferior al pI de dicha proteína para obtener una carga global positiva.

De manera general, varios factores físico-químicos influyen en la formación del coacervado complejo, a saber, principalmente, el pH, la fuerza iónica, la relación entre los polielectrolitos hidrosolubles de cargas opuestas (llegado el caso, la relación de proteína / polisacárido) y la concentración de polielectrolitos hidrosolubles.

El experto en la materia puede ajustar estos diferentes parámetros, teniendo en cuenta, en concreto, sus conocimientos generales.

Las interacciones entre proteínas y polisacáridos se observan cuando estos dos biopolímeros son de cargas opuestas, ya sea, generalmente, cuando el pH de la mezcla acuosa obtenida al final de la etapa b) para los primer y segundo modos y de la etapa a) para el tercer modo, es inferior al pl de la proteína.

Típicamente, este pH es acidificado, de modo que la proteína forma un policatión de carga opuesta a la del polisacárido. La asociación de estos biopolímeros de carga opuesta, principalmente, por unas interacciones electrostáticas, conduce a la formación de complejos insolubles que forman, entonces, unas gotitas de líquidos compuestas por los polímeros (los polielectrolitos) y por moléculas de disolvente, el coacervado.

A continuación, se observa una separación de fase si el pH se baja suficientemente con respecto al pl de la proteína, vigilando al mismo tiempo que se controla esta bajada para evitar una neutralización del polisacárido.

El experto en la materia puede determinar, entonces, fácilmente la gama de pH en la que se obtiene un rendimiento óptimo de coacervación compleja haciendo variar el pH durante la etapa de coacervación compleja, como se describe en el estudio de Liu S., et al., (2010) "Effect of pH on the functional behavior of pea protein isolate-gum Arabic complexes", Food Research International, 43: 489-495.

La acidificación se puede obtener por la añadidura de una solución ácida en la mezcla, por ejemplo, de ácido acético.

La fuerza iónica juega un papel importante en la formación del coacervado, ya que afecta, igualmente, a la carga de los polielectrolitos. De este modo, una fuerza iónica muy escasa o muy elevada conlleva una supresión de las fuerzas electrostáticas entre proteínas y polisacáridos.

La fuerza iónica está influenciada por la concentración de sales de la mezcla obtenida al final de la etapa de coacervación compleja (etapa (c) para los primer y segundo modos y etapa (b) para el tercer modo).

El tamaño y la estabilidad de las microcápsulas también es función de diferentes parámetros, como la concentración de polielectrolitos hidrosolubles, la relación de proteína/polisacárido en el sistema de envoltura o también la relación entre el material encapsulado y el material que forma el sistema de envoltura (los polielectrolitos hidrosolubles, en concreto, los biopolímeros). Unos valores ventajosos de estos parámetros se han descrito anteriormente.

Al final de estas etapas, se obtienen, entonces, unas microcápsulas según la invención cuyo sistema de envoltura combina - una membrana de coacervación compleja y - unas partículas sólidas de Pickering.

Enfriamiento

La coacervación compleja está seguida ventajosamente de una etapa de enfriamiento.

Esta etapa de enfriamiento permite la solidificación de la membrana de polielectrolitos hidrosolubles.

Cuando uno de los biopolímeros utilizado posee unas propiedades gelificantes (como la gelatina), esta etapa permite el carácter rígido / solidificación del sistema de envoltura.

Alternativamente, se puede añadir un gelificante en la mezcla previamente a la etapa de coacervación compleja (etapa (c) para los primer y segundo modos y etapa (b) para el tercer modo).

De manera general, la etapa de enfriamiento se realiza a una temperatura inferior a 15 °C, en concreto, a una temperatura comprendida entre -5 y 10 °C, preferentemente entre -1 y 5 °C.

La etapa de enfriamiento se puede realizar eventualmente a un pH alcalino (o sea, superior a 7), preferentemente comprendido entre 8 y 10 para participar en el carácter rígido. Generalmente, la alcalinización de la solución de microcápsulas se obtiene por añadidura de un agente alcalino, como el hidróxido de sodio (NaOH).

Reticulación

La etapa de coacervación compleja puede estar seguida, igualmente, de una etapa de reticulación de dichos polielectrolitos hidrosolubles por mediación de al menos un agente reticulante.

Se puede obtener una polimerización eficaz por un tratamiento con un dialdehído, como el glutaraldehído. Sin embargo, la toxicidad de estos últimos limita su uso.

Preferentemente, la reticulación se realiza, por lo tanto, con unos agentes reticulantes no tóxicos, tales como las enzimas (transglutaminasas o lactasas), los taninos (como el ácido tánico), un compuesto iridoide (como la genipina) o también los polifenoles, en concreto, los compuestos bioflavonoides (por ejemplo, la proantocianidina), un extracto de semilla de uva, un fosfopéptido de fosfato de calcio-caseína amorfo.

Preferentemente, se utiliza la genipina, un agente reticulante enzimático, como la transglutaminasa o también el ácido tánico.

Las enzimas, como la transglutaminasa, se utilizan preferentemente a una concentración que va de 10 a 25 U /g de proteína (utilizada en calidad de polímero catiónico).

Resultados experimentales

Los ejemplos de a continuación ilustran varios modos de realización de microcápsulas según la invención, sin por ello limitar el alcance de la invención.

1. Ejemplo 1 - Producto A

1.1. Procedimiento de obtención

Tabla 1: Procedimiento de obtención de las microcá sulas A

Después de enfriamiento, se añade NaOH en la solución de microcápsulas, con el fin de obtener un pH alcalino. La transglutaminasa se añade a una concentración comprendida entre 5 y 20 U/g de proteína, para obtener una reticulación de la membrana. La reacción se desarrolla toda la noche a temperatura ambiente (TA).

1.2. Propiedades de las microcápsulas

1.2.1. Estabilidad de las microcápsulas y distribución en tamaño de las microcápsulas

Con el fin de verificar la estabilidad de las microcápsulas formadas, la distribución en tamaño de las microcápsulas se realizó antes y después de centrifugación durante 5 min, a 722 g.

Como se puede observar esto en la tabla 2 de más abajo, las microcápsulas producidas son estables y su tamaño varía entre 30 y 110 micras.

Tabla 2: Distribución en tamaño de las microcá sulas A antes des ués de centrifu ación.

En esta tabla:

- D (v; 0,1) = tamaño de partícula para el que el 10 % de la muestra se encuentra por debajo de esta dimensión; - D (v; 0,5) = tamaño de partícula al que el 50 % de la muestra tiene un tamaño inferior y el 50 % de la muestra tiene un tamaño superior;

- D (v; 0,9) = tamaño de partícula para el que el 90 % de la muestra se encuentra por debajo de esta dimensión; - D (4; 3) = diámetro promedio (volumen);

- Span = medición de la anchura de la distribución

1.2.2. Morfología de las microcápsulas

La observación al microscopio de las microcápsulas, cuando se conservan a temperatura ambiente, muestra la presencia de una membrana (coacervado) de polímeros.

En cambio, después de un almacenamiento a 105 °C durante 24 h, la membrana es menos visible, incluso inexistente.

2. Ejemplo 2 - Producto B

2.1. Procedimiento de obtención

Tabla 3: Procedimiento de obtención de las microcá sulas B

Después de enfriamiento, el NaOH se añade en la solución de las microcápsulas, con el fin de obtener un pH alcalino. La transglutaminasa se añade a una concentración comprendida entre 10 y 20 U/g de proteína. La reacción se desarrolla toda la noche a TA.

2.2. Propiedades de las microcápsulas

2.2.1. Distribución del tamaño de las microcápsulas

Cuando se realiza la emulsión de Pickering, se determina la distribución en tamaño (véase tabla 4).

Se observa un aumento del tamaño de las microcápsulas con respecto al tamaño de la emulsión.

Al igual que en el ejemplo 1, se midió el tamaño de las microcápsulas antes y después de centrifugación (5 min, a 722 g).

En este caso también, se observa una muy buena estabilidad de las microcápsulas a la vista de los resultados granulométricos. Los tamaños de las microcápsulas están comprendidos entre 15 y 85 micras.

Tabte 4: Di ri i n n m ñ l m l i n l mi r l "B" n n rif ación

2.2.2. Morfología de las microcápsulas

La observación al microscopio de las microcápsulas, cuando se conservan a temperatura ambiente, muestra la presencia de una membrana (coacervado) de polímeros.

En cambio, después de un almacenamiento a 105 °C durante 24 h, la membrana es menos visible, incluso inexistente.

2.2.3. Estabilidad de las microcápsulas a la temperatura

La incorporación de las partículas sólidas en la formulación aumenta la estabilidad de las microcápsulas a la temperatura.

Cuando unas microcápsulas se forman por coacervación compleja (por ejemplo, gelatina, goma arábiga), las microcápsulas se destruyen después de un almacenamiento a 50 °C durante una semana. En cambio, la utilización de partículas sólidas, en combinación con los polímeros utilizados en coacervación compleja, muestra una mejor estabilidad a 50 °C. En efecto, las microcápsulas obtenidas por este procedimiento son completamente estables durante este mismo período de tiempo.

3. Precipitación del pimentón microencapsulado para el producto B

Para ilustrar la liberación del principio activo, se solubilizó pimentón (activo modelo) en el miglyol (utilizado como disolvente orgánico).

Esta mezcla constituye el núcleo de dos tipos de microcápsulas:

- unas micropartículas de control, formadas por coacervación compleja entre la gelatina y la goma arábiga (sin partículas sólidas) y

- unas micropartículas B según el Ejemplo 2 de más arriba, de acuerdo con la invención.

Las figuras 1 y 2 muestran la precipitación del pimentón (principio activo contenido en la fase lipófila) en unas condiciones particulares, a saber, en una mezcla de etanol y de miglyol (relación de etanol / miglyol: 70/30). Las figuras 1 y 2 muestran claramente que, cuando las microcápsulas contienen unas partículas sólidas (producto B), son menos permeables que las microcápsulas sin partículas sólidas (control).

Incluso después de un almacenamiento a 50 °C durante una semana (figura 2), se observó la misma tendencia.

4. Ejemplo 3 - Producto C

4. 1. Procedimiento de obtención

Tabla 5: Procedimiento de obtención de las microcá sulas C

4.2. Distribución del tamaño de las microcápsulas

Los tamaños de las microcápsulas están comprendidos entre 5 y 40 micras.

Tabla 6: Distribución en tamaño de las microcá sulas "C" des ués de ênua ue

5. Protección para los productos fotosensibles

Las microcápsulas según el producto C se utilizaron para la encapsulación de un filtro solar sensible a los UV, a saber, la avobenzona. Se realizaron unas pruebas de irradiación por los ultravioletas.

Principio

El estudio consistió en evaluar el mantenimiento del nivel de protección de las microcápsulas desarrolladas que contienen un filtro UV (avobenzona) después de una irradiación controlada de UVA y UVB, por un método espectrofotométrico.

El espectro global de irradiación es equivalente al espectro solar entre 290 nm y 400 nm. Se obtiene por una fuente artificial producida por una lámpara de xenón con un filtro Shott WG320/1,5 mm y un filtro UG5/2 mm para cortar las radiaciones visibles e infrarrojas.

La irradiación de la fuente se calcula para suministrar de 1 a 4 "dosis eritematosas mínimas" o DEM para un fototipo 2 y por una hora.

Protocolo

La solución de microcápsulas se aplica sobre una o varias placas de PMMA y se aplica el tiempo necesario bajo la lámpara UV previamente calibrada.

Un sistema de ventilación permite el enfriamiento de la muestra durante la irradiación.

Para calcular el porcentaje de fotoestabilidad, se calcula, en primer lugar, el valor inicial del SPF ("Sunburn Protection Factor" o "FPS" para "Factor de Protección Solar" o también más sencillamente "IP" para "Índice de Protección") y, a continuación, se vuelve a calcular el SPF después de una irradiación de 60 min (550W/m2). La escala de fotoestabilidad definida es:

- pérdida de actividad > 30 %, el producto no es fotoestable,

- pérdida de actividad comprendida entre 20 y 30 %, el producto es fotoestable y

- pérdida de actividad < al 20 %, el producto es muy fotoestable.

Los resultados muestran que el filtro solar es fotoestable, pero esta fotoestabilidad se incrementa significativamente con las microcápsulas según la invención: la fotoestabilidad es del 80 % para el producto C (filtro solar encapsulado), frente a una fotoestabilidad del 50 % para el filtro solar no encapsulado.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Microcápsula que comprende un contenido hidrófobo rodeado por un sistema de envoltura que comprende una membrana que comprende una combinación de al menos dos polielectrolitos hidrosolubles complementarios elegidos de entre los polielectrolitos hidrosolubles adecuados para generar una microencapsulación por coacervación compleja,

contenido hidrófobo que contiene al menos un principio activo,

al menos un principio activo que es sensible a las radiaciones ultravioletas,

caracterizada por que dicho sistema de envoltura comprende, igualmente, unas partículas sólidas elegidas de entre las partículas sólidas adecuadas para estabilizar una emulsión de Pickering.

2. Microcápsula según la reivindicación 1, caracterizada por que las partículas sólidas se eligen de entre las partículas inorgánicas y/o las partículas orgánicas.

3. Microcápsula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que los polielectrolitos hidrosolubles son de origen natural.

4. Microcápsula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que dicha combinación de al menos dos polielectrolitos hidrosolubles complementarios comprende al menos dos polielectrolitos hidrosolubles que tienen unas cargas opuestas, a saber:

- al menos un primer polielectrolito hidrosoluble que tiene unas cargas positivas, preferentemente una proteína y

- al menos un segundo polielectrolito hidrosoluble que tiene unas cargas negativas, preferentemente un polisacárido.

5. Microcápsula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que los polielectrolitos hidrosolubles están en un estado reticulado.

6. Microcápsula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el contenido hidrófobo se elige de entre los aceites, los disolventes orgánicos o un material de cambio de fase.

7. Microcápsula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el sistema de envoltura está desprovisto de agentes tensioactivos sintéticos.

8. Microcápsula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que dicha microcápsula tiene un tamaño inferior a 800 |jm, preferentemente de 1 a 100 |jm, preferentemente también de 1 a 50 |jm.

9. Composición que contiene unas microcápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Procedimiento para la fabricación de microcápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que comprende:

- la obtención de gotitas estabilizadas por unas partículas sólidas elegidas de entre las partículas sólidas adecuadas para estabilizar una emulsión de Pickering, luego

- la microencapsulación por coacervación compleja de dichas gotitas por una combinación de al menos dos polielectrolitos hidrosolubles complementarios elegidos de entre los polielectrolitos hidrosolubles adecuados para generar una microencapsulación por coacervación compleja.

11. Procedimiento para la fabricación de microcápsulas según la reivindicación 10, caracterizado por que comprende una de las siguientes combinaciones de etapas, a saber:

- según una primera combinación de etapas:

(a) la mezcla, por una parte, de una solución lipídica y, por otra parte, de una solución acuosa que contiene unas partículas sólidas, por una parte, adecuadas para estabilizar una emulsión de Pickering y, por otra parte, que forman uno de dichos dos polielectrolitos hidrosolubles, para la formación de una emulsión de Pickering,

(b) la mezcla de dicha emulsión de Pickering procedente de la etapa (a) con al menos un segundo polielectrolito hidrosoluble complementario,

(c) la coacervación compleja de la mezcla procedente de la etapa (b), para obtener dichas microcápsulas,

o

- según una segunda combinación de etapas:

(a) la mezcla de una solución lipídica y de una solución acuosa que contiene unas partículas sólidas adecuadas para formar una emulsión de Pickering, para la formación de una emulsión de Pickering, (b) la mezcla de dicha emulsión de Pickering procedente de la etapa (a) y de dicha combinación de polielectrolitos hidrosolubles complementarios y

(c) la coacervación compleja de mezcla procedente de la etapa (b),

o

- según una tercera combinación de etapas:

(a) la mezcla de una solución lipídica y de una solución acuosa que contiene unas partículas sólidas adecuadas para formar una emulsión de Pickering y dicha combinación de polielectrolitos hidrosolubles complementarios, para la formación de una emulsión de Pickering y

(b) la coacervación compleja de la mezcla procedente de la etapa (a).

12. Procedimiento para la fabricación de microcápsulas según la reivindicación 11, caracterizado por que dicha etapa de coacervación compleja comprende:

- la modificación del pH de la mezcla, llegado el caso, una acidificación hasta alcanzar un pH inferior al punto isoeléctrico de una proteína que forma uno de dichos polielectrolitos hidrosolubles y eventualmente

- un enfriamiento de dicha segunda mezcla.

13. Procedimiento para la fabricación de microcápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado por que dicha etapa de coacervación está seguida de una etapa de reticulación de dichos polielectrolitos hidrosolubles complementarios.

14. Utilización de microcápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la protección, respecto a las radiaciones ultravioletas, de un principio activo sensible a dichas radiaciones ultravioletas.