BRPI1001318A2 - artigo moldado secado por congelamento contendo fosfato de ascorbila de magnésio - Google Patents

Abstract

ARTIGO MOLDADO SECADO POR CONGELAMENTO CONTENDO FOSFATO DE ASCORBILA DE MAGNéSIO. A invenção refere-se a artigos moldados secados por congela- mento, contendo,<243>50% em peso de uma ou mais substâncias ativas, e <243>15% em peso de um ou mais agentes formadores de andaime, com proteí- nas sendo excluídas, bem como opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares, em cada caso com base na composição total do artigo moldado secado por congelamento cuja suspensão ou solução a 1 % em peso em á- gua, a 200C, têm um valor de pH <7. Além disso, a invenção refere-se a mé- todos para fabricar estes artigos moldados secados por congelamento, à combinação de tais artigos moldados secados por congelamento em dispo- sições de kit-de-partes juntamente com soluções aquosas, bem como ao uso dos artigos moldados secados por congelamento e às combinações de kit- de-partes para aplicação farmacêutica e cosmética.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARTIGOMOLDADO SECADO POR CONGELAMENTO CONTENDO FOSFATO DEASCORBILA DE MAGNÉSIO".

DESCRIÇÃO

A invenção refere-se a artigos moldados secados por congela-mento, contendo > 50% em peso de uma ou mais substâncias ativas, e <15% em peso de um ou mais agentes formadores de andaime, com proteí-nas sendo excluídas, bem como opcionalmente uma ou mais substânciasauxiliares, em cada caso com base na composição total do artigo moldadosecado por congelamento, à suspensão ou solução a 1% em peso em água,a 20°C, têm um valor de pH < 7.

Além disso, a invenção refere-se a métodos para fabricar estesartigos moldados secados por congelamento, à combinação de tais artigosmoldados secados por congelamento em disposições de kit-de-partes jun-tamente com soluções aquosas, bem como ao uso dos artigos moldadossecados por congelamento e às combinações de /c/Y-de-partes para aplica-ção farmacêutica e cosmética.

Várias substâncias ativas importantes e altamente potentes paracosmético e aplicação farmacêutica são conhecidas por ser instáveis e porser alteradas ou decompostas, devido às influências externas, de uma talmaneira que eles são sejam mais ou suficientemente não mais capazes deter a ação desejada na composição na qual elas estão contidas, ou que assubstâncias ativas alteradas ou seus os subprodutos decompostos desen-volvam ainda uma ação prejudicial. Entre tais substâncias ativas instáveis,em particular tais substâncias ativas devem ser mencionadas neste respeitoque tem um grau alto de instabilidade sob influências térmicas, bem comoaquelas que são altamente suscetíveis à luz, umidade e/ou oxidação.

Há, portanto, um interesse central em trazer tais substânciasativas altamente potentes e altamente instáveis, que estão em perigo de serdecompostas em uma forma que proporciona estabilidade alta e à longoprazo, acompanhada por boa capacidade de armazenamento, condição ide-al e reproduzível do teor das substâncias ativas durante todo o armazena-mento e período de administração, e desse modo a segurança e eficiênciapossível mais alta na aplicação.

Aparte de uma estabilização eficaz das substâncias ativas, nestecontexto, sua condição em um forma idealmente adequada de administraçãoque é idealmente adaptada ao propósito respectivo de aplicação é de inte-resse particular. A escolha da forma adequada de aplicação neste caso de-pende particularmente do tipo e lugar de aplicação, do grupo alvo e suascaracterísticas especiais, do tipo e quantidade da dosagem das substânciasativas ou de sua forma de aplicação, bem como, por exemplo, das caracte-rísticas físicas e bioquímicas das substâncias ativas, em particular com res-peito a sua disponibilidade biológica e seu modo sistêmico de ação que deveser levado em consideração neste caso.

Especialmente, formas de aplicação para aplicação externa bemcomo formas orais de aplicação são de interesse particular para fornecer taissubstâncias ativas altamente potentes estáveis neste caso. Neste contexto,em particular, tais formas de administração são particularmente adequadas epreferidas para tais aplicações que podem ser usadas em formulações a-quosas e/ou contendo água ou ambientes e que são rapidamente solúveisem tais ambientes aquosos. Isto é de importância em particular no caso desistemas de substâncias ativas para aplicação oral.

Para proteger as substâncias ou biológicos contra a decomposi-ção, deterioração ou degradação relacionada à umidade, o método de seca-gem por congelamento é conhecido e extensamente usado. Neste caso, asubstância é freqüentemente diretamente submetida à secagem por conge-lamento, e as substâncias ativas instáveis como tais são preservadas emparticular na ciência farmacêutica. Com respeito à condição das substânciasativas preservadas, secadas por congelamento em formas farmacêuticasadequadas ou da mesma forma cosméticas de aplicação para finalmenteaplicá-las a ou no corpo, entretanto, o problema surge da incorporação dassubstâncias ativas secadas por congelamento e desse modo estabilizadasde uma maneira estável e desse modo protegida da umidade na forma dese-jada de administração. Formas secas de aplicação, tais como misturas depó, misturas prensadas em comprimidos, substâncias ativas preenchidas emcápsulas ou sistemas de substâncias ativas processados em grânulos sãobem conhecidas. As desvantagens que tais sistemas de aplicação requeremsão em particular a solubilidade freqüentemente pobre e desse modo a Iibe-ração de substância ativa lenta, a proporção alta de substâncias de carga eauxiliares que são inativas, porém, necessárias para processar a conveniên-cia regularmente pobre para aplicação externa bem como uma capacidadede dosagem insuficiente e assim o manuseio inseguro ou problemas comaplicação pelo usuário.

Uma maneira adequada e conhecida de fornecer substânciasativas em uma forma de aplicação ou dosagem é dispersar as substânciasativas em um sistema de substâncias de portador e submeter esta mistura àsecagem por congelamento. Principalmente, tais substâncias são seleciona-das como substâncias de portador que têm uma dissolução boa ou procedi-mento de dilatação e que, através da dilatação, permitem uma boa formaçãode textura, de forma que o sistema de substância ativa dissolvido, ou o sis-tema de substância ativa disperso no agente de dilatação, possa ser usadodiretamente como uma forma de aplicação. Tais sistemas, por causa de suaboa solubilidade, são conhecidos e adequados por fornecer formas orais deaplicação, bem como para produzir formas farmacêuticas ou cosméticas deadministração para aplicação externa. Neste caso, há um interesse progres-sivo no fornecimento denominado formas unitárias únicas de aplicação quepermitem uma aplicação simples e precisa de uma dose de uma substânciaativa para o usuário final. Formas unitárias únicas de aplicação neste contex-to devem ser entendidas como sistemas de aplicação, que em comparaçãoaos pós ou grânulos contêm a quantidade e desejada da substância ativapor unidade de aplicação em uma única unidade de aplicação, tais comocomprimidos ou cápsulas, sem, entretanto, ter as desvantagens de solubili-dade pobre ou falta de conveniência para aplicação externa.

Desse modo, tais formas unitárias únicas facilmente solúveis deaplicação, que são estabilizadas por umidade através de secagem, para a -plicação externa e/ou oral de substâncias ativas instáveis estão ficando cres-centemente interessante na forma de modalidades em formato maior, emparticular se quantidades grandes de substâncias ativas devem ser adminis-tradas. Como uma regra, o desafio especial neste respeito consiste no for-necimento de teores altos de substâncias ativas em uma forma rapidamentesolúvel, e é aquela que é solúvel tão completamente ou livre de resíduosquanto possível, com tão alto um teor de substância ativo quanto possível,em tão pequena uma proporção de portador ou substâncias auxiliares nacomposição quanto possível ser desejável. Quanto menor o teor no portadorou substâncias auxiliares, maior o resíduo livre e mais completo, como umaregra, a dissolução é, a menor, entretanto, a estabilidade mecânica dos mol-des únicos é, como uma regra, que desempenha um papel no empacota-mento, armazenagem e manuseio em particular de artigos moldados emformato grande.

As substâncias de portador solúveis ou dilatáveis geralmenteusadas em tais formas de aplicação são principalmente selecionadas a partirde substâncias de portador que têm propriedades de dissolução e dilataçãoparticularmente boas em um ambiente neutro a alcalino, que pode portantoser processado particularmente bem nesta faixa de pH. Além disso, paraformulações a ser aplicadas externamente, formulações neutras a Iigeira-mente alcalinas são geralmente usadas, porque estas geralmente têm umacompatibilidade de pele melhor e exibem menos tendência à irritação. Espe-cialmente para o grupo de substâncias ativas ácidas, isto é, tais substânciasativas que têm uma tendência à dissociação dependente de pH e estão por-tanto presentes em uma forma dissociada sob condições alcalinas ou neu-tralizadas, entretanto, o problema surge pelo fato que tais sistemas só po-dem ser submetidos à secagem por congelamento em uma extensão limita-da, em particular em teores altos de substâncias ativas. Por um lado, porcausa da tendência à alta dissociação de tais substâncias ativas, uma talconcentração de íon elevada desenvolve na formulação a ser secada porcongelamento para que uma redução do ponto de congelamento da compo-sição ocorra, que torna as condições para secagem por congelamento ina-ceitavelmente difícil. Além disso, a concentração de íon elevada no produtosecado por congelamento aumenta sua higroscopicidade a um tal grau que,em particular, formulações com baixos teores de substâncias de portadorque têm uma influência decisiva na estabilidade mecânica das composiçõessecada por congelamentos não são suficientemente estáveis. Substânciasativas ácidas importantes e conhecidas que têm as propriedades acimamencionadas, são, por exemplo, ácido ascórbico (vitamina C) e seus deriva-dos, bem como, por exemplo, ácido acetilsalicílico (ASS) um seus derivados.

Desse modo, há a necessidade em fornecer formas unitáriasúnicas em formato grande de aplicação que podem ser bem dosadas, asquais têm uma carga alta instável, em particular substâncias ativas ácidascom uma tendência à dissociação dependente do valor de pH, alto e um teorbaixo de substância portadora dilatável ou insolúvel, e desse modo solubili-dade completa e rápida a possível estabilidade mecânica mais alta para usocosmético e farmacêutico externo e oral.

Péletes carregadas substância ativa, dosável ou formas de fár-maco unitária única de um certo tamanho, que são supostas tornar a condi-ção das substâncias ativas sensíveis à hidrólise, tais como vitaminas, emparticular vitamina C possível para ambos farmacêuticos bem como aplica-ção cosmética, são descritas em US 5.405.616 e em DE4201179. Os mate-riais portadores usados nisto são preferivelmente com base em proteínas.As péletes são produzidas gotejando-se dispersões dos agentes formadoresde andaime de proteína e substâncias ativas opcionalmente farmacêuticasou cosméticas em líquidos inertes criogênicos, preferivelmente nitrogêniolíquido, e subseqüentemente separando-se e secando-se por congelamentoas péletes congeladas. Entretanto, a presença de agentes formadoras deandaime de proteína, em particular de colágeno ou derivados de colágeno, énecessária formar péletes sob destas condições, porque apenas os agentesformadores de andaime de proteína acima mencionados podem formar péle-tes estáveis sob estas .condições. Além disso, não é possível produzir taisartigos moldados com o processo de produção descrito aqui os quais têmum teor alto de substâncias ativas e apenas um baixo teor de agentes for-madores de andaime. Embora o método descrito seja descrito para ser parti-cularmente adequado para tornar substâncias ativas sensíveis à hidrólise, talcomo ácido ascórbico (vitamina C) ou ácido acetilsalicílico disponível, entre-tanto, as composições descritas nos exemplos são todos caracterizadas peloteor de constituintes formadores de andaime que são várias vezes mais altoque o teor de substâncias ativas. Desse modo, o método não é adequadopara fornecer péletes com concentrações de substâncias ativas que são par-ticularmente altas comparadas com o material portador formador de andai-me. Isto está da mesma forma relacionado com as exigências especiais comrespeito a uma estabilização de alto nível da composição no método de go-tejamento usado.

Problemas semelhantes resultam do método para produzir partí-culas galênicas porosas descritas em US 5.843.347, que são supostos serobtidos em tamanhos de até 5 mm, de acordo com a descrição. No métodousado aqui, uma mistura das substâncias ativas é estrusada em uma matrize cortada em partículas com o tamanho desejado que subseqüentementeformam os artigos moldados porosos através da secagem por congelamen-to. Entretanto, as modalidades exemplares mostram somente que as deno-minadas microsferas com diâmetros de até um máximo de 1,5 mm podemser obtidas. Isto pode ser designado ao uso de acordo com a invenção deuma extrusão e o método de corte que requer uma certa estabilidade mecâ-nica da massa extrusada. Isto geralmente pode ser obtido por um teor relati-vamente alto de polímeros formadores de andaime ou substâncias de porta-dor e estabilizadores ou cargas. Porém, se apenas quantidades pequenasde substâncias auxiliares ou portadoras estabilizadoras são usadas quandocomparadas com o teor de substâncias ativas, em seguida apenas microsfe-ras de formato muito pequeno podem ser obtidos, como é mostrado nestedocumento. A matéria objeto da descrição não inclui qualquer possibilidadeespecial de substâncias ativas instáveis estabilizadoras, em particular asdenominadas ácidas.

Outro método compreendendo a produção de uma emulsão con-tendo as substâncias ativas, vertendo a referida emulsão em um molde, esubseqüente secando por congelamento da emulsão, é a matéria objeto deWO 05/073296. De acordo com as declarações na parte descritiva, os arti-gos moldados que podem ser produzidos com este método podem ser obti-dos nos tamanhos de 0,2 - 5 mm e maior, são solúveis ou dispersíveis emágua, e este método é da mesma forma suposto fornecer uma possibilidadede estabilizar substâncias ativas instáveis, tais como vitaminas. Entretanto, amatéria objeto do método presente é principalmente fornecer artigos molda-dos nos quais as substâncias ativas estão incorporadas em uma emulsão deóleo-em-água que adicionalmente compreende emulsificadores, tais comotensoativos, para preparar esta emulsão. Entretanto, este método da mesmaforma mostra que a incorporação de teores extremamente altos de substân-cias ativas a baixas quantidades de agentes formadores de andaime não épossível por motivo de estabilidade dos artigos moldados em formato gran-de. Desse modo, o teor dos agentes formadores de andaime é especificadoser 10 a 95% a um teor de tensoativo de até 5%. O exemplo da mesma for-ma não oferece qualquer sugestão que o método descrito é adequado paraproduzir artigos moldados que consistem principalmente em uma substânciaativa estável à umidade, em particular ativa apenas com quantidades pe-quenas de polímero estabilizador.

Documente JP 2004-149468 descreve um método para estabili-zar uma substância ativa instável à umidade, 2-fosfato de ácido L-ascórbico,um derivado de ácido ascórbico (derivado de vitamina C) secando-se porcongelamento uma mistura de agente formador de andaime de substânciaativa enquanto obtendo artigos moldados secados por congelamento facil-mente solúveis para tratamento cosmético. Neste método, porém, a estabili-zação da substância ativa é alcançada usando uma combinação muito es-pecífica de agentes formadores de andaime que consistem em um oligossa-carídeo, álcool do açúcar e um polímero solúvel em água em relações dequantidade específicas. As relações de quantidade mostram que da mesmaforma neste caso, apenas tais artigos moldados secados por congelamentocarregados com substâncias ativas são obtidos em qual o teor do agente,formador de andaime estabilizador excede por grande diferença o teor desubstâncias ativas.Tanto para aplicação farmacêutica quanto cosmética de artigosmoldados de aplicação única, artigos moldados relativamente grandes deuma forma e tamanho uniformes são preferidos porque em comparação aospós ou péletes pequenas, microsferes e grânulos, eles podem ser controla-dos mais facilmente pelo usuário final, de forma que a intenção seja fornecerartigos moldados de um tal tamanho que permita uma forma de dosagemúnica por aplicação. Além disso, artigos moldados maiores, que podem porexemplo, ser dados um projeto colorido, da mesma forma deixam uma im-pressão estética mais forte.

Neste contexto, o uso de agentes formadores de andaime deproteína não é preferido em alguns casos. Desse modo, um usuário finalprefere cada vez mais o uso de produtos de planta puros, em particular emcosméticos. As razões para isto resulta, entre outras coisas, de considera-ções éticas básicas.

O processo de proteínas, além disso, geralmente requer o pro-cesso e etapas de purificação complicados. Além disso, as propriedades daagentes formadores de andaime de proteína na aplicação externa na pelesão muito limitadas com respeito à sua faixa de propriedades, porque elassempre são compostas dos mesmos aminoácidos.

Para obter artigos moldados em formato grande rapidamentesolúveis que são tão completamente solúveis quanto possível com uma car-ga alta de substâncias ativas como desejado igualmente em usos cosméticobem como em farmacêuticos, que em particular torna a condição estávelsensível à umidade e em particular as denominadas substâncias ativas áci-das possíveis, tal como, por exemplo, ácido ascórbico (vitamina C) e seusderivados, ou ácido acetilsalicílico e seus derivados, tais agentes formadoresde andaime de origem não proteinogênica, tal como em particular agenteformador de andaime de polímero de planta tal como polissacarídeos mole-culares elevados, por exemplo, alginatos ou poliaminossacarídeos animais,tal como quitina e seus derivados, em particular quitosana, para as razõessupracitadas, são desse modo particularmente adequados para produzir taisartigos moldados de substâncias ativas secadas por congelamento, damesma forma por causa de seu procedimento em solução e sua alta capaci-dade de formação de gel.

Desse modo, DE 10248314, que foi da mesma forma publicadocomo WO 2004/035023 descreve artigos moldados em formato grande deuma forma regular carregada com substâncias ativas, cujos artigos podemser obtidos por um método de secagem por congelamento de uma misturade agente formador de andaime de substância ativa vertida em moldes. Osartigos moldados que podem ser obtidos de acordo com o método descritosão caracterizados por boa estabilidade mecânica e uma alta taxa de disso-lução. Os artigos moldados descritos podem ser obtidos com quantidades deagentes formadores de andaime de planta de pelo menos 10% em peso combase na composição total. Embora as quantidades de 0-85% em peso sejamem princípio especificadas como possíveis teores de substâncias ativas, éenfatizado que cargas de substâncias ativas < 50% em peso estão sendopreferidas. Apenas as modalidades com até um máximo de 25% por centoem peso de substância ativa (exemplo 4) são suportadas pelos exemplos.

Além disso, nenhuma sugestão é dada pelo documento quanto a um valorde pH específico dos artigos moldados descritos aqui, tal como em particularum valor de pH < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4. Numerosos grupos e classesde substâncias ativas estão sendo listadas como possíveis substâncias ati-vas. Nenhum foco especial na estabilização de substâncias ativas instáveis,em particular aquelas que têm uma baixa estabilidade à umidade e uma altatendência à dissociação em um ambiente neutro a alcalino (denominadassubstâncias ativas ácidas) pode ser visto neste documento, nem é uma su-gestão com respeito a uma estabilização de tais substâncias ativas ácidasinstáveis por meio de uma fixação de valor de pH específico aparente. A ta-xa de dissolução dos artigos moldados descritos está em uma faixa de < 4minutos; é em princípio dependente do teor respectivo dos agentes formado-res de andaime."

Fundamentalmente, tais preparações que têm um teor de agen-tes formadores de andaime particularmente baixos são mais rapidamente ecompletamente solúveis que aquelas que têm um teor alto de agentes for-madores de andaime. Especialmente no caso de artigos moldados emformato grande, em particular aqueles com base em agentes formadores deandaime de planta, tais como alginatos, e seu uso em uma relação muitopequena relativo à substância ativa presente, o problema surge rapidamenteda obtenção da estabilidade mecânica suficiente ser capaz em artigos mol-dados produzidos com uma forma regular e solubilidade completa e rápidaquando eles são requeridos igualmente para aplicações externas bem comopara aplicação oral.

Em particular, a incorporação e estabilização de quantidadesgrandes de tais substâncias ativas instáveis à umidade, ácidas, tal como á-cido ascórbico (vitamina C) e seus derivados ou ácido acetilsalicílico e seusderivados, que, além de sua alta suscetibilidade à umidade, da mesma for-ma têm o efeito de reduzir o ponto de congelamento por causa de sua ten-dência à dissociação, não é até agora possível em composições secadaspor congelamentos, tal como nos artigos moldados secados por congela-mento contendo agente formador de andaime descritos em DE 10248314.Devido ao efeito de redução do ponto de congelamento de tais cristais degelo grandes de substâncias ativas dissociadas com um teor alto de águanão congelável e concentrações de substâncias ativas altas ou formas deconcentrações de íon no artigo moldado congelado, que leva a um colapsoestrutural parcial do produto final secado por congelamento, a um denomi-nado descongelamento do artigo moldado, de forma que a produção de arti-gos moldados atrativos e uniformes, mecanicamente estáveis não possa atéagora ser realizada com os métodos descritos.

DE 2017373 resolve o problema do descongelamento de quanti-dades altas de vitamina C de redução do ponto de congelamento na produ-ção de formas de aplicação única farmacêuticas mecanicamente estáveis,rapidamente e completamente solúveis, estáveis à umidade, pelo teor devitamina C de redução do ponto de congelamento, que em aproximadamen-te 30% em peso já é extraordinariamente alto, sendo misturado juntamentecom uma quantidade de aproximadamente 70% em peso do agente forma-dor de andaime e glicina de carga proteinogênica depois que a vitamina C foipreviamente espumada com um copolímero de bloco sintético.

O uso de tais copolímeros de bloco sintético, porém, não é dese-jado em preparações cosméticas e farmacêuticas porque em princípio, o usode substâncias sintéticas ou de portador, substâncias aditivas e auxiliaressem um efeito farmacológico atual deve ser mantido em um mínimo paraevitar os possíveis efeitos colaterais toxicológicos ou farmacológicos. Alémdisso, a adição de substâncias de portador de polímero em princípio reduz asolubilidade das preparações quando seu teor aumenta, que é por que édesejável trabalhar com quantidades tão pequenas quanto possível e usar,se possível, polímero natural e toxicologicamente inofensivo e substânciasde portador.

Portanto, o objetivo da posição da presente invenção no forne-cimento de uma composição secada por congelamento em que quantidadesextremamente altas de substâncias instáveis, até mesmo denominadassubstâncias ativas ácidas (substâncias que têm um valor de pKa < 7 a 25°C)podem ser mantidas estabilizadas a longo prazo e que podem ser liberadase aplicadas rapidamente, eficazmente, especificamente e altamente ativa-mente durante a aplicação. Além disso, outro objetivo está na descobertapara estas composições secadas por congelamentos de uma possibilidadede incorporar quantidades grandes de tais substâncias ativas ácidas que emprincípio têm um efeito de redução do ponto de congelamento e que dessemodo não podem ser usadas para a produção de preparações secada porcongelamentos até agora. Além disso, o objetivo está no projeto destascomposições de substância ativa estáveis de uma tal maneira que elas te-nham alta resistência mecânica e tamanho suficiente, em particular, a fim deser capazes de ser usadas para aplicação farmacêutica ou cosmética naforma das denominadas unidades de dose única ou aplicações de dosagemúnica. Neste caso, as composições são supostas ser igualmente adequadaspara.aplicação externa, bem como para uma aplicação peroral ou oral:

Surpreendentemente, foi constatado que, com base no DE10248314 (WO 2004/035023) supracitado, tais artigos moldados carregadosde substância ativa, de formato grande, estáveis podem ser produzidos osquais contém quantidades de substâncias ativas, em que > 50% em peso deteor de substâncias ativas e < 15% em peso de teor de agentes formadoresde andaime, estão nos limites mais extremos de DE 10248314, e em particu-lar além deles. Surpreendentemente, em particular substâncias ativas áci-das, instáveis que, devido ao seu efeito de redução do ponto de congela-mento, não podem ser preparadas em composições secadas por congela-mentos do tipo presente em tais quantidades grandes até agora, podem serincorporadas neste caso pelas composições nas quais as substâncias ativassão incorporadas sendo previamente ajustadas a um valor de pH < 7, prefe-rivelmente < 6, mais preferivelmente < 5, particularmente preferivelmente < 4.

Composições secadas por congelamentos contendo pelo menos10% em peso de materiais de portador bem como até 50% em peso desubstâncias ativas em forma estabilizada, preferivelmente na forma de deri-vados e/ou precursores de substâncias ativas, são conhecidas de DE102006038629. Como substâncias ativas, aquelas do grupo de vitaminas, talcomo em particular vitamina C (ácido ascórbico) e derivados são especifica-dos como sendo particularmente preferidos neste caso. Além disso, as com-posições contêm até 50% em peso de agente para formar a substância ativada forma estabilizada na adição de uma fase aquosa à composição. Taisagentes Iiberadores são preferivelmente selecionados a partir do grupo de-enzimas. Entretanto, DE 102006038629 não oferece nenhuma sugestãoquanto a um valor de pH específico dos artigos moldados descritos neste, talcomo, em particular, um valor de pH de < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4. Ape-nas com relação aos materiais de portador preferivelmente usados do grupodos alginatos está um valor de pH preferido de 6-8 mencionado. Entretanto,o último serve apenas para caracterizar os alginatos usados e não tornapossível tirar qualquer conclusão sobre o valor de pH pelo artigo· moldado deacordo com a invenção que é obtido no final.

O pedido internacional correspondente WO 2008/020066 vai a-lém da descrição de DE 102006038629 supracitado pelo fato que contémadicionalmente as modalidades exemplares 1 a 5. Neste caso, exemplos 1 a3 descrevem a produção de uma composição secada por congelamento a-propriada, em que o valor de pH é ajustado em 4-5 e em que as composi-ções obteníveis compreendem aprox. 16% em peso do material de portadore aprox. 1,6% em peso da substância ativa estabilizada (ascorbil glicosídeo).

Além disso, aproximadamente 82% em peso da enzima glucoamilase é adi-cionada às composições na forma de uma solução de enzima comercialmen-te disponível (Novozym 300 GL; 10-40%) bem como, opcionalmente, outrassubstâncias auxiliares. A solução de enzima comercialmente disponível No-vozym 300 GL contém 10 a 40% de glicoamilase, por meio da qual a últimapode estar contido na composição em uma proporção de aproximadamente8 a no máximo 33% em peso.

Embora em princípio, as enzimas podem da mesma forma de-senvolver atividade como uma substância ativa, porém, no caso presente asenzimas não estão incluídas na definição das substâncias ativas que estãoem particular presentes na forma de derivados estabilizados. Glicoamilase éadicionado às composições simplesmente como um agente Iiberador queliberta o ácido ascórbico de substância ativo na adição de um líquido. Alémdisso, um teor de substâncias ativas > 50% em peso não é descrito em todocaso pelos exemplos 1 -3 de WO 2008/020066, até mesmo levando em con-sideração as enzimas. Desse modo, os documentos DE 102006038629 eWO 2008/020066 não descrevem quaisquer composições secados por con-gelamento com um teor de substâncias ativas > 50% em peso e um valor depH < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4.

A partir de FR 2 886 845, além disso, composições secas sãoconhecidas as quais podem conter agentes formadores de andaime, taiscomo alginatos de sódio, em uma quantidade de 15-75% em peso, bem co-mo ácido ascórbico em um teor de 0,1-80% em peso, e que podem ser obti-das, inter alia, por liofilização. Entretanto, este documento não oferece ne-nhuma sugestão de concreto sobre um valor de pH a ser especificamenteselecionado, especialmente quando o objetivo de estabilização do ácido as-córbico de substância ativa instável é alcançado por FR 2886845 adicionan-do-se o copolímero de ácido maléico. Desse modo, este documento damesma forma não oferece nenhuma sugestão sobre uma composição seca-da por congelamento com um teor de substâncias ativas > 50% em peso eum valor de pH específico < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4. Um valor de pHconcreto é simplesmente especificado com relação à modalidade exemplar1, com a composição descrita nisto não descrevendo quaisquer teores parti-cularmente altos de substâncias ativas > 50% em peso. Desse modo, artigosmoldados secados por congelamento com um teor de substâncias ativas >50% em peso e um valor de pH específico < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4 nãoestão da mesma forma evidentes a partir de FR 2 886 845.

EP 0888769 descreve composições cosméticas em uma formaliofilizada, contendo 10 a 30% em peso de alginatos e 70 a 90% em peso desubstâncias ativas, em que extratos de planta, extratos de algas, minerais eelementos de traço bem como proteínas marinhas, tal como em particularcolágenos marinhos ou nucleotídeos marinhos são especificados comosubstâncias ativas. Substâncias ativas a partir do grupo de substâncias ati-vas ácidas não estão sendo descritas. Além disso, EP 0888769 também nãooferece nenhuma sugestão sobre um valor de pH específico das composi-ções de acordo com a invenção, tal como, em particular, um valor de pH < 7ou até mesmo < 6 ou < 4.

Portanto, um artigo moldado de substância ativa, secado porcongelamento, mecanicamente estável, em formato grande foi obtido sur-preendentemente, que, devido ao teor extremamente baixo de agentes for-madores de andaime de acordo com a invenção, além disso poderia ser me-lhorado novamente significativamente com respeito ao seu procedimento dedissolução como comparado com os sistemas já conhecidos, tais como a-queles descritos em DE 10248314.

Além disso, foi surpreendentemente constatado que selecionan-- do-se um agente formador de andaime do grupo de poliaminossacarídeos,tal como quitina ou seus derivados, em particular selecionando-se quitosanacomo agente formador de andaime, a estabilidade e o procedimento de dis-solução de tais artigos moldados de substância ativa secada por congela-mento com teores muito baixos de agentes formadores de andaime podemser melhorados ainda mais adiante. Isto da mesma forma aplica-se aos deri-vados de amido cationizado ou carboximetilcelulose cationicamente modifi-cada.

Em grande parte, isto pode ser designado à solubilidade particu-Iarmente boa de quitosana e amido cationizado em faixas de pH ácido.

Dem DE 10248314 nem DE 2017373, nem quaisquer dos outrosdocumentos discutidos aqui descrevem uma receita com tal baixo teor deagentes formadores de andaime, em particular selecionados a partir do gru-po de derivado de quitina, tal como quitosana ou amido cationizado ou car-boximetilcelulose cationizada e teores correspondentemente altos de subs-tâncias ativas, em particular de substâncias ativas de redução do ponto decongelmaneto, ácidas podem ser incorporados ajustando-se o valor de pHem pH < 7, preferivelmente pH < 6, mais preferivelmente pH < 5, particular-mente preferivelmente pH < 4, para chegar em artigos moldados secadospor congelamento, porosos como as propriedades desejadas corresponden-tes com respeito à estabilidade mecânica, procedimento de dissolução e ta-manho para aplicação em uma aplicação de dosagem única farmacêutica ecosmética.

Desse modo, a invenção fornece artigos moldados secados porcongelamento que compreendem > 50% por cento em peso de uma ou maissubstâncias ativas e < 15% em peso de um ou mais agente formadores deandaime, com proteínas sendo excluídas, bem como opcionalmente uma oumais substâncias auxiliares, em cada caso com base na composição total doartigo moldado secado por congelamento, e cuja suspensão ou solução a1% em peso em água, a 20°C, têm um valor de pH < 7.

Além disso, a invenção fornece um método para fabricar estesartigos moldados secados por congelamento bem como a combinação detais artigos moldados secados por congelamento em disposições de kit-de-partes juntamente com soluções aquosas, bem como o uso dos artigos mol-dados secados por congelamento e as combinações de /c/f-de-partes paraaplicação farmacêutica e cosmética.

Um artigo moldado dentro do sentido da invenção é entendidoser um corpo geométrico de uma forma regular, por exemplo, em particular,esferas, cuboides, pirâmides, estrelas, porém da mesma forma artigos mol-dados que reproduzem formas naturais, tais como aqueles na forma de ani-mais, tais como animais marinhos, tal como estrelas-do-mar, frutos do mar,tais como mexilhões, etc, plantas e partes de plantas, tais como folhas etc.de acordo com o método para produzir os artigos moldados usados de acor-do com a invenção descrito abaixo, todas estas formas são obteníveis. For-mas esféricas uniformes são preferidas de acordo com a invenção, tal como,em particular, uma geometria esférica, porque tem mostrado por si mesmoser em particular particularmente vantajosas com respeito à incorporação dequantidades grandes de substâncias ativas de redução do ponto de conge-lamento, ácidas, tal como ácido ascórbico (vitamina C) e seus derivados oude ácido acetilsalicílico e seus derivados, por causa da relação particular-mente favorável de área/volume de superfície. A distância de sublimaçãoatravés do produto já seco é simétrica e pequena em todos os lados pelosquais facilitam o transporte de vapor através do material já seco dentro docontexto do processo de secagem por gelamento.

Em um aspecto da invenção, uma pluralidade dos artigos mol-dados mencionados é incluída em um recipiente. Isto pode da mesma formaincluir misturas de artigos moldados com geometrias diferentes ou tamanhosdiferentes. Os artigos moldados podem ser empacotados individualmente,preferivelmente, porém, em particular em aplicação cosmética, uma plurali-dade dos artigos moldadas entra em contato entre si próximos uns aos ou-tros em um recipiente. Os volumes dos artigos moldados usados não estãolimitados como tais pelo método de produzi-los. Convenientemente, os vo-lumes são preferivelmente cerca de 0,1 cm3, preferivelmente 0,3 cm3, maispreferivelmente pelo menos cerca de 0,5 cm3, ainda mais preferivelmentepelo menos cerca de 0,6 cm3. O limite superior dos volumes usados é con-venientemente cerca de 6 cm3, preferivelmente cerca de 5 cm3, mais preferi-velmente cerca de 4 cm3. Entre outras coisas, o tamanho dos artigos molda-dos é determinado pela forma desejada de aplicação ou o local da aplicaçãoexterna dos artigos moldados. Desse modo, em ou uso farmacêutico oucosmético externo, a aplicação às superfícies corporais maiores ou sobre ocabelo (por exemplo, aplicação direta dos artigos moldados umedecidos nascostas etc., ou o uso como uma preparação de banho) torna o uso de artigosmoldados maiores possível, considerando que artigos moldados menoressão preferidos durante uso em áreas menores do corpo (por exemplo, a bo-checha, etc.).

O tamanho pode da mesma forma ser adaptado na produção deartigos moldados para aplicação oral. Por exemplo, é concebível adaptar otamanho dos artigos moldados ao grupo alvo relevante, em que é concebívelque aos usuários mais antigos sejam oferecidos artigos moldados maioresque podem ser controlados mais facilmente, e oferecer, por exemplo, aosusuários mais jovens e crianças tais artigos moldados que têm uma relaçãoadaptada ao seu tamanho corporal e a concordância na aplicação a ser es-perado por causa da sua idade.

O diâmetro de um artigo moldado (distância máxima entre doispontos em um artigo moldado de qualquer geometria) é convenientementepelo menos cerca de 3 mm, preferivelmente pelo menos cerca de 5 mm,mais preferivelmente pelo menos cerca de 7 mm, ainda mais preferivelmentepelo menos cerca de 8 mm, até, convenientemente, 60 mm, preferivelmentecerca de 50 mm, mais preferivelmente cerca de 40 mm, ainda mais preferi-velmente cerca de 30 mm.

Pelas razões acima mencionadas, um artigo moldado particu-larmente preferido tem uma geometria substancialmente esférica, com o di-âmetro da esfera que está entre 3 a 30 mm, preferivelmente entre 5 e 20mm, mais preferivelmente entre 7 e 15 mm, ainda mais preferivelmente entre8 e 14 mm. Artigos moldados na forma de uma esfera com um diâmetro depelo menos 6 mm é particularmente preferido.

Os artigos moldados secados por congelamento de acordo comferivelmente pelo menos uma substância ativa em uma quantidade de pelomenos 50% em peso ou preferivelmente até mesmo mais que 50% em peso,com base na composição total secada por congelamento. Substâncias ativasincluem substâncias ativas cosméticas ou terapêuticas ou farmacêuticas emparticular adequadas para uso externo bem como para aplicação oral ou pe-roral. Preferivelmente, o artigo moldado usado de acordo com a invençãocompreende pelo menos uma substância ativa farmacêutica e/ou cosmética.

Conseqüentemente, os artigos moldados secados por congelamento de a -cordo com a invenção preferivelmente são produtos preferivelmente cosmé-ticos ou terapêuticos.

Artigos moldados cosméticos ou artigos moldados produzidosusando substâncias ativas cosméticas dentro do sentido da invenção sãosubstancialmente produtos dentro do sentido de German Food and FeedCode (LFGB), isto é, substâncias ou preparações de substâncias que sãopretendidas para aplicação externa em humanos para limpar, cuidar ou in-fluenciar o aparecimento ou odor corporal, ou para carregar impressões olfa-tórias, a menos que elas sejam principalmente pretendidas para aliviar oueliminar doença, distúrbios, defeitos corporais ou enfermidades patológicas.Neste sentido, os artigos moldados cosméticos usados de acordo com a in-venção são, por exemplo, preparações de banho, lavagem de pele e produ-tos de limpeza, produtos de cuidado com a pele, em particular produtos decuidado com a pele faciais, cosméticos de olho, produtos de cuidado comlábio, produtos de cuidado com a unha, produtos de cuidado com os pés,produtos de cuidado com cabelo, em particular produtos, produtos de lava-gem de cabelo, produtos condicionadores de cabelo, enxaguantes para a-maciamento de cabelo etc., produtos de proteção de luz, produtos de bron-zeamento e produtos de clareamento de pele, produtos de despigmentação,desodorizantes, anti-hidróticos, produtos depilatórios, repelentes de insetoetc. ou uma combinação de tais produtos.

Exemplos de substâncias cosmeticamente, ou opcionalmente,por exemplo, dermatologicamente terapeuticamente eficazes podem ser:produtos anti-acne, produtos antimicrobianos, produtos antitranspirantes,produtos adstringentes, produtos desodorantes, produtos de depilação, pro-dutos de condicionamento da pele, produtos de amaciamento da pele, pro-dutos para aumentar a hidratação da pele, tal como glicerina ou uréia, blo-queadores solares, produtos ceratolíticos, recuperadores de radical livre pa-ra radicais livres, produtos antisseborréicos, produtos anti-caspa, substân-cias ativas anti-sépticas, substâncias ativas para tratar sinais de envelheci-mento da pele e/ou produtos que modulam a diferenciação e/ou proliferaçãoe/ou pigmentação da pele, vitaminas, tal como vitamina C (ácido ascórbico)e seus derivados, por exemplo glicosídeos tais como ascorbil glicosídeo ouésteres de ácido ascórbico, tal como fosfato de ascorbila de sódio ou mag-nésio ou palmitato de ascorbila e estearato, ésteres de fosfato de ácido L-ascórbico, sais de metal alcalino, tais como sais de sódio e potássio de éste-res de fosfato de ácido L-ascórbico; sais de metal alcalino terroso tais comosais de magnésio e cálcio de ésteres de fosfato de ácido L-ascórbico; saisde metal trivalente tais como sais de alumínio of ésteres de fosfato de ácidoL-ascórbico; sais de metal alcalino, tais como sais de sódio e potássio deésteres de sulfato de ácido L-ascórbico; sais de metal alcalino terroso taiscomo sais de magnésio e cálcio de ésteres de sulfato de ácido L-ascórbico;sais de metal trivalente tais como sais de alumínio de ésteres de sulfato deácido L-ascórbico; sais de metal alcalino, tais como sais de sódio e potássiode ésteres de ácido L-ascórbico; sais de metal alcalino terroso tais comosais de magnésio e cálcio de ésteres de ácido L-ascórbico; e sais de metaltrivalente tais como sais de alumínio de ésteres de ácido L-ascórbico.

Substâncias ativas com efeitos colaterais estimulantes, tais co-mo ácidos alfa-hidróxi, ácidos β-hidróxi, ácidos alfa-ceto, ácidos β-keto, reti-noides (retinol, retinal, ácidos retínicos), antralinas (dioxantranol), antranói-des, peróxidos (em particular peróxido de benzoíla), minoxidil, sais de lítio,antimetabólitos, vitamina D e seus derivados, catequinas, flavonoides, cera-midas, ácidos graxos poli-insaturados, ácidos graxos essenciais (por exem-plo ácido gamma-linolênico), enzimas, coenzimas, inibidores de enzima, a-gentes hidratantes, agentes calmantes de pele, detergentes ou agentes for-madores de espuma, e cargas fosqueantes inorgânicas, ou substâncias de-corativas tais como pigmentos ou corantes e partículas para bases, formula-ções de maquiagem, e outros produtos para embelezamento cosmético ecolorantes dos olhos, lábios e face, bem como produtos abrasivos.Além disso, extratos de substância de planta ou extratos obtidosdestes ou substâncias individuais podem ser mencionados. Geralmente, oextrato de substância ativa de planta- é selecionado regularmente a partir dogrupo que consiste em extratos de planta sólidos, extratos de planta líquidos,extratos de planta hidrofílicos, extratos de planta lipofílicos, ingredientes deplanta individuais e suas misturas, tais como flavonoides e suas agliconas:rutina, quercitina, diosmina, hiperosídeo, (neo)hesperidina, hesperitina,Ginkgo biloba (por exemplo glicosídeos de flavona de ginkgo), extrato deCrataegus (por exemplo, procianidinas de oligômero), trigo-sarraceno (porexemplo, rutina), Sophora japonica (por exemplo, rutina), folhas de bétula(por exemplo glicosídeos de quercitina, hiperosídeo e rutina), flores de sabu-go (por exemplo, rutina), flor de lima (por exemplo óleo essencial com quer-citina e farnesol), óleo de erva de St. John (por exemplo, extrato de azeite deoliva), calêndula, arnica, (por exemplo, extratos oleosos das flores com óleoessencial, extratos polares com flavonoides), melissa (por exemplo flavonas,óleos essenciais), immunostimulants: Echinacea purpurea (por exemplo, ex-tratos alcoólicos, suco de planta fresca, extrator de suco), Eleuterokokkussenticosus; alcalóides: Rauwolfia (por exemplo, Prajmalin), Vinca (por exem-plo, víncamina); outros phytopharmacons\ Babosa, castanha-da-índia (porexemplo, aescine), alho (por exemplo, óleo de alho), abacaxi (por exemplo,bromelaines) ginseng (por exemplo, ginsenosídeos), frutas de Silybum mari-anum (por exemplo, extrato padronizado em silimarina), planta da vassourade Butcher (por exemplo ruscogenina), valeriana (por exemplo, valepotriatos,Tct. Valerianae), Cava-Cava (por exemplo, cavalactona), lúpulo (por exem-pio, substâncias amargas do lúpulo), Extr. passiflorae, gentiana (por exem-plo, extrato etanólico), extratos de fármaco contendo antraquinona, por e-xemplo suco de aloe vera contendo aloína, extrato de pólen, extrato de al-gas, extratos de alcaçus, extrato de palma, galfimia (por exemplo, tinturamãe), visgo (por exemplo, extrato aquoso-etanólico, fitosteróis (por exem-plom beta-sitosterina), verbascos comuns (por exemplo extrato aquoso-alcoólico), drosera (por exemplo, extrato de licor-vinho), frutas de sea-buckthorn (por exemplo suco obtido destas ou óleo de sea-buckthorrí), raizde marshmallow, extrato da raiz de prímula, extratos de planta fresca demalva, sínfito, hera, cauda de cavalo, milefólio, ribwort (por exemplo, sucoextraído), urtiga, celandina, salsa; extratos de planta de Norolaena lobata,Tagetes lúcida, Teeoma siems, Momordica charantia e extratos de aloevera.

Substâncias ativas cosméticas e farmacêuticas preferidas inclu-em aquelas que têm uma instabilidade alta com respeito a decomposição oudegradação, em particular quando causada pela adição de umidade, e que,além disso, geram um valor de pH ácido em uma solução aquosa devido agrupos ácidos na substância ativa, denominadas substâncias ativas ácidas.

Uma substância ativa particularmente preferida do grupo destas substânciasativas instáveis, ácidas que é amplamente usada em cosméticos, é ácidoascórbico ou vitamina C e seus derivados, ou da mesma forma vitamina A eseus derivados.

Em comparação com os artigos moldados descritos anteriores,que são substancialmente usados em cosméticas, os artigos moldados tera-peuticamente usados (medicamentos) são tais artigos moldados que contêmpelo menos uma substância farmacêutica ou terapêutica, em particular der-matologicamente ativa, e que, dentro do significado de " Arzneimittelgesetz"(German Medicai Preparations Acr), são pretendidos curar, aliviar ou preve-nir doenças, enfermidades, dano corporal ou queixas patológicas. Tais agen-tes ou substâncias ativas são destinadas igualmente para uso externo bemcomo aplicação oral ou peroral.

Substâncias ativas para uso externo são em particular ativas àpele, porém da mesma forma substâncias ativas transdérmicas. Elas inclu-em, por exemplo: agentes para o tratamento de doenças de pele, analgési-cos externamente aplicáveis, por exemplo dextropropoxifeno, pentazocina,petidina, buprenorfina; antirreumáticos / antiflogísticos (NSAR), por exemploindometacina, diclofenaco, naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofe-no, ácido salicílico e derivados..de ácido salicílico tais como ácido acetilsalicí-lico, oxicans; hormônios esteroides, por exemplo betametasona, dexameto-sona, metilprednisolona, etinil estradiol, medroergotamina, diidroergotoxina;remédios para gota, por exemplo benzbromarona, alopurinol; agentes der-matológicos externos, incluindo agentes antibacteríanos, tais como por e-xemplo sais de prata ou prata coloidal, antimicóticos, substâncias ativas an-tivirais, substâncias ativas anti-inflamatórias, substâncias ativas antipruríti-cas, substâncias ativas anestésicas, por exemplo benzocaína, corticoides,agentes antiacne, substâncias ativas antiparasitárias; hormônios externa-mente aplicáveis; agentes terapêuticos venosos; imunossupressores etc.,todos para aplicação externa.

Produtos terapêuticos preferidos para uso externo são analgési-cos, por exemplo hormônios imunossupressores, hormônios, produtos parao tratamento de doenças de pele tais como neurodermite, dermatite atópica,acne, rosácea etc. e produtos anti-herpes.

Substâncias ativas terapêuticas para aplicação oral ou peroralpodem ser selecionadas a partir do grupo de anti-histamínicos, antibióticos,fármacos de peptídeo, antimicóticos, terapêuticos bronquiais tais como anti-asmáticos, antitussígenos, mucolíticos, etc., antidiabéticos, tais como gliben-clamida, hormônios, hormônios esteróides, tal como dexametasona, glicosí-deos cardíacos tais como digitoxina, terapêuticos de circulação e de coraçãotais como, por exemplo, beta bloqueadores, antiarrítmicos, anti-hipertônicos,antagonistas de cálcio etc., os agentes psicofarmacêuticos e antidepressi-vos, tais como antidepressivos tricíclicos (NSMRI), inibidores de recaptaçãoespecíficos de serotonina (SSRI), inibidores de recaptação de norepinefrina(NRI), inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI), inibido-res de monoamino oxidase (inibidores de ΜΑΟ), etc., neurolépticos, anticon-vulsivos ou antiepilépticos, hipnóticos, sedativos, anestésicos, terapêuticosgastrointestinais, fármaco de redução de lipídio, analgésicos, tais como a-gentes antienxaqueca, paracetamol, ácido salicílico e seus derivados taiscomo ácido acetilsalicílico, diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxenoetc, antiflogísticos, vasodilatadores, diuréticos, agentes antipodágrico, agen-tes citoestáticos, relaxantes musculares, extratos de planta, provitaminas,tais como beta caroteno, vitaminas tais como vitamina C (ácido ascórbico),A, Β, E etc., sílica, minerais e elementos de traço tais como, por exemplo,potássio, magnésio, cálcio, selênio, iodo, etc., suplementos dietéticos e su-plementos de alimento etc, todos para aplicação oral e peroral.

Uma substância ativa farmacêutica particularmente preferida queé usada igualmente para aplicação externa bem como oral ou peroral e sele-cionada a partir do grupo de substâncias instáveis, ácidas é ácido salicílico eseus derivados, tais como ácido acetilsalicítico (ASS). Outras substânciasativas de redução do ponto de congelamento e ácidas instáveis preferidassão ácido clofíbrico, ibuprofeno, genfibrozila, fenoprofeno, naproxeno, ceto-profeno, indometacina, bezafibrato, ácido tolfenamina, diclofenaco, ácidomeclofenamina, paracetamol, acitretina, acrivastina, ácido azeláico, cromoli-na, ácido etacrínico, furosemida, penicilina e derivados dos mesmos, ácidorisedrônico e derivados dos mesmos, ácido lipóico e ursodiol.

Os artigos moldados secados por congelamento de acordo coma invenção são caracterizados por um teor de substâncias ativas de > 50%em peso, preferivelmente > 75% em peso, mais preferivelmente > 90% empeso, ainda mais preferivelmente > 95 % em peso, em cada caso com basena composição total dos artigos moldados secados por congelamento. Umteor de substâncias ativas > 50% em peso é particularmente preferido.

Estas são, em particular, tais substâncias ativas que são sele-cionadas a partir do grupo das substâncias ativas ácidas, isto é, substânciasativas que geram um valor de pH ácido em uma solução aquosa devido agrupos ácidos na substância ativa. Tais substâncias ativas ácidas são emparticular substâncias ativas cujo 1 % em peso de solução ou suspensão emágua, a 20°C, tem um valor de pH < 7, ou tais substâncias ativas que têmum valor de pKa, a 25°C, de < 7.

O valor de pKa neste caso denota o Iogaritmo decádico negativodas constante de ácido Ks. A constante de ácido é uma constante de mate-rial e fornece informação sobre a extensão que uma substância (HA) reageem uma reação de equilíbrio com água sob protólise.

HA + H2O ^ H3O+ + A"

Neste caso, HA representa um ácido de Bronsted (apósBransted), que pode doar um próton H+ para um solvente tal como água,deixando atrás um ânion A". Mais geralmente, a definição de Bronsted damesma forma aplica-se a sistemas não aquosos, neste caso, o seguinte a-plica-se para qualquer solvente protonável Y:

HA +Y ^ HY+ + A".

A constante de ácido Ks neste caso denota o a constante de e-quilíbrio desta reação e é uma medida para a resistência de um ácido. Quan-to mais forte o ácido, mais a reação é trocada para o lado certo. Isto mostraque, quanto menor o valor de pKs, mais forte o ácido.

A determinação do valor de pKs é realizada medindo-se pH em uma deno-minada meia-titulação. No processo, uma solução do ácido de concentraçãoconhecida é fornecida e o valor de pH é medido, por exemplo, por meios deuma sonda de medição de pH. Em seguida, o ácido é parcialmente neutrali-zado com uma solução padrão de uma base da mesma valência como o á-cido fornecido. No processo, exatamente a metade da quantidade de subs-tância do ácido fornecido é adicionada. O valor de pH é agora novamentedeterminado. O seguinte aplica-se:

PA'S == " ^ilWzl

Porque depois, a adição da metade da quantidade de substânciac[A"] = c[HA], pKs = pH aplica-se para o denominado ponto de meia-titilação.

Tais substâncias ativas ácidas têm uma alta tendência à dissoci-ação dependente do valor de pH, que é por que a substância ativa está pre-sente em faixas de valor de pH neutras a alcalinas em uma forma dissociadae desse modo, em uma concentração iônica alta. Uma tal concentração iôni-ca aumentada, em seguida, resulta em uma ação de redução do ponto decongelamento com os efeitos desvantajosos mencionados acima no proces-so de secagem por congelamento, que é por que tais substâncias ativas áci-das não podem ser transferidas satisfatoriamente em formas secadas porcongelamento estáveis por processos de secagem por congelamento, ouapenas em concentrações muito pequenas ou com despesa de custo muitoalto por um processo em temperaturas muito baixas com tempos de seca-gem muito longos.Em uma modalidade preferida, os artigos moldados secados porcongelamento de acordo com a invenção, com base na composição total doartigo moldado secado por congelamento contêm > 50% em peso de umasubstância ativa do grupo ácido ascórbico e seus derivados.

Em outra modalidade preferida, os artigos moldados secadospor congelamento de acordo com a invenção, com base na composição totaldo artigo moldado secado por congelamento, contêm > 50% em peso deuma substância ativa do grupo ácido salicílico e seus derivados, preferivel-mente do grupo ácido acetilsalicílico e seus derivados.

Desse modo, em particular tais substâncias ativas podem sersubmetidas geralmente à secagem por congelamento com o método de a-cordo com a invenção e a composição de acordo com a invenção que, porcausa de sua tendência à dissociação dependente de valor de pH, reduz oponto de congelamento de água, em particular em concentrações altas, eassim têm um efeito de redução do ponto de congelamento.

O termo redução do ponto de congelamento (ou da mesma for-ma redução do ponto de fusão) denota o fenômeno que o ponto de fusãodas soluções é mais baixo que aqueles dos líquidos puros.

Para as soluções diluídas, a redução do ponto de congelamentoΔΤ é proporcional à molaridade da substância dissolvida:

<formula>formula see original document page 26</formula>

No processo, o ponto de congelamento por mol da substânciadissolvida por quilograma de solvente cai por um valor específico de solven-te. Este valor é chamado constante crioscópica Em, que depende apenas dosolvente e não da substância dissolvida (no caso de água, este valor é 1,86(K kg)/mol). Pode ser derivado da lei de Raoult e a relação de Clausi-us.Clapeiron para

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que

R é a constante de gás geral = 8.314472 J/(mol-K),Tg é o ponto de congelamento do solvente em K1 eLS é o calor latente específico do solvente em J/kg.

Esta relação aplica-se apenas para soluções altamente diluídas(concentração < 0,1 mol/L); em soluções de uma concentração mais alta, aatividade, e não a concentração dos ingredientes e a água, devem ser Ieva-das em conta.

Deve ser notado neste contexto que sais, ácidos e bases (eletró-litos) dissociam-se em soluções aquosas. Por conseguinte, por causa destadissociação eletrolítica, a redução do ponto de congelamento encontrada émaior do que a que pode ser esperado com base na concentração molar.

Em particular para substâncias ativas que exibem dissociaçãoeletrolítica por causa de seus grupos ativos ácidos, tal como ácido ascórbico(vitamina C) e seus derivados, ou ácido salicílico e seus derivados, tal comoácido acetilsalicílico, a estabilização em comparação à umidade pode sertornada possível, até mesmo em concentrações altas de substâncias ativas,em artigos moldados secados por congelamento rapidamente solúveis, emformato grande, mecanicamente estáveis, por meio do método de acordocom a invenção, que compreende o ajuste do valor de pH da composição desubstância ativa a um valor < 7. Por causa da faixa de pH escolhida, o equi-líbrio de ácido-base é mudado ao lado do ácido, de forma que não haja íonsdissociados presentes e as substâncias ativas estejam presentes em umaforma eletricamente neutra. Desse modo, a tendência a reduzir o ponto decongelamento é reduzida, o problema de descongelamento das substânciasativas com tendência à dissociação eletrolítica é contrariada, e composiçõesde substância ativas altamente concentradas podem ser secadas por conge-lamentos sem qualquer perda de qualidade e estabilidade dos artigos mol-dados. Além disso, além disso a condição das composições de substânciaativa nas quais as substâncias ativas ácidas estão presentes em forma nãodissociada são da mesma forma preferidas visto que as substâncias ativas-não dissociadas, tal como ácido ascórbico não dissociado, como tais já têmuma estabilidade química melhor, e além disso da mesma forma têm umabiodisponibilidade melhor durante a aplicação.

Além disso, uma composição de artigos moldados secados porcongelamento com um valor de pH ácido é vantajosa porque tais composi-ções ácidas tornam uma penetração de pele melhorada das substâncias ati-vas, que nesta faixa de valores de pH são descarregadas, possíveis em apli-cação dérmica e tópica.

Além disso, artigos moldados secados por congelamento ácidos,como já foi explicado, têm uma tendência higroscópica mais baixa porque asformas protonadas das substâncias ativas ácidas agem menos higroscopi-camente do que as substâncias ativas dissociadas, não protonadas presen-tes em forma iônica. Um exemplo para uma substância ativa ácida em formanão protonada com uma tendência higroscópica aumentada que teria queser mencionado é, por exemplo, ascorbato de sódio.

Desse modo, o artigo moldado secado por congelamento de a-cordo com a invenção, em uma solução ou suspensão a 1% em peso emágua, a 20°C, tem um valor de pH < 7, preferivelmente < pH 6,0, mais prefe-rivelmente < pH 5,0, particularmente preferivelmente < pH 4,0. Valores depH < 6 ou < 4 são particularmente preferidos.

Os artigos moldados secados por congelamento de acordo coma invenção contêm além disso pelo menos um agente formador de andaime,com proteínas sendo excluídas, em uma quantidade de < 15% em peso,com base na composição total. Os agentes formadores de andaime geral-mente são denominados hidrocolóides, isto é, polímeros solúveis em água(parcialmente), naturais ou sintéticos que formam géis ou soluções viscosasem sistemas aquosos. Convenientemente, o agente formador de andaime éselecionado de polissacarídeos, mucopolissacarídeos, poliaminossacarídeosanimal tal como quitina ou seus derivados, em particular quitosana, ou dosglicosaminoglicanos bem como os polímeros sintéticos, tais como em parti-cular aqueles do grupo amido cationicamente modificado ou de carboximetil-celulose cationicamente modificada. Preferivelmente, o agente formador deandaime é selecionado a partir do grupo de polissacarídeos. Polissacarídeosincluem, Por exemplo, homoglicanos ou heteroglicanos, tais como, por e-xemplo, alginatos, em particular alginato de sódio, carragenina (aqui damesma forma referido sob o termo inglês "carrageenan"), pectinas, gomatragacanto, coma guar, goma caroba, ágar-ágar, goma arábica, pululana,trealose, goma xantana, natural e modificado, tais como amidos cationica-mente modificado, dextranas, dextrina, maltodextrins, glicanos, tal como B-1,3- glicana ou B-1,4-glicana, tal como celulose, mucopolissacarídeos, talcomo ácido hialurônico etc, bem como poliaminossacarídeos animais, talcomo quitina ou seus derivados, tal como em particular quitosana. Polímerossintéticos compreendem, por exemplo: éter de celulose, álcool polivinílico,polivinil pirrolidona, derivados de celulose sintéticos, tais como metilcelulose,carboxicelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cationicamentemodificada, éster de celulose, éter de celulose tais como hidroxipropilcelulo-se, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, poli(metilmetacrilato) (PMMA),polimetacrilato (PMA), polietileno glicóis, etc. Misturas de vários agentesformadores de andaime podem da mesma forma ser usadas.

Em uma modalidade preferida, os artigos moldados secados porcongelamento de acordo com a invenção compreendem pelo menos um a -gente formador de andaime selecionado a partir do grupo dos agentes for-madores de andaime catiônicos. Geralmente, estes são entendidos ser a -queles agentes formadores de andaime que, sob condições ambientais fisio-lógicas (temperatura ambiente, faixa de valor de pH neutra, ambiente aquo-so) têm cargas mais positivos do que cargas negativos em sua superfície.

Em particular, polímeros cationicamente modificados compreen-dem aqueles em que pelo menos um grupo lateral do esqueleto de polímeroé substituído por grupos catiônicos. De acordo com a invenção, tais políme-ros catonicamente modificados são particularmente preferidos os quais temum grau de substituição (Sga) > 1%. Neste caso, o grau de substituição, de-pendendo do tipo de grupo catiônico no polímero modificado, pode ser de-terminado de acordo com os métodos de teste padrão respectivamente ade-quados conhecidos pela pessoa versada na técnica.

Geralmente, o termo polímeros catiônicos ou agente formadorde andaime compreende em particular derivados de quitina modificados, talcomo, em particular, quitosana, porém da mesma forma outros biopolímerosquimicamente modificados, tais como celuloses cationizadas, (por exemplocarboximetilcelulose) ou amidos cationizados.

Biopolímeros catiônicos com base em polissacarídeos, tais comoceluloses ou amidos neste caso compreendem aqueles em que alguns gru-pos hidróxi nas cadeias laterais de polímero são eterificados com gruposcatiônicos ou grupos que, em um meio de ácido, pode ser convertido emgrupos catiônicos por protonação. Estes substituintes podem consistir, porexemplo, em grupos aminos terciários ou sais de amônio quaternário, ou damesma forma grupos sulfônio ou grupos fosfônio.

Em uma modalidade particularmente preferida, o agente forma-dor de andaime é do grupo de agente formador de andaime quitosana e/ouamido cationicamente modificado e/ou carboximetilcelulose cationicamentemodificada.

Outro agente formador de andaime que é preferido particular-mente de acordo com a invenção é o ácido hialurônico e alginatos, tal como,em particular, alginato de sódio.

O uso de quantidades pequenas de substâncias formadoras deandaime nos artigos moldados por substância ativa de acordo com a inven-ção quando comparado, por exemplo, substâncias ativas livres de aditivo énecessário, por um lado, para poder fornecer a substância ativa em umaforma adequada de administração, que desempenha um papel em particularno uso externo com respeito à aplicabilidade e manuseio. Neste caso, emparticular com respeito a tais artigos moldados por substância ativa a seraplicados externamente, a proporção do agente formador de andaime é im-portante para a formação de textura do artigo moldado por substância ativareidratado ou dissolvido, de forma que a substância ativa dissolvida possaser aplicada bem sobre a pele ou ao cabelo. Em comparação, soluções desubstância ativa puramente aquosas "escaparia" e, por causa da falta daviscosidade, não são possíveis para uso externo por razões óbvias.

- Por outro lado, as proporções do agente formador de andaime,já nas quantidades pequenas de acordo com a invenção, dão uma contribui-ção decisiva com respeito à estabilidade do artigo moldado por substânciaativa. Já devido a estas quantidades pequenas, a transferência das substân-cias ativas em uma forma regular, uniforme, geométrica com uma estabilida-de mecânica suficiente no empacotamento, armazenamento, controle e usopode ser obtida. Em particular, foi constatado, surpreendentemente, que osteores do agente formador de andaime de acordo com a invenção já sãosuficientes para fornecer artigos moldados por substância ativa de não polvi-Ihamento que são suficientemente protegidos contra a abrasão mecânica.

Os polissacarídeos que, de acordo com a invenção, são preferi-velmente usados como agentes formadores de andaime, convenientementetêm massas molares médias de cerca de 103 a cerca de 108, preferivelmentecerca de 104 a 107.

Os artigos moldados secados por congelamento de acordo coma invenção são caracterizados pelo fato de que eles compreendem um teorde agentes formadores de andaime de < 15% em peso, preferivelmente <10% em peso, mais preferivelmente < 5% em peso, em cada caso com basena composição total do artigo moldado secado por congelamento.

O agente formador de andaime é compatível com a pele e mu-cosa, e não tem nenhum potencial toxicológico, efeitos irritantes ou outrasreações de incompatibilidade, nem durante a aplicação externo nem na oralou peroral. Eles são farmacologicamente totalmente inofensivos e assim i-dealmente adequados como materiais portadores para usos cosméticos efarmacêuticos externos e oral ou peroral de acordo com a invenção.

Para clarificação, deve da mesma forma ser mencionado que afraseologia "agentes formadores de andaime, com proteínas sendo excluí-das" dentro do sentido da invenção não exclui a presença de substânciasativas com base em proteína, tais como enzimas, hormônios etc. Estes a-gentes formadores de andaime, em particular polissacarídeos, podem damesma forma ter certos efeitos terapêuticos. Desse modo, o agente forma-dor de andaime alginato (sódio) que é preferivelmente usado, até certo pontotem uma ação antiviral, e uma certa ação na re-eptelização e como um anti-oxidante e hidratante no cuidado com a pele é designado ácido hialurônico;entretanto, eles não são substâncias ativas dentro do sentido da invenção.

Os artigos moldados usados de acordo com a invenção alémdisso opcionalmente contêm uma ou mais substâncias auxiliares. Substân-cias auxiliares incluem: agentes de ajuste de pH, substâncias de tampona-mento, bases ou ácidos inorgânicos e orgânicos, substâncias graxas, taiscomo óleos minerais, tais como óleos de parafina ou óleos de Vaselina, ó-leos de silicone, óleos vegetais tais como óleo de coco, óleo de amêndoadoce, óleo de abricó, óleo de milho, óleo de jojoba, azeite de oliva, óleo deabacate, óleo de gergelim, óleo de palma, óleo de eucalipto, óleo de alecrim,óleo de lavanda, óleo de pinheiro, óleo de tomilho, óleo de hortelã, óleo decardamomo, óleo da flor de laranjeira, óleo de soja, óleo de farelo de trigo,óleo de arroz, óleo de semente de colza e óleo de rícino, óleo de germe detrigo e vitamina E isolada destes, óleo de prímula da noite, Iecitinas vegetais(por exemplo Iecitina de soja), esfingolipídios/ceramidas isolados de plantas,óleos ou gorduras animais, tais como sebo, lanolina, óleo butírico, ésteres deácido graxo, ésteres de álcoois graxos tais como triglicerídeos, e ceras comum ponto de fusão correspondinte à temperatura da pele (ceras animais taiscomo cera de acelha, cera de carnaúba e cera de candelila, ceras minerais,tais como ceras microcristalinas, e ceras sintéticas, tais como ceras de polie-tileno ou ceras de silicone), bem como todos os óleos que são adequadospara propósitos cosméticos (denominados óleos cosméticos), tal como, porexemplo, aqueles mencionados no tratado de CFTA intitulado Cosmetic In-gredient Handbook, 1a edição, 1988, The Cosmetic1 Toiletry and FragranceAssociation, Inc., Washington, tensoativos além dos tensídeos de lavagemsupracitados, tais como dispersantes, emulsificadores etc, cargas, estabili-zadores, co-solventes, farmaceuticamente e cosmeticamente geralmenteusados ou outros colorantes e pigmentos, em particular aqueles que sãousados principalmente para o desígnio de cor dos artigos moldados e nãopara aplicação e desígnio de cor no corpo humano, tal como aqueles pig-mentos e colorantes como aqueles colorantes decorativos, agentes de pre-servação, agentes amaciantes, lubrificantes listados no grupo de agentesativos.

Um agente auxiliar particularmente preferido é ácido clorídricopara ajustar o valor de pH desejado de < 7, preferivelmente < 6, mais prefe-rivelmente < 5, particularmente preferivelmente < 4.

Além disso, substâncias auxiliares do grupo de gorduras e óleos,em particular do grupo supracitado de óleos cosméticos, tal como em parti-cular óleo de jojoba, esqualano ou triglicerídeos de ácido caprílico/cáprico(óleo neutro) são preferidas. Outras substâncias auxiliares preferidas de a-cordo com a invenção são substâncias de tampão reguladoras de pH e car-gas inertes.

Geralmente, a classificação das substâncias supracitadas nacategoria das substâncias auxiliares dentro do contexto da presente inven-ção não impede estas substâncias auxiliares de também terem efeitos tera-pêuticos e/ou cosméticos, que especialmente aplicam-se para os óleos cos-méticos preferivelmente usados mencionados.

Substâncias auxiliares podem ser adicionadas aos artigos mol-dados secados por congelamento de acordo com a invenção em quantida-des de até 25% em peso com base na composição total.

Os artigos moldados de acordo com a invenção servem para usofarmacêutico e cosmético externo e oral ou peroral nos humanos e animais.O uso externo é realizado tal que o artigo moldado de acordo com a inven-ção é umedecido ou dissolvido com água ou uma solução aquosa que con-têm uma ou mais substâncias ativas e/ou uma ou mais substâncias auxilia-res. Dependendo da quantidade líquida e da solubilidade do material do arti-go moldado usado, o artigo moldado pode ser dissolvido completamente en-quanto formando uma solução, ou decomposto enquanto formando um gel.

Preferivelmente, soluções aquosas são usadas as quais alémdisso contêm álcoois hidratantes, tal como glicerina, butileno glicol ou penti-leno glicol, bem como aquelas que têm uma baixa viscosidade (uma viscosi-dade < 50 mPas) e nenhum ou um teor de óleo meramente baixo (< 10% porcento em peso com base na composição total da solução aquosa). Além dis-so, tais soluções de ativador são preferidas as quais são livres de íons alca-linos terrosos, tal como em particular íons de cálcio e/ou magnésio (menorque 1% por cento em peso de íons de cálcio e/ou magnésio com base nacomposição total da solução aquosa contida), bem como aqueles que têmum valor de pH dentre cerca do pH 4,0 a 8,0.

A solução do artigo moldado de acordo com a invenção em umaquantidade de água adequada para uma aplicação de banho está da mesmaforma contida, de acordo com a invenção, no uso externo. Entretanto, o usoé preferivelmente realizado tal que os artigos moldados são umedecidoscom uma quantidade pequena de cerca de 0,5 a 5,0 ml de água ou uma so-lução de substâncias ativas e/ou substâncias auxiliares enquanto formandouma solução ou de um gel, diretamente na pele ou no cabelo ou em um re-cipiente adequado, decompondo completamente dentro de < 30 segundos.Preferivelmente, os artigos moldados secados por congelamento são dissol-vidos com resíduo no processo. Neste caso, a dissolução preferivelmenteocorre sob influência mecânica leve, por exemplo agitação, fricção, esma-gamento ou massageamento.

A presente invenção da mesma forma refere-se a uma combina-ção que compreende pelo menos um dos artigos moldados usados de acor-do com a invenção, bem como pelo menos uma solução aquosa que contémuma ou mais substâncias ativas e/ou pelo menos uma ou mais substânciasauxiliares (denominada uma solução de ativador), em uma disposição espa-cial (pacote de aplicação, fixe, /r/Y-de-partes etc.). As soluções de substân-cias ativas podem ser, por exemplo, soluções de substâncias auxiliares e/ouativas altamente voláteis que não devem ou não podem ser introduzidas noartigo moldado por secagem por congelamento por causa do processo deprodução, tal como certas partes de óleos essenciais, perfumes, etc. Estassubstâncias auxiliares e/ou ativas podem da mesma forma estar contidasque têm um efeito hidratante que é desejado e preferido em particular comrespeito ao uso externo na pele, e que devido a este efeito hidratante ou de-vido às tendências higroscópicas não pode ser incorporadas no artigo mol-dado secado por congelamento de acordo com a invenção, porque Dessemodo, a estabilidade das substâncias ativas instáveis à umidade não podemais ser mantida.

A configuração de tais combinações de k/t-de-partes de, por umlado, artigos moldados de acordo com a invenção e a solução de substânciaativa, por outro lado, pode fornecer que os dois componentes são separa-damente removidos da disposição de /c/f-de-partes e são combinados e dis-solvidos fora dele para uso adicional. É também concebível, entretanto, queuma combinação dos dois componentes é realizada dentro da própria emba-lagem de /c/f-de-partes, e que a composição dissolvida é em seguida direta-mente fornecida deste para outro uso cosmético ou farmacêutico externo,oral e/ou peroral. Preferivelmente, isto pode ser feito diretamente pelo usuá-rio final.

Os artigos moldados de acordo com a invenção compreendempelo menos 50% em peso, preferivelmente 75% em peso ou mais preferi-velmente 90% em peso ou mais, ainda mais preferivelmente 95% em pesoou mais de uma ou mais substâncias ativas. Substâncias ativas ácidas ins-táveis à umidade são particularmente preferidas, em particular aquelas comuma tendência à dissociação eletrolítica e Desse modo, um efeito de redu-ção do ponto de congelamento, tal como, em particular, ácido ascórbico (vi-tamina C) e seus derivados, e/ou ácido salicílico e seus derivados, tal comoácido acetilsalicílico (ASS).

O teor de substâncias ativas na composição total seca pode serdeterminada por métodos de análise reconhecidos adequados, tal como deacordo com DIN, Pharmacopeia, Amtliche Sammlung von Untersuchungs-verfahren (ASU, Official Collection of Testing Methods) etc. A escolha de ummétodo adequado é claro dependente do tipo de substância ativa. Em parti-cular, as substâncias ativas particularmente preferidas tal como ácido ascór-bico (vitamina C) e seus derivados, e/ou ácido salicílico e seus derivados, talcomo ácido acetilsalicílico (ASS) podem ser analisadas por métodos de cro-matografia líquida de alto desempenho (HPLC). Métodos de HPLC para de-terminação quantitativa de vitamina C e ácido acetilsalicílico podem ser tira-dos das monografias oficiais "Aspirin Tablets" e "Ascorbic acid Injections" deUSP 31, NF 26 Volume 2, 2008, opcionalmente com adaptação da prepara-ção de amostra.

Dependendo da quantidade presente e do tipo das substânciasativas presentes e/ou substâncias auxiliares adicionais possíveis, o artigomoldado de acordo com a invenção contém no máximo cerca de 15% empeso do agente formador de andaime, com base no peso total do artigo mol-dado secado por congelamento, preferivelmente no máximo ou menor que10, mais preferivelmente no máximo 7, ainda mais preferivelmente menorque 5% em peso do agente formador de andaime, em cada caso com basena composição total dos artigos moldados secados por congelamento, compolissacarídeos, tal como alginato de sódio ou ácido hialurônico, ou poliami-nossacarídeos, tal como quitosana, ou polissacarídeos cationicamente modi-ficados, tal como amido cationicamente modificado ou carboximetilcelulosecationicamente modificada, sendo particularmente preferido.

O teor integral de agentes formadores de andaime na composi-ção total seca pode neste caso ser determinado por hidrólise das cadeias depolímero presentes com uma detecção cromatográfica quantitativa subse-qüente dos componentes de monômero individuais. No evento este métodonão pode ser usado por causa de uma combinação especial de agentes for-madores de andaime diferentes e substâncias ativas e auxiliares especiais, oteor de polímero quantitativo pode ser determinado matematicamente peladiferença entre o peso total e as substâncias ativas e auxiliares quantitati-vamente determináveis e água. Os métodos quantitativos para determinar oscomponentes individuais da receita são adotados das coleções oficiais demétodos já mencionadas acima.

Os artigos moldados podem conter até cerca de 25% em pesode uma ou mais substâncias auxiliares, preferivelmente até 10% em peso,mais preferivelmente menor que 5% em peso de uma ou mais substânciasauxiliares, com base na composição total.

Uma substância auxiliar preferida é selecionada a partir do grupode gorduras e óleos, em particular do grupo de óleos cosméticos. Eles po-dem estar contidos nos artigos moldados de acordo com a invenção em umaquantidade de até 50% em peso, mais preferivelmente 25% em peso.

Outras substâncias auxiliares preferidas são selecionadas a par-tir do grupo de agentes de ajuste de pH, ácido clorídrico sendo preferido par-ticularmente neste caso que é opcionalmente usado para ajustar o valor depH das composições de artigo moldado em pH < 7, preferivelmente < 6,mais preferivelmente < 5, ainda mais preferivelmente < 4. Se a composiçãode substâncias ativas, agentes formadores de andaime e opcionalmente ou-tras substâncias auxiliares como tais já tem um valor de pH < 7, que é dese-jado de acordo com a invenção, em seguida, claro, a adição de agentes deajuste de pH é dispensada.

Opcionalmente, os artigos moldados da mesma forma contêmresíduos de água. Porém, visto que as substâncias ativas contidas nos arti-gos moldados, de acordo com a invenção, devem ser estabilizadas particu-Iarmente contra umidade, o teor de água deve ser mantido tão baixo quantopossívei. Dependendo do tipo de substância ativa (hidrofílica, hidrofóbica), oteor de água pode ser até 10% em peso com base na composição total, oteor de água pode mudar depois que a produção do artigo moldado secan-do-se por congelamento durante o armazenamento; como uma regra, au-menta. Preferivelmente, o teor de água do artigo moldado depois que suaprodução é no máximo 10% em peso, preferivelmente menor que 5% empeso, mais preferivelmente menor que 1% em peso, com isto tendo sido en-contrado, surpreendentemente, que, devido ao método de acordo com a in-venção para produzir os artigos moldados de acordo com a invenção, queinclui como uma característica essencial da invenção o ajuste do valor de pHda composição a um valor de pH < 7, preferivelmente < 6, mais preferivel-mente < 5, ainda mais preferivelmente < 4, a umidade residual pode ser re-duzida significativamente durante a secagem dos artigos moldados quandocomparada aos artigos moldados conhecidos, que são produzidos sem umatal etapa de ajuste do valor de pH, como descrito, por exemplo, em DE10248314. Devido à umidade residual mais baixa dos artigos moldados cau-sada por produção, uma estabilização adicional das substâncias ativas podeser alcançada.

Um artigo moldado particularmente preferido compreende:- > 50% por cento em peso de uma ou mais substâncias ativas, em particularsubstâncias ativas ácidas, tal como ácido ascórbico (vitamina C) ou seusderivados, ou ácido salicílico ou seus derivados, tal como ácido acetilsalicíli-co (ASS)

- < 15% em peso de um ou mais agentes formadores de andaime, preferi-velmente agente formador de andaime de baixa viscosidade, em particularpolissacarídeos, tal como ácido hialurônico e/ou alginato de sódio, em parti-cular alginato de sódio livre de cálcio, ou agentes formadores de andaimecatiônicos, tal como em particular quitosana do grupo de poliaminossacarí-deos, ou polissacarídeos cationicamente modificados, tal como amido catio-nizado ou carboximetilcelulose cationizada.

- < 25% por cento em peso de uma ou mais substâncias auxiliares, tal como,em particular, óleos cosméticos bem como agentes de ajuste de pH, tal co-mo ácido clorídrico, e

- até 10% em peso, preferivelmente até 5% em peso, mais preferivelmentemenor que 1 % em peso de água,

com a condição que o artigo moldado não compreenda nenhuma proteínacomo agentes formadores de andaime, e que seu 1% em peso da soluçãoou suspensão em água, a 20°C, tenha um valor de pH < 7.

Preferivelmente, o artigo moldado usado de acordo com a inven-ção, tal como aquele da composição supracitada, compreendendo pelo me-nos 50% em peso de uma ou mais substâncias ativas e no máximo 15% empeso de um ou mais agentes formadores de andaime, com proteínas sendoexcluídas, tem

- um valor de pH < 6, mais preferivelmente < 5, ainda mais preferivelmente <4, medido em seu 1% em peso da solução ou suspensão em água a 20°C,

- uma densidade de 0,005 g/cm3 a 0,8 g/cm3 preferivelmente 0,01 g/cm3 a0,8 g/cm3,

- um volume de 0,1 cm3 a 6 cm3, preferivelmente 0,8 cm3 a 6 cm3,

- um diâmetro (distância máxima entre dois pontos do artigo moldado) depelo menos 6 mm, e/ou

- preferivelmente uma configuração, esférica, particularmente preferivelmentea forma de uma esfera.

Os artigos moldados de acordo com a invenção constituem arti-gos moldados porosos com uma distribuição homogênea dos ingredientes(com a exceção de revestimentos opcionalmente presentes).

Os artigos moldados de acordo com a invenção, tal como, porexemplo, aqueles como mencionado acima, são dissolvidos preferivelmentecom um líquido aquoso/solução de ativador, que compreende:

- pelo menos 70% em peso de água,

- pelo menos 5% em peso de poliálcoois,

- até 10% em peso de uma ou mais substâncias ativas, tal como, em particu-lar, aquelas do grupo das substâncias ativas cosméticas

- até 20% em peso de uma ou mais substâncias auxiliares, tal como em par-ticular aquelas do grupo de óleos cosméticos, tal como em particular triglice-rídeos de ácido caprílico/cáprico e emulsificadores adequados, e que temum valor de pH de 5 - 7 e, além disso, um teor de íons alcalinos terrosos, talcomo, em particular, íons de cálcio e/ou magnésio menores que 1% em peso.

A taxa de dissolução dos artigos moldados usados de acordocom a invenção, medida de acordo com um método para medir o "tempo dedesintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste deacordo com PharmEU é menor que 30 segundos, ainda mais preferivelmen-te menor que 20 segundos (no caso de artigos moldados com um diâmetrode 11 mm, há hidratação completa sem núcleo reconhecível depois de < 10segundos).

Os artigos moldados de acordo com a invenção podem ser obti-dos por um método que compreende as seguintes estapas:

(a) preparar uma solução aquosa ou suspensão que compreende um oumais agentes formadores de andaime, com proteínas sendo excluídas, umaou mais substâncias ativas, bem como uma ou mais substâncias auxiliares,

(b) opcionalmente ajustar o valor do pH desta suspensão ou solução aquosaem pH < 7,

(c) verter a mistura em um molde,

(d) congelar a mistura no molde, e

(e) secar por congelamento a mistura congelada enquanto formando o artigomoldado.Preferivelmente, o valor de pH da solução aquosa ou suspensãoé ajustado na etapa (b) a um valor de pH < 6, ainda mais preferivelmente aum valor de pH < 4.

Opcionalmente, outras etapas podem ser realizadas entre estasetapas; em particular, é possível remover o artigo moldado congelado domolde depois da etapa (d). Além disso, é possível realizar em seguida umprocesso da superfície dos artigos moldados congelados por processo me-cânico ou por aplicação ou pulverização com, por exemplo, soluções desubstância ativas, soluções corantes e/ou agentes que modificam a taxa dedissolução. Preferivelmente, entretanto, o artigo moldado não tem um reves-timento de superfície e é homogeneamente configurado, no sentido doscomponentes que são distribuídos igualmente em cima do artigo moldadointeiro.

Convenientemente, a produção é realizada preparando-se pri-meiro uma solução aquosa do agente formador de andaime e subseqüente-mente adicionando-se e misturando-se nas substância(s) ativa(s) bem comoopcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares. Opcionalmente, depoisde misturar todos os componentes, o valor de pH desejado é ajustado a < 7,preferivelmente < 6, mais preferivelmente < 5, ainda mais preferivelmente <4, opcionalmente adicionando-se as substâncias auxiliares do grupo dos a -gentes de ajuste de pH.

Para fornecer o artigo moldado com uma estabilidade mecânicasuficiente, é necessário para a solução ou suspensão ter uma certa concen-tração do agente formador de andaime que, porém, de acordo com a inven-ção é no máximo 15% em peso com base na composição total secada porcongelamento. A concentração exata respectiva depende, claro, do tipo deagente formador de andaime usado. Convenientemente, é cerca de pelomenos 0,3% em peso com base na quantidade total da solução, preferivel-mente pelo menos cerca de 0,5% em peso a cerca de 1,0% em peso, prefe-rivelmente menor que 3,0% em peso, ainda mais preferivelmente menor que1,5% em peso (peso do agente formador de andaime com base no peso to-tal da solução).A quantidade dos sólidos contidos na solução ou suspensão, taiscomo agentes formadores de andaime, substâncias ativas e substânciasauxiliares é uma influência importante na densidade (peso do artigo moldadorelativo ao volume da forma geométrica do artigo moldado) do artigo molda-do obtido. A densidade é, por sua vez, uma quantidade importante para aporosidade do artigo moldado, e desse modo para a taxa de dissolução doartigo moldado quando umedecido com água ou uma solução de substân-cias auxiliares e/ou ativas. A estrutura porosa de artigos moldados secadospor congelamento é uma base essencial para a solubilidade rápida porqueuma troca íntima entre a fase aquosa e o artigo moldado sólido pode ocorrerdurante o processo de reidratação devido à área de superfície grande nomaterial poroso. Quanto mais alta a concentração das substâncias ativas, doagente formador de andaime bem como, opcionalmente, das substânciasauxiliares na solução, mais alta a densidade se torna, e Desse modo, maisbaixo o grau de porosidade do artigo moldado e vice-versa. Entretanto, ograu de porosidade dos artigos moldados não depende só da densidade domaterial. De prefeência, a porosidade do material é substancialmente umafunção de dois parâmetros, a densidade do material e o tamanho do cristalde gelo. Teores sólidos altos na suspensão aquosa aumentam a densidadedo material no produto final secado por congelamento e reduzem a superfí-cie de contato entre o agente/sólido de reidratação. Gradientes de congela-mento grandes levam a cristais de gelo pequenos, que levam às superfíciesde material interno grandes, que por sua vez , promovem a reidratação.Desse modo, densidades de material pequenas e cristais de gelo pequenossão vantajosos para a rápida umectação e dissolução dos artigos moldadossecados por congelamento.

Se concentrações altas de substâncias ativas que diminuem oponto de congelamento de água devido a sua dissociação eletrolítica, talcomo ácido ascórbico (vitamina C) ou ácido acetilsalicílico, são agora usa-das na emulsão, em seguida cristais de gelo grandes formam-se como umaregra, e problemas gerais no processo de congelamento surgem. Um grandeteor de água não congelável com concentrações altas de substâncias ativosresulta, que por conseguinte leva a um colapso estrutural parcial do produtofinal secado por congelamento durante a secagem por congelamento. O ar-tigo moldado "descongela".

Com respeito à densidade/grau de porosidade e taxa de dissolu-ção, respectivamente, a formulação da receita e a produção dos artigos mol-dados de acordo com a invenção são organizadas tal que as densidades dosartigos moldados que podem ser obtidos com isto são convenientementecerca de 0,01 g/cm3 a 0,8 g/cm3, preferivelmente cerca de 0,015 g/cm3 a 0,5g/cm3, preferivelmente cerca de 0,02 g/cm3 a 0,25 g/cm3. O termo densidadecomo é presentemente usado denota o peso do artigo moldado relativo aovolume da forma geométrica exterior da composição.

O peso dos artigos moldados individuais é, claro, dependente doseu tamanho. Geralmente, o peso dos artigos moldados individuais é cercade 10 a 300 mg, preferivelmente 20 a 200 mg. Por exemplo, esferas com umdiâmetro de 11 mm têm um peso na faixa de, preferivelmente, 20 a 150 mg,mais preferivelmente 50 a 125 mg. Faixas preferidas correspondentes sãocalculados para esferas que têm outros diâmetros.

Com respeito à formação/grau de cristal de gelo de porosidade,foi constatado, surpreendentemente, que os problemas de descongelamentoe a formação acompanhante de cristais de gelo grandes com um teor alto deágua não congelável durante a incorporação de concentração alta de subs-tâncias ativas, em particular, das substâncias ativas ácidas com grupos deácido-base dissociáveis podem ser resolvidos, por um lado, ajustando-se ovalor de pH a um pH < 7, preferivelmente < 6, mais preferivelmente < 5, ain-da mais preferivelmente < 4 para trocar de o equilíbrio de ácido-base emfavor do ácido não dissociado, e, por outro lado, pela seleção de uma geo-metria de congelamento na qual o artigo moldado é congelado simultanea-mente em todos os lados em pelo menos < -20°C. Este método, congela-mento dentro de um molde, por exemplo, soprando com ar frio, reduziu aproporção de água não descongelável a um mínimo, de forma que subse-qüentemente, a secagem possa ocorrer em temperaturas mais altas, que porusa vez reduzem os custos para o processo de secagem por gelamentoconsideravelmente. Além disso, uma configuração esférica, tal como, emparticular, uma geometria de esfera, é benéfica para secar os artigos molda-dos com teores altos de substâncias ativas, porque, devido à relação de á-rea/volume de superfície benéfica da forma esférica, a sublimação atravésdo produto é simétrica para todos os lados e direcionadas às distâncias pe-quenas que, por sua vez, facilitam o transporte de vapor durante a sublimação.

A solução que é submetida à secagem por congelamento é pre-ferivelmente preparada tal que uma solução do agente formador de andaimeé primeiro preparada, e as substâncias ativas ou substâncias auxiliares pos-sivelmente presentes são em seguida incorporadas na solução do agenteformador de andaime. Se substâncias ativas solúveis em óleo forem usadas,elas são preferivelmente dissolvidas em óleos que são opcionalmente usa-dos como substâncias auxiliares (em particular esqualano, óleo de jojoba etriglicerídeos) e em seguida adicionadas à solução do agente formador deandaime. Este método de produção é vantajoso pelo fato de que as soluçõesou suspensões estáveis formam-se em um curto tempo. Nenhuma ou ape-nas quantidades pequenas de emulsificadores ou tensoativos, tais comotensídeos, são requeridos, e nenhuma separação de fase da solução oususpensão ocorre durante o processo se substâncias ativas ou auxiliaressolúveis em óleo ou oleosas forem usadas. Preferivelmente, entretanto,substâncias ativas solúveis em água são usadas.

A solução ou suspensão assim produzida é em seguida vertidaem moldes que têm cavidades das formas geométricas desejadas que cor-respondem aos artigos moldados. O molde consiste preferivelmente em bor-racha, borracha de silicone, borracha vulcanizada (borracha) etc. Moldes deborracha são preferidos. Os materiais de molde podem opcionalmente serrevestidos. As cavidades dos artigos moldados nos quais a solução é vertidageralmente têm a forma do artigo moldado desejado. Isto é, o volume dacavidade corresponde substancialmente ao volume do artigo moldado que éobtido depois.

Como o volume das soluções ou suspensões preenchidas nascavidades aumenta durante o congelamento (diferença na densidade entreágua e gelo), as cavidades não são geralmente preenchidas completamente.Desta maneira, artigos moldados completamente simétricos são obtidos. Porexemplo, isto não é possível de acordo com o método de gotejamento emsoluções criogênicas (tal como em nitrogênio líquido), porque nesse caso, adistribuição de temperatura assimétrica ocorre, de forma que desvios maio-res ou menores de uma forma regular resultam toda vez. Tais artigos molda-dos irregularmente modelados, porém, não são desejados especialmente naárea de produtos finais cosméticos. Como uma regra, isto significa que arti-gos moldados produzidos de acordo com o método de gotejamento reque-rem pós-processamento mecânico, que não é necessário de acordo com ométodo quando é usado de acordo com a invenção. No caso de artigos mol-dados produzidos com o método de gotejamento, tal pós-processamentotorna-se ainda mais necessário com um volume crescente do artigo molda-do, porque as irregularidades externas significantes ocorrem neste método,que torna-se mais evidente no caso de artigos moldados grandes.

Depois que a solução foi preenchida nas cavidades do molde, asolução ou suspensão é congelada. O resfriamento ou congelamento da so-lução pode ocorrer, como tal, de qualquer forma, tal como, por exemplo, so-prando-se com ar frio, resfriando aplicando-se em uma placa pela qual asalmoura de resfriamento flui, ou também submergindo-se os moldes emgases líquidos, tal como submergindo-se em nitrogênio líquido. A taxa deresfriamento no processo tem um efeito no tamanho dos cristais de geloformados. Eles, por sua vez, têm um efeito na distribuição de tamanho deporo do artigo moldado formado. Se poucos cristais grandes são formados,em seguida o artigo moldado exibe poucos poros grandes, que não são de-sejados pelas razões supracitadas, isto é os problemas de descongelamentodurante a incorporação de concentrações grandes do ponto de descongela-mento que diminuem as substâncias ativas. Se muitos cristais pequenos sãoformados, em seguida o artigo moldado tem muitos poros pequenos. Quantomais alta a taxa de resfriamento da solução ou suspensão, menor os cristaisse tornam. Como já foi explicado, geometrias de congelamento nas quais osartigos moldados são congelados simultaneamente de todos os lados empelo menos < -20°C são preferidas.

A temperatura de congelamento requerida depende, entre outrascoisas, de que tamanho a ação de redução do ponto de congelamento dosagentes ativos ou substâncias auxiliares contidas na solução ou suspensãoé. Convenientemente, a temperatura está abaixo do ponto de congelamentoda água, até a temperatura de nitrogênio líquido (-196°C). Preferivelmente, atemperatura de congelamento é cerca de -20°C a -80°C, preferivelmente -25°C a -45°C. Depois que a solução ou suspensão foi congelada, os artigosmoldados são removidos do molde e submetidos ao pós-processamento, senecessário. O pós-processamento pode ocorrer mecanicamente, por exem-plo, por processamento de superfície (moagem, encrespamento). Além dis-so, um tratamento por revestimento é possível, tal como pulverização comuma solução salina, por exemplo para formar formas menos solúveis dosagentes formadores de andaime, em particular no caso de uso de alginatode sódio e soluções salinas de íons de metal multivalentes. Além disso, umasolução colorida pode ser aplicada superficialmente nos artigos moldadoscongelados, os quais resultam em artigos moldados coloridos.

Os artigos moldados são submetidos em seguida ao processode secagem por gelamento. A secagem por congelamento pode ocorrer deuma maneira conhecida por si própria, de acordo com processos de seca-gem por congelamento geralmente conhecidos tal como da mesma formadescrito, por exemplo, em DE 4328329 C2, em DE 4028622 C2 ou em DE10350654 A1.

A invenção inclui em particular as seguintes modalidades prefe-ridas:

1. Artigo moldado secado por congelamento, caracterizado pelo fato deque compreende

> 50% em peso de uma ou mais substâncias ativas e< 15% em pe.so de um ou mais agentes formadores de andaime, com prote-ínas sendo excluídas, bem como opcionalmente

um ou mais substâncias auxiliares, em cada caso com base na composiçãototal do artigo moldado secado por congelamento, e cuja suspensão ou so-lução a 1 % em peso em água, a 20°C, tem um valor de pH < 7.

2. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com a modalida-de 1, compreendendo um teor de substâncias ativas de > 75% em peso,mais preferivelmente > 90% em peso, ainda mais preferivelmente > 95 % empeso, em cada caso com base na composição total do artigo moldado seca-do por congelamento.

3. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 ou 2, em que uma suspensão ou solução a 1% empeso de substância ativa em água, a 20°C, tem um valor de pH < 7.

4. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 3, em que a substância ativa é selecionada a par-tir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor de pKa < 7 a 25°C.

5. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 4, em que a substância ativa é selecionada a par-tir do grupo que consiste em ácido ascórbico e seus derivados, e ácido sali-cílico e seus derivados, em particular ácido acetilsalicílico, ácido clofírico,ibuprofeno, genfibrozil, fenoprofeno, naproxeno, cetoprofeno, indometacina,bezafibrato, ácido de tolfenamina, diclofenaco, ácido de meclofenamina, pa-racetamol, acitretina, acrivastina, ácido azeláico, cromolina, ácido etacrínico,furosemida, penicilina e derivados dos mesmos, vitamina A e derivados dosmesmos, ácido de risedronic e derivados dos mesmos, ácido lipóico e urso-diol.

6. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 5, que, com base na composição total do artigomoldado secado por congelamento, contém > 50% em peso de uma subs-tância ativa do grupo ácido ascórbico e seus derivados.

7. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 5, que, com base na composição total do artigomoldado ,secado por congelamento, contém > 50% em peso de uma subs-tância ativa do grupo ácido salicílico e seus derivados, preferivelmente dogrupo ácido acetilsalicílico e seus derivados.8. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 7, com um teor de agentes formadores de andai-me de < 1 0% em peso, mais preferivelmente < 5% em peso, em cada casocom base na composição total do artigo moldado secado por congelamento.

9. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 8, em que os agentes formadores de andaime sãoselecionados a partir do grupo do polissacarídeos, poliaminossacarídeos,glicosaminoglicanos e/ou polímeros sintéticos ou misturas dos mesmos, pre-ferivelmente a partir do grupo de polissacarídeos e poliaminossacarídeos.

10. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com a modalida-de 9, em que pelo menos um agente formador de andaime é selecionado apartir do grupo dos agentes formadores de andaime catiônicos.

11. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 10, em que pelo menos um agente formador deandaime é quitosana e/ou amido cationizado e/ou carboximetilcelulose cati-onizada.

12. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 9, em que pelo menos um agente formador deandaime é selecionado a partir do grupo de alginatos, preferivelmente a par-tir do grupo de alginatos de sódio.

13. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 12, cuja suspensão ou solução a 1% em peso emágua, a 20°C, tem um valor de pH < pH 6,0, preferivelmente < pH 5,0, maispreferivelmente < pH 4,0.

14. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 13, cuja suspensão ou solução a 1% em peso emágua, a 20°C, têm um valor de pH < pH 6,0, e em que a substância ativa éselecionada a partir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor depKa < J a 25°C.

15. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualquer·uma das modalidades 1 a 14, cuja suspensão ou solução a 1% em peso emágua, a 20°C, tem um valor de pH < pH 4,0, e em que a substância ativa éselecionada a partir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor depKa < 7 a 25°C.

16. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 13, com um teor de agentes formadores de an-daime de < 15% em peso, com base na composição total do artigo moldadosecado por congelamento, e em que a substância ativa é selecionada a par-tir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor de pKa < 7 a 25°C.

17. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 16, que decompõe-se completamente dentro de <30 segundos quando o líquido é adicionado.

18. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualqueruma das modalidades 1 a 17, que tem um volume de 0,1 cm3 a 6 cm3, umadensidade de 0,01 g/cm3 a 0,8 g/cm3 e/ou a forma geométrica de uma esferacom um diâmetro de pelo menos 6 mm.

19. Método para produzir um artigo moldado secado por congelamento deacordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, compreendendo as se-guintes estapas:

(a) preparar uma solução aquosa ou suspensão que compreende um oumais agentes formadores de andaime, com proteínas sendo excluídas, umaou mais substâncias ativas, bem como uma ou mais substâncias auxiliares,

(b) opcionalmente ajustar o valor do pH desta suspensão ou solução aquosaem pH < 7,

(c) verter a mistura em um molde,

(d) congelar a mistura no molde, e

(e) secar por congelamento a mistura congelada enquanto formando o artigomoldado.

20. - Método de acordo com a modalidade 19, em que a mistura congeladada etapa (d) é tirada do molde antes da secagem por congelamento de a-cordo com a etapa (e).

21,. Método de acordo com qualquer uma das modalidades .19 ou 20, emque o valor de pH é ajustado em pH < 6, preferivelmente em pH < 4, na eta-pa (b).22. Artigo moldado secado por congelamento que pode ser obtido con-forme o método de acordo com quaisquer das modalidades 19 a 21.

23. Uso do artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das modalidades 1 a 18 ou 22, como um agente cosmético.

24. Uso do artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das modalidades 1 a 18 ou 22, como um agente farmacêutico.

25. Uso de acordo com a modalidade 23 ou 24, em que a aplicação ocor-re externamente.

26. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 25, em que oartigo moldado secado por congelamento é umedecido com água ou umasolução aquosa de uma ou mais substâncias ativas e/ou, opcionalmente,substâncias auxiliares, e se decompõe e é em seguida aplicado sobre a peleou cabelo.

27. Uso do artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das modalidades 1 a 18 ou 22, para a aplicação oral ou pero-ral de substâncias ativas.

28. Combinação de /c/'f-de-partes, compreendendo pelo menos um artigomoldado secado por congelamento de acordo com qualquer uma das moda-lidades 1 a 18 ou 22, bem como pelo menos uma solução aquosa que com-preende uma ou mais substâncias ativas e/ou, opcionalmente, uma ou maissubstâncias auxiliares, em um arranjo de espaço combinado.f 29. Uso da combinação de /c/f-de-partes de acordo com a modalidade 28,como um agente cosmético.

30. Uso da combinação de kit-de-partes de acordo com a modalidade 28,como um agente terapêutico.

31. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 27 e 29 a 30,que é realizado diretamente pelo usuário final.

Além disso, a invenção é ilustrada em mais detalhe pelos se-guintes exemplos.

EXEMPLOS

Exemplo 1 (Esfera de ácido ascórbico, diâmetro 11 mm)

Ácido ascórbico com ácido hialurônico1,0 g de ácido hialurônico

16,0 g de ácido ascórbico

83,0 g de água

1,0 g de ácido hialurônico é adicionado a 83,0 g de água comagitação, e homogeneamente misturado. 16,0 g de ácido ascórbico são emseguida adicionados com agitação, a mistura que tem um valor de pH < 3,0,é mantida em uma temperatura de 0-10°C no processo. A mistura homogê-nea (desgaseificada) é vertida em moldes, congelada através de sopro dear, retirada do molde e subseqüentemente secada por congelamento de umamaneira conhecida por si própria.

O artigo moldado secado por congelamento contém:

94,1% em peso de ácido ascórbico

5,9% em peso de ácido hialurônico

A taxa de dissolução dos artigos moldados secados por conge-lamento, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desin-tegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de a-cordo com PharmEU, é menor que 10 segundos.

Exemplo 2 (Esfera de ácido ascórbico, diâmetro 11 mm)

Uma mistura como no exemplo 1 é ajustada em pH 3,0 com so-lução de hidróxido de sódio diluída (0,1 mol/L) antes de ser preenchida emmoldes.

A taxa de dissolução dos artigos moldados secados por conge-lamento, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desin-tegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de a-cordo com PharmEU, é menor que 5 segundos.

Exemplo 3 (Esfera de ácido ascórbico, diâmetro 13mm)

Ácido ascórbico com quitosana

0,9 g de quitosana

17,6 g de ácido ascórbico

81,5 g de água

0,9 g de Quitosana é adicionado a 81,5 g de água com agitação,e homogeneamente misturado. A quitosana é dissolvida adicinando-se ácidoclorídrico concentrado, e um valor de pH de 3,0 é fixado após a dissoluçãodo quitosana. 17,6 g de ácido ascórbico são em seguida adicionado comagitação, a mistura que tem um valor de pH < 3, é mantida em uma tempera-tura de 0-10°C no processo. A mistura homogênea (desgaseificada) é verti-da em moldes, congelada através de sopro de ar, retirada do molde e sub-seqüentemente secada por congelamento de uma maneira conhecida por siprópria.

O artigo moldado secado por congelamento contém:

95,1% em peso de ácido ascórbico

4,8% em peso de quitosana

A taxa de dissolução dos artigos moldados secados por conge-lamento, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desin-tegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de a-cordo com PharmEU, é menor que 10 segundos.

Exemplo 4 (Esfera de ácido ascórbico, diâmetro 13mm)

Uma mistura como no exemplo 3 é ajustada em pH 3 com solu-ção de hidróxido de sódio diluída (0,1 mol/L) antes de ser preenchida emmoldes.

A taxa de dissolução dos artigos moldados secados por conge-lamento, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desin-tegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de a-cordo com PharmEU, é menor que 10 segundos.

Exemplo 5 (Esfera de ácido ascórbico com alginato + carboximetilcelu-lose + ácido hialurônico, diâmetro 15mm)

0,5 g de alginato de sódio

0,5 g de hialuronato de sódio

0,5 g de carboximetilcelulose sódica

9,0 g de ácido ascórbico

89,5 g de água

0,5 g de Alginato de sódio, 0,5 g de hialuronato de sódio e 0,5 gg de carboximetilcelulose sódica são adicionados a 89,5 g de água com agi-tação, e 9,0 g de ácido ascórbico homogeneamente misturados são adicio-nados em seguida com agitação, a mistura tendo um valor de pH < 3, émantida em uma temperatura de 0-10°C no processo. A mistura homogênea(desgaseificada) é vertida em moldes, congelada através de sopro de ar,retirada do molde e subseqüentemente secada por congelamento de umamaneira conhecida por si própria.

O artigo moldado secado por congelamento contém:

85,7% em peso de ácido ascórbico4,8% em peso de ácido hialurônico4,8% em peso alginato de sódio4,8% em peso de carboximetilcelulose sódica

A taxa de dissolução dos artigos moldados secados por conge-lamento, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desin-tegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de a-cordo com PharmEU, é menor que 10 segundos.

Exemplo 6 (ácido acetilsalicílico com alginato, diâmetro 9 mm)0,8 g de alginato de sódio0,3 de carragenina5,0 g de óleo neutro

4,0 g de óleo de rícino hidrogenado de PEG-4020 13,0 g de ácido acetilsalicílico76,9 g de água

0,8 g de alginato de sódio, 0,3 g de carragenina são adicionadosa 76,9 g de água com agitação, e homogeneamente misturados. 13 g deÁcido acetilsalicílico são suspensos em 5 g de óleo neutro e 4 g óleo de ríci-no hidrogenado de PEG-40. A suspensão é adicionada à suspensão de algi-nato-carragenina com agitação. A mistura é ajustada em seguida em umvalor de pH < 3 com ácido clorídrico diluído. A mistura homogênea (desga-seificada) é vertida em moldes, congelada através de sopro de ar, retiradado molde e subseqüentemente secada por congelamento de uma maneiraconhecida por si própria.

O artigo moldado secado por congelamento contém:56,3% de ácido acetilsalicílico21,6% de óleo neutro

17,3% de óleo de rícino hidrogenado de PEG-403,5% de alginato de sódio1,3% de carragenina

A taxa de dissolução dos artigos moldados secados por conge-lamento, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desin-tegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de a-cordo com PharmEU, é menor que 10 segundos.

Exemplo 7 (Esfera de ácido acetilsalicílico com quitosana,diâmetro 9 mm)1,0 g de quitosana5,0 g de óleo neutro

4,0 g de óleo de rícino hidrogenado de PEG-4013,0 g de ácido acetilsalicílico77,0 g de água

1,0 g de quitosana é adicionado a 77,0 g de água com agitaçãoenquanto adicionando ácido clorídrico concentrado e dissolvido. A soluçãode quitosana é trazida a um valor de pH de 3,0. 13 g de ácido acetilsalicílicosão suspensos em 5 g de óleo neutro e 4 g de óleo de rícino hidrogenado dePEG-40. A suspensão é adicionado à suspensão de quitosana com agita-ção. A mistura é ajustada em seguida a um valor de pH < 3 com ácido clorí-drico diluído. A mistura homogênea (desgaseificada) é vertida em moldes,congelada através de sopro de ar, retirada do molde e subseqüentementesecada por congelamento de uma maneira conhecida por si própria.

O artigo moldado secado por congelamento contém:

56,5% de ácido acetilsalicílico21,8% de óleo neutro

17,4% de óleo de rícino hidrogenado de PEG-404,3% de quitosana

A taxa de dissolução dos artigos moldados secados por conge-lamento, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desin-tegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de a-cordo com PharmEU, é menor que 5 segundos.

Exemplo 8 (Esfera de ácido ascárbico + amido cationizado,diâmetro 11 mm)

Ácido ascórbico com amido cationizado2,0 g de amido cationizado16,0 g de ácido ascórbico82,0 g de água

2,0 g de amido cationizado são adicionados a 82,0 g de águacom agitação, e homogeneamente misturados. 16,0 g de ácido ascórbicosão adicionados em seguida com agitação, a mistura que tem um valor depH < 3,0, é mantida em uma temperatura de 0-10°C no processo. A misturahomogênea (desgaseificada) é vertida em moldes, congelada através desopro de ar, retirada do molde e subseqüentemente secada por congela-mento de uma maneira conhecida por si própria.

O artigo moldado secado por congelamento contém:11,1% em peso de amido cationizado88,9% em peso de ácido ascórbico

A taxa de dissolução dos artigos moldados secados por conge-lamento, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desin-tegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de a-cordo com PharmEU, é menor que 5 segundos.

Claims (15)

1. Artigo moldado secado por congelamento, caracterizado pe-lo fato de que compreende> 50% em peso de uma ou mais substâncias ativas e< 15% em peso de um ou mais agentes formadores de andaime,com proteínas sendo excluídas, bem como opcionalmenteum ou mais substâncias auxiliares, em cada caso com base nacomposição total do artigo moldado secado por congelamento, e cuja sus-pensão ou solução a 1% em peso em água, a 20°C, tem um valor de pH < 7.

2. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com areivindicação 1, compreendendo um teor de substâncias ativas de > 75% empeso, mais preferivelmente > 90% em peso, ainda mais preferivelmente >-95 % em peso, em cada caso com base na composição total do artigo mol-dado secado por congelamento.

3. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que a substância ativa é selecio-nada a partir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor de pKa <-7 a 25°C.

4. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, que, com base na composição totaldo artigo moldado secado por congelamento, contém > 50% em peso deuma substância ativa do grupo ácido ascórbico e seus derivado ou o grupoácido salicílico e seus derivados, preferivelmente do grupo ácido acetilsalicí-Iico e seus derivados.

5. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4, com um teor de agentes formadoresde andaime de < 10% em peso, mais preferivelmente < 5% em peso, emcada caso com base na composição total do artigo moldado secado porcongelamento.

6. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que os agentes formadores deandaime são selecionados a partir do grupo do polissacarídeos, poliaminossacarídeos, glicosaminoglicanos e/ou polímeros sintéticos ou misturas dosmesmos, preferivelmente a partir do grupo de polissacarídeos e poliaminos-sacarídeos.

7. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que pelo menos um agente for-mador de andaime é quitosana ou um alginato, preferivelmente um alginatode sódio.

8. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7, cuja suspensão ou solução a 1% empeso em água, a 20°C, têm um valor de pH < pH 6,0, preferivelmente < pH 5,0, mais preferivelmente < pH 4,0.

9. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, que decompõe-se completamentedentro de 30 segundos quando o líquido é adicionado.

10. Método para produzir um artigo moldado secado por conge-lamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, compreen-dendo as seguintes estapas:(a) preparar uma solução aquosa ou suspensão que compreen-de um ou mais agentes formadores de andaime, com proteínas sendo exclu-idas, uma ou mais substâncias ativas, bem como uma ou mais substânciasauxiliares,(b) opcionalmente ajustar o valor do pH desta suspensão ou so-lução aquosa em pH < 7,(c) verter a mistura em um molde,(d) congelar a mistura no molde, e(e) secar por congelamento a mistura congelada enquanto for-mando o artigo moldado.

11. Artigo moldado secado por congelamento que pode ser obti-do conforme o método de acordo com a reivindicação 10.

12. Uso do artigo moldado secado por congelamento de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 11 como um agente cosméti-co ou como um agente farmacêutico.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que o artigo mol-dado secado por congelamento é umedecido com água ou uma solução a-quosa de uma ou mais substâncias ativas e/ou, opcionalmente, substânciasauxiliares e, se decompõe e é em seguida aplicado sobre a pele ou cabelo.

14. Uso do artigo moldado secado por congelamento de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 11, para a aplicação oral ouperoral de substâncias ativas.

15. Combinação de kit-de-partes, compreendendo pelo menos oartigo moldado secado por congelamento de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9 ou 11, bem como pelo menos uma solução aquosa quecompreende uma ou mais substâncias ativas e/ou, opcionalmente, uma oumais substâncias auxiliares, em um arranjo de espaço combinado.