ES2636981T3 - Composición de principio activo liofilizada - Google Patents
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Abstract
Cuerpo moldeado liofilizado, caracterizado por que contiene < 50 % en peso de uno o varios principios activos, seleccionados del grupo de los principios activos ácidos con un valor de pKa 5 a 25 ºC de <= 7, y <= 15 % en peso de uno o varios formadores de estructura, estando excluidas proteínas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, así como dado el caso uno o varios coadyuvantes, referidos en cada caso a la composición total del cuerpo moldeado liofilizado, y cuyas solución o suspensión al 1 por ciento en peso en agua a 20 ºC presentan un valor de pH < 7.
Description
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DESCRIPCION
Composicion de principio activo liofilizada
La invencion se refiere a cuerpos moldeados liofilizados que contienen > 50 % en peso de uno o varios, seleccionados del grupo de los principios activos acidos con un valor de pKa a 25 °C de < 7, y < 15 % en peso de uno o varios formadores de estructura, estando excluidas protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, as! como dado el caso uno o varios coadyuvantes, respectivamente referido a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado, cuya solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C presenta un valor de pH < 7.
Ademas, la invencion se refiere a procedimientos para la preparacion de estos cuerpos moldeados liofilizados, la combinacion de tales cuerpos moldeados liofilizados en disposiciones de kits de partes junto con soluciones acuosas, as! como al uso de los cuerpos moldeados liofilizados y de las combinaciones de kits de partes para aplicacion farmaceutica y cosmetica.
Una serie de principios activos importantes y de alta potencia para la aplicacion farmaceutica o cosmetica son conocidos por ser inestables y por alterarse o descomponerse , debido a las influencias externas, de tal forma que la accion deseada en la composicion en la que estan contenidos ya no puede cumplirse o no puede cumplirse suficientemente, o que los principios activos alterados o sus productos secundarios descompuestos incluso desarrollan una accion perjudicial. Entre tales principios activos labiles pueden mencionarse aqul especialmente aquellos principios activos que presentan una alta inestabilidad frente a influencias termicas, as! como aquellos que son altamente sensibles a luz, humedad y/u oxidacion.
Por tanto, existio un interes central en llevar tales principios activos altamente potentes y altamente inestables, y en peligro de ser descompuestos, a una forma que hiciera posible una alta estabilidad y a largo plazo y acompanada de una buena capacidad para ser almacenado, provision del contenido de principio activo optima y reproducible durante todo el periodo de almacenamiento y administracion y, por tanto, la seguridad y efectividad mas alta posible en el uso.
A este respecto, ademas de una efectiva estabilizacion de los principios activos, tambien es de interes especial el proporcionar estos en una forma de administracion optimamente adecuada y adaptada lo mejor posible al fin de aplicacion. La eleccion de la forma de administracion adecuada depende a este respecto especialmente del tipo y del lugar de la aplicacion, del grupo objetivo y sus particularidades, del tipo y la cantidad de dosificacion de los principios activos o su forma de administracion, as! como, por ejemplo, tambien de las caracterlsticas flsicas y bioqulmicas de los principios activos, especialmente en lo que respecta a su disponibilidad biologica y modo de accion sistemico, que deben considerarse a este respecto.
Especialmente formas de administracion para aplicacion externa, as! como formas de administracion oral, son aqul de interes particular para proporcionar aquellos principios activos altamente potentes estables. A este respecto, para las aplicaciones de este tipo, formas de administracion adecuadas y preferidas son especialmente aquellas que pueden utilizarse en formulaciones o entornos acuosos y/o que contienen agua y son rapidamente solubles en aquellos medios acuosos. Esto es especialmente de importancia en sistemas de principios activos para administracion por via oral.
Para proteger las sustancias biologicas u organicas contra la descomposicion, deterioro o degradation condicionados por la humedad, se conoce el procedimiento de liofilizacion y encuentra una amplia aplicacion. A este respecto, las sustancias frecuentemente se someten directamente a la liofilizacion y especialmente en los farmacos as! se preservan los principios activos inestables. Para proporcionar los principios activos preservados liofilizados en formas de aplicacion farmaceuticas o tambien cosmeticas adecuadas para la aplicacion por ultimo lugar sobre o en el cuerpo, surge entonces a su vez el problema de la incorporation estable y ademas protectora de la humedad de los principios activos liofilizados y, por tanto, estabilizados en la forma de administracion deseada. Son bien conocidas formas de administracion secas como mezclas en polvo, mezclas comprimidas para dar comprimidos, principios activos rellenos en capsulas o sistemas de principios activos procesados en granulos. Las desventajas asociadas a aquellos sistemas de administracion son especialmente la solubilidad frecuentemente mala y, por tanto, la lenta liberation de principio activo, la alta proportion de coadyuvantes y cargas inactivas, pero necesarias para el procesamiento, la idoneidad generalmente mala para la aplicacion externa, as! como una capacidad de dosificacion insuficiente y, por tanto, la manipulabilidad poco segura o problemas en la aplicacion por el usuario final.
Una posibilidad adecuada y conocida de proporcionar estabilizados los principios activos en una forma de aplicacion o dosificacion consiste en dispersar los principios activos en un sistema de sustancias de vehlculo y someter esta mezcla a liofilizacion. Como sustancias de vehlculo se eligen a este respecto la mayorla de las veces aquellas sustancias que presentan un buen comportamiento de disolucion o hinchamiento y a este respecto hacen posible una buena formation de textura mediante el hinchamiento, de manera que el sistema de principios activos disuelto o dispersado en la sustancia de hinchamiento pueda aplicarse directamente como forma de aplicacion. Aquellos sistemas son, debido a la buena solubilidad, conocidos y adecuados para proporcionar las formas de aplicacion oral
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como tambien para la preparacion de formas de administracion cosmeticas o farmaceuticas para la aplicacion externa. A este respecto, hay un interes creciente en proporcionar las denominadas formas de aplicacion de unidad unica, lo que hace posible una aplicacion de dosis de principio activo sencilla y precisa para el usuario final. Como formas de aplicacion de unidad unica se entiende aqul sistemas de aplicacion que, a diferencia de los polvos o granulos por unidad de aplicacion, contienen la cantidad de principio deseada y necesaria en una unica unidad de aplicacion como, por ejemplo, comprimidos o capsulas, sin a este respecto traer consigo las desventajas de la mala solubilidad o de la falta de adecuacion para la aplicacion externa.
Por tanto, tales formas de aplicacion de unidad unica facilmente solubles estabilizadas a la humedad por secado, para la aplicacion oral y/o externa de principios activos inestables, estan siendo cada vez mas interesantes en forma de configuraciones de formato mas grande, especialmente cuando deben administrarse altas cantidades de principios activos. A este respecto, el reto especial consiste generalmente en proporcionar altos contenidos de principio activo en forma rapidamente soluble y tan completa como libre de residuos como sea posible, deseandose un contenido de principio lo mas alto posible a una proporcion lo mas baja posible de vehlculos o coadyuvantes en la composicion. Cuanto mas baja sea la proporcion de vehlculos o coadyuvantes, mas libre de residuos y mas completa sera generalmente la disolucion, no obstante generalmente tambien es mas pequena la estabilidad mecanica de las formas individuales, lo que desempena una funcion especialmente en cuerpos moldeados de gran formato para su envasado, almacenamiento y manipulacion.
Los vehlculos hinchables o solubles normalmente usados en tales formas de aplicacion se seleccionan principalmente de vehlculos que presentan especialmente en un medio de neutro a alcalino especialmente buenas propiedades de hinchamiento y solubilidad, en este intervalo de pH tambien pueden procesarse especialmente bien. Ademas, para formulaciones que van a usarse externamente normalmente se usan formulaciones de neutras a ligeramente alcalinas, ya que aquellas disponen en general de una compatibilidad con la piel mejor y muestran una tendencia a la irritacion mas baja. Pero de esto resulta, especialmente para el grupo de los principios activos acidos, es decir, aquellos principios activos que presentan una tendencia a la disociacion dependiente del pH y, por lo tanto, bajo condiciones neutralizadas o alcalinas en forma disociada, el problema de que aquellos sistemas, especialmente a altos contenidos de principio activo, solo pueden someterse a una liofilizacion en un grado limitado. Por una parte, debido a la alta tendencia a la disociacion de aquellos principios activos, en la formulacion que va a liofilizarse, se forma una concentracion de iones tan alta que se produce una reduccion del punto de congelation de la composicion, que dificulta inaceptablemente las condiciones de liofilizacion. Ademas, la alta concentracion de iones en el producto liofilizado aumenta su higroscopicidad de tal forma que, especialmente las formulaciones con bajos contenidos de vehlculos, que condicionan decisivamente la estabilidad mecanica de las composiciones liofilizadas, no disponen de una estabilidad suficiente. Son de mencionar principios activos acidos conocidos e importantes que presentan las propiedades mencionadas, por ejemplo acido ascorbico (vitamina C) y sus derivados, as! como, por ejemplo, tambien acido acetilsalicllico (AAS) y sus derivados.
Tambien existe la necesidad de proporcionar formas de aplicacion de unidad unica de formato grande de buena dosificacion con alta carga de principios activos inestables, especialmente acidos, con alta tendencia a la disociacion en funcion del pH y baja proporcion de vehlculo insoluble o hinchable y, por tanto, solubilidad mas rapida y mas completa y estabilidad mecanica lo mas alta posible para uso externo y oral cosmetico y farmaceutico.
Pellas cargadas de principio activo dosificables o farmacos de unidad unica de un cierto tamano, que deben hacer posible el proporcionar principios activos sensibles a la hidrolisis como, por ejemplo, vitaminas, especialmente vitamina C, tanto para la aplicacion farmaceuticas como tambien cosmetica, se describen en el documento US 5.405.616 y en el documento DE4201179. Los materiales de vehlculo usados en ellas son preferiblemente aquellos basados en protelnas. Las pellas se preparan anadiendo gota a gota dispersiones de los formadores de estructura de protelna y dado el caso principios activos cosmeticos o farmaceuticos en llquidos inertes criogenicos, preferiblemente nitrogeno llquido, y separando las pellas congeladas a continuation y liofilizandolas. Para formar pellas bajo estas condiciones, es, sin embargo, necesaria la presencia de formadores de estructura de protelna, especialmente colageno o derivados de colageno, ya que solo los formadores de estructura de protelna mencionados bajo estas condiciones pueden formar pellas estables. Ademas, con el procedimiento de fabrication aqul descrito no es posible fabricar aquellos cuerpos moldeados que presentan un alto contenido de principio activo y solamente una baja proporcion de formadores de estructura. Aunque el procedimiento descrito se describe como especialmente adecuado para poner a disposition especialmente principios activos sensibles a la hidrolisis como, por ejemplo, acido ascorbico (vitamina C) o tambien acido acetilsalicllico, las composiciones descritas en los ejemplos se caracterizan en su totalidad porque el contenido de constituyentes formadores de estructura es varias veces mas alto que la proporcion de principios activos. Por tanto, el procedimiento no es adecuado para proporcionar pellas con concentraciones de principio activo especialmente altas en comparacion con material de vehlculo formador de estructura. Esto tambien depende de los requisitos especiales a una alta estabilizacion de la composicion en el procedimiento de goteo usado.
Una problematica similar resulta del procedimiento representado en el documento US 5.843.347 para la preparacion de partlculas galenicas porosas que segun la parte descriptiva deberan obtenerse en tamanos de hasta 5 mm. En el procedimiento usado all!, se extruye en una matriz una mezcla de los principios activos y se corta en partlculas del tamano deseado, que a continuacion forman los cuerpos moldeados porosos mediante liofilizacion. Los ejemplos de
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realizacion muestran, sin embargo, unicamente que las denominadas microperlas pueden obtenerse con diametros de hasta como maximo 1,5 mm. Esto se atribuye al uso segun la invencion de un procedimiento de extrusion y corte que requiere una cierta estabilidad mecanica de la masa extruida. Esto puede conseguirse generalmente mediante una proporcion relativamente alta de pollmeros formadores de estructura o vehlculos y estabilizadores o cargas. Sin embargo, si solo se utilizan bajas cantidades de vehlculos o coadyuvantes estabilizadores en comparacion con el contenido de principio activo, entonces solo pueden obtenerse, como se muestra en este documento, microperlas de formato muy pequeno. No es objeto de la divulgacion una posibilidad especial para la estabilizacion de los principios activos inestables, especialmente los denominados acidos.
Otro procedimiento que contiene la preparacion de una emulsion que contiene principio activo, vertido de esta emulsion en un molde y posterior liofilizacion de la emulsion, es objeto del documento WO 05/073296. Segun las realizaciones en la parte descriptiva, los cuerpos moldeados que pueden fabricarse con este procedimiento pueden obtenerse en tamanos de 0,2 - 5 mm y mayores, son solubles o dispersables en agua y tambien este procedimiento debera poner a disposicion una posibilidad de estabilizacion de principios activos inestables como, por ejemplo, vitaminas. Sin embargo, es objeto del presente procedimiento principalmente el proporcionar cuerpos moldeados, en los que los principios activos se incorporan en una emulsion de aceite en agua, que para la preparacion de esta emulsion contiene ademas emulsionantes como sustancias tensioactivas. En este procedimiento tambien se muestra, sin embargo, que no es posible la incorporacion de contenidos de principio activo extremadamente altos a bajas cantidades de formadores de estructura por razones de la estabilidad de los cuerpos moldeados de formato grande. Asl, la proporcion de formadores de estructura se especifica del 10 al 95 % a un contenido de hasta el 5 % de agente tensioactivo. El ejemplo no especifica ninguna sugerencia de que el procedimiento descrito sea adecuado para la preparacion de cuerpos moldeados, que estan constituidos principalmente de un principio activo inestable a la humedad, especialmente acido, con solo bajas cantidades de pollmero estabilizante.
En documento JP 2004-149468 tambien da a conocer un procedimiento para la estabilizacion de principio activos inestables a la humedad, 2-fosfato de acido L-ascorbico, un derivado de acido ascorbico (derivado de vitamina C), mediante la liofilizacion de una mezcla de principio activo-formador de estructura con la obtencion de un cuerpo moldeado liofilizado facilmente soluble para el tratamiento cosmetico. En este procedimiento se consigue, sin embargo, la estabilizacion del principio activo mediante la utilizacion de combinaciones de formadores de estructura muy especlficas constituidas por un oligosacarido, alcohol de azucar y un pollmero soluble en agua en relaciones cuantitativas especlficas. A partir de las relaciones cuantitativas dadas a conocer resulta que tambien aqul solo se obtienen aquellos cuerpos moldeados cargados de principio activo liofilizados en los que la proporcion de los formadores de estructura estabilizantes sobrepasan con diferencia la proporcion de principio activo.
Tanto para la aplicacion cosmetica como tambien para la farmaceutica de cuerpos moldeados de una sola aplicacion, se prefieren cuerpos moldeados relativamente grandes de forma y tamano uniforme, ya que estos, a diferencia de los polvos o pellas pequenas, microperlas y granulos, son mas faciles de manipular por el usuario final, de manera que la intencion esta dirigida a proporcionar cuerpos moldeados de tamano tal que permita usar una forma farmaceutica por aplicacion. Ademas, los cuerpos moldeados mas grandes que, por ejemplo, pueden configurarse coloreados tambien proporcionan una impresion estetica mas fuerte.
A este respecto, la aplicacion de formadores de estructura de protelna no se prefiere en algunos casos. Asl, algunos consumidores finales prefieren cada vez mas la aplicacion de productos puramente vegetales, especialmente en la cosmetica. Los motivos de esto resultan, a este respecto, entre otros, de consideraciones eticas basicas.
El procesamiento de protelnas requiere ademas generalmente etapas de procesamiento y de purification complicadas. Ademas, las propiedades de los formadores de estructura de protelna en la aplicacion externa sobre la piel estan en muchos casos demasiado limitadas en su espectro de propiedades, ya que siempre estan compuestas de los mismos aminoacidos.
Para obtener ahora especialmente cuerpos moldeados de gran formato rapidamente y lo mas completamente posibles solubles con una carga de principio activo alta deseada tanto en la aplicacion cosmetica como tambien en la farmaceutica, que haga especialmente posible el proporcionar establemente principios activos sensibles a la humedad, y especialmente los denominados acidos, como por ejemplo acido ascorbico (vitamina C) y sus derivados o acido acetilsalicllico y sus derivados, por tanto, a partir de los motivos mencionados son especialmente adecuados aquellos formadores de estructura que no son de origen proteinogeno, como especialmente formadores de estructura polimericos vegetales como polisacaridos de alto peso molecular, por ejemplo, alginatos o poliaminosacaridos animales como quitina o sus derivados, especialmente quitosano, tambien debido a su comportamiento en disolucion y su alta capacidad de formacion de gel para la preparacion de aquellos cuerpos moldeados de principio activo liofilizados.
Asl, por ejemplo, el documento DE 10248314, tambien publicado como WO 2004/035023, describe cuerpos moldeados de formato grande de forma regular cargados con principios activos que pueden obtenerse por un procedimiento de liofilizacion de una mezcla de principio activo-formador de estructura vertida en moldes. Los cuerpos moldeados que pueden obtenerse segun el procedimiento descrito destacan por una buena estabilidad mecanica y una alta velocidad de disolucion. Los cuerpos moldeados descritos pueden obtenerse con cantidades de formador de estructura vegetal de al menos el 10 % en peso referido a la composition total. Aunque como posibles
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contenidos de principio activo se especifican fundamentalmente cantidades del 0-85 % en peso, se enfatizan como preferidas cargas de principio activo < 50 % en peso. Por los ejemplos estan soportadas solo las formas de realizacion de como maximo el 25 % en peso de principio activo (Ejemplo 4). De este documento tampoco resultan sugerencias sobre un valor de pH especlfico de los cuerpos moldeados all! dados a conocer como especialmente sobre un valor de pH < 7 o incluso < 6 o < 4. Como posibles principios activos se enumeran numerosos grupos y clases de principios activos. Una orientacion especial sobre la estabilizacion de los principios activos inestables, especialmente aquellos que presentan una baja estabilidad a la humedad y en medio de alcalino a neutro presentan un alta tendencia a la disociacion (los denominados principios activos acidos), no puede extraerse de este documento, tampoco como una indicacion a una estabilizacion de principios activos acidos inestables de este tipo mediante un ajuste de valor de pH especlfico. La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados descritos se encuentra en el intervalo de < 4 minutos, esta es fundamentalmente dependiente del contenido respectivo de formadores de estructura.
En principio, aquellas preparaciones con proporcion especialmente baja de formadores de estructura son mas rapidas y mas completamente solubles que aquellas con altas proporciones de formador de estructura.
En el caso de cuerpos moldeados de formato especialmente grande, especialmente aquellos basados en formadores de estructura vegetales como, por ejemplo, alginatos, y su utilizacion en relacion muy baja con respecto al principio activo presente, surge rapidamente el problema de obtener una estabilidad mecanica suficiente para poder fabricar cuerpos moldeados con configuration regular y con solubilidad mas rapida y mas completa, como son necesarios tanto para las aplicaciones externas como tambien para una aplicacion oral.
Especialmente la incorporation y estabilizacion de altas cantidades de aquellos principios activos acidos estables a la humedad, como acido ascorbico (vitamina C) y sus derivados o acido acetilsalicllico y sus derivados, que ademas de la alta sensibilidad a la humedad, presentan ademas una action reductora del punto de congelation debido a la tendencia a la disociacion, hasta ahora no ha sido posible en las composiciones liofilizadas, como aquellos cuerpos moldeados liofilizados que contienen formador de estructura dados a conocer en el documento DE 10248314. Debido al efecto reductor del punto de congelacion de aquellos principios activos disociados, en los cuerpos moldeados congelados generalmente se forman cristales de hielo grandes con una alta proporcion de agua no congelable con altas concentraciones de principios activos o concentraciones de iones, que conduce a un colapso estructural parcial del producto final liofilizado, a una denominada descongelacion del cuerpo moldeado, de manera que hasta la fecha no ha podido realizarse la fabrication de cuerpos moldeados mecanicamente estables, uniformes y atractivos con el procedimiento descrito.
El documento DE 2017373 resuelve el problema de la descongelacion de altas cantidades de vitamina C reductora del punto de congelacion en la fabricacion de formas de aplicacion individuales farmaceuticas dosificables mecanicamente estables, rapida y completamente solubles, estables a la humedad, mezclando la proporcion ya inusualmente alta de aproximadamente el 30 % en peso de vitamina C reductora del punto de congelacion junto con una cantidad de aproximadamente el 70 % en peso de formador de estructura y la carga proteinogenica glicina, despues de que la vitamina C se haya espumado previamente con un copollmero de bloque sintetico.
Sin embargo, no se desea la utilizacion de tales copollmeros de bloque sinteticos en las preparaciones cosmeticas y farmaceuticas, ya que fundamentalmente el uso de sustancias sinteticas o de vehlculos, coadyuvantes o aditivos sin accion farmacologica propia debera mantenerse tan baja como sea posible para evitar posibles efectos secundarios toxicologicos o farmacologicos. Ademas, como ya se cito, las adiciones de sustancias de vehlculo polimericas reducen fundamentalmente la solubilidad de las preparaciones a medida que aumenta la proporcion, por lo tanto se desea trabajar con cantidades tan bajas como sea posible y a este respecto usar sustancias de pollmero o de vehlculo a ser posible naturales y toxicologicamente inocuas.
El objetivo de la presente invention consistio, por tanto, en poner a disposition una composition liofilizada en la que cantidades extremadamente altas de principios activos inestables, especialmente los denominados acidos (principios activos con un valor de pKa a 25 °C de < 7), se mantienen estabilizados a largo plazo y pueden ser liberados y aplicados rapida, eficiente, especlficamente y de forma altamente activa durante la aplicacion. Ademas, el objetivo consistio en encontrar para estas composiciones liofilizadas una posibilidad para la incorporacion de altas cantidades de tales principios activos acidos que tengan fundamentalmente un efecto reductor del punto de congelacion y, por lo tanto, no eran utilizados hasta la fecha en cantidades tales para la preparation de preparaciones liofilizadas. Ademas, el objetivo consistio ademas en configurar estas composiciones de principio activo estables de forma que presentaran una alta resistencia mecanica y un tamano suficiente para poder ser usadas especialmente para la aplicacion cosmetica o farmaceutica en forma de las denominadas unidades de dosificacion unica o aplicacion de dosis unica. A este respecto, las composiciones deberan ser igualmente adecuadas para la aplicacion externa, as! como para una aplicacion oral o peroral.
Sorprendentemente, se encontro que a partir del documento DE 10248314 (documento WO 2004/035023) anteriormente citado tambien pueden fabricarse tales cuerpos moldeados estables cargados de principio activo de gran formato que contienen cantidades de principio activo que con > 50 % en peso de contenido de principio activo y < 15 % en peso de proporcion de formador de estructura, estando excluidas las protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, se encuentra en el llmite mas externo del documento DE 10248314 y
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especialmente mas alia. A este respecto, sorprendentemente pueden incorporarse especialmente principios activos acidos inestables que, debido a su efecto reductor del punto de congelacion, no podlan incorporarse hasta la fecha en composiciones liofilizadas del presente tipo en cantidades tan grandes, ajustandose las preparaciones en las que se incorporan los principios activos previamente a un valor de pH < 7, preferiblemente < 6, mas preferiblemente < 5, con especial preferencia < 4.
Por el documento DE 102006038629 se conocen composiciones liofilizadas que contienen al menos 10 % en peso de materiales de vehlculo, as! como hasta el 50 % en peso de principios activos en forma estabilizada, preferiblemente en forma de derivados y/o precursores de principio activo. A este respecto, como principios activos, se mencionan como preferidos aquellos del grupo de las vitaminas, como especialmente vitamina C (acido ascorbico) y derivados. Ademas, las composiciones contienen hasta el 50 % en peso de un agente para la formacion de principio activo de la forma estabilizada en la adicion de una fase acuosa a la composition. Los agentes de liberation de este tipo se eligen preferiblemente del grupo de las enzimas. Del documento DE 102006038629 no resultan, sin embargo, sugerencias sobre un valor de pH especlfico de los cuerpos moldeados all! dados a conocer, como especialmente sobre un valor de pH < 7 o incluso < 6 o < 4. Solo en relation con los materiales de vehlculo preferiblemente usados del grupo de los alginatos, para estos se menciona un valor de pH preferido de 6-8. Esto sirve, sin embargo, exclusivamente para la caracterizacion de los alginatos utilizados y no deja sacar conclusiones sobre un valor de pH de los cuerpos moldeados segun la invention que pueden obtenerse al final.
La solicitud internacional correspondiente WO 2008/020066 va mas alla del contenido de divulgation del documento DE 102006038629 anteriormente mencionado en que ademas contiene los Ejemplos de realization 1 a 5. Los Ejemplos 1 a 3 revelan a este respecto la preparation de una composicion liofilizada correspondiente, en los que se realiza un ajuste del valor de pH a 4-5 y en los que las composiciones que pueden obtenerse presentan aproximadamente el 16 % en peso de material de vehlculo y aproximadamente el 1,6 % en peso de principio activo estabilizado (glucosido de ascorbilo). Ademas, a las composiciones se anade aproximadamente el 82 % en peso de la enzima glucoamilasa en forma de una solution de enzima habitual en el comercio (Novozym 300 GL; 10-40 %), as! como dado el caso coadyuvantes adicionales. La solucion de enzima habitual en el comercio Novozym 300 GL contiene 10 al 40 % de glucoamilasa, pudiendo estar contenida esta en la composicion con un contenido de aproximadamente el 8 a como maximo el 33 % en peso.
Aunque las enzimas tambien pueden desarrollar fundamentalmente una actividad como principio activo, en el presente caso no estan comprendidas enzimas de la definition de los principios activos, que estan presentes especialmente en forma de derivados estabilizados. La glucoamilasa se anade a las composiciones unicamente como agente de liberacion que libera el principio activo acido ascorbico con la adicion de llquido. Ademas, en ningun caso, incluso considerando las enzimas, se da a conocer un contenido de principio activo > 50 % en peso por los Ejemplos 1-3 del documento WO 2008/020066. Asl, los documentos DE 102006038629 y WO 2008/020066 no revelan composiciones liofilizadas con un contenido de principio activo > 50 % en peso y un valor de pH < 7 o incluso < 6 o < 4.
Por el documento FR 2 886 845 se conocen ademas composiciones secas que pueden contener formador de estructura como alginatos de sodio en una cantidad del 15-75 % en peso, asl como acido ascorbico con un contenido del 0,1-80 % en peso y que puede obtenerse, entre otros, por liofilizacion. Sin embargo, por este documento no se da ninguna indication concreta a un valor de pH a elegir especlficamente, especialmente el objetivo de la estabilizacion del principio activo inestable acido ascorbico se logra por el documento FR 2886845 mediante la adicion de copollmeros de acido maleico. Asl, de este documento tampoco resultan indicaciones sobre una composicion liofilizada con un contenido de principio activo > 50 % en peso y un valor de pH especlfico < 7 o incluso < 6 o < 4. Un valor concreto de pH (pH 6) se especifica unicamente en relacion con el Ejemplo de realizacion 1, en el que la composicion all! dada a conocer no da a conocer ningun contenido especialmente alto de principio activo de > 50 % en peso. Asl, del documento FR 2 886 845 tampoco pueden extraerse cuerpos moldeados liofilizados con un contenido de principio activo > 50 % en peso y un valor de pH especlfico de < 7 o incluso < 6 o < 4.
El documento EP 0888769 da a conocer composiciones cosmeticas en forma liofilizada que contienen del 10 al 30 % en peso de alginatos y del 70 al 90 % en peso de principios activos, en las que como principios activos se mencionan extractos de plantas, extractos de algas, minerales y oligoelementos, asl como protelnas marinas como especialmente colagenos marinos o nucleotidos marinos. No se dan a conocer principios activos del grupo de los principios activos acidos. Ademas, por el documento EP 0888769 tampoco resulta ninguna indicacion sobre un valor de pH especlfico de las composiciones segun la invencion, como especialmente a un valor de pH de < 7 o incluso < 6 o < 4.
Asl, ha resultado sorprendente obtener un cuerpo moldeado de principio activo liofilizado, mecanicamente estable, de gran formato, que ademas, debido a la proportion de formador de estructura extraordinariamente baja segun la invencion, ademas podrla mejorarse claramente de nuevo con respecto a su comportamiento de solubilidad en comparacion con los sistemas ya conocidos como, por ejemplo, los descritos en el documento DE 10248314.
Ademas, se mostro sorprendentemente que mediante la selection de quitosano como formador de estructura,
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pudiera mejorarse todavla mas la estabilidad, as! como el comportamiento de disolucion de tales cuerpos moldeados de principio activo liofilizados, con proporciones de formador de estructura muy bajas.
Esto se atribuye decisivamente a la solubilidad especialmente buena del quitosano en intervalos de pH acido.
Ni el documento DE 10248314 ni el documento DE 2017373 ni ninguno de los otros documentos aqul tratados da a conocer una formulacion con proporciones de formador de estructura tan bajas, especialmente seleccionado del grupo de los derivados de quitina como quitosano o almidon cationizado o carboximetilcelulosa cationizada, y contenidos de principios activo correspondientemente altos, especialmente de principios activos acidos reductores del punto de congelacion que se incorporan mediante ajuste del valor de pH a pH < 7, preferiblemente pH < 6, mas preferiblemente pH < 5, con especial preferencia pH < 4, para conseguir cuerpos moldeados liofilizados porosos con las propiedades deseadas correspondientes en lo referente a la estabilidad mecanica, comportamiento de disolucion y tamano para la aplicacion en la aplicacion de dosis unicas cosmeticas y farmaceuticas.
La invencion proporciona, por tanto, cuerpos moldeados liofilizados que contienen > 50 % en peso de uno o varios principios activos y < 15 % en peso de uno o varios formadores de estructura, estando excluidas protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, as! como dado el caso uno o varios coadyuvantes, respectivamente referido a la composition total del cuerpo moldeado liofilizado, y cuya solution o suspension al 1 % en peso en agua a 20 °C presenta un valor de pH < 7.
La invencion tambien proporciona ademas un procedimiento para la preparation de estos cuerpos moldeados liofilizados, as! como la combination de tales cuerpos moldeados liofilizados en disposiciones de kits de partes junto con soluciones acuosas, as! como el uso de los cuerpos moldeados liofilizados y de las combinaciones de kits de partes para aplicacion farmaceutica y cosmetica.
Por un cuerpo moldeado en el sentido de la invencion se entiende un cuerpo geometrico de forma regular, por ejemplo, especialmente esferas, cuboides, piramides, estrellas, pero tambien cuerpos moldeados que replican formas naturales como, por ejemplo, aquellos en forma de animales como, por ejemplo, animales marinos como, por ejemplo, estrellas de mar, marisco, como mejillones, etc., plantas y partes de planta, como hojas, etc. Segun el procedimiento para la preparacion de los cuerpos moldeados usados segun la invencion descrito mas adelante, todas estas formas estan accesibles. Segun la invencion, se prefieren formas esfericas regulares uniformes como especialmente una geometrla esferica, ya que esta destaca como especialmente ventajosa debido a la relation de superficie / volumen especialmente favorable especialmente en la incorporation de grandes cantidades de principios activos acidos reductores del punto de congelacion como, por ejemplo, acido ascorbico (vitamina C) y sus derivados o acido acetilsalicllico y sus derivados. La distancia de sublimation a traves del producto ya seco es simetrica y pequena en todas las caras, lo que facilita el transporte de vapor a traves del producto ya seco en el marco del proceso de liofilizacion.
Segun la invencion, una pluralidad de los cuerpos moldeados mencionados tambien esta comprendida en un recipiente. Tambien puede tratarse de mezclas de cuerpos moldeados de distintos geometrlas o de diferentes tamanos. Los cuerpos moldeados pueden estar envasados individualmente, preferiblemente, sin embargo, especialmente en la aplicacion cosmetica, una pluralidad de cuerpos moldeados se encuentran los unos al lado de los otros en contacto en un recipiente. Los volumenes de los cuerpos moldeados usados no estan limitados en si por el procedimiento de su fabrication. De manera apropiada, los volumenes se encuentran preferiblemente en al menos aproximadamente 0,1 cm3, preferiblemente 0,3 cm3, mas preferiblemente al menos aproximadamente 0,5 cm3, todavla mas preferiblemente al menos aproximadamente 0,6 cm3. Los volumenes usados se limitan de manera apropiada por arriba hasta aproximadamente 6 cm3, preferiblemente hasta aproximadamente 5 cm3, mas preferiblemente hasta aproximadamente 4 cm3. El tamano de los cuerpos moldeados se determina, entre otros, por la forma de aplicacion deseada o el sitio de aplicacion externa de los cuerpos moldeados. Asl, en el uso cosmetico o farmaceutico externo, la aplicacion a mayores superficies del cuerpo o del pelo (por ejemplo, la aplicacion directa de los cuerpos moldeados humedecidos sobre la espalda, etc., o la utilization como sales de bano) hace posible la utilization de cuerpos moldeados mayores, mientras que en la aplicacion a partes del cuerpo mas pequenas (por ejemplo, la mejilla, etc.), se prefieren cuerpos moldeados mas pequenos.
En la fabricacion de los cuerpos moldeados para la aplicacion oral tambien puede adecuarse el tamano. Asl, por ejemplo, es concebible ajustar el tamano del cuerpo moldeado al grupo objetivo correspondiente, siendo concebible ofrecer a usuarios mayores cuerpos moldeados mas grandes con capacidad de manipulation mejorada y, por ejemplo, a usuarios mas jovenes o ninos aquellos que estan en una relacion ajustada con respecto a su tamano corporal y el cumplimiento en la aplicacion esperado debido a su edad.
El diametro de un cuerpo moldeado (distancia maxima entre dos puntos en un cuerpo moldeado de cualquier geometrla) se encuentra de manera apropiada en al menos aproximadamente 3 mm, preferiblemente al menos aproximadamente 5 mm, mas preferiblemente al menos aproximadamente 7 mm, todavla mas preferiblemente al menos aproximadamente 8 mm hasta de manera apropiada aproximadamente 60 mm, preferiblemente aproximadamente 50 mm, mas preferiblemente aproximadamente 40 mm, incluso mas preferiblemente aproximadamente 30 mm.
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Un cuerpo moldeado especialmente preferido presenta por los motivos dichos una geometrla esencialmente esferica, encontrandose el diametro de la esfera entre 3 y 30 mm, preferiblemente entre 5 y 20 mm, mas preferiblemente entre 7 y 15 mm, todavla mas preferiblemente entre 8 y 14 mm. Se prefieren especialmente cuerpos moldeados en forma de una esfera con un diametro de al menos 6 mm.
Los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion contienen al menos uno o varios principios activos, de mas de 50 % en peso referido a la composicion total liofilizada. Los principios activos incluyen especialmente principios activos cosmeticos o terapeuticos o farmaceuticos, adecuados para la aplicacion externa, as! como para la aplicacion oral o peroral. Preferiblemente, el cuerpo moldeado usado segun la invencion contiene al menos un principio activo cosmetico y/o farmaceutico. Correspondientemente, en el caso de cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion, se trata preferiblemente de agentes cosmeticos o terapeuticos.
Cuerpos moldeados cosmeticos o cuerpos moldeados fabricados usando principios activos cosmeticos en el sentido de la invencion son esencialmente agentes en el sentido del Lebensmittel-, Bedarfsgegenstande- und Futtermittelgesetzbuches (LFGB), es decir, sustancias o preparaciones de sustancias que estan previstas para ser aplicadas externamente en seres humanos para la limpieza, cuidado, o para influir en el aspecto u olor corporal, o para proporcionar impresiones olfativas, a menos que esten principalmente previstas para aliviar o eliminar enfermedades, trastornos, defectos corporales o molestias patologicas. En este sentido, en el caso de los cuerpos moldeados cosmeticos usados segun la invencion se trata, por ejemplo, de preparaciones para el bano, productos de lavado y limpieza de la piel, productos de cuidado de la piel, especialmente productos de cuidado de la piel facial, cosmeticos para los ojos, productos de cuidado de los labios, productos de cuidado de las unas, productos de cuidado de los pies, productos de cuidado del pelo, especialmente productos de lavado del pelo, productos de acondicionamiento del pelo, suavizantes para el pelo, etc., productos fotoprotectores, productos bronceadores y aclaradores de la piel, productos despigmentantes, desodorantes, antihidroticos, productos depilatorios, repelentes de insectos, etc., o productos de este tipo en combinacion.
Ejemplos de compuestos cosmeticos, dado el caso tambien, por ejemplo, dermatologicos, terapeuticamente activos incluyen: agentes antiacneicos, agentes antimicrobianos, agentes antitranspiracion, agentes astringentes, agentes desodorantes, agentes depilatorios, agentes acondicionadores de la piel, agentes suavizantes de la piel, agentes para aumentar la hidratacion de la piel como, por ejemplo, glicerina o urea, protectores solares, agentes queratollticos, capturadores de radicales para radicales libres, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, principios activos antisepticos, principios activos para el tratamiento de los signos del envejecimiento de la piel y/o agentes que modulan la diferenciacion y/o proliferacion y/o pigmentacion de la piel, vitaminas como vitamina C (acido ascorbico) y sus derivados como, por ejemplo, glucosidos como glucosido de ascorbilo, o esteres de acido ascorbico como ascorbilfosfato o ascorbilpalmitato y estearato de sodio o magnesio, esteres de fosfato de acido L-ascorbico, sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio de esteres de fosfato de acido L-ascorbico; sales de metales alcalinoterreos como sales de magnesio y calcio de esteres de fosfato de acido L-ascorbico; sales metalicas trivalentes como sales de aluminio de esteres de fosfato de acido L-ascorbico; sales de metales alcalinos de esteres de sulfato de acido L-ascorbico como sales de sodio y potasio de esteres de sulfato de acido L-ascorbico; sales de metales alcalinoterreos como sales de magnesio y calcio de esteres de sulfato de acido L-ascorbico; sales metalicas trivalentes como sales de aluminio de esteres de sulfato de acido L-ascorbico; sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio de esteres de acido L-ascorbico; sales de metales alcalinoterreos como sales de magnesio y calcio de esteres de acido L-ascorbico; y sales metalicas trivalentes como sales de aluminio de esteres de acido L- ascorbico.
Principios activos con efectos secundarios irritantes, como alfa-hidroxiacidos, p-hidroxiacidos, alfa-cetoacidos, p- cetoacidos, retinoides (retinol, retinal, acido retlnico), antralinas (dioxiantranol), antranoides, peroxidos (especialmente peroxido de benzollo), minoxidilo, sales de litio, antimetabolitos, vitamina D y sus derivados; catequinas, flavonoides, ceramidas, acidos grasos poliinsaturados, acidos grasos esenciales (por ejemplo, acido gamma-linolenico), enzimas, coenzimas, inhibidores enzimaticos, agentes hidratantes, agentes calmantes de la piel, detergentes o agentes espumantes, y cargas de mateado inorganicas o sinteticas, o sustancias decorativas como pigmentos o colorantes y partlculas para bases, formulaciones de maquillaje, y otros agentes para el embellecimiento cosmetico y la coloracion de los ojos, labios, cara, etc., as! como agentes abrasivos.
Ademas, pueden mencionarse extractos de principios activos vegetales o extractos obtenidos de los mismos o sustancias individuales. En general, el extracto de principios activos vegetales se selecciona generalmente del grupo constituido por extractos vegetales solidos, extractos vegetales llquidos, extractos vegetales hidrofilos, extractos vegetales lipofilos, sustancias contenidas vegetales individuales, as! como sus mezclas, como flavonoides y sus agliconas: rutina, quercetina, diosmina, hiperosido, (neo)hesperidina, hesperitina, Ginkgo biloba (por ejemplo flavonoglucosidos de ginko), extracto de Crataegus (por ejemplo, procianidinas oligomericas), alforfon (por ejemplo, rutina), Sophora japonica (por ejemplo, rutina), hojas de abedul (por ejemplo, glucosidos de quercetina, hiperosido y rutina), flores de sauco (por ejemplo, rutina), flores de tilo (por ejemplo, aceite esencial con quercetina y farnesol), aceite de hierba de San Juan (por ejemplo, extracto de aceite de oliva), calendula, arnica (por ejemplo, extractos oleosos de las flores con aceite esencial, extractos polares con flavonoides), melisa (por ejemplo, flavonas, aceite esencial); inmunoestimulantes: Echinacea purpurea (por ejemplo, extractos alcoholicos, jugo de plantas frescas, jugo prensado), Eleutherokokkus senticosus; alcaloides: Rauwolfia (por ejemplo, prajmalina), siempreviva (por ejemplo,
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vincamina); otros fitofarmacos: aloe, castano de Indias (por ejemplo, aescina), ajo (por ejemplo, aceite de ajo), pina (por ejemplo, bromelaina), ginseng (por ejemplo, ginsenosido), frutos de cardo Mariano (por ejemplo, extracto normalizado a silimarina), raiz de rusco (por ejemplo, ruscogenina), valeriana (por ejemplo, valepotriato, Tct. valerianae), kava-kava (por ejemplo, kavalactona), flores de lupulo (por ejemplo, sustancias amargas de lupulo), Extr. passiflorae, genciana (por ejemplo, extracto etanolico), extractos de farmacos que contienen antraquinona, por ejemplo, jugo de Aloe vera que contiene aloina, extracto de polen, extractos de algas, extractos de regaliz, extractos de palma, Galphimia (por ejemplo, tintura madre), muerdago (por ejemplo, extracto acuoso-etanolico), fitoesteroles (por ejemplo, beta-sitosterina), verbascum (por ejemplo, extracto acuoso-alcoholico), Drosera (por ejemplo, extracto de vino fortificado), frutos de espino falso (por ejemplo, jugo obtenido a partir de los mismos o aceite de espino falso), raiz de malvavisco, extracto de raiz de primula, extractos de plantas frescas de malva, consuelda, hiedra, cola de caballo, aquilea, llanten menor (por ejemplo, jugo prensado), ortiga, celidonea, perejil; extractos vegetales de Norolaena lobata, Tagetes lucida, Teeoma siems, Momordica charantia y extractos de Aloe Vera.
Principios activos cosmeticos y farmaceuticos preferidos son aquellos que presentan una alta inestabilidad contra la descomposicion o degradacion como especialmente causada por la adicion de humedad y que ademas generan en solucion acuosa un valor de pH acido debido a los grupos acidos en el principio activo, los denominados principios activos acidos. Un principio activo especialmente preferido especialmente extendido en la cosmetica del grupo de estos principios activos inestables, acidos y reductores del punto de congelacion es el acido ascorbico (vitamina C) y sus derivados, o tambien la vitamina A y derivados de la misma.
A diferencia de los cuerpos moldeados anteriormente descritos esencialmente usados de la cosmetica, en el caso de los cuerpos moldeados terapeuticamente usados (farmaco) se trata de aquellos que contienen al menos un principio activo farmaceutico o terapeutico, especialmente tambien dermatologico, y que en el sentido de la ley de los farmacos esta previsto, entre otras cosas, para curar o aliviar o prevenir enfermedades, trastornos, defectos corporales o molestias patologicas. Aquellos agentes o principios activos estan previstos para tanto la aplicacion externa como tambien para la aplicacion oral o peroral.
En el caso de los principios activos para la aplicacion externa se trata especialmente de principios activos activos en la piel, pero tambien de transdermicos. Incluyen, por ejemplo: Agentes para el tratamiento de enfermedades de la piel, analgesicos de aplicacion externa, por ejemplo, dextropropoxifeno, pentazocina, petidina, buprenorfina; antirreumaticos/antiflogisticos (AINE), por ejemplo, indometacina, diclofenac, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, acido salicilico y derivados como acido acetilsalicilico, oxicam; hormonas esteroideas, por ejemplo, betametasona, dexametasona, metilprednisolona, etinilestradiol, medroergotamina, dihidroergotoxina; antipodagricos, por ejemplo, benzbromarona, alopurinol; compuestos dermatologicos externos; incluyendo agentes antibacterianos tales como, por ejemplo, sales de plata o plata coloidal, antimicoticos, principios activos antivirales, principios activos antiinflamatorios, principios activos antipruriginosos, principios activos anestesicos, por ejemplo, benzocaina, corticoides; agentes antiacneicos, principios activos antiparasitarios; hormonas que pueden aplicarse externamente; agentes terapeuticos venosos; inmunosupresores, etc., todos para aplicacion externa.
Agentes terapeuticos preferidos para la aplicacion externa son analgesicos, por ejemplo, inmunosupresores, hormonas, agentes para el tratamiento de enfermedades de la piel, como de neurodermatitis, de dermatitis atopica, etc., y agentes antiherpeticos.
Los principios activos terapeuticos para la aplicacion oral o peroral pueden estar seleccionados del grupo de los antihistaminicos, los antibioticos, los farmacos de peptidos, antimicoticos, terapeuticos bronquiales como antiasmaticos, antitusivos, mucoliticos, etc., antidiabeticos como, por ejemplo, glibenclamida, hormonas, hormonas esteroideas como dexametasona, glucosidos cardiacos como digitoxina, terapeuticos para el corazon y la circulacion como, por ejemplo, beta-bloqueantes, antiarritmicos, antihipertonicos, antagonistas del calcio, etc., agentes psicofarmaceuticos y antidepresivos como, por ejemplo, antidepresivos triciclicos (NSMRI), inhibidores de la recaptacion de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptacion de noradrenalina (NRI), inhibidores de la recaptacion de serotonina-noradrenalina (SNRI), inhibidores de monoaminooxidasa (inhibidores de MAO) etc., neurolepticos, anticonvulsivos o antiepilepticos, hipnoticos, sedantes, anestesicos, agentes terapeuticos gastrointestinales, hipolipemiantes, analgesicos como, por ejemplo, agentes antimigranosos, paracetamol, acido salicilico y sus derivados como acido acetilsalicilico, diclofenac, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, etc., antiflogisticos, vasodilatadores, diureticos, antipodragicos, citostaticos, relajantes musculares, extractos de planta, provitaminas como, por ejemplo, beta-caroteno, vitaminas como, por ejemplo, vitamina C, A, B, E, etc., tierra silicea, minerales y oligoelementos como, por ejemplo, potasio, magnesio, calcio, selenio, yodo, etc., suplementos dieteticos y complementos alimenticios, etc., todos para la aplicacion oral o peroral.
Un principio activo farmaceutico especialmente preferido que se usa tanto para la aplicacion externa como tambien la oral o peroral y se selecciona del grupo de las sustancias inestable, acidas y reductoras del punto de congelacion es el acido salicilico y sus derivados como el acido acetilsalicilico (AAS). Otros principios activos terapeuticos inestables, acidos y reductores del punto de congelacion preferidos son acido clofibrico, ibuprofeno, gemfibrozilo, fenoprofeno, naproxeno, ketoprofeno, indometacina, bezafibrato, acido tolfenaminico, diclofenac, acido meclofenammico, paracetamol, acitretina, acrivastina, acido azelaico, cromolina, acido etacrinico, furosemida, penicilina y derivados de la misma, acido risedronico y derivados del mismo, acido lipoico y ursodiol.
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Los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion destacan por una proporcion de principio activo > 50 % en peso, preferiblemente > 75 % en peso, mas preferiblemente > 90 % en peso, todavia mas preferiblemente > 95 % en peso, respectivamente referido a la composition total del cuerpo moldeado liofilizado. Se prefiere especialmente un contenido de principio activo > 50 % en peso.
A este respecto se trata especialmente de aquellos principios activos que se seleccionan del grupo de los principios activos acidos, es decir, de principios activos que en solution acuosa generan un valor de pH acido debido a los grupos acidos en el principio activo. En el caso de tales principios activos acidos se trata especialmente de principios activos cuya solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C presenta un valor de pH < 7, o de aquellos principios activos que presentan un valor de pKa a 25 °C de < 7.
El valor de pKa designa a este respecto el logaritmo decimal negativo de la constante de acidez Ka. La constante de acidez Ka es un constante de material y proporciona information sobre la medida a la que una sustancia (HA) reacciona en una reaction de equilibrio con agua bajo protolisis:
HA + H2O ^ H3O+ + A-.
A este respecto, HA representa una acido de Bransted (segun Bransted) que puede donar un proton H+ a un disolvente como el agua, dejando un anion A". En general, la definition de Bransted tambien aplica a sistemas no acuosos, aqui aplica para un disolvente protonable discrecional Y:
HA + Y ^ HY+ + A".
La constante de acidez Ka designa a este respecto la constante de equilibrio de esta reaccion y es, por tanto, una medida de la concentration de un acido. Cuanto mas fuerte sea el acido, mas hacia la derecha esta desplazada la reaccion. Por tanto, resulta que cuanto mas pequeno sea el valor de pKa, mas fuerte sera el acido.
La determination del valor de pKa realiza mediante la medicion del pH en una denominada semivaloracion. A este respecto, se dispone una solucion de acido de concentracion conocida y se mide el valor de pH, por ejemplo, mediante un sonda de medicion de pH. Entonces, el acido se neutraliza parcialmente con una solucion patron de una base de la misma valencia del acido dispuesto. A este respecto se anade exactamente la mitad de la cantidad de sustancia de acido del recipiente. Ahora se determina de nuevo el valor de pH. Aplica:
Como despues de la adicion de la mitad de la cantidad de sustancia aplica que c[A"] = c[HA], para el denominado punto de semivaloracion aplica que pKa = pH.
Los principios activos acidos de este tipo disponen de una alta tendencia a la disociacion dependiente del valor de pH, por lo que en intervalos de valores de pH de neutro a alcalino el principio activo esta presente en forma disociada y, por tanto, en una alta concentracion de iones. Una concentracion de iones elevada de este tipo conduce entonces a un action reductora del punto de congelation con las repercusiones desventajosas anteriormente descritas en el proceso de liofilizacion, que es por lo que tales principios activos acidos podrian no ser hasta la fecha satisfactoriamente transferidos en formas liofilizadas estables por los procesos de liofilizacion o solo en concentraciones muy bajas o con costes muy altos por una conduction de proceso a temperaturas muy bajas con tiempos de secado muy largos.
En una forma de realization preferida, los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion contienen, en lo referente a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado, > 50 % en peso de un principio activo del grupo del acido ascorbico y sus derivados.
En otra forma de realizacion preferida, los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion contienen, en lo referente a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado, > 50 % en peso de un principio activo del grupo del acido salicilico y sus derivados, preferiblemente del grupo del acido acetilsalicilico y sus derivados.
Por tanto, en general, con el procedimiento segun la invencion y con la composicion segun la invencion, especialmente aquellos principios activos pueden someterse a liofilizacion, que debido a su tendencia a la disociacion dependiente del valor de pH, especialmente a altas concentraciones, reducen el punto de congelacion del agua y, por tanto, tienen un efecto reductor del punto de congelacion.
Como reductor del punto de congelacion (o tambien reductor del punto de fusion) se designa el fenomeno que el punto de fusion de soluciones es mas bajo que el de los liquidos puros.
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La reduccion del punto de congelacion AT es para disoluciones diluidas proporcional a la molalidad n de la sustancia disuelta:
A este respecto, el punto de congelacion por mol de sustancia disuelta por kilogramo de disolvente se reduce un valor especifico del disolvente. Este valor se llama la constante crioscopica En, que solo depende del disolvente y no de las sustancia disuelta (en el caso de agua este valor es 1,86 (Kkg)/mol). De la ley de Raoult y la relacion de Clausius-Clapeyron puede derivarse
nr2
JLj ^
en la que
R es la constante universal de los gases = 8,314472 J/(molK),
Tg el punto de congelacion del disolvente en K y
LS el calor latente especifico del disolvente en J/kg. Esta relacion aplica solo para soluciones fuertemente
diluidas (concentraciones <0,1 mol/l), a soluciones de concentration mas alta debe tenerse en cuenta la
actividad y no la concentracion de las sustancias contenidas y del agua.
A este respecto, debe tenerse en cuenta que las sales, acidos y bases (electrolitos) se disocian en solution acuosa. En consecuencia, mediante esta disociacion electrolitica, se espera que la reduccion del punto de congelacion hallada sea mas alta que la concentracion molar.
Especialmente para principios activos que muestran una disociacion electrolitica debido a sus grupos activos acidos como, por ejemplo, acido ascorbico (vitamina C) y sus derivados o acido salicilico y sus derivados como acido acetilsalicilico (AAS), puede hacerse posible una estabilizacion frente a la humedad, incluso con altas concentraciones de principio activo en cuerpos moldeados liofilizados mecanicamente estables de gran formato rapidamente solubles, mediante el procedimiento segun la invention que comprende el ajuste del valor de pH de la composition de principio activo a un valor < 7. Debido a que el intervalo de pH seleccionado desplaza el equilibrio de acido base/base hacia el lado del acido, entonces no estan presentes iones disociados y las sustancias activas estan presentes electricamente neutras. De esta manera se reduce la tendencia a la reduccion del punto de congelacion y se contrarresta el problema de la descongelacion de principios activos con tendencia a la disociacion electrolitica y composiciones de principio activo altamente concentradas pueden liofilizarse sin perdida en la calidad y estabilidad de los cuerpos moldeados. Ademas, la provision de las composiciones de principio activo en las que los principios activos acidos estan presentes en forma no disociada tambien es preferida en la medida en que los principios activos no disociados, como por ejemplo el acido ascorbico no disociado, como tales ya presentan una mejor estabilidad quimica y ademas tambien presentan una mejor biodisponibilidad en la aplicacion.
Sin embargo, una composicion de cuerpos moldeados liofilizados con un valor de pH acido es ademas tambien ventajosa en la medida en que las composiciones acidas de este tipo en la aplicacion dermica y topica hacen posible una penetration en la piel mejorada de los principios activos no cargados en este intervalo de valores de pH.
Ademas, los cuerpos moldeados liofilizados acidos presentan, como ya se expuso, una tendencia a la higroscopia mas baja, ya que las formas protonadas de los principios activos acidos actuan menos higroscopicamente que los principios activos no protonados disociados presentes en forma ionica. Como un ejemplo de un principio activo acido en forma no protonada con elevada tendencia a la higroscopia seria de mencionar, por ejemplo, ascorbato de sodio.
Por tanto, los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion presentan, en una solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C, un valor de pH de < 7, preferiblemente < pH 6,0, mas preferiblemente < pH 5,0, con especial preferencia < pH 4,0. Se prefieren especialmente valores de pH < 6 o < 4.
Los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion contienen ademas al menos un formador de estructura, excluyendose proteinas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, en una cantidad de < 15 % en peso referido a la composicion total. En el caso del formador de estructura, siendo al menos un formador de estructura quitosano, se trata en general de los denominados hidrocoloides, es decir, polimeros naturales o sinteticos (parcialmente) solubles en agua que forman geles o soluciones viscosas en sistemas acuosos. Los formadores de estructura se seleccionan de manera apropiada de polisacaridos, mucopolisacaridos, poliaminosacaridos animales como quitina o sus derivados, especialmente quitosano, o de los glucosaminoglicanos, asi como los polimeros sinteticos como especialmente del grupo del almidon cationicamente modificado o de la carboximetilcelulosa cationicamente modificada. Preferiblemente, el formador de estructura se elige del grupo de los polisacaridos. Los polisacaridos incluyen, por ejemplo, homoglucanos o heteroglucanos como, por ejemplo, alginatos, especialmente alginato de sodio, carragenina (dado el caso tambien referido en el presente documento con el termino en ingles del
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mismo significado "Carragenan"), pectinas, tragacanto, goma guar, harina de semilla de algarrobo, agar-agar, goma arabiga, pululano, trehalosa, xantana, almidon natural y modificado como, por ejemplo, almidon cationicamente modificado, dextranos, dextrina, maltodextrinas, glucanos, como p-1,3-glucano, p-1,4-glucano, como celulosa, mucopolisacaridos, como acido hialuronico, etc., as! como poliaminosacaridos animales como quitina o sus derivados como especialmente quitosano. Los pollmeros sinteticos incluyen, por ejemplo: eter de celulosa, poli(alcohol vinllico), polivinilpirrolidona, derivados sinteticos de celulosa, como metilcelulosa, carboxicelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cationicamente modificada, ester de celulosa, eter de celulosa como hidroxipropilcelulosa, acido poliacrllico, acido polimetacrllico, poli(metacrilato de metilo) (PMMA), polimetacrilato (PMA), polietilenglicoles, etc. Tambien pueden usarse mezclas de varios formadores de estructura.
En una forma de realizacion preferida, los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion contienen al menos un formador de estructura que es quitosano.
En general, bajo el termino de los pollmeros cationicos o formadores de estructura se encuentran especialmente derivados de quitina modificados, como especialmente quitosano,
En una forma de realizacion especialmente preferida, el formador de estructura del grupo de los formadores de estructura cationicos es quitosano
Formadores de estructura especialmente preferidos segun la invencion adicionales son acido hialuronico y alginatos, como especialmente alginato de sodio.
La utilizacion de cantidades mas pequenas de sustancias formadoras de estructura en los cuerpos moldeados de principio activo segun la invencion en comparacion con, por ejemplo, los principios activos libres de aditivos secados puros es, por una parte, necesaria para poder proporcionar el principio activo directamente en una forma de administracion adecuada, lo que desempena una funcion especialmente en la aplicacion externa en lo referente a la aplicabilidad y manipulabilidad. A este respecto, especialmente en el caso de tales cuerpos moldeados de principio activo que van a usarse externamente, es importante la proporcion de formador de estructura para la formacion de textura del cuerpo moldeado de principio activo rehidratado o disuelto para que pueda aplicarse bien el principio activo disuelto a la piel o el pelo. Por el contrario, soluciones de principio activo acuosas puras "se escapan" y, debido a la falta de viscosidad, no son factibles para uso externo por motivos obvios.
Por otra parte, las proporciones de formador de estructura, ya en las bajas cantidades segun la invencion, contribuyen decisivamente a la estabilidad de los cuerpos moldeados de principio activo. Debido a estas cantidades ya bajas, se logra la transferencia de los principios activos en una forma regular uniforme geometrica con una estabilidad mecanica suficiente durante el envasado, almacenamiento, manipulacion y aplicacion. Especialmente se encontro sorprendentemente que las proporciones de formador de estructura segun la invencion ya son suficientes para poder proporcionar cuerpos moldeados de principio activo que no producen polvo y suficientemente protegidos contra la abrasion mecanica.
Los polisacaridos preferiblemente usados como formadores de estructura segun la invencion presentan de manera apropiada masas molares promedio de aproximadamente 103 hasta el aproximadamente 108, preferiblemente aproximadamente 104 a 107.
Los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion destacan por que contienen una proporcion de formador de estructura, estando excluidas protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, < 15 % en peso, preferiblemente < 10 % en peso, mas preferiblemente < 5 % en peso, respectivamente referido a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado.
Son, excluyendose protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, compatibles con la piel y la mucosa y no presentan potencial toxicologico, efectos irritantes u otras reacciones de incompatibilidad ni en la aplicacion externa ni en la oral o peroral. Son farmacologicamente completamente inocuas y, por tanto, optimamente adecuadas como material de vehlculo para los usos cosmeticos y farmaceuticos externos y orales o perorales segun la invencion.
Para aclaracion, todavla debe mencionarse que la expresion "formador de estructura, estando excluidas protelnas," en el sentido de la invencion no excluye la presencia de principios activos basados en protelna, como enzimas, hormonas, etc. Los formadores de estructura, especialmente los polisacaridos, tambien pueden presentar ciertos efectos terapeuticos. Asl, los formadores de estructura preferiblemente usados, alginato (de sodio), tienen en cierta medida un efecto antiviral y al acido hialuronico se le atribuye un cierto efecto en la reepitelizacion y como antioxidante y humectante en el cuidado de la piel, sin embargo, no son principios activos en el sentido de la invencion.
Los cuerpos moldeados usados segun la invencion contienen ademas, dado el caso, uno o varios coadyuvantes. Los coadyuvantes incluyen: agentes de ajuste del pH como sustancias tampon, acidos o bases inorganicos y organicos, sustancias grasas, como aceites minerales, como aceites de parafina o aceites de vaselina, aceites de
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silicona, aceites vegetales como aceite de coco, aceite de almendras dulces, aceite de albaricoque, aceite de malz, aceite de jojoba, aceite de oliva, aceite de aguacate, aceite de sesamo, aceite de palma, aceite de eucalipto, aceite de romero, aceite de lavanda, aceite de pino, aceite de tomillo, aceite de menta, aceite de cardamomo, aceite de flor del naranjo, aceite de soja, aceite de salvado, aceite de arroz, aceite de colza y aceite de ricino, aceite de germen de trigo y vitamina E aislada del mismo, aceite de onagra, lecitinas vegetales (por ejemplo, lecitina de soja), esfingollpidos/ceramidas aislados de plantas, aceites o grasas animales, como sebo, lanolina, aceite butlrico, aceite neutro, esteres de acidos grasos, esteres de alcoholes grasos como trigliceridos y ceras con un punto de fusion correspondiente a la temperatura de la piel (ceras animales, como cera de abejas, cera carnauba y cera candelilla, ceras minerales, como ceras microcristalinas, y ceras sinteticas, como ceras de polietileno o de silicona), as! como todos los aceites adecuados para fines cosmeticos (los denominados aceites cosmeticos) como se mencionan, por ejemplo, en el tratado de CTFA, Cosmetic Ingredient Handbook, 1a edicion, 1988, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, agentes tensioactivos, ademas de los tensioactivos de lavado anteriormente mencionados, como agentes dispersantes, emulsionantes, etc., cargas, estabilizadores, codisolventes, colorantes y pigmentos farmaceutica y cosmeticamente comunes u otros, especialmente aquellos que se utilizan principalmente para la coloracion de los cuerpos moldeados y no para la aplicacion y la coloracion en el cuerpo humano, como aquellos pigmentos y colorantes como los colorantes, conservantes, plastificantes, engrasantes o lubricantes, etc., decorativos citados en el grupo de los principios activos.
Un coadyuvante especialmente preferido es el acido clorhldrico para ajustar el valor de pH deseado de < 7, preferiblemente < 6, mas preferiblemente < 5, con especial preferencia < 4.
Ademas, se prefieren coadyuvantes del grupo de las grasas y los aceites, especialmente del grupo previamente mencionado de los aceites cosmeticos, como especialmente aceite de jojoba, escualano o trigliceridos de acido caprllico/caproico (aceite neutro). Coadyuvantes preferidos segun la invencion adicionales son sustancias tampon reguladoras del pH y cargas inertes.
Generalmente, la clasificacion de las sustancias previamente mencionadas en la categorla de los coadyuvantes en el marco de la presente invencion no excluye que estos coadyuvantes tambien puedan desarrollar ciertos efectos cosmeticos y/o terapeuticos, lo que aplica notablemente para los aceites cosmeticos preferiblemente utilizados mencionados.
Los coadyuvantes pueden anadirse a los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion en cantidades de hasta el 25 % en peso referido a la composicion total.
Los cuerpos moldeados segun la invencion sirven para la aplicacion cosmetica y farmaceutica externa, as! como la oral o peroral, en seres humanos o animales. La aplicacion externa se realiza a este respecto de manera que los cuerpos moldeados segun la invencion se humedezcan o disuelvan con agua o una solucion acuosa que contiene uno o varios principios activos y/o uno o varios coadyuvantes. Dependiendo de la cantidad de llquido y la solubilidad del material de cuerpo moldeado que se usa, el cuerpo moldeado puede disolverse completamente con la formacion de una solucion o descomponerse con formacion de un gel.
A este respecto se usan preferiblemente soluciones acuosas que contienen ademas alcoholes humectantes como, por ejemplo, glicerina, butilen- o pentilenglicol, as! como aquellos que son de baja viscosidad (una viscosidad < 50 mPas) y no contienen ninguna o solo bajas proporciones de aceite (< 10 % en peso referido a la composicion total de la solucion acuosa). Ademas, se prefieren aquellas soluciones de activador que estan libres de iones alcalinoterreos, como especialmente iones calcio y/o magnesio (contienen menos del 1 % en peso de iones calcio y/o magnesio referido a la composicion total de la solucion acuosa), as! como aquellos con un valor de pH entre aproximadamente pH 4,0 y 8,0.
Segun la invencion, la solucion del cuerpo moldeado segun la invencion en una cantidad de agua adecuada para una aplicacion en bano tambien esta contenida en la aplicacion externa. Preferiblemente, la aplicacion se realiza, sin embargo, de manera que los cuerpos moldeados se humedezcan con una pequena cantidad de aproximadamente 0,5 a 5,0 ml de agua o un solucion de principio activo y/o coadyuvante con formacion de una solucion o de un gel directamente sobre la piel o en el pelo o en un recipiente adecuado y all! se descompongan completamente en el transcurso de < 30 segundos. Preferiblemente, a este respecto, el cuerpo moldeado liofilizado se disuelve sin dejar residuos. A este respecto, la disolucion se realiza preferiblemente bajo una ligera influencia mecanica, por ejemplo, mediante agitacion, frotado, machacado o masaje.
La presente invencion tambien se refiere a una combinacion, que contiene al menos uno de los cuerpos moldeados usados segun la invencion, as! como al menos una solucion acuosa que contiene uno o varios principios activos y/o al menos uno o varios coadyuvantes (una denominada solucion de activador), en una disposicion espacial combinada (paquete de aplicacion, conjunto, kit de partes, etc.). En el caso de la solucion de principio activo puede tratarse, por ejemplo, de soluciones de principios activos y/o coadyuvantes facilmente volatiles que, debido al procedimiento de fabricacion mediante liofilizacion, no deben o pueden incorporarse en los cuerpos moldeados como, por ejemplo, ciertas proporciones de aceites esenciales, perfumes, etc. Tambien pueden estar contenidos aquellos principios activos y/o coadyuvantes que logran un efecto humectante que se desea y prefiere
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especialmente en la aplicacion externa sobre la piel, y que debido a este efecto humectante o debido a las tendencias de higroscopia no pueden ser incorporados en los cuerpos moldeados liofilizados segun la invencion, ya que de esta manera ya no puede mantenerse la estabilidad de los principios activos estables a la humedad.
La configuracion de tales combinaciones de kits de partes de los cuerpos moldeados segun la invencion, por una parte, y la solucion de principio activo, por otra parte, puede preverse a este respecto de forma que ambos constituyentes se extraigan por separado de la disposicion de kit de partes y se combinen y disuelvan fuera de el para el uso adicional. Sin embargo, tambien seria concebible que una combinacion de ambos componentes se realizara dentro del propio envase del kit de partes y que la composicion disuelta se suministrara de este directamente al uso externo, oral y/o peroral cosmetico o farmaceutico. Esto puede ser realizado preferiblemente directamente por el usuario final.
Los cuerpos moldeados segun la invencion contienen > 50 % en peso, preferiblemente 75 % en peso o mas, mas preferiblemente 90 % en peso o mas, todavia mas preferiblemente 95 o mas % en peso, de uno o varios principios activos. Se prefieren especialmente principios activos acidos estables a la humedad, especialmente aquellos con tendencia a la disociacion electrolitica y, por tanto, efecto reductor del punto de congelacion, como especialmente acido ascorbico (vitamina C) y sus derivados y/o acido salidlico y sus derivados como acido acetilsalidlico (AAS).
El contenido de principios activos en la composicion total seca puede determinarse por procedimientos de analisis conocidos adecuados como, por ejemplo, segun DIN, Pharmacopeia, Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren (ASU), etc. La eleccion del procedimiento adecuado depende a este respecto naturalmente del tipo de principio activo. Especialmente los principios activos especialmente preferidos como acido ascorbico (vitamina C) y sus derivados y/o acido salidlico y sus derivados como acido acetilsalidlico (AAS) pueden investigarse mediante procedimientos de cromatografia de liquidos de alto rendimiento (HPLC). Los procedimientos de HPLC para la determinacion cuantitativa de vitamina C y acido acetilsalidlico pueden extraerse, por ejemplo, de las monografias oficiales "Aspirin Tablets" y "Ascorbic acid Injections" de USP 31, NF 26 Volumen 2, 2008, dado el caso con adaptacion de la preparacion de muestras.
Dependiendo de la cantidad presente y del tipo de principios activos presentes y/o dado el caso coadyuvantes adicionales, el cuerpo moldeado segun la invencion contiene como maximo aproximadamente el 15 % en peso de formador de estructura, referido al peso total del cuerpo moldeado liofilizado, preferiblemente como maximo o menos del 10, mas preferiblemente como maximo el 7, todavia mas preferiblemente menos del 5 % en peso de formador de estructura, respectivamente referido a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado, estando excluidas proteinas, siendo al menos un formador de estructura quitosano.
A este respecto, la proporcion integral de formadores de estructura en la composicion total seca puede detectarse mediante hidrolisis de las cadenas polimericas presentes con posterior deteccion cromatografica cuantitativa de las unidades estructurales monomericas individuales. Si este procedimiento no puede utilizarse debido a una combinacion especial de diferentes formadores de estructura y principios activos y coadyuvantes, la proporcion cuantitativa de polimero puede determinarse matematicamente mediante la diferencia entre el peso total y los coadyuvantes y principios activos cuantitativamente determinables y agua. Los procedimientos cuantitativos para determinar los componentes de formulacion individuales son prestados de las colecciones de procedimientos oficiales ya previamente mencionadas.
Los cuerpos moldeados pueden contener hasta aproximadamente el 25 % en peso de uno o varios coadyuvantes, preferiblemente hasta el 10 % en peso, mas preferiblemente menos del 5 % en peso de uno o varios coadyuvantes, referido a la composicion total.
Un coadyuvante preferido se selecciona del grupo de las grasas y los aceites, especialmente del grupo de los aceites cosmeticos. Estos pueden estar contenidos en los cuerpos moldeados segun la invencion, preferiblemente en una cantidad de hasta el 50 % en peso, mas preferiblemente el 25 % en peso.
Otros coadyuvantes preferidos se seleccionan del grupo de los agentes de ajuste del pH, a este respecto se prefiere especialmente acido clorhidrico que dado el caso se usa para ajustar el valor de pH de las composiciones de cuerpo moldeado a pH < 7, preferiblemente < 6, mas preferiblemente < 5, todavia mas preferiblemente < 4. Si la composicion de principios activos, formador de estructura y dado el caso otros coadyuvantes ya presenta de por si un valor de pH deseado segun la invencion < 7, entonces evidentemente puede prescindirse de la adicion de agentes de ajuste del pH.
Los cuerpos moldeados tambien contienen dado el caso restos de agua. Sin embargo, como los principios activos contenidos en los cuerpos moldeados, segun la invencion, deben estabilizarse especialmente contra la humedad, el contenido de agua debe mantenerse tan bajo como sea posible. Dependiendo del tipo de principio activo (hidrofilo, hidrofobo), el contenido de agua puede estar presente en hasta el 10 % en peso, referido a la composicion total. El contenido de agua puede modificarse despues de la fabricacion del cuerpo moldeado mediante liofilizacion durante el almacenamiento, generalmente aumentarse. Preferiblemente, el contenido de agua del cuerpo moldeado se encuentra despues de fabricacion en como maximo el 10 % en peso, preferiblemente en menos del 5 % en peso,
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mas preferiblemente en menos del 1 % en peso, encontrandose sorprendentemente que debido al procedimiento segun la invencion para la preparacion de los cuerpos moldeados segun la invencion, que comprende el ajuste del valor de pH de la composicion a un valor de pH < 7, preferiblemente < 6, mas preferiblemente < 5, todavla mas preferiblemente < 4 como caracterlstica esencial de la invencion, la humedad residual en el secado de los cuerpos moldeados puede reducirse claramente en comparacion con los cuerpos moldeados conocidos que se fabrican sin una etapa de ajuste del pH tal como se da a conocer, por ejemplo, en el documento DE 10248314. Debido a la humedad residual mas baja causada por la preparacion de los cuerpos moldeados, puede lograrse una estabilizacion adicional de los principios activos.
Un cuerpo moldeado especialmente preferido contiene:
- >50 % en peso de uno o varios principios activos, seleccionados del grupo de los principios activos acidos con un valor de pKa a 25 °C de < 7, especialmente principios activos acidos como, por ejemplo, acido ascorbico (vitamina C) o sus derivados o acido salicllico o sus derivados como acido acetilsalicllico (AAS)
- < 15 % en peso de uno o varios formadores de estructura, estando excluidas protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano,
- <25 % en peso de uno o varios coadyuvantes, como especialmente aceites cosmeticos, as! como agentes de ajuste del pH como acido clorhldrico, as! como hasta el 10 % en peso, preferiblemente hasta el 5 % en peso, mas preferiblemente menos del 1 % en peso de agua,
con la condicion de que el cuerpo moldeado no presente protelnas como formadores de estructura, y que su solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C presente un valor de pH < 7.
Preferiblemente, el cuerpo moldeado usado segun la invencion presenta, tal como, por ejemplo, el de la composicion previamente mencionada, que contiene > 50 % en peso de uno o varios principios activos, as! como como maximo 15 % en peso de uno o varios formadores de estructura, estando excluidas protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano,
- un valor de pH < 6, mas preferiblemente < 5, todavla mas preferiblemente < 4, medido en su solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C,
- una densidad de 0,005 g/cm3 hasta 0,8 g/cm3 preferiblemente 0,01 g/cm3 hasta 0,8 g/cm3,
- un volumen de 0,1 cm3 a 6 cm3, preferiblemente 0,8 cm3 a 6 cm3,
- un diametro (distancia maxima entre dos puntos del cuerpo moldeado) de al menos 6 mm y/o
- posee preferiblemente una configuracion esferica, con especial preferencia la forma de una esfera.
Los cuerpos moldeados segun la invencion representan cuerpos moldeados porosos con distribucion homogenea de las sustancias contenidas (a excepcion de los recubrimientos dado el caso presentes).
Los cuerpos moldeados segun la invencion como, por ejemplo, aquellos como se mencionaron anteriormente, se disuelven preferiblemente con un llquido acuoso / solucion de activador, que contiene:
- al menos 70 % en peso de agua,
- al menos 5 % en peso de alcoholes polivalentes,
- hasta el 10 % en peso de uno o varios principios activos, como especialmente aquellos del grupo de los principios activos cosmeticos
- hasta el 20 % en peso de uno o varios coadyuvantes, como especialmente aquellos del grupo de los aceites cosmeticos, como especialmente trigliceridos de acido caprllico/caproico y de manera apropiada emulsionantes, y que presenta un valor de pH de 5 - 7 y ademas un contenido de iones alcalinoterreos, como especialmente iones calcio y/o magnesio de menos del 1 % en peso.
La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados usados segun la invencion, medida correspondientemente a un procedimiento para la medicion del "Tiempo de disgregacion de los comprimidos y capsulas" con un aparato de ensayo segun la PharmEU, asciende a menos de 30 segundos, todavla mas preferiblemente menos de 20 segundos (en el caso de cuerpos moldeados con 11 mm de diametro se encuentra despues de < 10 segundos de la hidratacion completa sin nucleo reconocible).
Los cuerpos moldeados segun la invencion pueden obtenerse mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
(a) Preparar una solucion o suspension acuosa que contiene uno o varios formadores de estructura, estando excluidas protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, uno o varios principios activos, as! como dado el caso uno o varios coadyuvantes,
(b) dado el caso ajustar el valor de pH de esta solucion o suspension acuosa a pH < 7,
(c) Verter la mezcla en un molde,
(d) Congelar la mezcla en el molde y
(e) Liofilizar la mezcla congelada con formacion del cuerpo moldeado.
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Preferiblemente, el ajuste del valor de pH de la solucion o suspension acuosa en la etapa (b) se realiza a un valor de pH de < 6, todavia mas preferiblemente a un valor de pH < 4.
Dado el caso, entre estas etapas pueden realizarse otras etapas, especialmente es posible, despues de la etapa (d), extraer los cuerpos moldeados congelados del molde. Ademas, es posible realizar entonces un procesamiento de la superficie de los cuerpos moldeados congelados mediante procesamiento mecanico o mediante aplicacion o pulverization con, por ejemplo, soluciones de principio activo, soluciones de colorante y/o agentes que modifican la velocidad de disolucion. Sin embargo, el cuerpo moldeado no presenta preferiblemente ningun recubrimiento superficial y es homogeneo, en el sentido de crear una distribution igual de los constituyentes sobre el cuerpo moldeado entero.
De manera apropiada, en la preparation se procede de manera que inicialmente se prepare una solucion acuosa de formador de estructura y a continuation se anadan y mezclen el o los principios activos, asi como dado el caso uno o varios coadyuvantes. Dado el caso, despues de la mezcla de todos los constituyentes, se ajusta el valor de pH deseado a < 7, preferiblemente < 6, mas preferiblemente < 5, todavia mas preferiblemente < 4, dado el caso mediante la adicion de coadyuvantes del grupo de los agentes de ajuste del pH.
Para que al cuerpo moldeado pueda conferirsele una estabilidad mecanica suficiente, es necesario que la solucion o suspension presente una cierta concentration de formador de estructura, que, sin embargo, segun la invention, asciende como maximo al 15 % en peso referido a la composition total liofilizada. La concentracion exacta respectiva depende naturalmente del tipo de formador de estructura usado. Asciende de manera apropiada a aproximadamente al menos el 0,3 % en peso referido a la cantidad total de la solucion, preferiblemente al menos aproximadamente el 0,5 % en peso hasta aproximadamente el 1,0 % en peso, preferiblemente menos del 3,0 % en peso, todavia mas preferiblemente menos del 1,5 % en peso (peso de formador de estructura referido al peso total de la solucion).
La cantidad de los solidos contenidos en la solucion o suspension como formadores de estructura, principios activos y coadyuvantes influye decisivamente en la densidad (peso del cuerpo moldeado referido al volumen de la forma geometrica del cuerpo moldeado) del cuerpo moldeado obtenido. La densidad es a su vez una magnitud importante para la porosidad del cuerpo moldeado y asi a su vez para la velocidad de disolucion del cuerpo moldeado en el humedecimiento con agua o una solucion de principio activo y/o coadyuvante. La estructura porosa de los cuerpos moldeados liofilizados es una base esencial para la rapida solubilidad, ya que debido a la gran superficie en el material poroso puede tener lugar un intercambio interno entre la fase acuosa y el cuerpo moldeado solido durante el proceso de rehidratacion. Cuanto mas alta sea la concentracion de los principios activos, de formador de estructura, asi como dado el caso de coadyuvantes en la solucion, mas alta sera la densidad y asi mas bajo sera el grado de porosidad del cuerpo moldeado y viceversa. No obstante, el grado de porosidad de los cuerpos moldeados no solo depende de la densidad del material. Mas bien, la porosidad del material es esencialmente una funcion de dos parametros, la densidad del material y el tamano del cristal de hielo. Altos contenidos de solidos en la suspension acuosa aumentan la densidad del material en el producto final liofilizado y reducen la superficie de contacto agente de rehidratacion/solido. Altos gradientes de congelation conducen a pequenos cristales de hielo, que conducen a grandes superficies de material internas, que a su vez favorece la rehidratacion. Para el rapido humedecimiento y disolucion de los cuerpos moldeados liofilizados, tambien son ventajosas pequenas densidades de material y pequenos cristales de hielo.
Si se usa ahora en la emulsion altas concentraciones de principio activo, que debido a su disociacion electrolitica reducen el punto de congelacion del agua como, por ejemplo, acido ascorbico (vitamina C) o acido acetilsalicilico, entonces generalmente se forman grandes cristales de hielo y aparecen problemas generales en el proceso de congelacion. La consecuencia es una alta proportion de agua no congelable con altas concentraciones de principio activo, que como consecuencia conduce a un colapso estructural parcial del producto final liofilizado en la liofilizacion. El cuerpo moldeado "se descongela".
Bajo el punto de vista de la densidad/grado de porosidad o de la velocidad de disolucion, la formulation de la preparacion y la preparacion de los cuerpos moldeados segun la invencion se consigue de forma que las densidades de los cuerpos moldeados que pueden ser obtenidos con la misma se encuentren de manera apropiada en aproximadamente 0,01 g/cm3 hasta 0,8 g/cm3, preferiblemente aproximadamente 0,015 g/cm3 hasta 0,5 g/cm3, preferiblemente aproximadamente 0,02 g/cm3 hasta 0,25 g/cm3. El termino de la densidad, como se usa en el presente documento, designa el peso del cuerpo moldeado referido al volumen de la forma geometrica externa del cuerpo moldeado.
El peso de los cuerpos moldeados individuales depende naturalmente de su tamano. En general, el peso de los cuerpos moldeados individuales se encuentra en aproximadamente 10 a 300 mg, preferiblemente 20 a 200 mg. Por ejemplo, esferas de 11 mm de diametro presentan un peso en el intervalo de preferiblemente 20 a 150 mg, mas preferiblemente 50 a 125 mg. Para esferas de otro diametro se calculan intervalos preferidos correspondientes.
Bajo el punto de vista de la formation de cristales de hielo/grado de porosidad, se encontro sorprendentemente que el problema de la descongelacion y la formacion asociada al mismo de grandes cristales de hielo con alta proporcion
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de agua no congelable en la incorporation de altas concentraciones de principio activo, especialmente principios activos acidos con grupos acido/base disociables, puede alcanzarse, por una parte, mediante el ajuste del valor de pH de la solution a un pH < 7, preferiblemente < 6, mas preferiblemente < 5, todavla mas preferiblemente < 4, para desplazar el equilibrio acido/base a favor del acido no disociado, y por otra, parte mediante la selection de una geometrla de congelation a la que el cuerpo moldeado se congele a al menos < -20 °C simultaneamente desde todos los lados. Este procedimiento, congelar dentro de un molde, por ejemplo, mediante soplado con aire frlo, reduce la proportion de agua no congelable a un mlnimo, por lo que a continuation puede secarse a temperaturas mas altas, que a su vez reduce considerablemente los costes para el proceso de liofilizacion. Adicionalmente, una configuration esferica, como especialmente una geometrla esferica, favorece el secado de los cuerpos moldeados con altos contenidos de principio activo, ya que debido a la favorable relation de superficie/volumen de la forma esferica, la sublimation a traves del producto es simetrica hacia todos los lados y se dirige a distancias pequenas, por lo que se facilita a su vez el transporte de vapor durante la sublimacion.
La preparation de la solucion que se somete a liofilizacion se realiza preferiblemente de forma que inicialmente se prepare una solucion de formador de estructura y a continuacion se incorporen en la solucion de formador de estructura los principios activos o coadyuvantes dado el caso presentes. Si se usan principios activos solubles en aceite, estos se disuelven preferiblemente en aceites usados dado el caso como coadyuvantes (especialmente escualano, aceite de jojoba y trigliceridos) y a continuacion se anaden a la solucion de formador de estructura. Este modo de preparacion posee la ventaja que se forman soluciones o suspensiones estables por poco tiempo. No se necesita ninguna cantidad o solo cantidades bajas de emulsionantes o sustancias tensioactivas como, por ejemplo, tensioactivos, y durante el procesamiento no tiene lugar ninguna separation de fases de la solucion o suspension en el uso de coadyuvantes solubles en aceite u aceitosos o principios activos. Preferiblemente se usan, sin embargo, principios activos solubles en agua.
La solucion as! preparada se vierte entonces en moldes que presentan cavidades correspondientes a los cuerpos moldeados de las formas geometricas deseadas. El molde consiste preferiblemente en caucho, caucho de silicona, caucho vulcanizado (goma), etc. Se prefieren moldes de goma. Los materiales del molde pueden estar recubiertos, dado el caso. Las cavidades de los cuerpos moldeados en las que se vierte la solucion presentan en general la forma del cuerpo moldeado deseado. Es decir, que el volumen de la cavidad se corresponde esencialmente con el volumen de los cuerpos moldeados posteriormente obtenidos.
Como el volumen de las soluciones o suspensiones llenadas en las cavidades aumenta durante la congelacion (diferencia de densidad entre el agua y el hielo), las cavidades no se llenan generalmente completamente. De esta manera, se obtienen cuerpos moldeados completamente simetricos. Esto no es posible, por ejemplo, segun el procedimiento mediante goteo en soluciones criogenicas (como en nitrogeno llquido), ya que all! se producen distribuciones de temperatura asimetricas, de manera que siempre resultan desviaciones mayores o menores de un forma regular. Sin embargo, aquellos cuerpos moldeados irregularmente moldeados no son precisamente deseados en el sector de los productos finales cosmeticos. Esto significa generalmente que estos cuerpos moldeados fabricados segun el proceso de goteo requieren un procesamiento posterior mecanico, que no es necesario segun el procedimiento, como es segun la invention. En el caso de los cuerpos moldeados fabricados segun el procedimiento de goteo, siempre es necesario un procesamiento posterior tal con volumen creciente del cuerpo moldeado, ya que en este procedimiento aparecen claras irregularidades externas, que llegan a ser mas aparentes, especialmente en cuerpos moldeados mas grandes.
Despues del llenado de la solucion en las cavidades del molde, se congela la solucion o suspension. El enfriamiento o congelacion de la solucion puede realizarse de forma discrecional como, por ejemplo, mediante soplado con aire frlo, enfriamiento mediante aplicacion sobre una placa a traves de la cual circulan aceites refrigerantes, o tambien la inmersion de los moldes en gases llquidos como, por ejemplo, la inmersion en nitrogeno llquido. La velocidad de enfriamiento influye a este respecto en el tamano de los cristales de hielo formados. Estos influyen a su vez en la distribution del tamano de poros del cuerpo moldeado formado. Si se forman pocos cristales grandes, entonces el cuerpo moldeado presenta pocos poros grandes, lo que no se desea en la incorporacion de concentraciones mas altas de principios activos reductores del punto de congelacion por los motivos mencionados del problema de descongelacion. Si se forman muchos cristales pequenos, el cuerpo moldeado presenta muchos poros pequenos. Los cristales se vuelven tanto mas pequenos cuanto mas alta sea la velocidad de enfriamiento de la solucion o suspension. Como ya se expuso, se prefiere una geometrla de congelacion en la que los cuerpos moldeados se congelen simultaneamente en el molde desde todos los lados a al menos < -20 °C.
La temperatura de congelacion que se necesita depende, entre otras cosas, de como de intensa sea la reduction del punto de congelacion por los principios activos o coadyuvantes contenidos en la solucion. De manera apropiada, la temperatura se encuentra por debajo del punto de congelacion del agua hasta la temperatura del nitrogeno llquido (196 °C). Se prefiere la temperatura de congelacion aproximadamente de -20 a -80 °C, con especial preferencia -25 a -45 °C. Despues de la congelacion de la solucion o suspension, los cuerpos moldeados se extraen del molde y dado el caso se someten a un procesamiento posterior. El procesamiento posterior puede realizarse mecanicamente, por ejemplo, mediante un tratamiento superficial (molienda, raspado, etc.). Ademas, es posible un tratamiento de recubrimiento como, por ejemplo, la pulverization con una solucion salina, por ejemplo, para la formation de formas menos solubles de formadores de estructura, especialmente en caso de uso de alginato de sodio y soluciones
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salinas de iones metalicos polivalentes. Tambien puede aplicarse una solucion coloreada superficialmente sobre los cuerpos moldeados congelados, que conduce a cuerpos moldeados coloreados.
A continuacion, los cuerpos moldeados se someten a liofilizacion. La liofilizacion puede realizarse en una manera en si conocida segun procedimientos de liofilizacion conocidos generales como tambien se describe, por ejemplo, en los documentos DE 4328329 C2, DE 4028622C2 o DE 10350654 A1.
La invencion comprende especialmente las siguientes formas de realizacion preferidas:
1. Cuerpo moldeado liofilizado, caracterizado por que contiene > 50 % en peso de uno o varios principios activos y < 15 % en peso de uno o varios formadores de estructura, estando excluidas protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, as! como dado el caso uno o varios coadyuvantes, respectivamente referido a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado, y cuya solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C presenta un valor de pH < 7.
2. Cuerpo moldeado liofilizado segun la forma de realizacion 1 con una proporcion de principio activo > 75 % en peso, mas preferiblemente > 90 % en peso, todavla mas preferiblemente > 95 % en peso, respectivamente referido a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado.
3. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 o 2, en el que una solucion o suspension al 1 por ciento en peso del principio activo en agua a 20 °C presenta un valor de pH < 7.
4. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 3, en el que el principio activo se selecciona del grupo de los principios activos acidos con un valor de pKa a 25 °C de < 7.
5. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 4, en el que el principio activo se selecciona del grupo que esta constituido por acido ascorbico y sus derivados, y acido salicllico y sus derivados, especialmente acido acetilsalicllico, acido cloflbrico, ibuprofeno, gemfibrozilo, fenoprofeno, naproxeno, ketoprofeno, indometacina, bezafibrato, acido tolfenamlnico, diclofenac, acido meclofenamlnico, paracetamol, acitretina, acrivastina, acido azelaico, cromolina, acido etacrlnico, furosemida, penicilina y derivados de la misma, vitamina A y derivados de la misma, acido risedronico y derivados del mismo, acido lipoico y ursodiol.
6. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 5, que referido a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado contiene > 50 % en peso de un principio activo del grupo de acido ascorbico y sus derivados.
7. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 5, que referido a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado contiene > 50 % en peso de un principio activo del grupo de acido salicllico y sus derivados, preferiblemente del grupo de acido acetilsalicllico y sus derivados.
8. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 7 con una proporcion de formador de estructura < 10 % en peso, mas preferiblemente < 5 % en peso, respectivamente referido a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado.
10. Cuerpo moldeado liofilizado segun la forma de realizacion 9, en el que al menos un formador de estructura es quitosano, estando excluidas protelnas.
13. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 12 cuya solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C presenta un valor de pH < pH 6,0, preferiblemente < pH 5,0, mas preferiblemente < pH 4,0.
14. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 13, cuya solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C presenta un valor de pH < pH 6,0 y en el que el principio activo se selecciona del grupo de los principios activos acidos con un valor de pKa a 25 °C de < 7.
15. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 14, cuya solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C presenta un valor de pH < pH 4,0 y en el que el principio activo se selecciona del grupo de los principios activos acidos con un valor de pKa a 25 °C de < 7.
16. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 13, con una proporcion de formador de estructura < 15 % en peso referido a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado y en el que el principio activo se selecciona del grupo de los principios activos acidos con un valor de pKa a 25 °C de < 7.
17. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 16 que se descompone completamente en < 30 segundos con la adicion de llquido.
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18. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 17 que presenta un volumen de 0,1 cm3 a 6 cm3, una densidad de 0,01 g/cm3 a 0,8 g/ cm3 y/o la forma geometrica de una esfera con un diametro de al menos 6 mm.
19. Procedimiento para la preparacion de un cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 18 que comprende las etapas:
(a) Preparar una solucion o suspension acuosa que contiene uno o varios formadores de estructura, estando excluidas protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano, uno o varios principios activos, as! como dado el caso uno o varios coadyuvantes,
(b) dado el caso ajustar el valor de pH de esta solucion o suspension acuosa a pH < 7,
(c) Verter la mezcla en un molde,
(d) Congelar la mezcla en el molde y
(e) Liofilizar la mezcla congelada con formacion del cuerpo moldeado.
20. Procedimiento segun la forma de realizacion 19, en el que la mezcla congelada de la etapa (d) se extrae del molde antes de la liofilizacion segun la etapa (e).
21. Procedimiento segun una de las formas de realizacion 19 o 20, en el que el valor de pH en la etapa (b) se ajusta a pH < 6, mas preferiblemente a pH < 4.
22. Cuerpo moldeado liofilizado que puede obtenerse segun el procedimiento segun una de las formas de realizacion 19 a 21.
23. Uso del cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 18 o 22 como agente cosmetico.
24. Uso del cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 18 o 22 como agente farmaceutico.
25. Uso segun la forma de realizacion 23 o 24, en el que la aplicacion se realiza externamente.
26. Uso segun una de las formas de realizacion 23 a 25, en el que el cuerpo moldeado liofilizado se humedece con agua o una solucion acuosa de uno o varios principios activos y/o dado el caso coadyuvantes y se disgrega y a continuacion se aplica sobre la piel o sobre el pelo.
27. Uso del cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 18 o 22 para la aplicacion oral o peroral de los principios activos.
28. Combination de kit de partes que contiene al menos un cuerpo moldeado liofilizado segun una de las formas de realizacion 1 a 18 o 22, as! como al menos una solucion acuosa que contiene uno o varios principios activos y/o dado el caso uno o varios coadyuvantes en disposition espacial combinada.
29. Uso de la combinacion de kit de partes segun la forma de realizacion 28 como agente cosmetico.
30. Uso de la combinacion de kit de partes segun la forma de realizacion 28 como agente terapeutico.
31. Uso segun una de las formas de realizacion 23 a 27 y 29 a 30 que se realiza directamente por el usuario final.
Ademas, la invention se ilustra en mas detalle por los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo comparativo 1 (esfera de acido ascorbico, diametro 11 mm)
Acido ascorbico con acido hialuronico
1,0 g de acido hialuronico
16.0 g de acido ascorbico
83.0 g de agua
Se anade 1,0 g de acido hialuronico con agitation en 83,0 g de agua y se mezcla homogeneamente. A continuacion se anaden con agitacion 16,0 g de acido ascorbico, a este respecto la mezcla, que presenta un valor de pH < 3,0, se mantiene a una temperatura de 0-10 °C. La mezcla homogenea (desgasificada) se vierte en moldes, se congela por soplado de aire, se extrae del molde y a continuacion se liofiliza en la forma en si conocida.
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El cuerpo moldeado liofilizado contiene:
94,1 % en peso de acido ascorbico 5,9 % en peso de acido hialuronico
La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados liofilizados, medida segun un procedimiento para la medicion del "Tiempo de disgregacion de comprimidos y capsulas" con un aparato de ensayo segun PharmEU, asciende a menos de 10 segundos.
Ejemplo 2 (esfera de acido ascorbico, diametro 11 mm)
Una mezcla como en el Ejemplo comparativo 1 se ajusta a pH 3,0 antes del llenado en moldes con solucion de sosa caustica diluida (0,1 mol/l).
La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados liofilizados, medida segun un procedimiento para la medicion del "Tiempo de disgregacion de comprimidos y capsulas" con un aparato de ensayo segun PharmEU, asciende a menos de 5 segundos.
Ejemplo 3 (esfera de acido ascorbico, diametro 13 mm)
Acido ascorbico con quitosano 0,9 g de quitosano
17,6 g de acido ascorbico
81,5 g de agua
Se anaden 0,9 g de quitosano con agitacion en 81,5 g de agua y se mezclan homogeneamente. El quitosano se disuelve mediante la adicion de acido clorhldrico conc. y se ajusta a un valor de pH de 3,0 despues de la disolucion del quitosano. A continuacion se anaden con agitacion 17,6 g de acido ascorbico, a este respecto, la mezcla, que presenta un valor de pH < 3, se mantiene a una temperatura de 0-10 °C. La mezcla homogenea (desgasificada) se vierte en moldes, se congela mediante soplado de aire, se extrae del molde y a continuacion se liofiliza en la forma en si conocida.
El cuerpo moldeado liofilizado contiene:
95,1 % en peso de acido ascorbico 4,8 % en peso de quitosano
La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados liofilizados, medida segun un procedimiento para la medicion del "Tiempo de disgregacion de comprimidos y capsulas" con un aparato de ensayo segun PharmEU, asciende a menos de 10 segundos.
Ejemplo 4 (esfera de acido ascorbico, diametro 13 mm)
Una mezcla como en el Ejemplo 3 se ajusta a pH 3 antes del llenado en moldes con solucion de sosa caustica diluida (0,1 mol/l).
La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados liofilizados, medida segun un procedimiento para la medicion del "Tiempo de disgregacion de comprimidos y capsulas" con un aparato de ensayo segun PharmEU, asciende a menos de 10 segundos.
Ejemplo comparativo 5 (esfera de acido ascorbico con alginato + carboximetilcelulosa + acido hialuronico, diametro 15 mm)
0,5 g de alginato de Na 0,5 g de hialuronato de Na 0,5 g de carboximetilcelulosa de sodio
9,0 g de acido ascorbico
89,5 g de agua
Se anaden 0,5 g de alginato de sodio, 0,5 g de hialuronato de Na y 0,5 g de carboximetilcelulosa de sodio con agitacion en 89,5 g de agua y se mezclan homogeneamente. A continuacion se anaden con agitacion 9,0 g de acido ascorbico, a este respecto, la mezcla, que presenta un valor de pH < 3, se mantiene a una temperatura de 0-10 °C. La mezcla homogenea (desgasificada) se vierte en moldes, se congela mediante soplado de aire, se extrae del molde y a continuacion se liofiliza en la forma en si conocida.
El cuerpo moldeado liofilizado contiene:
85,7 % en peso de acido ascorbico
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4.8 % en peso
4.8 % en peso
4.8 % en peso
de acido hialuronico de alginato de Na de carboximetilcelulosa
La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados liofilizados, medida segun un procedimiento para la medicion del "Tiempo de disgregacion de comprimidos y capsulas" con un aparato de ensayo segun PharmEU, asciende a menos de 10 segundos.
Ejemplo comparative 6 (acido acetilsalicflico con alginato, diametro 9 mm)
- 0,8 g
- de alginato de Na
- 0,3 g
- de carragenina
- 5,0 g
- de aceite neutro
- 4,0 g
- de aceite de ricino hidrogenado con PEG-40
- 13,0 g
- de acido acetilsalicflico
- 76,9 g
- de agua
- Se anaden 0,8 g de alginato de sodio, 0,3 g de carragenina con agitacion en 76,9 g de agua y se mezclan homogeneamente. Se suspenden 13 g de acido acetilsalicflico en 5 g de aceite neutro y 4 g de aceite de ricino hidrogenado con PEG-40. La suspension se anade con agitacion a la suspension de alginato/carragenina. A continuacion se ajusta la mezcla con acido clorhldrico diluido a un valor de pH < 3. La mezcla homogenea (desgasificada) se vierte en moldes, se congela mediante soplado de aire, se extrae del molde y a continuacion se
- liofiliza en la forma en si conocida.
- El cuerpo moldeado liofilizado contiene:
- 56,3 %
- de acido acetilsalicflico
- 21,6 %
- de aceite neutro
- 17,3 %
- de aceite de ricino hidrogenado con PEG-40
- 3,5 %
- de alginato de Na
- 1,3 %
- de carragenina
La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados liofilizados, medida segun un procedimiento para la medicion del "Tiempo de disgregacion de comprimidos y capsulas" con un aparato de ensayo segun PharmEU, asciende a menos de 10 segundos.
Ejemplo 7 (esferas de acido acetilsalicflico + quitosano, diametro 9 mm)
1.0 g de quitosano
5.0 g de aceite neutro
4.0 g de aceite de ricino hidrogenado con PEG-40
13.0 g de acido acetilsalicflico
77.0 g de agua
Se anade 1,0 g de quitosano con agitacion con la adicion de acido clorhldrico concentrado en 77,0 g de agua y se disuelve. La solucion de quitosano se lleva a un valor de pH de 3,0. Se suspenden 13 g de acido acetilsalicflico en 5 g de aceite neutro y 4 g de aceite de ricino hidrogenado con PEG-40. La suspension se anade con agitacion a la suspension de quitosano. A continuacion se ajusta la mezcla a un valor de pH < 3. La mezcla homogenea (desgasificada) se vierte en moldes, se congela mediante soplado de aire, se extrae del molde y a continuacion se liofiliza en la forma en si conocida.
El cuerpo moldeado liofilizado contiene:
56,5 % de acido acetilsalicflico
21,8 % de aceite neutro
17,4 % de aceite de ricino hidrogenado con PEG-40 4,3 % de quitosano
La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados liofilizados, medida segun un procedimiento para la medicion del "Tiempo de disgregacion de comprimidos y capsulas" con un aparato de ensayo segun PharmEU, asciende a menos de 5 segundos.
Ejemplo comparativo 8 (esfera de acido ascorbico + almidon cationizado, diametro 11 mm)
Acido ascorbico con almidon cationizado
2,0 g de almidon cationizado
16.0 g de acido ascorbico
82.0 g de agua
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Se anaden 2,0 g de almidon cationizado con agitacion en 82,0 g de agua y se mezclan homogeneamente. A continuacion se anaden con agitacion 16,0 g de acido ascorbico, a este respecto, la mezcla, que presenta un valor de pH < 3,0, se mantiene a una temperatura de 0-10 °C. La mezcla homogenea (desgasificada) se vierte en moldes, se congela mediante soplado de aire, se extrae del molde y a continuacion se liofiliza en la forma en si conocida.
El cuerpo moldeado liofilizado contiene:
11,1 % en peso de almidon cationizado 88,9 % en peso de acido ascorbico
La velocidad de disolucion de los cuerpos moldeados liofilizados, medida segun un procedimiento para la medicion del "Tiempo de disgregacion de comprimidos y capsulas" con un aparato de ensayo segun PharmEU, asciende a menos de 5 segundos.
Claims (12)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Cuerpo moldeado liofilizado, caracterizado por que contiene> 50 % en peso de uno o varios principios activos, seleccionados del grupo de los principios activos acidos con un valor de pKa a 25 °C de < 7, y< 15 % en peso de uno o varios formadores de estructura, estando excluidas protelnas, siendo al menos un formador de estructura quitosano,as! como dado el casouno o varios coadyuvantes, referidos en cada caso a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado, y cuyas solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C presentan un valor de pH < 7.
- 2. Cuerpo moldeado liofilizado segun la reivindicacion 1 con una proporcion de principio activo > 75 % en peso, mas preferiblemente > 90 % en peso, todavla mas preferiblemente > 95 % en peso, referido en cada caso a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado.
- 3. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 2, en el que los principios activos estan seleccionados del grupo que comprende acido ascorbico y sus derivados, que estan seleccionados del grupo de glucosidos, esteres y sus sales de metales alcalinos, metales alcalinoterreos y metales trivalentes, y acido salicllico y su derivado el acido acetilsalicllico.
- 4. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 3 con una proporcion de formador de estructura< 10 % en peso, mas preferiblemente < 5 % en peso, referido en cada caso a la composicion total del cuerpo moldeado liofilizado.
- 5. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 4 cuyas solucion o suspension al 1 por ciento en peso en agua a 20 °C presentan un valor de pH < 4,0.
- 6. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 5, que se descompone completamente en < 30 segundos con la adicion de llquido.
- 7. Procedimiento para la preparacion de un cuerpo moldeado liofilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende las etapas:(a) Preparar una solucion o una suspension acuosas que contienen uno o varios formadores de estructura, estando excluidas protelnas, uno o varios principios activos, as! como dado el caso uno o varios coadyuvantes, siendo al menos un formador de estructura quitosano,(b) dado el caso ajustar el valor de pH de estas solucion o suspension acuosas a pH < 7,(c) Verter la mezcla en un molde,(d) Congelar la mezcla en el molde y(e) Liofilizar la mezcla congelada con formacion del cuerpo moldeado.
- 8. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 6 o que puede obtenerse segun el procedimiento segun la reivindicacion 7 para uso como agente farmaceutico.
- 9. Cuerpo moldeado liofilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 6 o que puede obtenerse segun el procedimiento segun la reivindicacion 7 para uso para la aplicacion oral o peroral de principios activos.
- 10. Uso como agente cosmetico de un cuerpo moldeado liofilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 6 o que puede obtenerse segun el procedimiento segun la reivindicacion 7.
- 11. Uso segun la reivindicacion 10, en el que los cuerpos moldeados liofilizados se humedecen con agua o una solucion acuosa de uno o varios principios activos y/o dado el caso coadyuvantes y se descompone y a continuacion se aplica a la piel o al pelo.
- 12. Combinacion de kit de partes que contiene al menos un cuerpo moldeado liofilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 6, 8, 9 o que puede obtenerse segun el procedimiento segun la reivindicacion 7, as! como al menos una solucion acuosa que contiene uno o varios principios activos y/o dado el caso uno o varios coadyuvantes en disposicion espacial combinada.
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