BRPI1001318B1

BRPI1001318B1 - Artigos moldados liofilizados e método para produzir um artigomoldado liofilizado

Info

Publication number: BRPI1001318B1
Application number: BRPI1001318-0A
Authority: BR
Inventors: Ralf Malessa; Claudia Elsinghorst; Fabian Kuhlmann; Uwe Wagner
Original assignee: Medskin Solutions Dr. Suwelack Ag
Priority date: 2009-04-22
Filing date: 2010-04-20
Publication date: 2021-02-23
Also published as: HRP20171270T1; PT2243472T; EP3199147A1; ES2811307T3; US20100273747A1; EP2243472A1; US9023369B2; ES2636981T9; CN101919806A; ES2636981T3; JP2010254690A; HUE035834T2; CN105395469A; JP6113944B2; EP3199147B1; PL2243472T3; BRPI1001318A2; PL2243472T4; HK1217287A1; EP2243472B1

Abstract

ARTIGO MOLDADO SECADO POR CONGELAMENTO CONTENDO FOSFATO DE ASCORBILA DE MAGNÉSIO. A invenção refere-se a artigos moldados secados por congela- mento, contendo,<243>50% em peso de uma ou mais substâncias ativas, e <243>15% em peso de um ou mais agentes formadores de andaime, com proteí- nas sendo excluídas, bem como opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares, em cada caso com base na composição total do artigo moldado secado por congelamento cuja suspensão ou solução a 1 % em peso em á- gua, a 200C, têm um valor de pH <7. Além disso, a invenção refere-se a mé- todos para fabricar estes artigos moldados secados por congelamento, à combinação de tais artigos moldados secados por congelamento em dispo- sições de kit-de-partes juntamente com soluções aquosas, bem como ao uso dos artigos moldados secados por congelamento e às combinações de kit- de-partes para aplicação farmacêutica e cosmética.

Description

DESCRIÇÃO

[001] A invenção refere-se a artigos moldados liofilizados, contendo a 50% em peso de uma ou mais substâncias ativas, e 15% em peso de um ou mais agentes formadores de suporte, com proteínas sendo excluídas, bem como opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares, em cada caso com base na composição total do artigo moldado liofilizado, à suspensão ou solução a 1% em peso em água, a 20°C, tem um valor de pH < 7.

[002] Além disso, a invenção refere-se a métodos para fabricar estes artigos moldados liofilizados, a combinação de tais artigos moldados liofilizados em disposições de kit-de-partes juntamente com soluções aquosas, bem como ao uso dos artigos moldados liofilizados e às combinações de kit-de- partes para aplicação farmacêutica e cosmética.

[003] Várias substâncias ativas importantes e altamente potentes para cosmético e aplicação farmacêutica são conhecidas por ser instáveis e por ser alteradas ou decompostas, devido às influências externas, de uma tal maneira que eles são sejam mais ou suficientemente não mais capazes de ter a ação desejada na composição na qual elas estão contidas, ou que as substâncias ativas alteradas ou seus os subprodutos decompostos desenvolvam ainda uma ação prejudicial. Entre tais substâncias ativas instáveis, em particular tais substâncias ativas devem ser mencionadas neste respeito que tem um grau alto de instabilidade sob influências térmicas, bem como aquelas que são altamente suscetíveis à luz, umidade e/ou oxidação.

[004] Há, portanto, um interesse central em trazer tais substâncias ativas altamente potentes e altamente instáveis, que estão em perigo de ser decompostas em uma forma que proporciona estabilidade alta e a longo prazo, acompanhada por boa capacidade de armazenamento, condição ideal e reproduzível do teor das substâncias ativas durante todo o armazenamento e período de administração, e desse modo a segurança e eficiência possível mais alta na aplicação.

[005] Aparte de uma estabilização eficaz das substâncias ativas, neste contexto, sua condição em uma forma idealmente adequada de administração que é idealmente adaptada ao propósito respectivo de aplicação é de interesse particular. A escolha da forma adequada de aplicação neste caso depende particularmente do tipo e lugar de aplicação, do grupo alvo e suas características especiais, do tipo e quantidade da dosagem das substâncias ativas ou de sua forma de aplicação, bem como, por exemplo, das características físicas e bioquímicas das substâncias ativas, em particular com respeito a sua disponibilidade biológica e seu modo sistêmico de ação que deve ser levado em consideração neste caso.

[006] Especialmente, formas de aplicação para aplicação externa bem como formas orais de aplicação são de interesse particular para fornecer tais substâncias ativas altamente potentes estáveis neste caso. Neste contexto, em particular, tais formas de administração são particularmente adequadas e preferidas para tais aplicações que podem ser usadas em formulações aquosas e/ou contendo água ou ambientes e que são rapidamente solúveis em tais ambientes aquosos. Isto é de importância em particular no caso de sistemas de substâncias ativas para aplicação oral.

[007] Para proteger as substâncias ou biológicos contra a decomposição, deterioração ou degradação relacionada à umidade, o método de secagem por congelamento é conhecido e extensamente usado. Neste caso, a substância é frequentemente diretamente submetida a secagem por congelamento, e as substâncias ativas instáveis como tais são preservadas em particular na ciência farmacêutica. Com respeito à condição das substâncias ativas preservadas, liofilizadas em formas farmacêuticas adequadas ou da mesma forma cosméticas de aplicação para finalmente aplicá-las a ou no corpo, entretanto, o problema surge da incorporação das substâncias ativas liofilizadas e desse modo estabilizadas de uma maneira estável e desse modo protegida da umidade na forma desejada de administração. Formas secas de aplicação, tais como misturas de pó, misturas prensadas em comprimidos, substâncias ativas preenchidas em cápsulas ou sistemas de substâncias ativas processados em grânulos são bem conhecidas. As desvantagens que tais sistemas de aplicação requerem são em particular a solubilidade frequentemente pobre e desse modo a liberação de substância ativa lenta, a proporção alta de substâncias de carga e auxiliares que são inativas, porém, necessárias para processar a conveniência regularmente pobre para aplicação externa bem como uma capacidade de dosagem insuficiente e assim o manuseio inseguro ou problemas com aplicação pelo usuário.

[008] Uma maneira adequada e conhecida de fornecer substâncias ativas em uma forma de aplicação ou dosagem e dispersar as substâncias ativas em um sistema de substâncias carreadoras e submeter esta mistura a secagem por congelamento. Principalmente, tais substâncias são selecionadas como substâncias carreadoras que têm uma dissolução boa ou procedimento de dilatação e que, através da dilatação, permitem uma boa formação de textura, de forma que o sistema de substância ativa dissolvido, ou o sistema de substância ativa disperso no agente de dilatação, possa ser usado diretamente como uma forma de aplicação. Tais sistemas, por causa de sua boa solubilidade, são conhecidos e adequados por fornecer formas orais de aplicação, bem como para produzir formas farmacêuticas ou cosméticas de administração para aplicação externa. Neste caso, há um interesse progressivo no fornecimento denominado formas unitárias únicas de aplicação que permitem uma aplicação simples e precisa de uma dose de uma substância ativa para o usuário final. Formas unitárias únicas de aplicação neste contexto devem ser entendidas como sistemas de aplicação, que em comparação aos pós ou grânulos contêm a quantidade e desejada da substância ativa por unidade de aplicação em uma única unidade de aplicação, tais como comprimidos ou cápsulas, sem, entretanto, ter as desvantagens de solubilidade pobre ou falta de conveniência para aplicação externa.

[009] Desse modo, tais formas unitárias únicas facilmente solúveis de aplicação, que são estabilizadas por umidade através de secagem, para aplicação externa e/ou oral de substâncias ativas instáveis estão ficando crescentemente interessante na forma de modalidades em formato maior, em particular se quantidades grandes de substâncias ativas devem ser administradas. Como uma regra, o desafio especial neste respeito consiste no fornecimento de teores altos de substâncias ativas em uma forma rapidamente solúvel, e é aquela que é solúvel tão completamente ou livre de resíduos quanto possível, com tão alto um teor de substância ativo quanto possível, em tão pequena uma proporção de carreador ou substâncias auxiliares na composição quanto possível ser desejável. Quanto menor o teor no portador ou substâncias auxiliares, maior o resíduo livre e mais completo, como uma regra, a dissolução é, a menor, entretanto, a estabilidade mecânica dos moldes únicos e, como uma regra, que desempenha um papel no empacotamento, armazenagem e manuseio em particular de artigos moldados em formato grande.

[010] As substâncias carreadoras solúveis ou dilatáveis geralmente usadas em tais formas de aplicação são principalmente selecionadas a partir de substâncias de portador que têm propriedades de dissolução e dilatação particularmente boas em um ambiente neutro a alcalino, que podem, portanto, ser processadas particularmente bem nesta faixa de pH. Além disso, para formulações a ser aplicadas externamente, formulações neutras a ligeiramente alcalinas são geralmente usadas, porque estas geralmente têm uma compatibilidade de pele melhor e exibem menos tendência a irritação. Especialmente para o grupo de' substâncias ativas ácidas, isto e, tais substâncias ativas que têm uma tendência à dissociação dependente de pH e estão portanto presentes em uma forma dissociada sob condições alcalinas ou neutralizadas, entretanto, o problema surge pelo fato que tais sistemas só podem ser submetidos a secagem por congelamento em uma extensão limitada, em particular em teores altos de substâncias ativas. Por um lado, por causa da tendência à alta dissociação de tais substâncias ativas, uma tal concentração de íon elevada desenvolve na formulação a ser liofilizada para que uma redução do ponto de congelamento da composição ocorra, que torna as condições para secagem por congelamento inaceitavelmente difícil. Além disso, a concentração de íon elevada no produto liofilizado aumenta sua higroscopicidade a um tal grau que, em particular, formulações com baixos teores de substâncias carreadoras que têm uma influência decisiva na estabilidade mecânica das composições liofilizada não são suficientemente estáveis. Substâncias ativas ácidas importantes e conhecidas que têm as propriedades acima mencionadas, são, por exemplo, ácido ascórbico (vitamina C) e seus derivados, bem como, por exemplo, ácido acetilsalicílico (ASS) e seus derivados.

[011] Desse modo, há a necessidade em fornecer formas unitárias únicas em formato grande de aplicação que podem ser bem dosadas, as quais têm uma carga alta instável, em particular substâncias ativas ácidas com uma tendência à dissociação dependente do valor de pH, alto e um teor baixo de substância carreadora dilatável ou insolúvel, e desse modo solubilidade completa e rápida a possível estabilidade mecânica mais alta para uso cosmético e farmacêutico externo e oral.

[012] Péletes carregadas de substância ativa, dosável ou formas de fármacos unitárias de um certo tamanho, que são supostas tornar a condição das substâncias ativas sensíveis à hidrólise, tais como vitaminas, em particular vitamina C possível para ambos farmacêuticos bem como aplicação cosmética, são descritas em US 5.405.616 e em DE4201179. Os materiais carreadores usados nisto são preferivelmente com base em proteínas. As péletes são produzidas gotejando-se dispersões dos agentes formadores de suporte de proteína e substâncias ativas opcionalmente farmacêuticas ou cosméticas em líquidos inertes criogênicos, preferivelmente nitrogênio líquido, e subsequentemente separando-se e secando-se por congelamento as péletes congeladas. Entretanto, a presença de agentes formadoras de suporte de proteína, em particular de colágeno ou derivados de colágeno, e necessária formar péletes sob destas condições, porque apenas os agentes formadores de suporte de proteína acima mencionados podem formar péletes estáveis sob estas condições. Além disso, não é possível produzir tais artigos moldados com o processo de produção descrito aqui os quais têm um teor alto de substâncias ativas e apenas um baixo teor de agentes formadores de suporte. Embora o método descrito seja descrito para ser particularmente adequado para tornar substâncias ativas sensíveis à hidrólise, tal como ácido ascórbico (vitamina C) ou ácido acetilsalicílico disponível, entretanto, as composições descritas nos exemplos são todos caracterizadas pelo teor de constituintes formadores de suporte que são várias vezes mais alto que o teor de substâncias ativas. Desse modo, o método não é adequado para fornecer péletes com concentrações de substâncias ativas que são particularmente altas comparadas com o material carreador formador de suporte. Isto está da mesma forma relacionado com as exigências especiais com respeito a uma estabilização de alto nível da composição no método de gotejamento usado.

[013] Problemas semelhantes resultam do método para produzir partículas galênicas porosas descritas em US 5.843.347, que são supostos ser obtidos em tamanhos de até 5 mm, de acordo com a descrição. No método usado aqui, uma mistura das substâncias ativas é estrusada em uma matriz e cortada em partículas com o tamanho desejado que subsequentemente formam os artigos moldados porosos através da secagem por congelamento. Entretanto, as modalidades exemplares mostram somente que as denominadas microesferas com diâmetros de até um máximo de 1,5 mm podem ser obtidas. Isto pode ser designado ao uso de acordo com a invenção de uma extrusão e o método de corte que requer uma certa estabilidade mecânica da massa extrusada. Isto geralmente pode ser obtido por um teor relativamente alto de polímeros formadores de suporte ou substâncias carreadoras e estabilizadores ou cargas. Porém, se apenas quantidades pequenas de substâncias auxiliares ou carreadoras estabilizadoras são usadas quando comparadas com o teor de substâncias ativas, em seguida apenas microesferas de formato muito pequeno podem ser obtidos, como é mostrado neste documento. A matéria objeto da descrição não inclui qualquer possibilidade especial de substâncias ativas instáveis estabilizadoras, em particular as denominadas ácidas.

[014] Outro método compreendendo a produção de uma emulsão contendo as substâncias ativas, vertendo a referida emulsão em um molde, e subsequente secando por congelamento da emulsão, é a matéria objeto de WO 05/073296. De acordo com as declarações na parte descritiva, os artigos moldados que podem ser produzidos com este método podem ser obtidos nos tamanhos de 0,2 - 5 mm e maior, são solúveis ou dispersíveis em água, e este método é da mesma forma suposto fornecer uma possibilidade de estabilizar substâncias ativas instáveis, tais como vitaminas. Entretanto, a matéria objeto do método presente é principalmente fornecer artigos moldados nos quais as substâncias ativas estão incorporadas em uma emulsão de óleo-em-água que adicionalmente compreende emulsificadores, tais como tensoativos, para preparar esta emulsão. Entretanto, este método da mesma forma mostra que a incorporação de teores extremamente altos de substâncias ativas a baixas quantidades de agentes formadores de suporte não é possível por motivo de estabilidade dos artigos moldados em formato grande. Desse modo, o teor dos agentes formadores de suporte é especificado ser 10 a 95% a um teor de tensoativo de até 5%. O exemplo da mesma forma não oferece qualquer sugestão que o método descrito é adequado para produzir artigos moldados que consistem principalmente em uma substância ativa estável a umidade, em particular ativa apenas com quantidades pequenas de polímero estabilizador.

[015] Documente JP 2004-149468 descreve um método para estabilizar uma substância ativa instável à umidade, 2-fosfato de ácido L- ascórbico, um derivado de ácido ascórbico (derivado de vitamina C) secando-se por congelamento uma mistura de agente formador de suporte de substância ativa enquanto obtendo artigos moldados liofilizados facilmente solúveis para tratamento cosmético. Neste método, porém, a estabilização da substância ativa é alcançada usando uma combinação muito específica de agentes formadores de suporte que consistem em um oligossacarídeo, álcool do açúcar e um polímero solúvel em água em relações de quantidade específicas. As relações de quantidade mostram que da mesma forma neste caso, apenas tais artigos moldados liofilizados carregados com substâncias ativas são obtidos em qual o teor do agente formador de suporte estabilizador excede por grande diferença o teor de substâncias ativas.

[016] Tanto para aplicação farmacêutica quanto cosmética de artigos moldados de aplicação única, artigos moldados relativamente grandes de uma forma e tamanho uniformes são preferidos porque em comparação aos pós ou péletes pequenas, microesferas e grânulos, eles podem ser controlados mais facilmente pelo usuário final, de forma que a intenção seja fornecer artigos moldados de um tal tamanho que permita uma forma de dosagem única por aplicação. Além disso, artigos moldados maiores, que podem por exemplo, ser dados um projeto colorido, da mesma forma deixam uma impressão estética mais forte.

[017] Neste contexto, o uso de agentes formadores de suporte de proteína não é preferido em alguns casos. Desse modo, um usuário final prefere cada vez mais o uso de produtos de planta puros, em particular em cosméticos. As razões para isto resultam, entre outras coisas, de considerações éticas básicas.

[018] O processo de proteínas, além disso, geralmente requer o processo e etapas de purificação complicados. Além disso, as propriedades da agentes formadores de suporte de proteína na aplicação externa na pele são muito limitadas com respeito à sua faixa de propriedades, porque elas sempre são compostas dos mesmos aminoácidos.

[019] Para obter artigos moldados em formato grande rapidamente solúveis que são tão completamente solúveis quanto possível com uma carga alta de substâncias ativas como desejado igualmente em usos cosmético bem como em farmacêuticos, que em particular torna a condição estável ' sensível à umidade e em particular as denominadas substâncias ativas ácidas possíveis, tal como, por exemplo, ácido ascórbico (vitamina C) e seus derivados, ou ácido acetilsalicílico e seus derivados, tais agentes formadores de suporte de origem não proteinogênica, tal como em particular agente formador de suporte de polímero de planta tal como polissacarídeos moleculares elevados, por exemplo, alginatos ou poliaminossacarídeos animais, tal como quitina e seus derivados, em particular quitosana, para as razões supracitadas, são desse modo particularmente adequados para produzir tais artigos moldados de substâncias ativas liofilizadas, da mesma forma por causa de seu procedimento em solução e sua alta capacidade de formação de gel

[020] Desse modo, DE 10248314, que foi da mesma forma publicado como WO 2004/035023 descreve artigos moldados em formato grande de uma forma regular carregada com substâncias ativas, cujos artigos podem ser obtidos por um método de secagem por congelamento de uma mistura de agente formador de suporte de substância ativa vertida em moldes. Os artigos moldados que podem ser obtidos de acordo com o método descrito são caracterizados por boa estabilidade mecânica e uma alta taxa de dissolução. Os artigos moldados descritos podem ser obtidos com quantidades de agentes formadores de suporte de planta de pelo menos 10% em peso com base na composição total. Embora as quantidades de 0-85% em peso sejam em principio especificadas como possíveis teores de substâncias ativas, é enfatizado que cargas de substâncias ativas < 50% em peso estão sendo preferidas. Apenas as modalidades com até um máximo de 25% por cento em peso de substância ativa (exemplo 4) são suportadas pelos exemplos. Além disso, nenhuma sugestão é dada pelo documento quanto a um valor de pH específico dos artigos moldados descritos aqui, tal como em particular um valor de pH < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4. Numerosos grupos e classes de substâncias ativas estão sendo listadas como possíveis substâncias ativas. Nenhum foco especial na estabilização de substâncias ativas instáveis, em particular aquelas que têm uma baixa estabilidade a umidade e uma alta tendência à dissociação em um ambiente neutro a alcalino (denominadas substâncias ativas ácidas) pode ser visto neste documento, nem é uma sugestão com respeito a uma estabilização de tais substâncias ativas ácidas instáveis por meio de uma fixação de valor de pH especifico aparente. A taxa de dissolução dos artigos moldados descritos está em uma faixa de < 4 minutos; é em principio dependente do teor respectivo dos agentes formadores de suporte.

[021] Fundamentalmente, tais preparações que têm um teor de agentes formadores de suporte particularmente baixos são mais rapidamente e completamente solúveis que aquelas que têm um teor alto de agentes formadores de suporte. Especialmente no caso de artigos moldados em formato grande, em particular aqueles com base em agentes formadores de suporte de planta, tais como alginatos, e seu uso em uma relação muito pequena relativo a substância ativa presente, o problema surge rapidamente da obtenção da estabilidade mecânica suficiente ser capaz em artigos moldados produzidos com uma forma regular e solubilidade completa e rápida quando eles são requeridos igualmente para aplicações externas bem como para aplicação oral.

[022] Em particular, a incorporação e estabilização de quantidades grandes de tais substâncias ativas instáveis à umidade, ácidas, tal como ácido ascórbico (vitamina C) e seus derivados ou ácido acetilsalicílico e seus derivados, que, além de sua alta suscetibilidade à umidade, da mesma forma têm o efeito de reduzir o ponto de congelamento por causa de sua tendência à dissociação, não é até agora possível em composições liofilizadas, tal como nos artigos moldados liofilizados contendo agente formador de suporte descritos em DE 10248314. Devido ao efeito de redução do ponto de congelamento de tais cristais de gelo grandes de substâncias ativas dissociadas com um teor alto de água não congelável e concentrações de substâncias ativas altas ou formas de concentrações de íon no artigo moldado congelado, que leva a um colapso estrutural parcial do produto final liofilizado, a um denominado descongelamento do artigo moldado, de forma que a produção de artigos moldados atrativos e uniformes, mecanicamente estáveis não possa até agora ser realizada com os métodos descritos.

[023] DE 2017373 resolve o problema do descongelamento de quantidades altas de vitamina C de redução do ponto de congelamento na produção de formas de aplicação única farmacêuticas mecanicamente estáveis, rapidamente e completamente solúveis, estáveis à umidade, pelo teor de vitamina C de redução do ponto de congelamento, que em aproximadamente 30% ,em peso já é extraordinariamente alto, sendo misturado juntamente com uma quantidade de aproximadamente 70% em peso do agente formador de suporte e glicina de carga proteinogênica depois que a vitamina C foi previamente espumada com um copolímero de bloco sintético.

[024] O uso de tais copolímeros de bloco sintético, porém, não é desejado em preparações cosméticas e farmacêuticas porque em princípio, o uso de substâncias sintéticas ou carreadoras, substâncias aditivas e auxiliares sem um efeito farmacológico atual deve ser mantido em um mínimo para evitar os possíveis efeitos colaterais toxicológicos ou farmacológicos. Além disso, a adição de substâncias carreadoras de polímero em princípio reduz a solubilidade das preparações quando seu teor aumenta, que é por que é desejável trabalhar com quantidades tão pequenas quanto possível e usar, se possível, polímero natural e toxicologicamente inofensivo e substâncias carreadoras.

[025] Portanto, o objetivo da presente invenção é o fornecimento de uma composição liofilizada, em que quantidades extremamente altas de substâncias instáveis, até mesmo denominadas substâncias ativas ácidas (substâncias que têm um valor de pKa <7 a 25°C) podem ser mantidas estabilizadas a longo prazo e que podem ser liberadas e aplicadas rapidamente, eficazmente, especificamente e altamente ativamente durante a aplicação. Além disso, outro objetivo está na descoberta para estas composições liofilizadas de uma possibilidade de incorporar quantidades grandes de tais substâncias ativas ácidas que em princípio têm um efeito de redução do ponto de congelamento e que desse modo não podem ser usadas para a produção de preparações liofilizada até agora. Além disso, o objetivo está no projeto destas composições de substância ativa estáveis de uma tal maneira que elas tenham alta resistência mecânica e tamanho suficiente, em particular, afim de ser capazes de ser usadas para aplicação farmacêutica ou cosmética na forma das denominadas unidades de dose única ou aplicações de dosagem única. Neste caso, as composições são supostas ser igualmente adequadas para aplicação externa, bem como para uma aplicação peroral ou oral.

[026] Surpreendentemente, foi constatado que, com base no DE 10248314 (WO 2004/035023) supracitado, tais artigos moldados carregados de substância ativa, de formato grande, estáveis podem ser produzidos os quais contém quantidades de substâncias ativas, em que > 50% em peso de teor de substâncias ativas e < 15% em peso de teor de agentes formadores de suporte, estão nos limites mais extremos de DE 10248314, e em particular além deles. Surpreendentemente, em particular substâncias ativas ácidas, instáveis que, devido ao seu efeito de redução do ponto de congelamento, não podem ser preparadas em composições liofilizadas, do tipo presente em tais quantidades grandes até agora, podem ser incorporadas neste caso pelas composições nas quais as substâncias ativas são incorporadas sendo previamente ajustadas a um valor de pH < 7, preferivelmente < 6, mais preferivelmente < 5, particularmente preferivelmente < 4.

[027] Composições liofilizadas contendo pelo menos 10% em peso de materiais carreadores bem como até 50% em peso de substâncias ativas em forma estabilizada, preferivelmente na forma de derivados e/ou precursores de substâncias ativas, são conhecidas de DE 102006038629. Como substâncias ativas, aquelas do grupo de vitaminas, tal como em particular vitamina O (ácido ascórbico) e derivados são especificados como sendo particularmente preferidos neste caso. Além disso, as composições contêm até 50% em peso de agente para formar a substância ativa da forma estabilizada na adição de uma fase aquosa à composição. Tais agentes Iiberadores são preferivelmente selecionados a partir do grupo de 'enzimas. Entretanto, DE 102006038629 não oferece nenhuma sugestão quanto a um valor de pH específico dos artigos moldados descritos neste, tal como, em particular, um valor de pH de < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4. Apenas com relação aos materiais carreadores preferivelmente usados do grupo dos alginatos está um valor de pH preferido de 6-8 mencionado. Entretanto, o último serve apenas para caracterizar os alginatos usados e não torna possível tirar qualquer conclusão sobre o valor de pH pelo artigo moldado de acordo com a invenção que é obtido no final.

[028] O pedido internacional correspondente WO 2008/020066 vai além da descrição de DE 102006038629 supracitado pelo fato que contém adicionalmente as modalidades exemplares 1 a 5. Neste caso, exemplos 1 a 3 descrevem a produção de uma composição liofilizada apropriada, em que o valor de pH é ajustado em 4-5 e em que as composições obteníveis compreendem aprox. 16% em peso do material carreador e aprox. 1,6% em peso da substância ativa estabilizada (ascorbil glicosídeo). Além disso, aproximadamente 82% em peso da enzima glucoamilase é adicionada às composições na forma de uma solução de enzima comercialmente disponível (Novozym 300 GL; 10-40%) bem como, opcionalmente, outras substâncias auxiliares. A solução de enzima comercialmente disponível Novozym 300 GL contém 10 a 40% de glicoamilase, por meio da qual a última pode estar contida na composição em uma proporção de aproximadamente 8 a no máximo 33% em peso.

[029] Embora em princípio, as enzimas podem da mesma forma desenvolver atividade como uma substância ativa, porém, no caso presente as enzimas não estão incluídas na definição das substâncias ativas que estão em particular presentes na forma de derivados estabilizados. Glicoamilase é adicionada às composições simplesmente como um agente liberador que libera o ácido ascórbico de substância ativo na adição de um líquido. Além disso, um teor de substâncias ativas > 50% em peso não é descrito em todo caso pelos exemplos 1-3 de WO 2008/020066, até mesmo levando em consideração as enzimas. Desse modo, os documentos DE 102006038629 e WO 2008/020066 não descrevem quaisquer composições liofilizadas com um teor de substâncias ativas > 50% em peso e um valor de pH < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4.

[030] A partir de FR 2 886 845, além disso, composições secas são conhecidas as quais podem conter agentes formadores de suporte, tais como alginatos de sódio, em uma quantidade de 15-75% em peso, bem como ácido ascórbico em um teor de 0,1-80% em peso, e que podem ser obtidas, inter alia, por liofilização. Entretanto, este documento não oferece nenhuma sugestão de concreto sobre um valor de pH a ser especificamente selecionado, especialmente quando o Objetivo de estabilização do ácido ascórbico de substância ativa instável é alcançado por FR 2886845 adicionando-se o copolímero de ácido maléico. Desse modo, este documento da mesma forma não oferece nenhuma sugestão sobre uma composição liofilizada com um teor de substâncias ativas > 50% em peso e um valor de pH específico < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4. Um valor de pH concreto e simplesmente especificado com relação à modalidade exemplar 1, com a composição descrita nisto não descrevendo quaisquer teores particularmente altos de substâncias ativas > 50% em peso. Desse modo, artigos moldados liofilizados com um teor de substâncias ativas > 50% em peso e um valor de pH específico < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4 não estão da mesma forma evidentes a partir de FR 2 886 845.

[031] EP 0888769 descreve composições cosméticas em uma forma liofilizada, contendo 10 a 30% em peso de alginatos e 70 a 90% em peso de substâncias ativas, em que extratos de planta, extratos de algas, minerais e elementos de traço bem como proteínas marinhas, tal como em particular colágenos marinhos ou nucleotídeos marinhos são especificados como substâncias ativas. Substâncias ativas a partir do grupo de substâncias ativas ácidas não estão sendo descritas. Além disso, EP 0888769 também não oferece nenhuma sugestão sobre um valor de pH específico das composições de acordo com a invenção, tal como, em particular, um valor de pH < 7 ou até mesmo < 6 ou < 4.

[032] Portanto, um artigo moldado de substância ativa, liofilizado, mecanicamente estável, em formato grande foi obtido surpreendentemente, que, devido ao teor extremamente baixo de agentes formadores de suporte de acordo com a invenção, além disso poderia ser melhorado novamente significativamente com respeito ao seu procedimento de dissolução como comparado com os sistemas já conhecidos, tais como aqueles descritos em DE 10248314.

[033] Além disso, foi surpreendentemente constatado que selecionando-se um agente formador de suporte do grupo de poliaminossacarídeos, tal como quitina ou seus derivados, em particular selecionando-se quitosana como agente formador de suporte, a estabilidade e o procedimento de dissolução de tais artigos moldados de substância ativa liofilizada com teores muito baixos de agentes formadores de suporte podem ser melhorados ainda mais adiante. Isto da mesma forma aplica-se aos derivados de amido cationizado ou carboximetilcelulose cationicamente modificada.

[034] Em grande parte, isto pode ser designado à solubilidade particularmente boa de quitosana e amido cationizado em faixas de pH ácido.

[035] Nem DE 10248314 nem DE 2017373, nem quaisquer dos outros documentos discutidos aqui, descrevem um método com tal baixo teor de agentes formadores de suporte, em particular selecionados a partir do grupo de derivado de quitina, tal como quitosana ou amido cationizado ou carboximetilcelulose cationizada e teores correspondentemente altos de substâncias ativas, em particular de substâncias ativas de redução do ponto de congelmaneto, ácidas podem ser incorporados ajustando-se o valor de pH em pH < 7, preferivelmente pH < 6, mais preferivelmente pH < 5, particularmente preferivelmente pH < 4, para chegar em artigos moldados liofilizados, porosos como as propriedades desejadas correspondentes com respeito à estabilidade mecânica, procedimento de dissolução e tamanho para aplicação em uma aplicação de dosagem única farmacêutica e cosmética.

[036] Desse modo, a invenção fornece artigos moldados liofilizados que compreendem > 50% por cento em peso de uma ou mais substâncias ativas e < 15% em peso de um ou mais agente formadores de suporte, com proteínas sendo excluídas, bem como opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares, em cada caso com base na composição total do artigo moldado liofilizado, e cuja suspensão ou solução a 1 % em peso em água, a 20°C, têm um valor de pH < 7.

[037] Além disso, a invenção fornece um método para fabricar estes artigos moldados liofilizados bem como a combinação de tais artigos moldados liofilizados em disposições de kit-de-partes juntamente com soluções aquosas, bem como o uso dos artigos moldados liofilizados e as combinações de kit-de-partes para aplicação farmacêutica e cosmética.

[038] Um artigo moldado dentro do sentido da invenção é entendido ser um corpo geométrico de uma forma regular, por exemplo, em particular, esferas, cuboides, pirâmides, estrelas, porém da mesma forma artigos moldados que reproduzem formas naturais, tais como aqueles na forma de animais, tais como animais marinhos, tal como estrelas-do-mar, frutos do mar, tais como mexilhões, etc, plantas e partes de plantas, tais como folhas etc. de acordo com o método para produzir os artigos moldados usados de acordo com a invenção descrito abaixo, todas estas formas são obteníveis. Formas esféricas uniformes são preferidas de acordo com a invenção, tal como, em particular, uma geometria esférica, porque tem mostrado por si mesmo ser em particular particularmente vantajosas com respeito à incorporação de quantidades grandes de substâncias ativas de redução do ponto de congelamento, ácidas, tal como ácido ascórbico (vitamina C) e seus derivados ou de ácido acetilsalicílico e seus derivados, por causa da relação particularmente favorável de área/volume de superfície. A distância de sublimação através do produto já seco é simétrica e pequena em todos os lados pelos quais facilitam o transporte de vapor através do material já seco dentro do contexto do processo de liofilização.

[039] Em um aspecto da invenção, uma pluralidade dos artigos moldados mencionados é incluída em um recipiente. Isto pode, da mesma forma, incluir misturas de artigos moldados com geometrias diferentes ou tamanhos diferentes. Os artigos moldados podem ser empacotados individualmente, preferivelmente, porém, em particular em aplicação cosmética, uma pluralidade dos artigos moldadas entra em contato entre si próximos uns aos outros em um recipiente. Os volumes dos artigos moldados usados não estão limitados como tais pelo método de produzi-los. Convenientemente, os volumes são preferivelmente cerca de 0,1 cm3, preferivelmente 0,3 cm3, mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,5 cm3, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,6 cm3. O limite superior dos volumes usados e convenientemente cerca de 6 cm3, preferivelmente cerca de 5 cm3, mais preferivelmente cerca de 4 cma Entre outras coisas, o tamanho dos artigos moldados é determinado pela forma desejada de aplicação ou o local da aplicação externa dos artigos moldados. Desse modo, em ou uso farmacêutico ou cosmético externo, a aplicação às superfícies corporais maiores ou sobre o cabelo (por exemplo, aplicação direta dos artigos moldados umedecidos nas costas etc., ou o uso como uma preparação de banho) torna o uso de artigos moldados maiores possível, considerando que artigos moldados menores são preferidos durante uso em áreas menores do corpo (por exemplo, a bochecha, etc.).

[040] O tamanho pode, da mesma forma, ser adaptado na produção de artigos moldados para aplicação oral. Por exemplo, é concebível adaptar o tamanho dos artigos moldados ao grupo alvo relevante, em que é concebível que aos usuários mais antigos sejam oferecidos artigos moldados maiores que podem ser controlados mais facilmente, e oferecer, por exemplo, aos usuários mais jovens e crianças tais artigos moldados que têm uma relação adaptada ao seu tamanho corporal e a concordância na aplicação a ser esperado por causa da sua idade.

[041] O diâmetro de um artigo moldado (distância máxima entre dois pontos em um artigo moldado de qualquer geometria) e convenientemente pelo menos cerca de 3 mm, preferivelmente pelo menos cerca de 5 mm, mais preferivelmente pelo menos cerca de 7 mm, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 8 mm, até, convenientemente, 60 mm, preferivelmente cerca de 50 mm, mais preferivelmente cerca de 40 mm, ainda mais preferivelmente cerca de 30 mm.

[042] Pelas razões acima mencionadas, um artigo moldado particularmente preferido tem uma geometria substancialmente esférica, com o diâmetro da esfera que está entre 3 a 30 mm, preferivelmente entre 5 e 20 mm, mais preferivelmente entre 7 e 15 mm, ainda mais preferivelmente entre 8 e 14 mm. Artigos moldados na forma de uma esfera com um diâmetro de pelo menos 6 mm é particularmente preferido.

[043] Os artigos moldados liofilizados de acordo com a invenção compreendem pelo menos uma ou mais substâncias ativas, preferivelmente pelo menos uma substância ativa em uma quantidade de pelo menos 50% em peso ou preferivelmente até mesmo mais que 50% em peso, com base na composição total liofilizada. Substâncias ativas incluem substâncias ativas cosméticas ou terapêuticas ou farmacêuticas em particular adequadas para uso externo bem como para aplicação oral ou peroral. Preferivelmente, o artigo moldado usado de acordo com a invenção compreende pelo menos uma substância ativa farmacêutica e/ou cosmética. Consequentemente, os artigos moldados liofilizados de acordo com a invenção preferivelmente são produtos preferivelmente cosméticos ou terapêuticos.

[044] Artigos moldados cosméticos ou artigos moldados produzidos usando substâncias ativas cosméticas dentro do sentido da invenção são substancialmente produtos dentro do sentido de German Food and Feed Code (LFGB), isto e, substâncias ou preparações de substâncias que são pretendidas para aplicação externa em humanos para limpar, cuidar ou influenciar o aparecimento ou odor corporal, ou para carregar impressões olfatórias, a menos que elas sejam principalmente pretendidas para aliviar ou eliminar doença, distúrbios, defeitos corporais ou enfermidades patológicas. Neste sentido, os artigos moldados cosméticos usados de acordo com a invenção são, por exemplo, preparações de banho, lavagem de pele e produtos de limpeza, produtos de cuidado com a pele, em particular produtos de cuidado com a pele faciais, cosméticos de olho, produtos de cuidado com lábio, produtos de cuidado com a unha, produtos de cuidado com os pés, produtos de cuidado com cabelo, em particular produtos, produtos de lavagem de cabelo, produtos condicionadores de cabelo, enxaguantes para amaciamento de cabelo etc., produtos de proteção de luz, produtos de bronzeamento e produtos de clareamento de pele, produtos de despigmentação, desodorizantes, anti- hidróticos, produtos depilatórios, repelentes de inseto etc. ou uma combinação de tais produtos.

[045] Exemplos de substâncias cosmeticamente, ou opcionalmente, por exemplo, dermatologicamente terapeuticamente eficazes podem ser: produtos anti-acne, produtos antimicrobianos, produtos antitranspirantes, produtos adstringentes, produtos desodorantes, produtos de depilação, produtos de condicionamento da pele, produtos de amaciamento da pele, produtos para aumentar a hidratação da pele, tal como glicerina ou uréia, bloqueadores solares, produtos ceratolíticos, recuperadores de radical livre para radicais livres, produtos antisseborréicos, produtos anti-caspa, substâncias ativas anti-sépticas, substâncias ativas para tratar sinais de envelhecimento da pele e/ou produtos que modulam a diferenciação e/ou proliferação e/ou pigmentação da pele, vitaminas, tal como vitamina O (ácido ascórbico) e seus derivados, por exemplo glicosídeos tais como ascorbil glicosídeo ou ésteres de ácido ascórbico, tal como fosfato de ascorbila de sódio ou magnésio ou palmitato de ascorbila e estearato, ésteres de fosfato de ácido Lascórbico, sais de metal alcalino, tais como sais de sódio e potássio de ésteres de fosfato de ácido L- áscórbico; sais de metal alcalino terroso tais como sais de magnésio e cálcio de ésteres de fosfato de ácido L-ascórbico; sais de metal trivalente tais como sais de alumínio of ésteres de fosfato de ácido L-ascórbico; sais de metal alcalino, tais como sais de sódio e potássio de ésteres de sulfato de ácido L-ascórbico; sais de metal alcalino terroso tais como sais de magnésio e cálcio de ésteres de sulfato de ácido L-ascórbico; sais de metal trivalente tais como sais de alumínio de ésteres de sulfato de ácido L-ascórbico; sais de metal alcalino, tais como sais de sódio e potássio de ésteres de ácido L-ascórbico; sais de metal alcalino terroso tais como sais de magnésio e cálcio de ésteres de ácido L-ascórbico; e sais de metal trivalente tais como sais de alumínio de ésteres de ácido L- ascórbico.

[046] Substâncias ativas com efeitos colaterais estimulantes, tais como ácidos alfa-hidróxi, ácidos B-hidróxi, ácidos alfa-ceto, ácidos B-keto, retinoides (retinol, retinal, ácidos retínicos), antralinas (dioxantranol), antranóides, peróxidos (em particular peróxido de benzoíla), minoxidil, sais de lítio, antimetabólitos, vitamina D e seus derivados, catequinas, flavonóides, ceramidas, ácidos graxos poli-insaturados, ácidos graxos essenciais (por exemplo ácido gamma-Iinolênico), enzimas, coenzimas, inibidores de enzima, agentes hidratantes, agentes calmantes de pele, detergentes ou agentes formadores de espuma, e cargas fosqueantes inorgânicas, ou substâncias decorativas tais como pigmentos ou corantes e partículas para bases, formulações de maquiagem, e outros produtos para embelezamento cosmético e colorantes dos olhos, lábios e face, bem como produtos abrasivos.

[047] Além disso, extratos de substância de planta ou extratos obtidos destes ou substâncias individuais podem ser mencionados. Geralmente, o extrato de substância ativa de plantaé selecionado regularmente a partir do grupo que consiste em extratos de planta sólidos, extratos de planta líquidos, extratos de planta hidrofíiicos, extratos de planta Iipofílicos, ingredientes de planta individuais e suas misturas, tais como flavonoides e suas agliconas: rutina, quercitina, diosmina, hiperosídeo, (neo)hesperidina, hesperitina, Ginkgo biloba (por exemplo glicosídeos de flavona de ginkgo), extrato de Crataegus (por exemplo, procianidinas de oligômero), trigo-sarraceno (por exemplo, rutina), Sophora japonica (por exemplo, rutina), folhas de bétula (por exemplo glicosídeos de quercitina, hiperosídeo e rutina), flores de sabugo (por exemplo, rutina), flor de lima (por exemplo óleo essencial com quercitina e farnesol), óleo de erva de St. John (por exemplo, extrato de azeite de oliva), calêndula, arnica, (por exemplo, extratos oleosos das flores com óleo essencial, extratos polares com flavonoides), melissa (por exemplo flavonas, óleos essenciais), immunostimulants: Echinacea purpurea (por exemplo, extratos alcoólicos, suco de planta fresca, extrator de suco), Eleuterokokkus senticosus; alcaloides: Flauwolfia (por exemplo, Prajmalin), Vinca (por exemplo, vincamina); outros phytopharmacons: Babosa, castanha-da-índia (por exemplo, aescine), alho (por exemplo, óleo de alho), abacaxi (por exemplo, bromelaines) ginseng (por exemplo, ginsenosídeos), frutas de Silybum marianum (por exemplo, extrato padronizado em silimarina), planta da vassoura de Butcher (por exemplo ruscogenina), valeriana (por exemplo, valepotriatos, Tct. Valerianae), Cava-Cava (por exemplo, cavalactona), lúpulo (por exemplo, substâncias amargas do lúpulo), Extr. passiflorae, gentiana (por exemplo, extrato etanólico), extratos de fármaco contendo antraquinona, por e-' xemplo suco de aloe vera contendoaloína, extrato de pólen, extrato de algas, extratos de alcaçus, extrato de- palma, galfimia (por exemplo, tintura mãe), visgo- (por exemplo, extrato aquoso-etanólico, fitosteróis (por exemplom beta-sitosterina), verbaScos comuns (por exemplo extrato aquosoalcoólico), drosera (por exemplo, extrato de licor-vinho), frutas de seabuckthorn (por exemplo suco obtido destas ou óleo de sea-buckthorn), raiz de marshmallow, extrato da raiz de prímula, extratos de planta fresca de malva, sínfito, hera, cauda de cavalo, milefólio, ribwort (por exemplo, suco extraído), urtiga, celandina, salsa; extratos de planta de Norolaena lobata, Tagetes Iucida, Teeoma siems, Momordica charantia e extratos de aloevera.

[048] Substâncias ativas cosméticas e farmacêuticas preferidas incluem aquelas que têm uma instabilidade alta com respeito a decomposição ou degradação, em particular quando causada pela adição de umidade, e que, além disso, geram um valor de pH ácido em uma solução aquosa devido a grupos ácidos na substância ativa, denominadas substâncias ativas ácidas. Uma substância ativa particularmente preferida do grupo destas substâncias ativas instáveis, ácidas que é amplamente usada em cosméticos, e ácido ascórbico ou vitamina C e seus derivados, ou da mesma forma vitamina A e seus derivados.

[049] Em comparação com os artigos moldados descritos anteriores, que são substancialmente usados; em cosméticas, os artigos moldados terapeuticamente usados (medicamentos) são tais artigos moldados que contêm pelo menos uma substância farmacêutica ou terapêutica, em particular dermatologicamente ativa, e que, dentro do significado de " Arzneimittelgesetz" (German Medical Preparations Acr), são pretendidos curar, aliviar ou prevenir doenças, enfermidades, dano corporal ou queixas patológicas. Tais agentes ou substâncias ativas são destinadas igualmente para uso externo bem como aplicação oral ou peroral.

[050] Substâncias ativas para uso externo são em particular ativas à pele, porém da mesma forma substâncias ativas transdérmicas. Elas incluem, por exemplo: agentes para o tratamento de doenças de pele, analgésicos externamente aplicáveis, por exemplo dextropropoxifeno, pentazocina, petidina, buprenorfina; antirreumáticos / antiflogísticos (NSAR), por exemplo indometacina, diclofenaco, naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, ácido salicílico e derivado.s..de ácido salicílico tais como ácido acetilsalicílico, oxicans; hormônios esteroides, por exemplo betametasona, dexametosona, metilprednisolona, etinil estradiol, medroergotamina, diidroergotoxina; remédios para gota, por exemplo benzbromarona, alopurinol; agentes dermatológicos externos, incluindo agentes antibacterianos, tais como por exemplo sais de prata'ou prata coloidal, antimicóticos, substâncias ativas antivirais, substâncias ativas anti-inflamatórias, substâncias ativas antipruríticas, substâncias ativas anestésicas, por exemplo benzocaína, corticoides, agentes antiacne, substâncias ativas antiparasitárias; hormônios externamente aplicáveis; agentes terapêuticos venosos; imunossupressores etc., todos para aplicação externa.

[051] Produtos terapêuticos preferidos para uso externo são analgésicos, por exemplo hormônios imunossupressores, hormônios, produtos para o tratamento de doenças de pele tais como neurodermite, dermatite atópica, acne, rosácea etc. e produtos anti-herpes.

[052] Substâncias ativas terapêuticas para aplicação oral ou peroral podem ser selecionadas a partir do grupo de anti-histamínicos, antibióticos, fármacos de peptídeo, antimicóticos, terapêuticos bronquiais tais como antiasmáticos, antitussígenos, mucolíticos, etc., antidiabéticos, tais como glibenclamida, hormônios, hormônios esteróides, tal como dexametasona, glicosídeos cardíacos tais como digitoxina, terapêuticos de circulação e de coração tais como, por exemplo, beta bloqueadores, antiarrítmicos, anti- hipertônicos, antagonistas de cálcio etc., os agentes psicofarmacêuticos e antidepressivos, tais como antidepressivos tricíclicos (NSMRI), inibidores de recaptação específicos de serotonina=(SSRI), inibidores de recaptação de norepinefrina (NRl), inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI), inibidores de monoamino oxidase (inibidores de MAO), etc., neurolépticos, anticonvulsivos ou antiepilépticos, hipnóticos, sedativos, anestésicos, terapêuticos gastrointestinais, fármaco de redução de lipídio, analgésicos, tais como agentes antienxaqueca, paracetamol, ácido salicílico e seus derivados tais como ácido acetilsalicílico, diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno etc, antiflogísticos, vasodilatadores, diuréticos, agentes antipodágrico, agentes citoestáticos, relaxantes musculares, extratos de planta, provitaminas, tais como beta caroteno, vitaminas tais como vitamina O (ácido ascórbico), A, B, E etc., sílica, minerais e elementos de traço tais como, por exemplo, potássio, magnésio, cálcio, selênio, iodo, etc., suplementos dietéticos e suplementos de alimento etc, todos para aplicação oral e peroral.

[053] Uma substância ativa farmacêutica particularmente preferida que é usada igualmente para aplicação externa bem como oral ou peroral e selecionada a partir do grupo de substâncias instáveis, ácidas e ácido salicilico e seus derivados, tais como ácido acetilsalicílico (ASS). Outras substâncias ativas de redução do ponto de congelamento e ácidas instáveis preferidas são ácido clofíbrico, ibuprofeno, genfibrozila, fenoprofeno, naproxeno, cetoprofeno, indometacina, bezafibrato, ácido tolfenamina, diclofenaco, ácido meclofenamina, paracetamol, acitretina, acrivastina, ácido azeláico, cromolina, ácido etacrínico, furosemida, penicilina e derivados dos mesmos, ácido risedrônico e derivados dos mesmos, ácido Iipóico e ursodiol.

[054] Os artigos moldados liofilizados de acordo com a invenção são caracterizados por um teor de substâncias ativas de > 50% em peso, preferivelmente > 75% em peso, mais preferivelmente > 90% em peso, ainda mais preferivelmente > 95 % em peso, em cada caso com base na composição total dos artigos moldados liofilizados. Um teor de substâncias ativas > 50% em peso é particularmente preferido.

[055] Estas são, em particular, tais substâncias ativas que são selecionadas a partir do grupo das substâncias ativas ácidas, isto é, substâncias ativas que geram um valor de pH ácido em uma solução aquosa devido a grupos ácidos na substância ativa. Tais substâncias ativas ácidas são em particular substâncias ativas cujo 1 % em peso de solução ou suspensão em água, a 20°C, tem um valor de pH < 7, ou tais substâncias ativas que têm um valor de pKa, a 25°C, de < 7.

[056] O valor de pKa neste caso denota o logaritmo decádico negativo das constantes de ácido Ks. A constante de ácido e uma constante de material e fornece informação sobre a extensão que uma substância (HA) reage em uma reação de equilíbrio com água sob protólise. HA + H2O S H3O+ + A-

[057] Neste caso, HA representa um ácido de Bronsted (após Bronsted), que pode doar um próton H+ para um solvente tal como água, deixando atrás um ânion A". Mais geralmente, a definição de Bronsted da mesma forma aplica-se a sistemas não aquosos, neste caso, o seguinte aplica-se para qualquer solvente protonável Y: HA + Y S HY+ + A-

[058] A constante de ácido Ks neste caso denota o a constante de equilíbrio desta reação e é uma medida para a resistência de um ácido. Quanto mais forte o ácido, mais a reação é trocada para o lado certo. Isto mostra que, quanto menor o valor de sz, mais forte o ácido.

[059] A determinação do valor de pKs é realizada medindo-se pH em uma denominada meia-titulação. No processo, uma solução do ácido de concentração conhecida é fornecida e o valor de pH é medido, por exemplo, por meios de uma sonda de medição de pH. Em seguida, o ácido e parcialmente neutralizado com uma solução padrão de uma base da mesma valência como 0 ácido fornecido. No processo, exatamente a metade da quantidade de substância do ácido fornecido é adicionada. O valor de pH é agora novamente determinado. O seguinte aplica-se:

[060] Porque depois, a adição da metade da quantidade de substância c [A-] = c [HA], pKs = pH aplica-se para o denominado ponto de meia- titulação.

[061] Tais substâncias ativas ácidas têm uma alta tendência à dissociação dependente do valor de pH, que é por que a substância ativa está presente em faixas de valor de pH neutras a alcalinas em uma forma dissociada e desse modo, em uma concentração iônica alta. Uma tal concentração iônica aumentada, em seguida, resulta em uma ação de redução do ponto de congelamento com os efeitos desvantajosos mencionados acima no processo de liofilização, que é por que tais substâncias ativas ácidas não podem ser transferidas satisfatoriamente em formas liofilizadas estáveis por processos de liofilização, ou apenas em concentrações muito pequenas ou com despesa de custo muito alto por um processo em temperaturas muito baixas com tempos de secagem muito longos.

[062] Em uma modalidade preferida, os artigos moldados liofilizados de acordo com a invenção, com base na composição total do artigo moldado liofilizado contêm > 50% em peso de uma substância ativa do grupo ácido ascórbico e seus derivados.

[063] Em outra modalidade preferida, os artigos moldados liofilizados de acordo com a invenção, com base na composição total do artigo moldado liofilizado, contém > 50% em peso de uma substância ativa do grupo ácido salicílico e seus derivados, preferivelmente do grupo ácido acetilsalicílico e seus derivados.

[064] Desse modo, em particular tais substâncias ativas podem ser submetidas geralmente a liofilização com o método de acordo com a invenção e a composição de acordo com a invenção que, por causa de sua tendência à dissociação dependente de valor de pH, reduz o ponto de congelamento de água, em particular em concentrações altas, e assim têm um efeito de redução do ponto de congelamento.

[065] O termo redução do ponto de congelamento (ou da mesma forma redução do ponto de fusão) denota o fenômeno que o ponto de fusão das soluções é mais baixo que aqueles dos líquidos puros.

[066] Para as soluções diluídas, a redução do ponto de congelamento AT é proporcional à molaridade da substância dissolvida:

[067] No processo, o ponto de congelamento por mol da substância dissolvida por quilograma de solvente cai por um valor específico de solvente. Este valor é chamado constante crioscópica Em, que depende apenas do solvente e não da substância dissolvida (no caso de água, este valor é 1,86 (K.kg)/mol). Pode ser derivado da lei de Raoult e a relação de Clausius. Clapeiron para

em que R é a constante de gás geral = 8.314472 J/(moI.K), Tg é o ponto de congelamento do solvente em K, e LS é o calor latente específico do solvente em J/kg.

[068] Esta relação aplica-se apenas para soluções altamente diluídas (concentração < 0,1 mol/L); em soluções de uma concentração mais alta, a, atividade, e não a concentração dos ingredientes e a água, devem ser levadas em conta.

[069] Deve ser notado neste contexto que sais, ácidos e bases (eletrólitos) dissociam-se em soluções aquosas. Por conseguinte, por causa desta dissociação eletrolítica, a redução do ponto de congelamento encontrada é maior do que a que pode ser esperado com base na concentração molar.

[070] Em particular para substâncias ativas que exibem dissociação eletrolítica por causa de seus grupos ativos ácidos, tal como ácido ascórbico (vitamina C) e seus derivados, ou ácido salicílico e seus derivados, tal como ácido acetilsalicílico, a estabilização em comparação à umidade pode ser tomada possível, até mesmo em concentrações altas de substâncias ativas, em artigos moldados liofilizados rapidamente solúveis, em formato grande, mecanicamente estáveis, por meio do método de acordo com a invenção, que compreende o ajuste do valor de pH da composição de substância ativa a um valor < 7. Por causa da faixa de pH escolhida, o equilíbrio de ácido-base é mudado ao lado do ácido, de forma que não haja íons dissociados presentes e as substâncias ativas estejam presentes em uma forma eletricamente neutra. Desse modo, a tendência a reduzir o ponto de congelamento é reduzida, o problema de descongelamento das substâncias ativas com tendência à dissociação eletrolítica é contrariado, e composições de substância ativas altamente concentradas podem ser liofilizadas sem qualquer perda de qualidade e estabilidade dos artigos moldados.

[071] Além disso, além disso a condição das composições de substância ativa nas quais as substâncias ativas ácidas estão presentes em forma não dissociada são da mesma forma preferidas visto que as substâncias ativas não dissociadas, tal como ácido ascórbico não dissociado, como tais já têm uma estabilidade química melhor, e além disso da mesma forma têm uma biodisponibilidade melhor durante a aplicação.

[072] Além disso, uma composição de artigos moldados liofilizados com um valor de pH ácido é vantajosa porque tais composições ácidas tornam uma penetração de pele melhorada das substâncias ativas, que nesta faixa de valores de pH são descarregadas, possíveis em aplicação dérmica e tópica.

[073] Além disso, artigos moldados liofilizados ácidos, como já foi explicado, têm uma tendência higroscópica mais baixa porque as formas protonadas das substâncias ativas ácidas agem menos higroscopicamente do que as substâncias ativas dissociadas, não protonadas presentes em forma iônica. Um exemplo para uma substância ativa ácida em forma não protonada com uma tendência higroscópica aumentada que teria que ser mencionado é, por exemplo, ascorbato de sódio.

[074] Desse modo, o artigo moldado liofilizado de acordo com a invenção, em uma solução ou suspensão a 1% em peso em água, a 20°C, tem um valor de pH < 7, preferivelmente < pH 6,0, mais preferivelmente < pH 5,0, particularmente preferivelmente < pH 4,0. Valores de pH < 6 ou < 4 são particularmente preferidos.

[075] Os artigos moldados liofilizados de acordo com a invenção contêm além disso pelo menos um agente formador de suporte, com proteínas sendo excluídas, em uma quantidade de < 15% em peso, com base na composição total. Os agentes formadores de suporte geralmente são denominados hidrocolóides, isto é, polímeros solúveis em água (parcialmente), naturais ou sintéticos que formam géis ou soluções viscosas em sistemas aquosos. Convenientemente, o agente formador de suporte é selecionado de polissacarídeos, mucopolissacarídeos, poliaminossacarídeos animal tal como quitina ou seus derivados, em particular quitosana, ou dos glicosaminoglicanos bem como os polímeros sintéticos, tais como em particular aqueles-do grupo amido cationicamente modificado ou de carboximetilcelulose cation-icamente modificada. Preferivelmente, o agente formador de suporte é selecionado a partir do grupo de polissacarídeos. Polissacarídeos incluem, Flor exemplo, homoglicanos ou heteroglicanos, tais como, .por exemplo, alginatos, em particular alginato de sódio, carragenina (aqui da mesma forma referido sob o termo inglês "carrageenan"), pectinas, goma tragacanto, goma guar, goma caroba, ágar-ágar, goma arábica, pululana, trealose, goma xantana, natural e modificado, tais como amidos cationicamente modificado, dextranas, dextrina, maltodextrina, glicanos, tal como B-1,3glicana ou B-1,4-glicana, tal como celulose, mucopolissacarídeos, tal como ácido hialurônico etc, bem como poliaminossacarideos animais, tal como qui-tina ou seus derivados, tal como em particular quitosana. Polímeros sintéticos compreendem, por exemplo: éter de celulose, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, derivados de celulose sintéticos, tais como metilcelulose, carboxicelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cationicamente modificada, éster de celulose, éter de celulose taiscomo hidroxipropilcelulose, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, poli(metilmetacrilato) (PMMA), polimetacrilato (PMA), polietileno glicóis, etc. Misturas de vários agentes formadores de suporte podem da mesma forma ser usadas.

[076] Em uma modalidade preferida, os artigos moldados liofilizado de acordo com a invenção compreendem pelo menos um agente formador de suporte selecionado a partir do grupo dos agentes formadores de suporte catiônicos. Geralmente, estes são entendidos ser aqueles agentes formadores de suporte que, sob condições ambientais fisiológicas (temperatura ambiente, faixa de valor de pH neutra, ambiente aquoso) têm cargas mais positivos do que cargas negativas em sua superfície.

[077] Em particular, polímeros cationicamente modificados compreendem aqueles em que pelo menos um grupo lateral do esqueleto de polímero é substituído por grupos catiônicos. De acordo com a invenção, tais polímeros catonicamente modificados são particularmente preferidos os quais tem um grau de substituição (Sga) 3 1%. Neste caso, o grau de substituição, dependendo do tipo de grupo catiônico no polímero modificado, pode ser determinado de acordo com os métodos de teste padrão respectivamente adequados conhecidos pela pessoa versada na técnica.

[078] Geralmente, o termo “polímeros catiônicos” ou “agente formador de suporte” compreende em particular derivados de quitina modificados, tal como, em particular, quitosana, porém da mesma forma outros biopolímeros quimicamente modificados, tais como celuloses cationizadas, (por exemplo carboximetilcelulose) ou amidos cationizados.

[079] Biopolímeros catiônicos com base em polissacarídeos, tais como celuloses ou amidos neste caso compreendem aqueles em que alguns grupos hidróxi nas cadeias laterais de polimero são eterificados com grupos catiônicos ou grupos que, em um meio de ácido, pode ser convertido em grupos catiônicos por protonação. Estes substituintes podem consistir, por exemplo, em grupos aminos terciários ou sais de amônio quaternário, ou da mesma forma grupos sulfônio ou grupos fosfônio.

[080] Em uma modalidade particularmente preferida, o agente formador de suporte é do grupo de agente formador de suporte quitosana e/ou amido cationicamente modificado e/ou carboximetilcelulose cationicamente modificada.

[081] Outro agente formador de suporte que é preferido particularmente de acordo com a invenção é o ácido hialurônico e alginatos, tal como, em particular, alginato de sódio.

[082] O uso de quantidades pequenas de substâncias formadoras de suporte nos artigos moldados por substância ativa de acordo com a invenção quando comparado, por exemplo, substâncias ativas livres de aditivo é necessário, por um lado, para poder fornecer a substância ativa em uma forma adequada de administração, que desempenha um papel em particular no uso externo com respeito a aplicabilidade e manuseio. Neste caso, em particular com respeito a tais artigos moldados por substância ativa a ser aplicados externamente, a proporção do agente formador de suporte é importante para a formação de textura do artigo moldado por substância ativa reidratado ou dissolvido, de forma que a substância ativa dissolvida possa ser aplicada bem sobre a pele ou ao cabelo. Em comparação, soluções de substância ativa puramente aquosas "escaparia" e, por causada falta da viscosidade, não são possíveis para uso externo por razões óbvias.

[083] Por outro lado, as proporções do agente formador de suporte, já nas quantidades pequenas de acordo com a invenção, dão uma contribuição decisiva com respeito à estabilidade do artigo moldado por substância ativa. Já devido a estas quantidades pequenas, a transferência das substâncias ativas em uma forma regular, uniforme, geométrica com uma estabilidade mecânica suficiente no empacotamento, armazenamento, controle e uso pode ser obtida. Em particular, foi constatado, surpreendentemente, que os teores do agente formador de suporte de acordo com a invenção já são suficientes para fornecer artigos moldados por substância ativa de não polvilhamento que são suficientemente protegidos contra a abrasão mecânica.

[084] Os polissacarídeos que, de acordo com a invenção, são preferivelmente usados como agentes formadores de suporte, convenientemente têm massas molares médias de cerca de 103 a cerca de 108, preferivelmente cerca de 104 a 107.

[085] Os artigos moldados liofilizados de acordo com a invenção são caracterizados pelo fato de que eles compreendem um teor de agentes formadores de suporte de <15% em peso, preferivelmente < 10% em peso, mais preferivelmente <5% em peso, em cada caso com base na composição total do artigo moldado liofilizado. O agente formador de suporte é compatível com a pele e mucosa, e não tem nenhum potencial toxicológico, efeitos irritantes ou outras reações de incompatibilidade, nem durante a aplicação externo nem na oral ou peroral. Eles são farmacologicamente totalmente inofensivos e assim idealmente adequados como materiais carreadores para usos cosméticos e farmacêuticos externos e oral ou peroral de acordo com a invenção.

[086] Para clarificação, deve da mesma forma ser mencionado que a fraseologia "agentes formadores de suporte, com proteínas sendo excluídas" dentro do sentido da invenção não exclui a presença de substâncias ativas com base em proteína, tais como enzimas, hormônios etc. Estes agentes formadores de suporte, em particular polissacarídeos, podem da mesma forma ter certos efeitos terapêuticos. Desse modo, o agente formador de suporte alginato (sódio) que é preferivelmente usado, até certo ponto, tem uma ação antiviral, e uma certa ação na re-eptelização- e como um antioxidante e hidratante no cuidado com a pele é designado ácido hialurônico; entretanto, eles não são substâncias ativas dentro do sentido da invenção.

[087] Os artigos moldados usados de acordo com a invenção além disso opcionalmente contêm uma ou mais substâncias auxiliares. Substâncias auxiliares incluem: agentes de ajuste de pH, substâncias de tamponamento, bases ou ácidos inorgânicos e orgânicos, substâncias graxas, tais como óleos minerais, tais como óleos de parafina ou óleos de Vaselina, óleos de silicone, óleos vegetais tais como óleo de coco, óleo de amêndoa doce, óleo de abricó, óleo de milho, óleo de jojoba, azeite de oliva, óleo de abacate, óleo de gergelim, óleo de palma, óleo de eucalipto, óleo de alecrim, óleo de lavanda, óleo de pinheiro, óleo de tomilho, óleo de hortelã, óleo de cardamomo, óleo da flor de laranjeira, óleo de soja, óleo de farelo de trigo, óleo de arroz, óleo de semente de colza e óleo de rícino, óleo de germe de trigo e vitamina E isolada destes, óleo de prímula da noite, Iecitinas vegetais (por exemplo lecitina de soja), esfingolipídios/ceramidas isolados de plantas, óleos ou gorduras animais, tais como sebo, lanolina, óleo butírico, ésteres de ácido graxo, ésteres de álcoois graxos tais como triglicerídeos, e ceras com um ponto de fusão correspondinte à temperatura da pele (ceras animais tais como cera de acelha, cera de carnaúba e cera de candelila, ceras minerais, tais como ceras microcristalinas, e ceras sintéticas, tais como ceras de polietileno ou ceras de silicone), bem como todos os óleos que são adequados para propósitos cosméticos (denominados óleos cosméticos), tal como, por exemplo, aqueles mencionados no tratado de CFTA intitulado Cosmetic Ingredient Handbook, 1a edição, 1988, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, tensoativos além dos tensídeos de lavagem supracitados, tais como dispersantes, emulsificadores etc, cargas, estabilizadores, co-solventes, farmaceuticamente e cosmeticamente geralmente usados ou outros colorantes e pigmentos, em particular aqueles que são usados principalmente para o desígnio de cor dos artigos moldados e não para aplicação e desígnio de cor no corpo humano, tal como aqueles pigmentos e colorantes como aqueles colorantes decorativos, agentes de preservação, agentes amaciantes, lubrificantes listados no grupo de agentes alvos.

[088] Um agente auxiliar particularmente preferido é ácido clorídrico para ajustar o valor de pH desejado de < 7, preferivelmente < 6, mais preferivelmente < 5, particularmente preferivelmente < 4.

[089] Além disso, substâncias auxiliares do grupo de gorduras e óleos, em particular do grupo supracitado de óleos cosméticos, tal como em particular óleo de jojoba, esqualano ou triglicerídeos de ácido caprílico/cáprico (óleo neutro) são preferidas. Outras substâncias auxiliares preferidas de acordo com a invenção são substâncias de tampão reguladoras de pH e cargas inertes.

[090] Geralmente, a classificação das substâncias supracitadas na categoria das substâncias auxiliares dentro do contexto da presente invenção não impede estas substâncias auxiliares de também terem efeitos terapêuticos e/ou cosméticos, que especialmente aplicam-se para os óleos cosméticos preferivelmente usados mencionados.

[091] Substâncias auxiliares podem ser adicionadas aos artigos moldados liofilizados de acordo com a invenção em quantidades de até 25% em peso com base na composição total.

[092] Os artigos moldados de acordo com a invenção servem para uso farmacêutico e cosmético externo e oral ou peroral nos humanos e animais. O uso externo é realizado tal que o artigo moldado de acordo com a invenção é umedecido ou dissolvido com água ou uma solução aquosa que contêm uma ou mais substâncias ativas e/ou uma ou mais substâncias auxiliares. Dependendo da quantidade líquida e da solubilidade do material do artigo moldado usado, o artigo moldado pode ser dissolvido completamente enquanto formando uma solução, ou decomposto enquanto formando um gel.

[093] Preferivelmente, soluções aquosas são usadas as quais além disso contêm álcoois hidratantes, tal como glicerina, butileno glicol ou pentileno glicol, bem como aquelas que têm uma baixa viscosidade (uma viscosidade < 50 mPas) e nenhum ou um teor de óleo meramente baixo (< 10% por cento em peso com base na composição total da solução aquosa). Além disse, tais soluções de ativador são preferidas as quais são livres de íons alcalinos terrosos, tal como em particular íons de cálcio e/ou magnésio (menor que 1% por cento em peso de íons de cálcio e/ou magnésio com base na composição total da solução aquosa contida), bem como aqueles que têm um valor de pH dentre cerca do pH 4,0 a 8,0.

[094] A solução do artigo moldado de acordo com a invenção em uma quantidade de água adequada para uma aplicação de banho está da mesma forma contida, de acordo com-a invenção, no uso externo. Entretanto, o uso é preferivelmente realizado tal que os artigos moldados são umedecidos com uma quantidade pequena de cerca de 0,5 a 5,0 ml de água ou uma solução de substâncias ativas e/ou substâncias auxiliares enquanto formando uma solução ou de um gel, diretamente na pele ou no cabelo ou em um recipiente adequado, decompondo completamente dentro de < 30 segundos. Preferivelmente, os artigos moldados liofilizados são dissolvidos com resíduo no processo. Neste caso, a dissolução preferivelmente ocorre sob influência mecânica leve, por exemplo agitação, fricção, esmagamento ou massageamento.

[095] A presente invenção da mesma forma refere-se a uma combinação que compreende pelo menos um dos artigos moldados usados de acordo com a invenção, bem como pelo menos uma solução aquosa que contém uma ou mais substâncias ativas e/ou pelo menos uma ou mais substâncias auxiliares (denominada uma solução de ativador), em uma disposição espacial (pacote de aplicação, fixe, kit-de-partes etc.). As soluções de substâncias ativas podem ser, por exemplo, soluções de substâncias auxiliares e/ou ativas altamente voláteis que não devem ou não podem ser introduzidas no artigo moldado por liofilização por causa do processo de produção, tal como certas partes de óleos essenciais, perfumes, etc. Estas substâncias auxiliares e/ou ativas podem da mesma forma estar contidas que têm um efeito hidratante que é desejado e preferido em particular com respeito ao uso externo na pele, e que devido a este efeito hidratante ou devido às tendências higroscópicas não pode ser incorporadas no artigo moldado liofilizado de acordo com a invenção, porque Desse modo, a estabilidade das substâncias ativas instáveis à umidade não pode mais ser mantida. '

[096] A configuração de tais combinações de kit-de-partes de, por um lado, artigos moldados de acordo com a invenção e a solução de substância ativa, por outro lado, pode fornecer que os dois componentes são separadamente removidos da disposição de kit-de-partes e são combinados e dissolvidos fora dele para uso adicional. É também concebível, entretanto, que uma combinação dos dois componentes e realizada dentro da própria embalagem de kit-de-partes, e que a composição dissolvida é em seguida diretamente fornecida deste para outro uso cosmético ou farmacêutico externo, oral e/ou peroral. Preferivelmente, isto pode ser feito diretamente pelo usuário final.

[097] Os artigos moldados de acordo com a invenção compreendem pelo menos 50% em peso, preferivelmente 75% em peso ou mais preferivelmente 90% em peso ou mais, ainda mais preferivelmente 95% em peso ou mais de uma ou mais substâncias ativas. Substâncias ativas ácidas instáveis à umidade são particularmente preferidas, em particular aquelas com uma tendência à dissociação eletrolítica e, desse modo, um efeito de redução do ponto de congelamento, tal como, em particular, ácido ascórbico (vitamina C) e seus derivados, e/ou ácido salicílico e seus derivados, tal como ácido acetilsalicílico (ASS).

[098] O teor de substâncias ativas na composição total seca pode ser determinada por métodos de análise reconhecidos adequados, tal como de acordo com DIN, Pharmacopeia, AmtIiche Sammlung von Untersuchungsverfahren (ASU, Official Collection of Testing Methods) etc. A escolha de um método adequado e claro dependente do tipo de substância ativa. Em particular, as substâncias ativas particularmente preferidas tal como ácido ascórbico (vitamina C) e seus derivados, e/ou ácido salicílico e seus derivados, tal como ácido acetilsalicílico (ASS) podem ser analisadas por métodos de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Métodos de HPLC para determinação quantitativa de vitamina C e ácido acetilsalicílico podem ser tirados das monografias oficiais "Aspirin Tablets" e "Ascorbic acid Injections" de USP 31, NF 26 Volume 2, 2008, opcionalmente com° adaptação da preparação de amostra.

[099] Dependendo da quantidade presente e do tipo das substâncias ativas presentes e/ou substâncias auxiliares adicionais possíveis, o artigo moldado de acordo com a invenção contém no máximo cerca de 15% em peso do agente formador de suporte, com base no peso total do artigo moldado liofilizado, preferivelmente no máximo ou menor que 10, mais preferivelmente no máximo 7, ainda mais preferivelmente menor que 5% em peso do agente formador de suporte, em cada caso com base na composição total dos artigos moldados liofilizado, com polissacarídeos, tal como alginato de sódio ou ácido hialurônico, ou poliaminossacarídeos, tal como quitosana, ou polissacarídeos cationicamente modificados, tal como amido cationicamente modificado ou carboximetilcelulose cationicamente modificada, sendo particularmente preferido.

[100] O teor integral de agentes formadores de suporte na composição total seca pode neste caso ser determinado por hidrólise das cadeias de polímero presentes com uma detecção cromatográfica quantitativa subsequente dos componentes de monômero individuais. No evento este método não pode ser usado por causa de uma combinação especial de agentes formadores de suporte diferentes e substâncias ativas e auxiliares especiais, o teor de polímero quantitativo pode ser determinado matematicamente pela diferença entre o peso total e as substâncias ativas e auxiliares quantitativamente determináveis e água. Os métodos quantitativos para determinar os componentes individuais da receita são adotados das coleções oficiais de métodos já mencionadas acima.

[101] Os artigos moldados podem conter até cerca de 25% em peso de uma ou mais substâncias auxiliares, preferivelmente até 10% em peso, mais preferivelmente menor que 5% em peso de uma ou mais substâncias auxiliares, com base na composição total.

[102] Uma substância auxiliar preferida é selecionada a partir do grupo de gorduras e óleos, em particular do grupo' de óleos cosméticos. Eles podem estar contidos nos artigos moldados de acordo com a invenção em uma quantidade de até 50% em peso, mais preferivelmente 25% em peso.

[103] Outras substâncias auxiliares preferidas são selecionadas a partir do grupo de agentes de ajuste de pH, ácido clorídrico sendo preferido particularmente neste caso que é opcionalmente usado para ajustar o valor de pH das composições de artigo moldado em pH < 7, preferivelmente < 6, mais preferivelmente < 5, ainda mais preferivelmente < 4. Se a composição de substâncias ativas, agentes formadores de suporte e opcionalmente outras substâncias auxiliares como tais já tem um valor de pH < 7, que é desejado de acordo com a invenção, em seguida, claro, a adição de agentes de ajuste de pH e dispensada.

[104] Opcionalmente, os artigos moldados da mesma forma contêm resíduos de água. Porém, visto que as substâncias ativas contidas nos artigos moldados, de acordo com a invenção, devem ser estabilizadas particularmente contra umidade, o teor de água deve ser mantido tão baixo quanto possível. Dependendo do tipo de substância ativa (hidrofílica, hidrofóbica), o teor de água pode ser até 10% em peso com base na composição total. o teor de água pode mudar depois que a produção do artigo moldado liofilizando-se durante o armazenamento; como uma regra, aumenta. Preferivelmente, o teor de água do artigo moldado depois que sua produção é no máximo 10% em peso, preferivelmente menor que 5% em peso, mais preferivelmente menor que 1% em peso, com isto tendo sido encontrado, surpreendentemente, que, devido ao método de acordo com a invenção para produzir os artigos moldados de acordo com a invenção, que inclui como uma característica essencial da invenção o ajuste do valor de pH da composição a um valor de pH < 7, preferivelmente < 6, mais preferivelmente < 5, ainda mais preferivelmente < 4, a umidade residual pode ser reduzida significativamente durante a secagem dos artigos moldados quando comparada aos artigos moldados conhecidos, que são produzidos sem uma tal etapa de ajuste do valor de pH, como descrito, por exemplo, em DE 10248314. Devido à umidade residual mais baixa dos artigos moldados causada por produção, uma estabilização adicional das substâncias ativas pode ser alcançada.

[105] Um artigo moldado particularmente preferido compreende: - > 50% por cento em peso de uma ou mais substâncias ativas, em particular substâncias ativas ácidas, tal como ácido ascórbico (vitamina C) ou seus derivados, ou ácido salicilico ou seus derivados, tal como ácido acetilsalicílico (ASS) - < 15% em peso de um ou mais agentes formadores de suporte, preferivelmente agente formador de suporte de baixa viscosidade, em particular polissacarídeos, tal como ácido hialurônico e/ou alginato de sódio, em particular alginato de sódio livre de cálcio, ou agentes formadores de suporte catiônicos, tal como em particular quitosana do grupo de poliaminossacarídeos, ou polissacarídeos cationicamente modificados, tal como amido cationizado ou carboximetilcelulose cationizada. - < 25% por cento em peso de uma ou mais substâncias auxiliares, tal como, em particular, óleos cosméticos bem como agentes de ajuste de pH, tal como ácido clorídrico, e - até 10% em peso, preferivelmente até 5% em peso, mais preferivelmente menor que 1% em peso de água, com a condição que o artigo moldado não compreenda nenhuma proteína como agentes formadores de suporte, e que seu 1% em peso da solução ou suspensão em água, a 20°C, tenha um valor de pH < 7.

[106] Preferivelmente, o artigo moldado usado de acordo com a invenção, tal como aquele da composição supracitada, compreendendo pelo menos 50% em peso de uma ou mais substâncias ativas e no máximo 15% em peso de um ou mais agentes formadores de suporte, com proteínas sendo excluídas, tem - um valor de pH < 6, mais preferivelmente < 5, ainda mais preferivelmente < 4, medido em seu 1% em peso da solução ou suspensão em água a 20°C, - uma densidade de 0,005 g/cm3 a 0,8 g/cm3 preferivelmente 0,01 g/cm3 a 0,8 g/cm3, - um volume de 0,1 cm3 a 6 cm3, preferivelmente 0,8 cm3 a 6 cm3, - um diâmetro (distância máxima entre dois pontos do artigo moldado) de pelo menos 6 mm, e/ou - preferivelmente uma configuração. esférica, particularmente preferivelmente a forma de uma esfera.

[107] Os artigos moldados de acordo com a invenção constituem artigos moldados porosos com uma distribuição homogênea dos ingredientes (com a exceção de revestimentos opcionalmente presentes).

[108] Os artigos moldados de acordo com a invenção, tal como, por exemplo, aqueles como mencionado acima, são dissolvidos preferivelmente com um liquido aquoso/solução de ativador, que compreende: - pelo menos 70% em peso de água, - pelo menos 5% em peso de poliálcoois, - até 10% em peso de uma ou mais substâncias ativas, tal como, em particular, aquelas do grupo das substâncias ativas cosméticas - até 20% em peso de uma ou mais substâncias auxiliares, tal como em particular aquelas do grupo de óleos cosméticos, tal como em particular triglicerídeos de ácido caprílico/cáprico e emulsificadores adequados, e que tem um valor de pH de 5-7 e, além disso, um teor de íons alcalinos terrosos, tal como, em particular, íons de cálcio e/ou magnésio menores que 1% em peso.

[109] A taxa de dissolução dos artigos moldados usados de acordo com a invenção, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU é menor que 30 segundos, ainda mais preferivelmente menor que 20 segundos (no caso de artigos moldados com um diâmetro de 11 mm, há hidratação completa sem núcleo reconhecível depois de < 10 segundos)

[110] Os artigos moldados de acordo com a invenção podem ser obtidos por um método que compreende as seguintes etapas: (a) preparar uma solução aquosa ou suspensão que compreende um ou mais agentes formadores de suporte, com proteínas sendo excluídas, uma ou mais substâncias ativas, bem como uma ou mais substâncias auxiliares, (b) opcionalmente ajustar o valor do pH desta suspensão ou solução aquosa em pH < 7, (c) verter a mistura em um molde, (d) congelar a mistura no molde, e (e) liofilizar a mistura congelada enquanto formando o artigo moldado.

[111] Preferivelmente, o valor de pH da solução aquosa ou suspensão e ajustado na etapa (b) a um valor de. pH < 6, ainda mais preferivelmente a um valor de pH < 4.

[112] Opcionalmente, outras etapas podem ser realizadas entre estas etapas; em particular, é possível remover o artigo moldado congelado do molde depois da etapa (d). Além disso, é possível realizar em seguida um processo da superfície dos artigos moldados congelados por processo mecânico ou por aplicação ou pulverização com, por exemplo, soluções de substância ativas, soluções corantes e/ou agentes que modificam a taxa de dissolução. Preferivelmente, entretanto, o artigo moldado não tem um revestimento de superfície e é homogeneamente configurado, no sentido dos componentes que são distribuídos igualmente em cima do artigo moldado inteiro.

[113] Convenientemente, a produção é realizada preparando-se primeiro uma solução aquosa do agente formador de suporte e subsequentemente adicionando-se e misturando-se na(s) substância(s) ativa(s) bem como opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares. Opcionalmente, depois de misturar todos os componentes, 0 valor de pH desejado é ajustado a < 7, preferivelmente < 6, mais preferivelmente < 5, ainda mais preferivelmente < 4, opcionalmente adicionando-se as substâncias auxiliares do grupo dos agentes de ajuste de pH.

[114] Para fornecer o artigo moldado com uma estabilidade mecânica suficiente, é necessário para a solução ou suspensão ter uma certa concentração do agente formador de suporte que, porém, de acordo com a invenção é no máximo 15% em peso com base na composição total liofilizada. A concentração exata respectiva depende, claro, do tipo de agente formador de suporte usado. Convenientemente, é cerca de pelo menos 0,3% em peso com base na quantidade total da solução, preferivelmente pelo menos cerca de 0,5% em peso a cerca de 1,0% em peso, preferivelmente menor que 3,0% em peso, ainda mais preferivelmente menor que 1,5% em peso (peso do agente formador de suporte com base no peso total da solução).

[115] A quantidade dos sólidos contidos na solução ou suspensão, tais como agentes formadores de suporte, substâncias ativas e substâncias auxiliares e uma influência importante na densidade (peso do artigo moldado relativo ao volume da forma geométrica do artigo moldado) do artigo moldado obtido. A densidade é, por sua vez, uma quantidade importante para a porosidade do artigo moldado, e desse modo para a taxa de dissolução do artigo moldado quando umedecido com água ou uma solução de substâncias auxiliares e/ou ativas. A estrutura porosa de artigos moldados liofilizados é uma base essencial para a solubilidade rápida porque uma troca íntima entre a fase aquosa e o artigo moldado sólido pode ocorrer durante o processo de reidratação devido a área de superfície grande no material poroso. Quanto mais alta a concentração das substâncias ativas, do agente formador de suporte bem como, opcionalmente, das substâncias auxiliares na solução, mais alta a densidade se torna, e desse modo, mais baixo o grau de porosidade do artigo moldado e vice- versa. Entretanto, o grau de porosidade dos artigos moldados não depende só da densidade do material. De preferência, a porosidade do material é substancialmente uma função de dois parâmetros, a densidade do material e o tamanho do cristal de gelo. Teores sólidos altos na suspensão aquosa aumentam a densidade do material no produto final liofilizado e reduzem a superfície de contato entre o agente/sólido de reidratação. Gradientes de congelamento grandes Ievam a cristais de gelo pequenos, que levam às superfícies de material interno grandes, que por sua vez, promovem a reidratação. Desse modo, densidades de material pequenas e cristais de gelo pequenos são vantajosos para a rápida umectação e dissolução dos artigos moldados liofilizados.

[116] Se concentrações altas de substâncias ativas que diminuem o ponto de congelamento de água devido a sua dissociação eletrolítica, tal como ácido ascórbico (vitamina “C) ou ácido acetilsalicílico, são agora usadas na emulsão, em seguida cristais de gelo grandes formam-se como uma regra, e problemas gerais no processo de congelamento surgem. Um grande teor de água não congelável com concentrações altas de substâncias ativos resulta, que por conseguinte leva a um colapso estrutural parcial do produto final liofilizado durante a liofilização. O artigo moldado "descongela".

[117] Com respeito à densidade/grau de porosidade e taxa de dissolução, respectivamente, a formulação da receita e a produção dos artigos moldados de acordo com a invenção são organizadas tal que as densidades dos artigos moldados que podem ser obtidos com isto são convenientemente cerca de 0,01 g/cm3 a 0,8 g/cm3, preferivelmente cerca de 0,015 g/cm3 a 0,5 g/cm3, preferivelmente cerca de 0,02 g/cm3 a 0,25 g/cm3. O termo densidade como é presentemente usado denota o peso do artigo moldado relativo ao volume da forma geométrica exterior da composição.

[118] O peso dos artigos moldados individuais é, claro, dependente do seu tamanho. Geralmente, o peso dos artigos moldados individuais é cerca de 10 a 300 mg, preferivelmente 20 a 200 mg. Por exemplo, esferas com um diâmetro de 11 mm têm um peso na faixa de, preferivelmente, 20 a 150 mg, mais preferivelmente 50 a 125 mg. Faixas preferidas correspondentes são calculados para esferas que têm outros diâmetros.

[119] Com respeito à formação/grau de cristal de gelo de porosidade, foi constatado, surpreendentemente, que os problemas de descongelamento e a formação acompanhante de cristais de gelo grandes com um teor alto de água não congelável durante a incorporação de concentração alta de substâncias ativas, em particular, das substâncias ativas ácidas com grupos de ácido-base dissociáveis podem ser resolvidos, por um lado, ajustando-se o valor de pH a um pH < 7, preferivelmente < 6, mais preferivelmente < 5, ainda mais preferivelmente < 4 para trocar de o equilíbrio de ácido-base em favor do ácido não dissociado, e, por outro lado, pela seleção de uma geometria de congelamento na qual o artigo moldado é congelado simultaneamente em todos os lados em pelo menos < -20°C. Este método, congelamento dentro de um molde, “por exemplo, soprando com ar frio, reduziu a proporção de água não descongelável a um mínimo, de forma que subseqúentemente, a secagem possa ocorrer em temperaturas mais altas, que por usa vez reduzem os custos para o processo de liofilização consideravelmente. Além disso, uma configuração esférica, tal como, em particular, uma geometria de esfera, é benéfica para secar os artigos moldados com teores altos de substâncias ativas, porque, devido à relação de área/volume de superfície benéfica da forma esférica, a sublimação através do produto é simétrica para todos os lados e direcionadas às distâncias pequenas que, por sua vez, facilitam o transporte de vapor durante a sublimação.

[120] A solução que é submetida a liofilização é preferivelmente preparada tal que uma solução do agente formador de suporte é primeiro preparada, e as substâncias ativas ou substâncias auxiliares possivelmente presentes são em seguida incorporadas na solução do agente formador de suporte. Se substâncias ativas solúveis em óleo forem usadas, elas são preferivelmente dissolvidas em óleos que são opcionalmente usados como substâncias auxiliares (em particular esqualano, óleo de jojoba e triglicerídeos) e em seguida adicionadas à solução do agente formador de suporte. Este método de produção é vantajoso pelo fato de que as soluções ou suspensões estáveis formam-se em um curto tempo. Nenhuma ou apenas quantidades pequenas de emulsificadores ou tensoativos, tais como tensídeos, são requeridos, e nenhuma separação de fase da solução ou suspensão ocorre durante o processo se substâncias ativas ou auxiliares solúveis em óleo ou oleosas forem usadas. Preferivelmente, entretanto, substâncias ativas solúveis em água são usadas.

[121] A solução ou suspensão assim produzida é em seguida vertida em moldes que têm cavidades das formas geométricas desejadas que correspondem aos artigos moldados. O molde consiste preferivelmente em borracha, borracha de silicone, borracha vulcanizada (borracha) etc. Moldes de borracha são preferidos. Os materiais de molde podem opcionalmente ser revestidos. As cavidades dos artigos moldados nos quais a solução é vertida geralmente têm a forma do artigo moldado desejado. Isto é, o volume da cavidade corresponde substancialmente ao volume do artigo moldado que é obtido depois.

[122] Como o volume das soluções ou suspensões preenchidas nas cavidades aumenta durante o congelamento (diferença na densidade entre água e gelo), as cavidades não são geralmente preenchidas completamente. Desta maneira, artigos moldados completamente simétricos são obtidos. Por exemplo, isto não é possível de acordo com o método de gotejamento em soluções criogênicas (tal como em nitrogênio líquido), porque nesse caso, a distribuição de temperatura assimétrica ocorre, de forma que desvios maiores ou menores de uma forma regular resultam toda vez. Tais artigos moldados irregularmente modelados, porém, não são desejados especialmente na área de produtos finais cosméticos. Como uma regra, isto significa que artigos moldados produzidos de acordo com o método de gotejamento requerem pós- processamento mecânico, que não é necessário de acordo com o método quando é usado de acordo com a invenção. No caso de artigos moldados produzidos com o método de gotejamento, tal pós-processamento torna-se ainda mais necessário com um volume crescente do artigo moldado, porque as irregularidades externas significantes ocorrem neste método, que torna-se mais evidente no caso de artigos moldados grandes.

[123] Depois que a solução foi preenchida nas cavidades do molde, a solução ou suspensão é congelada. O resfriamento ou congelamento da solução pode ocorrer, como tal, de qualquer forma, tal como, por exemplo, soprando-se com ar frio, resfriando aplicando-se em uma placa pela qual a salmoura de resfriamento flui, ou também submergindo-se os moldes em gases líquidos, tal como submergindo-se em nitrogênio líquido. A taxa de resfriamento no processo tem um efeito no tamanho dos cristais de gelo formados. Eles, por sua vez, têm um efeito na distribuição de tamanho de poro do artigo moldado formado. Se poucos cristais grandes são formados, em seguida o artigo moldado exibe poucos poros grandes, que não são desejados pelas razões supracitadas, isto é, os problemas de descongelamento durante a incorporação de concentrações grandes do ponto de descongelamento que diminuem as substâncias ativas. Se muitos cristais pequenos são formados, em seguida o artigo moldado tem muitos poros pequenos. Quanto mais alta a taxa de resfriamento da solução ou suspensão, menor os cristais se tornam. Como já foi explicado, geometrias de congelamento nas quais os artigos moldados são congelados simultaneamente de todos os lados em pelo menos < -20°C são preferidas.

[124] A temperatura de congelamento requerida depende, entre outras coisas, de que tamanho a ação de redução do ponto de congelamento dos agentes ativos ou substâncias auxiliares contidas na solução ou suspensão é convenientemente, a temperatura está abaixo do ponto de congelamento da água, até a temperatura de nitrogênio líquido (-196°C). Preferivelmente, a temperatura de congelamento é cerca de -20°C a -80°C, preferivelmente - 25°C a -45°C. Depois que a solução ou suspensão foi congelada, os artigos moldados são removidos do molde e submetidos ao pós-processamento, se necessário. O pós-processamento pode ocorrer mecanicamente, por exemplo, por processamento de superfície (moagem, encrespamento). Além disso, um tratamento por revestimento e possível, tal como pulverização com uma solução salina, por exemplo para formar formas menos solúveis dos agentes formadores de suporte, em particular no caso de uso de alginato de sódio e soluções salinas de íons de metal multivalentes. Além disso, uma solução colorida pode ser aplicada superficialmente nos artigos moldados congelados, os quais resultam em artigos moldados coloridos.

[125] Os artigos moldados são submetidos em seguida ao processo de liofilização. A liofilização pode ocorrer de uma maneira conhecida por si própria, de acordo com processos de liofilização geralmente conhecidos tal como da mesma forma descrito, por exemplo, em DE 4328329 C2, em DE 4028622 C2 ou em DE 10350654 A1.

[126] A invenção inclui em particular as seguintes modalidades preferidas: 1. Artigo moldado liofilizado, caracterizado pelo fato de que compreende: > 50% em peso de uma ou mais substâncias ativas e <15% em peso de um ou mais agentes formadores de suporte, com proteínas sendo excluídas, bem como opcionalmente um ou mais substâncias auxiliares, em cada caso com base na composição total do artigo moldado liofilizado, e cuja suspensão ou solução a 1 % em peso em água, a 20°C, tem um valor de pH < 7. 2. Artigo moldado liofilizado de acordo com a modalidade 1, compreendendo um teor de substâncias ativas de > 75% em peso, mais preferivelmente > 90% em peso, ainda mais preferivelmente > 95 % em peso, em cada caso com base na composição total do artigo moldado liofilizado. 3. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 ou 2, em que uma suspensão ou solução a 1% em peso de substância ativa em água, a 20°C, tem um valor de pH < 7. 4. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que a substância ativa é selecionada a partir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor de pKa < 7 a 25°C. 5. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que a substância ativa é selecionada a partir do grupo que consiste em ácido ascórbico e seus derivados, e ácido salicílico e seus derivados, em particular ácido acetilsalicílico, ácido clofírico, ibuprofeno, genfibrozil, fenoprofeno, naproxeno, cetoprofeno, indometacina, bezafibrato, ácido de tolfenamina, diclofenaco, ácido de meclofenamina, paracetamol, acitretina, acrivastina, ácido azeláico, cromolina, ácido etacrínico, furosemida, penicilina e derivados dos mesmos, vitamina A e derivados dos mesmos; ácido de risedronic e derivados dos mesmos, ácido Iipóico e ursodiol. 6. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, que, com base na composição total do artigo moldado liofilizado, contém > 50% em peso de uma substância ativa do grupo ácido ascórbico e seus derivados. 7. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, que, com base na composição total do artigo moldado liofilizado, contém > 50% em peso de uma substância ativa do grupo ácido salicílico e seus derivados, preferivelmente do grupo ácido acetilsalicílico e seus derivados. 8. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7, com um teor de agentes formadores de suporte de < 10% em peso, mais preferivelmente < 5% em peso, em cada caso com base na composição total do artigo moldado liofilizado. 9. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 8, em que os agentes formadores de suporte são selecionados a partir do grupo dos polissacarídeos, poliaminossacarídeos, glicosaminoglicanos e/ou polímeros sintéticos ou misturas dos mesmos, preferivelmente a partir do grupo de polissacarídeos e poliaminossacarídeos. 10. Artigo moldado liofilizado de acordo com a modalidade 9, em que pelo menos um agente formador de suporte é selecionado a partir do grupo dos agentes formadores de suporte catiônicos. 11. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 10, em que pelo menos um agente formador de suporte é quitosana e/ou amido cationizado e/ou carboximetilcelulose cationizada. 12. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, em que pelo menos um agente formador de suporte é selecionado a partir do grupo de alginatos, preferivelmente a partir do grupo de alginatos de sódio. 13. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 12, cuja suspensão ou solução a 1 % em peso em água, a 20°C, tem um valor de pH < pH 6,0, preferivelmente < pH 5,0, mais preferivelmente < pH 4,0. 14. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 13, cuja suspensão ou solução a 1 % em peso em água, a 20°C, têm um valor de pH < pH 6,0, e em que a substância ativa é selecionada a partir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor de pKa < 7 a 25°C. 15. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14, cuja suspensão ou solução a 1 % em peso em água, a 20°C, tem um valor de pH < pH 4,0, e em que a substância ativa e selecionada a partir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor de pKa < 7 a 25°C. 16. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 13, com um teor de agentes formadores de suporte de < 15% em peso, com base na composição total do artigo moldado liofilizado, e em que a substância ativa é selecionada a partir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor de pKa < 7 a 25°C. 17. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 16, que decompõe-se completamente dentro de < 30 segundos quando o líquido é adicionado. 18. Artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 17, que tem um volume de 0,1 cm3 a 6 cm3, uma densidade de 0,01 g/cm3 a 0,8 g/cm3 e/ou a forma geométrica de uma esfera com um diâmetro de pelo menos 6 mm. 19. Método para produzir um artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, compreendendo as seguintes etapas: (a) preparar uma solução aquosa ou suspensão que compreende um ou mais agentes formadores de suporte, com proteínas sendo excluídas, uma ou mais substâncias ativas, bem como uma ou mais substâncias auxiliares, (b) opcionalmente ajustar o valor do pH desta suspensão ou solução aquosa em pH < 7, (c) verter a mistura em um molde, (d) congelar a mistura no molde, e (e) liofilizar a mistura congelada enquanto formando o artigo moldado. 20. Método de acordo com a modalidade 19, em que a mistura congelada da etapa (d) e tirada do molde antes da secagem por congelamento de acordo com a etapa (e). 21. Método de acordo com qualquer uma das modalidades .19 ou 20, em que o valor de pH é ajustado em pH < 6, preferivelmente em pH < 4, na etapa (b). 22. Artigo moldado liofilizado que pode ser obtido conforme o método de acordo com quaisquer das modalidades 19 a 21. 23. Uso do artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18 ou 22, como um agente cosmético. 24. Uso do artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18 ou 22, como um agente farmacêutico. 25. Uso de acordo com a modalidade 23 ou 24, em que a aplicação ocorre externamente. 26. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 25, em que o artigo moldado liofilizado é umedecido com água ou uma solução aquosa de uma ou mais substâncias ativas e/ou, opcionalmente, substâncias auxiliares, e se decompõe e é em seguida aplicado sobre a pele ou cabelo. 27. Uso do artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18 ou 22, para a aplicação oral ou peroral de substâncias ativas. 28. Combinação de kit-de-partes, compreendendo pelo menos um artigo moldado liofilizado de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18 ou 22, bem como pelo menos uma solução aquosa que compreende uma ou mais substâncias ativas e/ou, opcionalmente, uma ou mais substâncias auxiliares, em um arranjo de espaço combinado. 29. Uso da combinação de kit-de-partes de acordo com a modalidade 28, como um agente cosmético. 30. Uso da combinação de kit-de-partes de acordo com a modalidade 28, como um agente terapêutico. 31. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 27 e 29 a 30, que é realizado diretamente pelo usuário final.

[127] Além disso, a invenção é ilustrada em mais detalhe pelos seguintes exemplos. EXEMPLOS EXEMPLO 1 (ESFERA DE ÁCIDO ASCÓRBICO, DIÂMETRO 11 MM)

[128] Ácido ascórbico com ácido hialurônico 1,0 g de ácido hialurônico 16,0 g de ácido ascórbico 83,0 g de água

[129] 1,0 g de ácido hialurônico é adicionado a 83,0 g de água com agitação, e homogeneamente misturado. 16,0 g de ácido ascórbico são em seguida adicionados com agitação, a mistura que tem um valor de pH < 3,0, é mantida em uma temperatura de 0-10°C no processo. A mistura homogênea (desgaseificada) é vertida em moldes, congelada através de sopro de ar, retirada do molde e subsequentemente liofilizada de uma maneira conhecida por si própria.

[130] O artigo moldado liofilizado contém: 94,1 % em peso de ácido ascórbico 5,9% em peso de ácido hialurônico

[131] A taxa de dissolução dos artigos moldados liofilizados, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU, é menor que 10 segundos. EXEMPLO 2 (ESFERA DE ÁCIDO ASCÓRBICO, DIÂMETRO 11 MM)

[132] Uma mistura como no exemplo 1 é ajustada em pH 3,0 com solução de hidróxido de sódio diluída (0,1 mol/L) antes de ser preenchida em moldes.

[133] A taxa de dissolução dos artigos moldados liofilizados, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU, é menor que 5 segundos. EXEMPLO 3 (ESFERA DE ÁCIDO ASCÓRBICO, DIÂMETRO 13MM)

[134] Ácido ascórbico com quitosana 0,9 g de quitosana 17,6 g de ácido ascórbico 81,5 g de água

[135] 0,9 g de Quitosana é adicionado a 81,5 g de água com agitação, e homogeneamente misturado. A quitosana é dissolvida adicionando- se ácido clorídrico concentrado, e um valor de pH de 3,0 é fixado após a dissolução do quitosana. 17,6 g de ácido ascórbico são em seguida adicionado com agitação, a mistura que tem um valor de pH < 3, é mantida em uma temperatura de 0-10°C no processo. A mistura homogênea (desgaseificada) é vertida em moldes, congelada através de sopro de ar, retirada do molde e subsequentemente liofilizada de uma maneira conhecida por si própria.

[136] O artigo moldado liofilizado contém: 95,1% em peso de ácido ascórbico 4,8% em peso de quitosana

[137] A taxa de dissolução dos artigos moldados liofilizados, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU, é menor que 10 segundos. EXEMPLO 4 (ESFERA DE ÁCIDO ASCÓRBICO, DIÂMETRO 1 3MM)

[138] Uma mistura como no exemplo 3 é ajustada em pH 3 com solução de hidróxido de sódio diluída (0,1 mol/L) antes de ser preenchida em moldes.

[139] A taxa de dissolução dos artigos moldados liofilizados, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU, é menor que 10 segundos. EXEMPLO 5 (ESFERA DE ÁCIDO ASCÓRBICO COM ALGINATO + CARBOXIMETILCELULOSE + ÁCIDO HIALURÔNICO, DIÂMETRO 15MM) 0,5 g de alginato de sódio 0,5 g de hialuronato de sódio 0,5 g de carboximetilcelulose sódica 9,0 g de ácido ascórbico 89,5 g de água

[140] 0,5 g de Alginato de sódio, 0,5 g de hialúronato de sódio e 0,5 g de carboximetilcelulose sódica são adicionados a 89,5 g de água com agitação, e 9,0 g de ácido ascórbico homogeneamente misturados são adicionados em seguida com agitação, a mistura tendo um valor de pH < 3, é mantida em uma temperatura de 0-10°C no processo. A mistura homogênea (desgaseificada) é vertida em moldes, congelada através de sopro de ar, retirada do molde e subsequentemente liofilizada de uma maneira conhecida por si própria.

[141] O artigo moldado liofilizado contém: 85,7% em peso de ácido ascórbico. 4,8% em peso de ácido hialurônico 4,8% em peso alginato de sódio 4,8% em peso de carboximetilcelulose sódica

[142] A taxa de dissolução dos artigos moldados liofilizados, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU, é menor que 10 segundos. EXEMPLO 6 (ÁCIDO ACETILSALICÍLICO COM ALGINATO, DIÂMETRO 9 MM) 0,8 g de alginato de sódio 0,3 de carragenina 5,0 g de óleo neutro 4,0 g de óleo de rícino hidrogenado de PEG-40 13,0 g de ácido acetilsalicílico 76,9 g de água

[143] 0,8 g de alginato de sódio, 0,3 g de carragenina são adicionados a 76,9 g de água com agitação, e homogeneamente misturados. 13g de ácido acetilsalicílico são suspensos em 5 g de óleo neutro e 4 g óleo de rícino hidrogenado de PEG-40. A suspensão é adicionada à suspensão de alginato-carragenina com agitação. A mistura é ajustada em seguida em um valor de pH < 3 com ácido clorídrico diluído. A mistura homogênea (desgaseificada) é vertida em moldes, congelada através de sopro de ar, retirada do molde e subsequentemente liofilizada de uma maneira conhecida por si própria.

[144] O artigo moldado liofilizado contém: 56,3% de ácido acetilsalicílico 21 ,6% de óleo neutro 17,3% de óleo de rícino hidrogenado de PEG-40 3.5 % de alginato de sódio 3.6 % de carragenina

[145] A taxa de dissolução dos artigos moldados liofilizados, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU, é menor que 10 segundos. EXEMPLO 7 (ESFERA DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO COM QUITOSANA, DIÂMETRO 9 MM) 1,0 g de quitosana 5,0 g de óleo neutro 4,0 g de óleo de rícino hidrogenado de PEG-40 13,0 g de ácido acetilsalicílico 77,0 g de água

[146] 1,0 g de quitosana é adicionado a 77,0 g de água com agitação enquanto adicionando ácido clorídrico concentrado e dissolvido. A solução de quitosana é trazida a um valor de pH de 3,0. 13 g de ácido acetilsalicílico são suspensos em 5 g de óleo neutro e 4 g de óleo de rícino hidrogenado de PEG-40. A suspensão é adicionado à suspensão de quitosana com agitação.

[147] A mistura é ajustada em seguida a um valor de pH < 3 com ácido clorídrico diluído. A mistura homogênea (desgaseificada) é vertida em moldes, congelada através de sopro de ar, retirada do molde e subsequentemente liofilizada de uma maneira conhecida por si própria.

[148] O artigo moldado liofilizado contém: 56,5% de ácido acetilsalicílico 21,8% de óleo neutro 17,4% de óleo de rícino hidrogenado de PEG-40 4,3% de quitosana

[149] A taxa de dissolução dos artigos moldados liofilizados, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU, é menor que 5 segundos. EXEMPLO 8 (ESFERA DE ÁCIDO ASCÓRBICO + AMIDO CATIONIZADO, DIÂMETRO 11 MM)

[150] Ácido ascórbico com amido cationizado 2,0 g de amido cationizado 16,0 g de ácido ascórbico 82,0 g de água

[151] 2,0 g de amido cationizado são adicionados a 82,0 g de água com agitação, e homogeneamente misturados. 16,0 g de ácido ascórbico são adicionados em seguida com agitação, a mistura que tem um valor de pH < 3,0, é mantida em uma temperatura de 0-10°C no processo. A mistura homogênea (desgaseificada) é vertida em moldes, congelada através de sopro de ar, retirada do molde e subsequentemente liofilizada de uma maneira conhecida por si própria.

[152] O artigo moldado liofilizado contém: 11,1% em peso de amido cationizado 88,9% em peso de ácido ascórbico

[153] A taxa de dissolução dos artigos moldados liofilizados, medida de acordo com um método para medir o "tempo de desintegração dos comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU, é menor que 5 segundos.

Claims

1. ARTIGO MOLDADOLIOFILIZADO, caracterizado por compreender uma ou mais substâncias ativas selecionadas a partir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor de pKa < 7 a 25°C, e <15% em peso de um ou mais agentes formadores de suporte, com proteínas sendo excluídas, bem como opcionalmente um ou mais substâncias auxiliares, em cada caso com base na composição total do artigo moldado liofilizado, e cuja suspensão ou solução a 1 % em peso em água, a 20°C, tem um valor de pH < 7, em que o artigo moldado liofilizado, com base na composição total do artigo moldado liofilizado, contém > 50% em peso de uma substância ativa do grupo de ácido ascórbico e seus derivados ou do grupo de ácido salicílico e seus derivados, em que os agentes formadores de suporte são selecionados a partir do grupo dos polissacarídeos, poliaminossacarídeos, glicosaminoglicanos e/ou polímeros sintéticos ou misturas dos mesmos, em que pelo menos um agente formador é selecionado a partir do grupo de quitosana, amido cationizado e carboximetilcelulose cationizada.

2. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender um teor de substâncias ativas de > 75% em peso, com base na composição total do artigo moldado liofilizado.

3. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um teor de agentes formadores de suporte de < 10% em peso, com base na composição total do artigo moldado liofilizado.

4. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela suspensão ou solução a 1% em peso em água, a 20°C, ter um valor de pH < 4,0.

5. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se decompor completamente dentro de < 30 segundos quando o líquido é adicionado.

6. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por, com base na composição total do artigo moldado liofilizado, conter > 50% em peso de uma substância ativa do grupo de ácido ascórbico e seus derivados, ou do grupo de ácido salicílico e seus derivados.

7. MÉTODO PARA PRODUZIR UM ARTIGO MOLDADO LIOFILIZADO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) preparar uma solução aquosa ou suspensão que compreende um ou mais agentes formadores de suporte, com proteínas sendo excluídas, uma ou mais substâncias ativas, bem como uma ou mais substâncias auxiliares, em que pelo menos um agente formador é selecionado a partir do grupo de quitosana, amido cationizado e carboximetilcelulose cationizada, (b) opcionalmente ajustar o valor do pH desta suspensão ou solução aquosa em pH < 7, (c) verter a mistura em um molde, (d) congelar a mistura no molde, e (e) liofilizar a mistura congelada enquanto formando o artigo moldado.

8. ARTIGO MOLDADO LIOFILIZADO, caracterizado por ser obtido pelo método, conforme definido na reivindicação 7.

9. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por, com base na composição total do artigo moldado liofilizado, conter > 50% em peso de uma substância ativa do grupo de ácido ascórbico e seus derivados ou do grupo de ácido salicílico e seus derivados.

10. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por um teor de agentes formadores de suporte de < 10% em peso, com base na composição total do artigo moldado liofilizado.