BR102018006213A2

BR102018006213A2 - Implante ortopédico tendo um revestimento de fosfato de cálcio cristalino e métodos para a produção do mesmo

Info

Publication number: BR102018006213A2
Application number: BR102018006213-1A
Authority: BR
Inventors: Rajendra Kasinath; Craig Ernsberger; Stephanie Vass; Steven N. Ginn; Haibo Qu; Weidong Tong
Original assignee: DePuy Synthes Products, Inc.
Priority date: 2017-03-28
Filing date: 2018-03-27
Publication date: 2019-03-19
Also published as: US20240024535A1; US11058799B2; US10537661B2; US20200139008A1; US11793910B2; JP2022140664A; RU2018109950A3; CN108686268B; US20210299328A1; EP3381481A1; JP7118683B2; AU2018201742B2; EP3381481B1; RU2018109950A; US20180280571A1; CA2999552A1; ES2841340T3; RU2766113C2; AU2018201742A1; CN108686268A

Abstract

implante ortopédico tendo um revestimento de fosfato de cálcio cristalino e métodos para a produção do mesmo. a presente invenção refere-se a um implante ortopédico que tem uma superfície de metal e uma camada de fosfato de cálcio disposta sobre ao menos parte da superfície de metal. a camada de fosfato de cálcio tem um tamanho médio de cristalito menor que cerca 100 nm em ao menos uma direção e se dissolve por mais de 2 horas in vitro. a camada de fosfato de cálcio é substancialmente isenta de carbonato. o revestimento, que é formado em uma superfície de titanato de sódio, tem resistência ao cisalhamento e resistência à tração aumentadas. o revestimento é formado por um processo de hidroxiapatita depositado por solução sob condições inertes. o ph da solução varia em menos que 0,1 unidade de ph/hora durante a formação de revestimento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para IMPLANTE ORTOPÉDICO TENDO UM REVESTIMENTO DE FOSFATO DE CÁLCIO CRISTALINO E MÉTODOS PARA A PRODUÇÃO DO MESMO.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Referência cruzada é feita ao Pedido de Patente copendente US No. de série 15/472.186 intitulado ORTHOPEDIC IMPLANT HAVING A CRYSTALLINE GALLIUM-CONTAINING HYDROXYAPATITE COATING AND METHODS FOR MAKING THE SAME (No. do Documento do Procurador 265280-259104, DSP5298USNP) que está aqui incorporado a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se, de modo geral, a um revestimento de fosfato de cálcio e, mais particularmente, a um implante ortopédico tendo um revestimento de fosfato de cálcio depositado por solução e a métodos de fabricação dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] O reparo ósseo frequentemente envolve o uso de implantes ortopédicos para substituir osso ou osso de suporte ausentes durante o processo de cicatrização. É tipicamente desejável revestir tais implantes ortopédicos com materiais osteocondutores para estimular o crescimento ósseo ou a fixação biológica.

[004] A hidroxiapatita (HA) é um mineral de ocorrência natural encontrado em ossos e dentes. Estudos mostraram que a HA é osteocondutora, e implantes ortopédicos foram revestidos com HA por esta razão. Foi também relatado que o fosfato octacálcico é osteocondutor. Vários processos para revestir implantes com CaP e HA são conhecidos. Um processo usado para revestimento de implantes é a aspersão de plasma (plasma spray). Nesse processo, pó de HA é alimentado em um maçarico de alta temperatura com um gás de arraste. O pó de

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HA é parcialmente fundido e então impacta o substrato em alta velocidade onde é rapidamente resfriado de volta à temperatura ambiente. Esse processo produz uma mistura de HA, outras fases fosfato de cálcio, e fosfato de cálcio amorfo. Essas fases têm amplas diferenças em solubilidade in vivo. Como resultado, os filmes de hidroxiapatita aspergidos por plasma (PSHA) não se dissolvem ou degradam uniformemente in vivo. Essa degradação não homogênea pode gerar particulados na proximidade do implante e resultar em uma cascata inflamatória, levando a osteólise. As partículas também podem entrar em superfícies articulares nas articulações, resultando em desgaste aumentado. Finalmente, o processo não é bem adequado para revestir estruturas porosas de implantes sem cimentação porque é um processo linha de visão. Métodos de processamento de PSHA ou pós-processamento podem ser aplicados que resultam em revestimentos altamente cristalinos com tempos de reabsorção longos, in vivo. Este atributo dá origem a preocupações sobre a delaminação a longo prazo desses revestimentos estáveis relativamente espessos.

[005] Outros métodos para produzir revestimentos de HA para fixação biológica incluem métodos físicos como pulverização catódica (sputtering), evaporação, e deposição de vapor químico. Esses métodos físicos não reproduzem a nano-cristalinidade e alta área superficial de apatitas biológicas, e os revestimentos resultantes podem não dissolver uniformemente e podem liberar particulados.

[006] Métodos de solução (ou suspensão) para produção de revestimentos de HA também foram tentados. Por exemplo, Zitelli, Joseph P. e Higham, Paul (2000), A Novel Method For Solution Deposition of Hydroxyapatite Onto Three Dimensionally Porous Metallic Surfaces: Peri-apatite HA descreve um processo que envolve a produção de uma pasta fluida de partículas de HA finamente divididas nas quais os implantes são colocados e revestidos por acreção das partículas de

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3/89 pasta fluida. Revestimentos microcristalinos de alta área superficial são produzidos, mas sua adesão ao substrato é insatisfatória.

[007] A deposição por solução assistida eletroquimicamente também foi desenvolvida. Nesse processo, uma tensão que excede aquela necessária para hidrolisar água é aplicada a um implante enquanto o implante é suspenso em uma solução aquosa. Esse processo resulta na deposição de material de fosfato de cálcio no implante. Tipicamente, o filme depositado é uma mistura de fases fosfato de cálcio (CaP) e exige pós-processamento para converter os filmes em HA de fase pura. Adesão insatisfatória também é uma preocupação com esses filmes. Finalmente, a dificuldade de controlar correntes eletroquímicas em implantes porosos com partículas irregulares torna este processo difícil de dimensionar.

[008] Também foram desenvolvidos processos biomiméticos. Estes processos usam soluções que imitam concentrações de fluido corpóreo e são tipicamente realizados próximo à temperatura corporal. Esses processos podem produzir apatita similar ao osso, mas exigem dias ou semanas para produzir filmes com alguns mícrons de espessura. As tentativas de aumentar as taxas associadas a esses métodos levaram a complicações relacionadas ao controle da reprodutibilidade do pH, à taxa de deposição, e à taxa de acreção em comparação ao crescimento cristalino sobre a superfície do implante. Descobriu-se que os filmes formados a taxas mais altas contêm material amorfo. A taxa de deposição não controlada também torna difícil se obter revestimentos com pesos ou espessuras alvo.

[009] Conforme descrito acima, revestimentos de hidroxiapatita podem ser aplicados a implantes ortopédicos para melhorar a osteocondutividade com o uso de métodos que são rápidos mas que resultam em revestimentos que possuem certas propriedades indesejáveis ou imprevisíveis, ou resultam em produtos mais desejáveis, mas que

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4/89 podem levar dias para serem formados. É necessário um revestimento conformai de fosfato de cálcio que possa ser rapidamente formado e tenha uma microestrutura que se presta a uma degradação uniforme ao longo de um período de várias semanas sem gerar particulados. SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO [0010] Várias modalidades da invenção são descritas pelas seguintes cláusulas enumeradas:

[0011] 1. Um implante ortopédico que compreende uma superfície de metal e uma camada de fosfato de cálcio disposta sobre ao menos parte da superfície de metal, em que a camada de fosfato de cálcio tem um tamanho médio de cristalito menor que cerca de 100 nm na direção [001].

[0012] 2. Um implante ortopédico que compreende uma superfície de metal e uma camada de fosfato de cálcio disposta sobre ao menos uma parte da superfície de metal, em que a camada de fosfato de cálcio, quando submetida a DRX, produz um pico de DRX (002) e um pico de DRX (112), e o pico de DRX (002) tem uma intensidade 1,5 a 10 vezes maior do que o pico de DRX (112).

[0013] 3. Um implante ortopédico que compreende uma superfície de metal e uma camada de fosfato de cálcio disposta sobre ao menos parte da superfície de metal, em que a camada de fosfato de cálcio se dissolve continuamente durante mais de 2 horas in vitro.

[0014] 4. Um implante ortopédico que compreende uma superfície de metal e uma camada de fosfato de cálcio disposta sobre ao menos parte da superfície de metal, em que a camada de fosfato de cálcio é substancialmente isenta de carbonato conforme medido por espectroscopia de infravermelho.

[0015] 5. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o revestimento tem um tamanho médio de cristalito de cerca de 10 a cerca de 100 nm na direção [001].

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5/89 [0016] 6. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio tem um tamanho médio de cristalito de cerca de 15 nm a cerca de 70 nm na direção [001].

[0017] 7. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio tem um tamanho médio de cristalito de cerca de 50 nm a cerca de 100 nm na direção [001].

[0018] 8. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio, quando submetida a DRX, produz um pico de DRX (002) e um pico de DRX (112), e o pico de DRX (002) tem uma intensidade 1,5 a 10 vezes maior do que o pico de DRX (112).

[0019] 9. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio, quando submetida a DRX, produz um pico de DRX (002) e um pico de DRX(112), e o pico de DRX (002) tem uma intensidade 2 a 5 vezes maior do que o pico de DRX (112).

[0020] 10. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio se dissolve durante mais de 2 horas in vitro.

[0021] 11.0 implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio se dissolve durante mais de 5 horas in vitro.

[0022] 12. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio se dissolve durante mais de 24 horas in vitro.

[0023] 13. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio é reabsorvida in vivo dentro de 6 semanas.

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6/89 [0024] 14. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio compreende cerca de 0 % em peso a cerca de 5 % em peso de carbonato.

[0025] 15. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio é substancialmente isenta de carbonato conforme medido por espectroscopia de infravermelho.

[0026] 16. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o revestimento está em contato com a superfície de metal.

[0027] 17. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal compreende um óxido de metal.

[0028] 18. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal compreende titânio.

[0029] 19. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal compreende uma liga de cobalto-cromo.

[0030] 20. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal compreende um óxido de titânio.

[0031] 21. O implante ortopédico qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal compreende um titanato.

[0032] 22. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal compreende titanato de sódio.

[0033] 23. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície metálica é uma superfície de óxido de metal poroso.

[0034] 24. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas

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7/89 anteriores, em que a superfície de metal é uma superfície de titânio que foi tratada com hidróxido.

[0035] 25. O implante ortopédico da cláusula 24, em que o hidróxido tem uma concentração de 1M ou maior.

[0036] 26. O implante ortopédico da cláusula 24 ou 25, em que o hidróxido tem uma concentração de 2M ou maior.

[0037] 27. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas a 26, em que o hidróxido é hidróxido de sódio.

[0038] 28. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas a 27, em que o hidróxido é hidróxido de potássio.

[0039] 29. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas a 28, em que a superfície de titânio não é tratada termicamente após ser tratada com o hidróxido.

[0040] 30. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal tem uma espessura maior que cerca de 50 nm.

[0041] 31. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal tem uma espessura entre cerca de 50 nm e cerca de 1 pm.

[0042] 32. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal tem uma espessura entre cerca de 50 nm e cerca de 100 nm.

[0043] 33. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio compreende hidroxiapatita, e a hidroxiapatita tem uma cristalinidade maior que cerca de 90%.

[0044] 34. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio compreende hidroxiapatita, e a hidroxiapatita tem uma cristalinidade de cerca de 70 % em peso a cerca de 100 % em peso.

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8/89 [0045] 35. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio tem uma pureza de fase de hidroxiapatita cristalina maior que 90%.

[0046] 36. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio tem uma resistência ao cisalhamento de cerca de 20 MPa a cerca de 80 MPa.

[0047] 37. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio tem uma resistência à tração de cerca de 50 MPa a cerca de 100 MPa conforme determinado de acordo com norma ASTM F1147.

[0048] 38. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio, na ausência de corantes, é transparente ou translúcida.

[0049] 39. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio tem uma razão de Ca/P de 1 a 2.

[0050] 40. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio tem uma área superficial de cerca de 15 m²/g a cerca de 200 m²/g.

[0051] 41. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio não libera particulados sob condições fisiológicas.

[0052] 42. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio compreende uma apatita.

[0053] 43. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio compreende uma hidroxiapatita.

[0054] 44. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio compreende hidroxiPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 17/276

9/89 apatita deficiente em cálcio.

[0055] 42. Método de tratamento de um paciente que compreende administrar ao paciente o implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores.

[0056] Adicionalmente, várias modalidades da invenção são descritas pelas seguintes cláusulas enumeradas:

[0057] 1. Uma composição osteocondutora que compreende fosfato de cálcio, sendo que o fosfato de cálcio tem um tamanho médio de cristalito menor que cerca de 100 nm na direção [001].

[0058] 2. Uma composição osteocondutora que compreende fosfato de cálcio, em que o fosfato de cálcio, quando submetido a DRX, produz um pico e DRX (002) e um pico de DRX (112), e o pico de DRX (002) tem uma intensidade 1,5 a 10 vezes maior do que o pico de DRX (112).

[0059] 3. Uma composição osteocondutora que compreende fosfato de cálcio, em que o fosfato de cálcio se dissolve continuamente durante mais de 2 horas in vitro.

[0060] 4. Uma composição osteocondutora que compreende fosfato de cálcio, em que o fosfato de cálcio é substancialmente isento de carbonato conforme medido por espectroscopia de infravermelho.

[0061] 5. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio tem um tamanho médio de cristalito de cerca de 10 a cerca de 100 nm na direção [001].

[0062] 6. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio tem um tamanho médio de cristalito de cerca de 15 nm a cerca de 70 nm na direção [001].

[0063] 7. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio tem um tamanho médio de cristalito de cerca de 50 nm a cerca de 100 nm na direção [001].

[0064] 8. A composição osteocondutora de qualquer uma das

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10/89 cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio, quando submetido a DRX, produz um pico de DRX (002) e um pico de DRX (112), e o pico de DRX (002) tem uma intensidade 1,5 a 10 vezes maior do que o pico de DRX (112).

[0065] 9. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio, quando submetido a DRX, produz um pico de DRX (002) e um pico de DRX (112), e o pico de DRX (002) tem uma intensidade 2 a 5 vezes maior do que o pico de DRX (112).

[0066] 10. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio se dissolve durante mais de 2 horas in vitro.

[0067] 11. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio se dissolve durante mais de 5 horas in vitro.

[0068] 12. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio se dissolve durante mais de 24 horas in vitro.

[0069] 13. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio é reabsorvida in vivo dentro de 6 semanas.

[0070] 14. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio compreende cerca de 0 % em peso a cerca de 5 % em peso de carbonato.

[0071] 15. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio é substancialmente isento de carbonato conforme medido por espectroscopia de infravermelho.

[0072] 16. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio está em contato com

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11/89 uma superfície de metal.

[0073] 17. A composição osteocondutora da cláusula 16, em que a superfície de metal compreende um óxido de metal.

[0074] 18. A composição osteocondutora da cláusula 16 ou 17, em que a superfície de metal compreende titânio.

[0075] 19. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 16 a 18, em que a superfície de metal compreende uma liga de cobalto-cromo.

[0076] 20. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 16 a 19, em que a superfície de metal compreende um óxido de titânio.

[0077] 21. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 16 a 20, em que a superfície de metal compreende um titanato.

[0078] 22. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 16 a 21, em que a superfície de metal compreende titanato de sódio.

[0079] 23. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 16 a 22, em que a superfície de metal é uma superfície de óxido de metal poroso.

[0080] 24. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 16 a 23, em que a superfície de metal é uma superfície de titânio que foi tratada com hidróxido.

[0081] 25. A composição osteocondutora da cláusula 24 em que o hidróxido tem una concentração de 1M ou maior.

[0082] 26. A composição osteocondutora da cláusula 24 ou 25, sendo que o hidróxido tem uma concentração de 2M ou maior.

[0083] 27. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 24 a 26, em que o hidróxido é hidróxido de sódio.

[0084] 28. A composição osteocondutora de qualquer uma das

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12/89 cláusulas 24 a 27, em que o hidróxido é hidróxido de potássio.

[0085] 29. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 24 a 28, em que a superfície de titânio não é tratada termicamente após ser tratada com o hidróxido.

[0086] 30. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 24 a 29, em que a superfície de metal tem uma espessura maior que cerca de 50 nm.

[0087] 31. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 24 a 30, em que a superfície de metal tem uma espessura entre cerca de 50 nm e cerca de 1 pm.

[0088] 32. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas 24 a 31, em que a superfície de metal tem uma espessura entre cerca de 50 nm e cerca de 100 nm.

[0089] 33. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio compreende hidroxiapatita, e a hidroxiapatita tem uma cristalinidade maior que cerca de 90%.

[0090] 34. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio compreende hidroxiapatita, e a hidroxiapatita tem uma cristalinidade de cerca de 70% em peso a cerca de 100% em peso.

[0091] 35. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio tem uma pureza de fase de hidroxiapatita cristalina maior que 90%.

[0092] 36. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio tem uma resistência ao cisalhamento de cerca de 20 MPa a cerca de 80 MPa conforme determinado de acordo com norma ASTM F1044.

[0093] 37. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio tem uma resistência à

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13/89 tração de cerca de 50 MPa a cerca de 100 MPa conforme determinado de acordo com norma ASTM F1147.

[0094] 38. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio, na ausência de corantes, é transparente ou translúcido.

[0095] 39. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio tem uma razão Ca/P de 1 a 2.

[0096] 40. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio tem uma área superficial de cerca de 15 m²/g a cerca de 200 m²/g.

[0097] 41. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio não libera particulados sob condições fisiológicas.

[0098] 42. O implante ortopédico de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a camada de fosfato de cálcio compreende uma apatita.

[0099] 43. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio compreende uma hidroxiapatita.

[00100] 44. A composição osteocondutora de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio compreende uma hidroxiapatita deficiente em cálcio.

[00101] Adicionalmente, várias modalidades da invenção são descritas pelas seguintes cláusulas enumeradas:

[00102] 1. Um método de formação de um revestimento de fosfato de cálcio, sendo que o método compreende o contato de uma superfície de metal com uma solução supersaturada compreendendo íons de cálcio e íons fosfato e redução da quantidade de ar em contato com a solução supersaturada durante a etapa de revestimento.

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14/89 [00103] 2. Um método de formação de um revestimento de fosfato de cálcio, sendo que o método compreende o contato de uma superfície de metal com uma solução supersaturada compreendendo íons de cálcio e íons fosfato em que o pH da solução varia em menos que 0,1 unidade de pH/hora durante a etapa de contato.

[00104] 3. Um método de formação de um revestimento de fosfato de cálcio, sendo que o método compreende o contato de uma superfície de metal com uma solução supersaturada compreendendo íons de cálcio e íons fosfato em que fosfato de cálcio cristalino se forma sobre a superfície de metal a uma taxa de 0,1 pm/h a 3 pm/h.

[00105] 4. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal é uma superfície de óxido de metal.

[00106] 5. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o revestimento de fosfato de cálcio é formado sobre um implante ortopédico que compreende a superfície de metal.

[00107] 6. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente a redução da quantidade de ar em contato com a solução supersaturada durante a etapa de revestimento.

[00108] 7. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o pH da solução supersaturada varia em menos que 0,1 unidade de pH/hora durante a etapa de contato.

[00109] 8. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente permitir que o pH diminua durante a etapa de contato por um valor predeterminado que é menor que 0,15 unidades de pH.

[00110] 9. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o cálcio cristalino se forma sobre a superfície de metal a uma taxa de 0,1 pm/h a 2 pm/h.

[00111] 10. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio é uma apatita de cálcio.

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15/89 [00112] 11. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio é uma hidroxiapatita.

[00113] 12. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o fosfato de cálcio é uma hidroxiapatita deficiente em cálcio.

[00114] 13. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o pHda solução supersaturada é de cerca de 7,5 a cerca de 7,9.

[00115] 14. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a concentração de cálcio na solução supersaturada é de cerca de 1,4 mM a cerca de 1,8 mM.

[00116] 15. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a concentração de fosfato na solução supersaturada é de cerca de 2 mM a cerca de 2,3 mM.

[00117] 16. O método de qualquer uma das cláusulas 1 a 9, em que o fosfato de cálcio é fosfato octacálcico.

[00118] 17. O método da cláusula 16, em que o pH da solução supersaturada é de cerca de 6,9 a cerca de 7,1.

[00119] 18. O método da cláusula 16 ou 17, em que a concentração de cálcio na solução supersaturada é de cerca de 0,5 mM a cerca de

1,4 mM.

[00120] 19. O método de qualquer uma das cláusulas 16 a 18, em que a concentração de fosfato na solução supersaturada é de cerca de 0,1 mM a cerca de 0,9 mM.

[00121] 20. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a variação da energia livre de Gibbs associada à etapa de formação é de cerca 8 kJ/mol a cerca de 8,4 kJ/mol quando a etapa de formação se inicia.

[00122] 21. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o revestimento se forma a uma taxa por unidade de área superficial de cerca de 0,01 mg/hr.mm² a cerca de 0,03 mg/hr.mm².

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16/89 [00123] 22. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente remover a superfície de metal da solução supersaturada após de cerca de 0,5 hora a cerca de 12 horas.

[00124] 23. O método da cláusula 22, que compreende adicionalmente o contato da superfície de metal, após a etapa de remoção, com uma quantidade adicional da solução supersaturada que não entrou em contato com a superfície de metal.

[00125] 24. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a temperatura da solução supersaturada é de cerca de 45Ό a cerca de 50Ό.

[00126] 25. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a temperatura da solução supersaturada é de cerca de 46,5Ό a 47,5Ό.

[00127] 26. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a solução supersaturada compreende adicionalmente um sal e um tampão.

[00128] 27. O método da cláusula 26, em que o sal é cloreto de sódio e o tampão é tris(hidroximetil)aminometano.

[00129] 28. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente a agitação da solução supersaturada durante a etapa de contato.

[00130] 29. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o crescimento heterogêneo de cristais ocorre na superfície de metal e o crescimento homogêneo de cristais não ocorre.

[00131] 30. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente a formação de uma camada de titânio sobre um corpo de implante para formar a superfície de metal.

[00132] 31. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente a ativação da superfície de metal mediante contato da superfície de metal com uma base.

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17/89 [00133] 32. O método da cláusula 31, em que a base é um ânion hidróxido.

[00134] 33. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal é uma superfície de dióxido de titânio.

[00135] 34. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal é uma superfície de metal ativado.

[00136] 35. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a superfície de metal compreende um titanato.

[00137] 36. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o processo ocorre sob condições atmosféricas inertes.

[00138] 37. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o processo ocorre sob uma atmosfera de argônio.

[00139] 38. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente a adição de uma solução de cálcio a uma solução de fosfato para formar a solução desnaturada, sendo que a solução de fosfato compreende cloreto de sódio e um tampão.

[00140] 39. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a solução de cálcio e a solução de fosfato são misturadas a uma temperatura de cerca de 15Ό a cerca de 35Ό.

[00141] 40. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o revestimento de fosfato de cálcio não é adicionalmente tratado para aumentar a cristalinidade após a etapa de contato.

[00142] 41. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o método é validado para a quantidade do revestimento de fosfato de cálcio sobre a superfície de metal.

[00143] 42. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o revestimento de fosfato de cálcio é formado predominantemente através de nucleação heterogênea, de modo que a solução supersaturada permaneça visivelmente livre de turvação durante a etapa de contato.

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18/89 [00144] 43. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o revestimento de fosfato de cálcio se forma a uma taxa substancialmente contínua durante toda a etapa de contato.

[00145] 44. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente a determinação da quantidade do revestimento de fosfato de cálcio com base nas quantidades dos íons de cálcio e dos íons fosfato.

[00146] 45. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que ao menos duas sequências de deposição são usadas.

[00147] 46. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente a determinação da quantidade de revestimento de fosfato de cálcio com base no pH da solução desnaturada.

[00148] 47. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente a determinação da quantidade do revestimento de fosfato de cálcio com base na duração da etapa de contato.

[00149] 48. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o pH da solução supersaturada varia de cerca de 0,01 a cerca de 0,2 unidade de pH/hora durante a etapa de contato.

[00150] 49. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o revestimento se forma a uma taxa por unidade de área superficial de cerca de 0,01 mg/hr mm² a cerca de 0,03 mg/hr mm².

[00151] 50. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o pH inicial da solução supersaturada é de cerca de 7,5 a cerca 7,9, e a temperatura da solução supersaturada é de cerca de 38Ό a cerca de 60Ό.

[00152] 51. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente o aquecimento do revestimento em uma solução de fosfato para mitigar o fendilhamento (rachadura) da

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19/89 superfície.

[00153] 52. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, que compreende adicionalmente o contato do revestimento com um fluido supercrítico para mitigar o fendilhamento da superfície.

[00154] 53. Uma composição osteocondutora formada de acordo com o método de qualquer uma das cláusulas anteriores.

[00155] 54. Um implante ortopédico que compreende uma composição osteocondutora formada de acordo com o método de qualquer uma das cláusulas anteriores.

[00156] Esses e outros objetivos, aspectos e vantagens da presente invenção ficarão mais evidentes a partir da descrição a seguir e dos desenhos em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [00157] A Figura 1 é um gráfico que mostra os pesos dos revestimentos de hidroxiapatita formados sobre substratos revestidos cristalinos e amorfos de dióxido de titânio (TiO₂) de 50 nm a 500 nm de espessura;

[00158] a Figura 2 é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (MEV) de um revestimento de TiO₂ amorfo de 200 nm de espessura após o tratamento com hidróxido;

[00159] a Figura 3 é uma imagem de MEV de um revestimento de TiO₂ cristalino de 200 nm de espessura que não foi tratado com hidróxido;

[00160] a Figura 4 é uma sobreposição de espectro de difração de raios X (DRX) de ângulo de incidência rasante, mostrando espectros para revestimentos de TiO₂ amorfos de 200 nm de espessura, com e sem tratamento com hidróxido, e revestimentos TiO₂ amorfos de 500 nm de espessura com e sem tratamento com hidróxido;

[00161] a Figura 5 é uma sobreposição de espectro de DRX de ângulo de incidência rasante, mostrando espectros para revestimentos

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TiO₂ cristalinos de 200 nm de espessura, com e sem tratamento de hidróxido, e revestimentos TiO₂ cristalinos de 500 nm de espessura, com e sem tratamento com hidróxido;

[00162] a Figura 6 é uma imagem de MEV de uma camada de titânio que foi eletrodepositada sobre um núcleo de CoCrMo;

[00163] a Figura 7 é uma imagem de um vaso de revestimento em escala completa;

[00164] a Figura 8 é uma imagem de MEV de um revestimento de SoDHA em ampliação de 15000x;

[00165] a Figura 9 é uma imagem de MEV de um revestimento de SoDHA em ampliação de 100x;

[00166] a Figura 10 é uma imagem de MEV de um revestimento de SoDHA em ampliação de 400x;

[00167] a Figura 11 é um gráfico mostrando uma relação entre o pH e o peso do precipitado de hidroxiapatita e do precipitado (OCP) de fosfato octacálcico ao longo de seus respectivos processos de deposição;

[00168] a Figura 12 é um gráfico mostrando as taxas de deposição em diferentes áreas superficiais para um processo de hidroxiapatita depositada por solução (SoDHA);

[00169] a Figura 13 é um gráfico mostrando uma relação entre a taxa de revestimento e a variação na energia livre associada à deposição para filmes de OCP formados a 47Ό e 48Ό;

[00170] a Figura 14 é um gráfico mostrando as razões de Ca/P de cinco amostras criadas de acordo com o processo de SoDHA no sistema de deposição em escala completa mostrado na Figura 7;

[00171] a Figura 15 é um gráfico mostrando a cristalinidade da hidroxiapatita nas cinco amostras descritas na Figura 14;

[00172] a Figura 16 é um gráfico mostrando a porcentagem de hidroxiapatita cristalina nos materiais formados pelo processo de SoDHA

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21/89 nas cinco amostras descritas na Figura 14;

[00173] a Figura 17 é um gráfico mostrando a resistência à tração da hidroxiapatita cristalina nos materiais formados pelo processo de SoDHA nas cinco amostras descritas na Figura 14;

[00174] a Figura 18 é um gráfico mostrando a resistência ao cisalhamento da hidroxiapatita cristalina nos materiais formados pelo processo de SoDHA nas cinco amostras descritas na Figura 14;

[00175] a Figura 19 mostra um acessório de cupom de haste de quadril usado no estudo de caracterização de DRX aqui descrito;

[00176] a Figura 20A mostra varreduras de DRX sobrepostas para discos de HA SoDHA revestidos;

[00177] a Figura 20B mostra 2Θ de 25° a 27° das varreduras de DRX sobrepostas da Figura 18A;

[00178] a Figura 21A mostra múltiplas varreduras de DRX de um pó de HA SoDHA raspado misturado com pós de quartzo;

[00179] a Figura 21B mostra varreduras de DRX refinadas de Rietveld representativas da quantificação cristalográfica realizadas para misturas de pó de HA SoDHA e quartzo em pó;

[00180] a Figura 22 mostra uma média da varredura de DRX representativa de pó de HA SoDHA raspado;

[00181] a Figura 23 mostra múltiplas varreduras de DRX de um pó de fosfato octacálcico (OCP) depositado por solução (SoDOCP) raspado;

[00182] a Figura 24 mostra um espectro de espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) de um pó de HA SoDHA raspado;

[00183] a Figura 25 é um gráfico mostrando a taxa de dissolução de uma amostra de HA SoDHA;

[00184] a Figura 26 é um gráfico mostrando a taxa de dissolução de uma amostra de HA, padrão do National Institute of Standards and

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Technology (NIST);

[00185] a Figura 27 mostra traços de DSC de pós de SoDHA raspados que não mostram picos exotérmicos discerníveis no aquecimento;

[00186] a Figura 28 é uma imagem de um úmero proximal canino que tem dois implantes no mesmo;

[00187] a Figura 29 é uma imagem de um fêmur distai canino que tem um implante no mesmo;

[00188] a Figura 30 é uma imagem de um implante revestido com HA por Plasma Spray Gription™ em um indivíduo de teste;

[00189] a Figura 31 é uma imagem de um implante revestido com HA por SoDHA Gription™ em um indivíduo de teste;

[00190] a Figura 32 é gráfico mostrando a área de revestimento residual antes e após 6 semanas de implantação em implantes revestidos com HA por Plasma Spray e por SoDHA;

[00191] a Figura 33A é uma imagem de MEV de um revestimento de SoDH secado em forno, sem processamento posterior, em uma ampliação de 1000x;

[00192] a Figura 33B é uma imagem de MEV de um revestimento de SoDHA tratado hidrotermicamente, em uma ampliação de 1000x;

[00193] a Figura 34 mostra varreduras de DRX sobrepostas de um revestimento de SoDHA secado em forno sem processamento posterior e de um revestimento de SoDHA tratado hidrotermicamente; e [00194] as Figuras 35A e 35B mostram e imagens representativas ilustrando um método de quantificação de densidade de rachadura. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS [00195] Embora a invenção seja suscetível a várias modificações e formas alternativas, modalidades específicas da mesma foram mostradas a título de exemplo nos desenhos e serão aqui descritas em detalhe. Entretanto, deve-se compreender que não há intenção de limiPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 31/276

23/89 tar a invenção às formas particulares reveladas, mas pelo contrário, a intenção é incluir todas as modificações, equivalentes, e alternativas que pertençam ao espírito e escopo da invenção conforme definidas pelas reivindicações em anexo.

[00196] A presente invenção refere-se a implantes ortopédicos revestidos com fosfato de cálcio, como implantes ortopédicos revestidos com hidroxiapatita (HA) e fosfato octacálcico (OCP), e a métodos de preparo dos mesmos. Os revestimentos de fosfato de cálcio aqui descritos têm uma microestrutura altamente uniforme. Quando os implantes são usados em um ser humano ou animal, o revestimento de fosfato de cálcio se degrada uniformemente durante um período de tempo prolongado sem liberar particulados. Em algumas modalidades, esse período é de 6 semanas ou menos. Os revestimentos aqui descritos também têm propriedades de adesão e/ou coesão vantajosas, como resistência à tração aumentada, em comparação com revestimentos anteriores. Adicionalmente, os revestimentos de fosfato de cálcio aqui descritos podem ser rapidamente formados sobre um substrato por um processo de crescimento controlado, mas rápido, que se presta à validação de processos que utilizam diagnóstico de processo que permitem a determinação do peso total de um revestimento em um lote de partes, sem a necessidade de se medir os pesos de revestimento nas partes.

[00197] Os revestimentos cerâmicos depositados por solução podem ser predispostos ao fendilhamento ou rachadura durante a secagem. À medida que a espessura do revestimento aumenta este efeito pode ser exacerbado. Em alguns casos, a rachadura pode ser observada para revestimentos de hidroxiapatita depositados por solução (SoDHA) quando eles estão secos, após serem formados. Dois métodos, exemplificadores, independentes, para mitigar rachaduras de secagem que são descritos na presente invenção incluem: (1) troca de

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24/89 solvente orgânico e extração com solvente supercrítico, e (2) cicatrização de trincas por reprecipitação através de tratamento hidrotérmico. Deve-se compreender que a troca de solvente orgânico e a cicatrização de trincas por reprecipitação podem ser realizadas independentemente umas das outras ou em combinação.

[00198] As composições e métodos aqui descritos podem melhorar a fixação sem cimento de implantes ortopédicos para sobrevivência melhorada e expandir o uso de implantes sem cimento em procedimentos onde implantes cimentados são o padrão atual de tratamento. Um versado na técnica compreende que isso pode permitir um tempo de operação reduzido e custos reduzidos de cuidados com a saúde. Revestimento de Fosfato de Cálcio [00199] Os revestimentos de fosfato de cálcio podem compreender HA ou OCP. Como usado na presente invenção, HA inclui, mas não se limita a, hidroxiapatita deficiente em cálcio (CDHA). Em algumas modalidades, a HA aqui descrita é não estequiométrica, como CDHA. A HA pode ter a fórmula Caio-x(P04)6-x(HP04)_x(OH)₂-_x, em que x é de cerca de 0 a cerca de 2 ou cerca de 0,1 a cerca de 2. Deve-se compreender que as fórmulas aqui descritas descrevem equivalentes estequiométricos. Em algumas modalidades, a HA tem a fórmula Caio(P0₄)6(OH)₂. Em algumas modalidades, o OCP tem a fórmula Ca₈H₂(PO₄)₆ 5(H₂O). Os revestimentos de HA têm razões molares características entre cálcio e fosfato (razão Ca/P). A razão de Ca/P pode ser de cerca de 1 a cerca de 2, cerca de 1,2 a cerca de 2, cerca de 1,3 a cerca de 2, cerca de 1,39 a cerca de 2, cerca de 1 a cerca de 1,8, cerca de 1,2 a cerca de 1,8, cerca de 1,3 a cerca de 1,8, cerca de 1,39 a cerca de 1,8, cerca de 1 a cerca de 1,7, cerca de 1,2 a cerca de 1,7, cerca de 1,3 a cerca de 1,7, cerca de 1,39 a cerca de 1,7, cerca de 1 a cerca de 1,649, a cerca de 1,2 a cerca de 1,649, cerca de 1,3 a cerca de 1,649, cerca de 1,39 a cerca de 1,649, ou cerca de 1,5 a cerca de

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1,67. Deve-se compreender que os revestimentos de OCP, CDHA, ou misturas dos mesmos podem ser modificados ajustando-se as concentrações de cálcio e fosfato e p pH nas soluções a partir das quais os revestimentos de HA podem ser formados.

[00200] Conforme adicionalmente descrito abaixo, os revestimentos de HA e OCP são formados a partir de soluções supersaturadas que permanecem substancialmente isentas de turvação, devido à nucleação homogênea em solução, durante todo o processo de revestimento. Em algumas modalidades, os revestimentos de HA e OCP não possuem carbonato, o que ajuda a controlar o pH durante a formação do revestimento. Sem se ater à teoria, acredita-se que a deposição a partir de soluções substancialmente isentas de turbidez devido à nucleação homogênea desempenhe um papel em revestimentos de HA depositados com taxas de revestimento previsíveis e alta cristalinidade, microestrutura uniforme, e biocompatibilidade intensificada. Em algumas modalidades, o teor percentual em peso de carbonato nos revestimentos é de cerca de 0% a cerca de 25%, de cerca de 0% a cerca de 20%, de cerca de 0% a cerca de 15%, de cerca de 0% a cerca de 10%, de cerca de 0% a cerca de 5%, de cerca de 0% a cerca de 3%, de cerca de 0% a cerca de 2%, de cerca de 0% a cerca de 1%, de cerca de 0% a cerca de 0,1%, de cerca de 0,1% a cerca de 25%, de cerca de 0,1% a cerca de 0%, de cerca de 0,1% a cerca de 15%, de cerca de 0,1% a cerca de 10%, de cerca de 0,1% a cerca de 5%, de cerca de 0,1% a cerca de 3%, de cerca de 0,1% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 1%, de cerca de 1% a cerca de 25%, de cerca de 1% a cerca de 20%, de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 1% a cerca de 10%, de cerca de 1% a cerca de 5%, de cerca de 1% a cerca de 3%, de cerca de 1% a cerca de 2%, de cerca de 2% a cerca de 25%, de cerca de 2% a cerca de 20%, de cerca de 2% a cerca de 15%, de cerca de 2% a cerca de 10%, de cerca de 2% a cerca

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26/89 de 5%, ou de cerca de 2% a cerca de 3%. Em algumas modalidades, a concentração de carbonato nos revestimentos é conforme medido por métodos espectroscópicos como espectroscopia IR. Os revestimentos podem ser substancialmente isentos de carbonato. Como aqui usado, revestimentos substancialmente isentos de carbonato referem-se a revestimentos que não têm um pico de carbonato distinguível entre 1500 cm'¹ e 1300 cm'¹ quando submetidos à espectroscopia IR.

[00201] A % em peso de HA ou OCP cristalinos nos revestimentos de HA ou OCP aqui descritos é cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 90% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 99%, cerca de 60% a cerca de 99%, cerca de 70% a cerca de 99%, cerca de 80% a cerca de 99%, cerca de 90% a cerca de 99%, cerca de 50% a cerca de 95%, cerca de 60% a cerca de 95%, cerca de 70% a cerca de 95%, cerca de 80% a cerca de 95%, ou cerca de 90% a cerca de 95%. Sem se ater à teoria, acredita-se que os revestimentos sejam formados por nucleação heterogênea, resultando em revestimentos que compreendem principal mente HA ou OCP cristalino.

[00202] O componente HA dos revestimentos de HA, ou, alternativamente, o componente OCP dos revestimentos de OCP, tem uma alta cristalinidade conforme medida por, por exemplo, calorimetria de varredura diferencial (DSC). A cristalinidade é maior que cerca de 50%, maior que cerca 80%, maior que cerca de 90%, maior que cerca de 95%, maior que cerca de 96%, maior que cerca de 97%, cerca de 80% a cerca de 99,9%, cerca de 90% a cerca de 99,9%, cerca de 95% a cerca de 99,9%, cerca de 96% a cerca de 99,9%, ou cerca de 97% a cerca de 99,9%.

[00203] O componente HA dos revestimentos de HA ou, alternativamente, o componente OCP dos revestimentos de OCP, tem uma

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27/89 alta pureza de fase cristalina de sua fase predominante. A pureza da fase cristalina é maior que cerca de 80%, maior que cerca de 90%, maior que cerca de 95%, maior que cerca de 96%, maior que cerca de 97%, cerca de 80% a cerca de 99,9%, cerca de 90% a cerca de 99,9%, cerca de 95% a cerca de 99,9%, cerca de 96% a cerca de 99,9%, ou de cerca de 97% a cerca de 99,9%. A alta cristalinidade e a alta pureza da fase cristalina do componente HA nos revestimentos de HA acentuam a biocompatibilidade e degradação homogênea, in vivo, enquanto evitam a liberação de particulados. Em algumas modalidades, a cristalinidade é medida por calorimetria de varredura diferencial (DSC).

[00204] O componente HA dos revestimentos de HA ou, alternativamente, o componente OCP dos revestimentos de OCP, tem baixo ou nenhum conteúdo amorfo. O conteúdo amorfo é menor que cerca 20%, menor que cerca 15%, menor que cerca 10%, menor que cerca 5%, menor que cerca 4%, menor que cerca de 3%, cerca de 0,1% a cerca 3%, cerca de 0,1% a cerca 5%, cerca 0,1% a cerca 10% ou cerca de 0,1% a cerca de 20%. O conteúdo amorfo pode ser muito baixo para se detectar. Em algumas modalidades, o conteúdo amorfo é medido por calorimetria de varredura diferencial (DSC).

[00205] A estrutura cristalina dos revestimentos de HA pode ser caracterizada com o uso de espectroscopia de raios X, como espectroscopia de difração de raios X por pó. Os revestimentos de HA exibem vários ângulos de difração 20 característicos quando caracterizados por difração de raios X por pó. Os números mostrados entre parênteses são os índices de Miller associados a cada pico. Os espectros de raios X dos revestimentos de HA podem exibir ângulos de difração 20, que incluem cerca de 26 ± 2^o (002), cerca de 28 ± 2 °(102), cerca de 32 ± 2^o (112), cerca de 50 ± 2^o (213), e cerca de 5 3 ± 2^o (004) ou cerca de 26 ± 0,5° (002), cerca de 28 ± 0,5° (102), ce rca de 32 ± 0,5°

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28/89 (112), cerca de 50 ± 0,5° (213), e cerca de 53 ± 0, 5^o (004). Os espectros de raios X dos revestimentos de HA podem exibir ângulos de difração 20, que incluem cerca de 26 ± 1^o (002), cerca de 28 ± 1^o (102), cerca de 32 ± 1^o (112), cerca de 50 ± 1^o (213), e c erca de 53 ± 1^o(004). Os espectros de raios X dos revestimentos de HA podem exibir ângulos de difração 20 que incluem cerca de 25,58 ± 0,1°, cerca de 28,13 ± 0,1°, cerca de 31,75 ± 0,1°, 32,17 ± 0,1°, cerca de 49 ± 0,1°, e cerca de 53 ± 0,1°. Deve-se compreender que os ângu los de difração aqui mencionados podem ser sistematicamente deslocados devido a variações na instrumentação.

[00206] Os espectros de DRX dos revestimentos de HA têm intensidades relativas características. Como usado na presente invenção, a intensidade relativa de um pico em um espectro de DRX refere-se à intensidade de um pico dividida pela intensidade do pico mais intenso no espectro. Os picos associados às direções (002), (211), (112), (202), (213) e (004) podem ter intensidades relativas de 100%, 15,5 a 16,5%, 27 a 28%, 50,5 a 60,5%, 19 a 20%, 16,5 a 17,5% e 14 a 15%, respectivamente. Qualquer um dos picos associados às direções (002), (211), (112), (202), (213) e (004) pode ter uma intensidade relativa de 100%, 10 a 20%, 23 a 33%, 40 a 70%, 15 a 25%, 12 a 22%, e 10 a 20%, respectivamente. Em algumas modalidades, a camada de hidroxiapatita tem uma razão de razão de intensidade de DRX entre o pico (002) e o pico (211) que é maior que cerca de 1, maior que cerca de 1,25, maior que cerca de 1,5, maior que cerca de 1,75, maior que cerca de 2,0, maior que cerca de 2,5, maior que cerca de 3,0 ou maior que cerca de 3,5.

[00207] Os revestimentos de HA podem também ser caracterizados com o uso de espectroscopia de infravermelho com transformada de

Fourier (FTIR). Os revestimentos de HA exibem bandas de FTIR a cerca 1100 cm'¹, características de PO₄ ³'. Os revestimentos de HA não

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29/89 possuem de faixas de FTIR características para carbonato entre cerca de 1400 a 1500 cm'¹.

[00208] Os revestimentos de HA da presente descrição resultam em pequenos tamanhos de cristalitos conforme determinado por difração de raios X ou microscopia eletrônica de varredura. Em algumas modalidades, os revestimentos de HA são nanocristalinos. O tamanho médio do cristalito na direção [002] é de cerca de 60 nm a cerca de 80 nm, cerca de 65 nm a cerca de 75 nm, cerca de 66 nm a cerca de 73 nm, ou cerca de 68 nm a cerca de 69 nm. O tamanho médio do cristalito na direção [200] é de cerca de 10 nm a cerca de 30 nm, cerca de 15 nm a cerca de 25 nm, cerca de 16 nm a cerca de 23 nm, ou cerca de 18 nm a cerca de 22 nm. O tamanho médio do cristalito na direção [210] é de cerca de 40 nm a cerca de 60 nm, cerca de 45 nm a cerca de 55 nm, cerca de 46 nm a cerca de 53 nm, ou cerca de 48 nm a cerca de 52 nm. Em algumas modalidades, os filmes de HA têm um tamanho de cristalito em ao menos uma direção que é menor que o comprimento de onda de luz, e os grãos são ligados uns aos outros sem a presença de uma segunda fase amorfa ou cristalina que tem um índice de refração diferente. Em tais modalidades, os filmes são transparentes ou translúcidos.

[00209] Os revestimentos de HA da presente descrição são altamente porosos e têm áreas superficiais altas. A área superficial é de cerca de 5 m²/g a cerca de 100 m²/g, cerca de 10 m²/g a cerca de 75 m²/g, cerca de 10 m²/g a cerca de 50 m²/g, cerca de 10 m²/g a cerca de 200 m²/g, cerca de 10 m²/g a cerca de 150 m²/g, cerca de 10 m²/g a cerca de 100 m²/g, cerca de 50 m²/g a cerca de 200 m²/g, cerca de 50 m²/g a cerca de 150 m²/g ou cerca de 50 m²/g a cerca de 100 m²/g. A área superficial pode ser determinada com o uso do método BrunauerEmmett-Teller (BET). Esta área superficial pode levar a melhorias significativas na adsorção de agentes terapêuticos sobre esses revestiPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 38/276

30/89 mentos, conforme discutido adicionalmente abaixo. A capacidade de carregamento aumentada pode ser utilizada para ajustar a dose e a liberação prolongada dos agentes terapêuticos aumentando assim a eficácia do tratamento.

[00210] Os revestimentos descritos na presente invenção liberam cálcio a uma taxa substancialmente contínua ou a uma taxa contínua ao longo de um período de tempo estendido, in vitro, como medido por eletrodos de cálcio, conforme descrito na norma ASTM F1926. Como aqui usado, uma taxa substancialmente contínua é uma taxa que se altera em menos que 20% por hora. Como aqui usado, uma taxa contínua é uma taxa que se altera em menos que 5% por hora. Os revestimentos podem liberar cálcio a uma taxa substancialmente contínua durante ao menos cerca de 5 horas, ao menos cerca de 10 horas, ao menos cerca de 15 horas, ao menos cerca de 20 horas, cerca de 5 horas a cerca de 100 horas, cerca de 5 horas a cerca de 50 horas, cerca de 5 horas a cerca de 30 horas, cerca de 5 horas a cerca de 25 horas, cerca de 10 horas a cerca de 100 horas, cerca de 10 horas a cerca de 50 horas, cerca de 10 horas a cerca de 30 horas, cerca de 10 horas a cerca de 25 horas, cerca de 15 horas a cerca de 100 horas, cerca de 15 horas a cerca de 50 horas, cerca de 15 horas a cerca de 30 horas, ou cerca de 15 horas a cerca de 25 horas. Os revestimentos podem liberar cálcio a uma taxa contínua durante ao menos cerca de 5 horas, ao menos cerca de 10 horas, ao menos cerca de 15 horas, ao menos cerca de 20 horas, cerca de 5 horas a cerca de 100 horas, cerca de 5 horas a cerca de 50 horas, cerca de 5 horas a cerca de 30 horas, cerca de 5 horas a cerca de 25 horas, cerca de 10 horas a cerca de 100 horas, cerca de 10 horas a cerca de 50 horas, cerca de 10 horas a cerca de 30 horas, cerca de 10 horas a cerca de 25 horas, cerca de 15 horas a cerca de 100 horas, cerca de 15 horas a cerca de 50 horas, cerca de 15 horas a cerca de 30 horas, ou cerca de 15 horas a

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31/89 cerca de 25 horas.

[00211] Os revestimentos de HA e OCP aqui descritos têm alta adesão a um substrato e têm alta coesão em comparação com revestimentos de HA e OCP anteriormente descritos. A adesão e a coesão podem ser quantificadas por medição dos valores de pico da tensão de tração e da tensão de cisalhamento. Os revestimentos aqui descritos se estendem para fora a partir de uma superfície de um implante ortopédico. Como aqui usado, a tensão de cisalhamento é o componente de tensão paralelo à superfície de direção como um todo, e a tensão de tração é o componente de tensão na direção oposta à superfície de direção como um todo.

[00212] O pico da tensão de cisalhamento dos revestimentos de HA ou de OCP, conforme determinado de acordo com a norma ASTM F1044, é de cerca de 10 MPa a cerca de 150 MPa, cerca de 10 MPa a cerca de 100 MPa, cerca de 10 MPa a cerca de 75 MPa, cerca de 10 MPa a cerca de 65 MPa, ou cerca de 28,2 MPa a cerca de 63,6 MPa. O pico da tensão de tração, conforme determinado de acordo com a norma ASTM F1147, é de cerca de 25 MPa a cerca de 120 MPa, cerca de 40 MPa a cerca de 120 MPa, cerca de 50 MPa a cerca de 120 MPa, cerca de 60 MPa a cerca de 120 MPa, cerca de 68 MPa a cerca de 120 MPa, 25 MPa a cerca de 100 MPa, cerca de 40 MPa a cerca de 100 MPa, cerca de 50 MPa a cerca de 100 MPa, cerca de 60 MPa a cerca de 100 MPa, cerca de 68 MPa a cerca de 100 MPa, 25 MPa a cerca de 95 MPa, cerca de 40 MPa a cerca de 95 MPa, cerca de 50 MPa a cerca de 95 MPa, cerca de 60 MPa a cerca de 95 MPa, cerca de 68 MPa a cerca de 95 MPa, 25 MPa a cerca de 90 MPa, cerca de 40 MPa a cerca de 90 MPa, cerca de 50 MPa a cerca de 90 MPa, cerca de 60 MPa a cerca de 90 MPa, ou cerca de 68 MPa a cerca de 90 MPa.

[00213] Os revestimentos de HA ou OCP podem ter uma espessura

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32/89 média, conforme medido a partir da superfície do implante ortopédico a qual ele adere, de cerca 1 pm a cerca de 50 pm, cerca de 1 pma cerca de 25 pm, cerca de 1 pm a cerca de 20 pm, cerca de 1 pma cerca de 15 pm, cerca de 1 pm a cerca de 10 pm, cerca de 1 pma cerca de 8 pm, cerca de 3 pm a cerca de 50 pm, cerca de 3 pm a cerca de 25 pm, cerca de 3 pm a cerca de 20 pm, cerca de 3 pm a cerca de 15 pm, cerca de 3 pm a cerca de 10 pm, cerca de 3 pm a cerca de 8 pm, cerca de 5 pm a cerca de 50 pm, cerca de 5 pm a cerca de 25 pm, cerca de 5 pm a cerca de 20 pm, cerca de 5 pm a cerca de 15 pm, cerca de 5 pm a cerca de 10 pm, cerca de 5 pm a cerca de 8 pm, ou cerca de 7 pm.

[00214] Quando aplicados a superfícies porosas de crescimento interno como porocoat ou gription, os revestimentos de HA ou OCP podem ter um peso por unidade de área superficial de cerca de 1 a cerca de 100 mg/cm², cerca de 1 a cerca de 75 mg/cm², cerca de 1 a cerca de 50 mg/cm², cerca de 1 a cerca de 25 mg/cm², cerca de 1 a cerca de 12 mg/cm², cerca de 5 a cerca de 100 mg/cm², cerca de 5 a cerca de 75 mg/cm², cerca de 5 a cerca de 50 mg/cm², cerca de 5 a cerca de 25 mg/cm², cerca de 5 a cerca de 12 mg/cm², cerca de 7a cerca de 15 mg/cm², cerca de 7 a cerca de 14 mg/cm², cerca de 7a cerca de 12 mg/cm², cerca de 9 a cerca de 15 mg/cm², cerca de 9a cerca de 14 mg/cm², cerca de 9 a cerca de 12 mg/cm², cerca de 9a cerca de 11 mg/cm², cerca de 9 a cerca de 12 mg/cm², ou cerca de 8 a cerca de 12 mg/cm².

[00215] Quando um implante ortopédico revestido com os revestimentos de HA ou OCP aqui descritos é usado em um paciente ou animal (por exemplo canino), as taxas de reabsorção in vivo são tais que o revestimento de HA ou OCP é ressorvido dentro de cerca de 3 a cerca de 15 semanas, cerca de 4 a cerca de 15 semanas, cerca de 5 a cerca de 15 semanas, cerca de 6 a cerca de 15 semanas, cerca de 3 a

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33/89 cerca de 14 semanas, cerca de 4 a cerca de 14 semanas, cerca de 5 a cerca de 14 semanas, cerca de 6 a cerca de 14 semanas, cerca de 3 a cerca de 12 semanas, cerca de 4 a cerca de 12 semanas, cerca de 5 a cerca de 12 semanas, cerca de 6 a cerca de 12 semanas, cerca de 1 a cerca de 6 semanas, ou menos que cerca de 6 semanas.

[00216] Em algumas modalidades, o revestimento de HA ou OCP compreende adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O revestimento pode ser dopado com um material adicional para a osteocondução e/ou liberação otimizada de materiais antiinfecciosos.

[00217] O agente terapêutico pode incluir proteínas, lipídios, (lipo)polissacarídeos, fatores de crescimento, agentes citostáticos, hormônios, antibióticos, agentes anti-infecção, agentes antialergênicos, agentes anti-inflamatórios, agentes progestacionais, agentes humorais, agentes antipiréticos, e agentes nutricionais. O agente terapêutico pode ser uma substância osteoindutiva, uma substância osteocondutora, ou uma substância que é tanto osteoindutiva quanto osteocondutora.

Superfície de Metal [00218] As camadas de fosfato de cálcio aqui descritas são dispostas sobre uma superfície de um implante ortopédico. A superfície pode ser uma superfície metálica, como uma superfície de liga de titânio ou CoCr ou uma superfície de dióxido de titânio (TiO₂). Em algumas modalidades, a superfície externa da camada de metal é amorfa e o restante da camada de metal é cristalina. Em outras modalidades, toda a camada de metal é cristalina. Por exemplo, a interface entre a superfície e o revestimento de fosfato de cálcio pode compreender uma camada ativada a partir da qual a nucleação e crescimento do revestimento de fosfato de cálcio ocorrem. Deve-se compreender que a superfície inteira pode ser revestida com HA ou a superfície pode ser

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34/89 mascarada de modo que uma parte predeterminada da superfície é revestida com HA.

[00219] A superfície pode ser uma superfície de metal ativada. Por exemplo, quando a superfície de metal é uma superfície de titânio, a superfície pode ser ativada para formar uma superfície externa de titanato, que facilita a nucleação e a adesão aumentada entre a superfície de titânio e o revestimento de fosfato de cálcio. A ativação da superfície de titânio também facilita o crescimento controlado de cristal da camada de fosfato de cálcio a partir da mesma sem tratamento por calor adicional, conforme será descrito com mais detalhes abaixo. Em algumas modalidades, o óxido nativo ou óxido produzido por processos de passivação, é convertido em titanato por tratamento de hidróxido. Em algumas modalidades, o titanato é titanato de sódio. Alternativamente, TiO₂ cristalino pode ser aplicado ao núcleo de implante. Tais filmes cristalinos induzem a nucleação de HA ou OCP sem tratamento adicional. Em algumas modalidades, a superfície de implante compreende algo além de ligas de titânio. Nesse caso, a ativação pode ser realizada pela deposição de filmes em escala de nano de TiOx cristalino sobre a superfície do implante. Alternativamente, as camadas finas de TiOx amorfo finas podem ser depositadas e convertidas a titanato por tratamento de hidróxido do filme amorfo. Meios adicionais de ativação incluem a criação de superfícies que contêm COOH, NH₂, ou outras porções carregadas.

[00220] Em algumas modalidades, o núcleo inteiro do implante é titânio. Em outras modalidades, o titânio é aplicado/revestido sobre ao menos parte de um núcleo de implante, que, por sua vez, é revestido com um revestimento de fosfato de cálcio aqui descrito. O núcleo de implante pode compreender um material como CoCrMo ou PEEK.

[00221] Alternativamente, o implante pode compreender qualquer material adequado, como materiais à base de silício, materiais à base

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35/89 de cerâmica, ou materiais à base de polímero. Outros materiais contemplados incluem cobalto, cromo, ferro, tântalo, nióbio, zircônio, e ligas dos mesmos (por exemplo, ligas de titânio e ligas de tântalo), bem como cobalto, ligas de cobalto-cromo, e aço inoxidável. O implante pode compreender polímeros biocompatíveis, polímeros naturais ou sintéticos, como polietileno (por exemplo, polietileno de peso molecular ultra-alto ou poli(óxido de etileno), polipropileno, politetrafluoroetileno, poli(ácido glicólico), poli(ácido lático), outros polissacarídeos, e copolímeros de qualquer um dos anteriormente mencionados (por exemplo, copolímeros de poli(ácido lático) e poli(ácido glicólico), incluindo arcabouços para engenharia de tecidos compostos de polímeros sintéticos (por exemplo, poli-HEMA) e macromoléculas biológicas (por exemplo, colágeno e sulfato de condroitina).

[00222] A camada de metal ou de óxido de metal pode ter uma espessura de ao menos cerca de 25 nm, ao menos cerca de 30 nm, ao menos cerca de 35 nm, ao menos cerca de 40 nm, ao menos cerca de 45 nm, ao menos cerca de 50 nm, ao menos cerca de 60 nm, ao menos cerca de 70 nm, ao menos cerca de 80 nm, ao menos cerca de 90 nm, ou ao menos cerca de 100 nm. Em algumas modalidades, a camada pode ter uma espessura de cerca de 25 nm a cerca de 125 nm, cerca de 30 nm a cerca de 125 nm, cerca de 35 nm a cerca de 125 nm, cerca de 40 nm a cerca de 125 nm, cerca de 45 nm a cerca de 125 nm, cerca de 50 nm a cerca de 125 nm, cerca de 25 nm a cerca de 100 nm, cerca de 30 nm a cerca de 100 cerca de 35 nm a cerca de 100 nm, cerca de 40 nm a cerca de 100 nm, cerca de 45 nm a cerca de 100 nm ou cerca de 50 nm a cerca de 100 nm. Os filmes abaixo de 100 nm podem cessar a exibição de cores de interferência após o processamento de hidróxido. A espessura preferencial da camada pode ser determinada com base no perfil de cor desejado do implante ortopédico.

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36/89 [00223] A estrutura cristalina da superfície de titânio pode ser caracterizada com o uso de espectroscopia de raios X, como difração de raios X por pó. As superfícies de titânio exibem vários ângulos de difração 20 característicos quando caracterizadas por difração de raios X por pó. Os espectros de raios X de filmes de titânio exibem ângulos de difração 20 a cerca de 26°, cerca de 28°, cerca de 32°, cerca de 49° e cerca de 53°.

[00224] A superfície de metal pode ser modificada antes de ser revestida com o revestimento de HA. Por exemplo, a superfície metálica pode ser modificada em relação à aspereza de superfície a fim de facilitar a aderência do revestimento de apatita ao substrato biocompatível. Métodos possíveis de modificação da aspereza da superfície de metal incluem desbaste a ácido ou jateamento de partículas. Formação e Ativação de Óxido de Titânio [00225] Conforme discutido acima, uma camada de óxido de titânio pode ser formada sobre uma superfície prostética ortopédica. Processos preferenciais para formação de camada TiO₂ são conformais (não na linha de visão) e produzem filmes que aderem fortemente a um núcleo. Foi mostrado que a deposição de camada atômica é capaz de produzir filmes amorfos e cristalinos que são bem aderidos e de espessura uniforme. Os processos sol-gel e a eletrodeposição de filmes TiO₂ também podem ser utilizados.

[00226] Após a superfície ser formada ou estar de outro modo disponível, a ativação da superfície pode ser realizada para estimular a nucleação e o crescimento de fosfato de cálcio. Condições básicas podem ser aplicadas à superfície de óxido de titânio para ativá-la. Em algumas modalidades, a superfície de titânio é tratada com uma fonte de hidróxido, como hidróxido de sódio. O tratamento com hidróxido produz uma superfície de titanato porosa no metal que facilita a nucleação e o crescimento de fosfato de cálcio.

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Processo de Hidroxiapatita Depositada por Solução (SoDHA) [00227] Os revestimentos de fosfato de cálcio aqui descritos são formados sobre as superfícies ativadas por deposição a partir de soluções supersaturadas. Em valores de supersaturação suficientemente otimizados, núcleos estáveis se formam e crescem a partir de superfícies ativas, resultando nos revestimentos de fosfato de cálcio aqui descritos. Sem se ater à teoria, acredita-se que o crescimento ocorre predominantemente por um mecanismo heterogêneo de nucleação em vez de um mecanismo homogêneo sob as condições descritas adicionalmente abaixo. O processo resulta em um produto de fosfato de cálcio cristalino, como os revestimentos descritos acima.

[00228] As soluções de cálcio e fosfato são preparadas e ajustadas para concentrações desejadas mediante diluição. As soluções de cálcio e fosfato são misturadas uma à outra, resultando em uma solução que é supersaturada com relação ao produto de fosfato de cálcio desejado. Os precursores de implante ortopédico, que têm superfícies ativadas, são colocados em contato com a solução supersaturada, resultando em formação de revestimento de fosfato de cálcio a uma taxa reproduzível, sob condições de solução que não resultam em turvação. Em algumas modalidades, o substrato tem uma superfície de filme de TiO₂ cristalino, que não é necessariamente ativada. Em algumas modalidades, o substrato tem uma superfície de filme amorfo que foi tratada com uma base como hidróxido. Contempla-se que os implantes possam ser mascarados para permitir a deposição apenas em porções selecionadas dos implantes.

[00229] A turvação da solução pode ser determinada com o auxílio de sensores ópticos que avaliam a faixa de UV. Um sensor da sonda

Optek AS16F operando a 430 nm foi utilizado para detectar turbidez devido à nucleação homogênea em solução. Sem ater-se à teoria, acredita-se que o revestimento em taxas controladas tenha ocorrido

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38/89 principal mente por nucleação heterogênea.

[00230] O grau de supersaturação na solução de revestimento depende das atividades de íons cálcio e íons fosfato em solução, e do pH da solução. As atividades dependem da concentração da solução, da especiação, e da força iônica. As soluções-estoque de cálcio e fosfato são misturadas uma à outra, resultando em uma solução que é supersaturada em relação ao produto de fosfato de cálcio desejado. Os implantes ortopédicos, que têm superfícies ativadas, são colocados em contato com a solução supersaturada, resultando em formação de revestimento de fosfato de cálcio em uma taxa rápida, reproduzível.

[00231] Os implantes são revestidos em uma solução que é supersaturada em relação às fases de HA e OCP. Em algumas modalidades, a solução supersaturada compreende tampão de Ca(NO₃), K₂HPO₄, KH₂PO₄, NaCI, e tampão de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS). A razão entre ΗΡΟ₄ ²7Ή₂ΡΟ₄ pode ser selecionada para se alcançar o pH da solução alvo. Outros contraíons além de NO₃ e K podem ser utilizados como os versados na técnica irão apreciar. Os concentrados de cálcio e fosfato podem ser obtidos com uma concentração certificada e então diluídos em concentrações de trabalho antes da mistura para criar as soluções supersaturadas finais.

[00232] As soluções usadas na formação de HA incluem cátions de cálcio em uma concentração de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 mM, cerca de 0,6 a cerca de 1,5 mM, cerca de 0,7 a cerca de 1,5 mM, cerca de 0,5 a cerca de 1,3 mM, cerca de 0,6 a cerca de 1,3 mM, cerca de 0,7 a cerca de 1,3 mM, cerca de 0,5 a cerca de 1,1 mM, cerca de 0,6 a cerca de 1,1 mM, cerca de 0,7 a cerca de 1,1 mM, cerca de 0,5 a cerca de 1,05 mM, cerca de 0,6 a cerca de 1,05 mM, cerca de 0,7 a cerca de 1,05 mM, ou cerca de 0,62 a cerca de 1,05 mM. Em algumas modalidades, o íon cálcio é Ca²⁺.

[00233] As soluções usadas na formação de HA incluem ânions fosPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 47/276

39/89 fato em uma concentração de cerca de 0,75 mM a cerca de 1,75 mM, cerca de 1,0 mM a cerca de 1,75 mM, cerca de 1,25 mM a cerca de 1,75 mM, cerca de 0,75 mM a cerca de 1,5 mM, cerca de 1,0 mM a cerca de 1,5 mM, cerca de 1,25 mM a cerca de 1,5 mM, cerca de 0,75 mM a cerca de 1,35 mM, cerca de 1,0 mM a cerca de 1,35 mM, cerca de 1,25 mM a cerca de 1,35 mM, cerca de 0,75 mM a cerca de 1,3 mM, cerca de 1,0 mM a cerca de 1,3 mM, ou cerca de 1,25 mM a cerca de 1,3 mM. Em algumas modalidades os íons fosfato são PO₄ ^3-, HPO4²“, H2PO₄“, ou uma combinação dos mesmos.

[00234] As soluções usadas na formação de HA têm um pH de cerca de 7,5 a cerca de 8, cerca de 7,55 a cerca de 8, cerca de 7,6 a cerca de 8, cerca de 8 a cerca de 7,65, cerca de 7,5 a cerca de 7,9, cerca de 7,55 a cerca de 7,9, cerca de 7,6 a cerca de 7,9, cerca de 7,65 a cerca de 7,9, 7,5 a cerca de 7,85, cerca de 7,55 a cerca de 7,85, cerca de 7,6 a cerca de 7,85, cerca de 7,65 a cerca de 7,85, 7,5 a cerca de 7,8, cerca de 7,55 a cerca de 7,8, cerca de 7,6 a cerca de 7,8, cerca de 7,65 a cerca de 7,8, 7,5 a cerca de 7,75, cerca de 7,55 a cerca de 7,75, cerca de 7,6 a cerca de 7,75, 7,65 a cerca de 7,75 cerca, 7,5 a cerca de 7,7, cerca de 7,55 a cerca de 7,7, cerca de 7,6 a cerca de 7,7, cerca de 7,65 a cerca de 7,7, ou cerca de 7,684. O pH pode ser o pH no início do processo de revestimento para uma dada iteração de revestimento. O pH pode ser o pH quando a solução está a 25Ό.

[00235] As soluções usadas na formação de OCP incluem cátions de cálcio em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 mM, cerca de 1,0 a cerca de 1,9 mM, cerca de 1,0 a cerca de 1,8 mM, cerca de 1,2 a cerca de 2,0 mM, cerca de 1,2 a cerca de 1,9 mM, cerca de 1,2 a cerca de 1,8 mM, cerca de 1,3 a cerca de 2,0 mM, cerca de 1,3 a cerca de 1,9 mM, cerca de 1,3 a cerca de 1,8 mM, cerca de 1,45 a cerca de 2,0 mM, cerca de 1,45 a cerca de 1,9 mM ou cerca de 1,45 a cerca de 1,8 mM.

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40/89 [00236] As soluções usadas na formação de OCP incluem ânions de fosfato em uma concentração de cerca de 1,5 mM a cerca de 2,6 mM, cerca de 1,5 mM a cerca de 2,4 mM, cerca de 1,5 mM a cerca de 2,25 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 2,6 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 2,4 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 2,25 mM, cerca de 2,0 mM a cerca de 2,6 mM, cerca de 2,0 mM a cerca de 2,4 mM, cerca de 2,0 mM a cerca de 2,25 mM, cerca de 2,2 mM a cerca de 2,6 mM, cerca de 2,2 mM a cerca de 2,4 mM, ou cerca de 2,2 mM a cerca de 2,25 mM.

[00237] As soluções usadas na formação de OCP têm um pH de cerca de 6,75 a cerca de 7,25, cerca de 6,75 a cerca de 7,20, cerca de 6,75 a cerca de 7,15, cerca de 6,75 a cerca de 7,1, cerca de 6,75 a cerca de 7,05, cerca de 6,8 a cerca de 7,25, cerca de 6,8 a cerca de 7,20, cerca de 6,8 a cerca de 7,15, cerca de 6,8 a cerca de 7,1, cerca de 6,8 a cerca de 7,05, cerca de 6,85 a cerca de 7,25, cerca de 6,85 a cerca de 7,20, cerca de 6,85 a cerca de 7,15, cerca de 6,85 a cerca de 7,1, cerca de 6,85 a cerca de 7,05, cerca de 6,9 a cerca de 7,25, cerca de 6,9 a cerca de 7,20, cerca de 6,9 a cerca de 7,15, cerca de 6,9 a cerca de 7,1, cerca de 6,9 a cerca de 7,05, cerca de 6,95 a cerca de 7,25, cerca de 6,95 a cerca de 7,20, cerca de 6,95 a cerca de 7,15, cerca de 6,95 a cerca de 7,1, ou cerca de 6,95 a cerca de 7,05. O pH pode ser o pH no início do processo de revestimento para uma dada iteração de revestimento.

[00238] Em algumas modalidades, um tampão está incluído na solução supersaturada para estabilizar o pH. Em algumas modalidades, o tampão é tampão de (hidroximetil)aminometano (Tris). A concentração de Tris é de cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2 mM a cerca de 10 mM, cerca de 3 mM a cerca de 10 mM, 1 mM a cerca de 8 mM, cerca de 2 mM a cerca de 8 mM, cerca de 3 mM a cerca de 8 mM, 1 mM a cerca de 6 mM, cerca de 2 mM a cerca de 6 mM, cerca

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41/89 de 3 mM a cerca de 6 mM, ou cerca de 5 mM.

[00239] Um sal pode ser incluído na solução supersaturada para aumentar a resistência iônica. Em algumas modalidades, o sal é cloreto de sódio. A concentração de sal é de cerca de 100 mM a cerca de

200

cerca

100

cerca

175

cerca

100

cerca

160

125

cerca

200

cerca

125

cerca

175

cerca

125

cerca

160

140

cerca

200

cerca

140

cerca

175

cerca

140 mM a cerca de 160 mM.

[00240] A temperatura da solução durante o processo de revestimento é de cerca de 40 Ό a cerca de 50 O, 42 Ό a cerca de 50 Ό,

Ό a cerca de 50 Ό, 46 Ό a cerca de 50 Ό, cer ca de 48 O, 42 Ό a cerca de 48 O, 44 Ό a cerca cerca de 48 Ό, 46,5 Ό a cerca de 47,5 Ό, ou cerc ca de 40 Ό a cerde 48 Ό, 46 Ό a a de 47 Ό. Os implantes podem ser mantidos a uma temperatura de processo dentro de 0,5 Ό.

[00241] A HA é um sal moderadamente solúvel com uma K_sp na ordem de 1O'¹²⁰, e dessa forma tem uma zona metaestável muito estreita a partir da qual a nucleação heterogênea controlada pode ocorrer. Surpreendentemente, descobriu-se que uma janela existe, permitindo que soluções supersaturadas relativamente estáveis precipitem HA cristalina sobre uma superfície ativada de um implante ortopédico de maneira controlada. Ao se identificar esta janela, observou-se que baixas concentrações supersaturadas levaram a taxas de nucleação baixas, enquanto altas concentrações supersaturadas levaram a não controladas taxas de nucleação rápidas, acreção, e crescimento inconsistente sobre o substrato. Sem ater-se à teoria, acredita-se que o revestimento sob condições de supersaturação excessiva ocorra principalmente por nucleação e acreção homogêneas.

[00242] Várias condições, podem levar a uma maior estabilidade da

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42/89 solução. Em algumas modalidades, as soluções são misturadas à temperatura ambiente ao invés da temperatura na qual o processo de deposição ocorre. Em algumas modalidades, soluções-estoque de cálcio são adicionadas às soluções-estoque de fosfato contendo NaCI e Tris. Em algumas modalidades, a temperatura das soluções-estoque não está abaixo da temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a solução é alojada em um vaso que tem paredes lisas em vez de paredes ásperas.

[00243] Surpreendentemente, foi possível identificar uma janela de concentrações de solução supersaturadas ou, alternativamente, uma janela de energia livre de Gibbs, que permitiu o crescimento controlado de cristal de HA em um período de tempo desejável. As soluções usadas no processo SoDHA foram configuradas de modo que a dG para formação de HA foi de cerca de 7 KJ/mol, 7 kJ/mol a cerca de 8,8 kJ/mol, 7 kJ/mol a cerca de 8,6 kJ/mol, 7 kJ/mol a cerca de 9,4 kJ/mol, 7 kJ/mol a cerca de 8,2 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a cerca de 9 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a cerca de 8,8 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a cerca de 8,6 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a cerca de 9,4 kJ/mol, 7,2 kJ/mol a cerca de 8,2 kJ/mol,7,4 kJ/mol a cerca de 9 kJ/mol, 7,4 kJ/mol a cerca de 8,8 kJ/mol,7,4 kJ/mol a cerca de 8,6 kJ/mol, 7,4 kJ/mol a cerca de 9,4 kJ/mol,7,4 kJ/mol a cerca de 8,2 kJ/mol, 7,6 kJ/mol a cerca de 9 kJ/mol, 7,6 kJ/mol a cerca de 8,8 kJ/mol, 7,6 kJ/mol a cerca de 8,6 kJ/mol,7,6 kJ/mol a cerca de 9,4 kJ/mol, 7,6 kJ/mol a cerca de 8,2 kJ/mol,7,8 kJ/mol a cerca de 9 kJ/mol, 7,8 kJ/mol a cerca de 8,8 kJ/mol,7,8 kJ/mol a cerca de 8,6 kJ/mol, 7,8 kJ/mol a cerca de 9,4 kJ/mol,7,8 kJ/mol a cerca de 8,2 kJ/mol, cerca de 8,0 kJ/mol a cerca de 8,4 kJ/mol, cerca de 8 kJ/mol, cerca de 8,2 kJ/mol, ou cerca de 8,4 kJ/mol.

[00244] Surpreendentemente, também foi possível identificar uma janela de concentrações de solução supersaturadas ou, alternativamente, uma janela de energia livre de Gibbs, que permitiu o cresciPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 51/276

43/89 mento de cristal de OCP controlado em um período de tempo desejável. As soluções usadas no processo de OCP foram configuradas de modo que a dG para formação de OCP foi de cerca de 2,5 KJ/mol a cerca de 4 da KJ/mol, cerca de 2,5 kJ/mol a cerca de 3,7 kJ/mol, cerca de 2,5 kJ/mol a cerca de 3,6 kJ/mol, cerca de 2,5 kJ/mol a cerca de 3,5 kJ/mol, cerca de 2,5 kJ/mol a cerca de 3,45 kJ/mol, cerca de 2,7 kJ/mol a cerca de 4 kJ/mol, cerca de 2,7 kJ/mol a cerca de 3,7 kJ/mol, cerca de 2,7 kJ/mol a cerca de 3,6 kJ/mol, cerca de 2,7 kJ/mol a cerca de 3,5 kJ/mol, cerca de 2,7 kJ/mol a cerca de 3,45 kJ/mol, cerca de 2,9 kJ/mol a cerca de 4 kJ/mol, cerca de 2,9 kJ/mol a cerca de 3,7 kJ/mol, cerca de 2,9 kJ/mol a cerca de 3,6 kJ/mol, cerca de 2,9 kJ/mol a cerca de 3,5 kJ/mol, cerca de 2,9 kJ/mol a cerca de 3,45 kJ/mol, cerca de 3 kJ/mol a cerca de 4 kJ/mol, cerca de 3 kJ/mol a cerca de 3,7 kJ/mol, cerca de 3 kJ/mol a cerca de 3,6 kJ/mol, cerca de 3 kJ/mol a cerca de

3,5 kJ/mol, cerca de 3 kJ/mol a cerca de 3,45 kJ/mol, cerca de 3,1 kJ/mol a cerca de 4 kJ/mol, cerca de 3,1 kJ/mol a cerca de 3,7 kJ/mol, cerca de 3,1 kJ/mol a cerca de 3,6 kJ/mol, cerca de 3,1 kJ/mol a cerca de 3,5 kJ/mol, cerca de 3,1 kJ/mol a cerca de 3,45 kJ/mol, cerca de 3,2 kJ/mol a cerca de 4 kJ/mol, cerca de 3,2 kJ/mol a cerca de 3,7 kJ/mol, cerca de 3,2 kJ/mol a cerca de 3,6 kJ/mol, cerca de 3,2 kJ/mol a cerca de 3,5 kJ/mol, cerca de 3,2 kJ/mol a cerca de 3,45 kJ/mol, ou cerca de 3,2 kJ/mol a cerca de 3,45 kJ/mol.

[00245] A dG para formação de OCP e HA e as supersaturações relativas das soluções em relação à HA e ao OCP para algumas modalidades do processo de HA SoDHA são apresentados na Tabela 1. Esses valores representativos não são limitadores quanto aos possíveis valores associados aos métodos descritos na presente invenção.

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Tabela 1. Variações na energia e valores de supersaturacão para processo de HA SoDHA

dG de HA	dG de OCP	SS OCP	SS HA
-8,06451	-3,11966	3,230353	20,72261
-8,11148	-3,14875	3,265878	21,09168
-8,14687	-3,16101	3,280953	21,37415
-8,16934	-3,18283	3,307977	21,55537
-8,24149	-3,25443	3,398208	22,14794
-8,27348	-3,25519	3,399187	22,41587
-8,34018	-3,32947	3,495425	22,985
-8,34495	-3,33445	3,501971	23,0262
-8,34869	-3,33828	3,507014	23,05862
-8,3538	-3,34325	3,513581	23,10291

Ό0246] Conforme adicionalmente descrito abaixo, os revestimentos de HA e OCP são formados a partir de soluções supersaturadas que permanecem substancialmente isentas de turvação devido à nucleação homogênea em solução ao longo do processo de revestimento. Sem ater-se à teoria, acredita-se que a deposição de soluções substancialmente isentas de turbidez devido à nucleação homogênea desempenhe um papel em revestimentos de HA ou OCP depositados com taxas de revestimento previsíveis e com alta cristalinidade, microestrutura uniforme, e biocompatibilidade intensificada.

[00247] HA e OCP são sais muito escassamente solúveis K_sps na ordem de 1O'¹²⁰ e 10'⁹¹, respectivamente. Como tal, HA e OCP têm zonas metaestáveis muito estreitas a partir das quais podem ocorrer nucleação e crescimento heterogêneos controlados. Surpreendentemente, foi possível identificar as janelas de níveis e temperaturas de supersaturação que permitiam a nucleação e crescimento heterogêneos controlados de cristais de HA ou OCP em um período de tempo desejável. Nesses valores de supersaturação, núcleos estáveis formam e crescem a partir de superfícies ativas, resultando nos revestiPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 53/276

45/89 mentos de fosfato de cálcio aqui descritos.

[00248] O processo de SoDHA compreende adicionalmente agitar a solução quando está em contato com o substrato. Muito pouca agitação durante a mistura das soluções-estoque pode desestabilizar a solução. A agitação de alto cisalhamento durante a mistura das soluções-estoque pode desestabilizar a solução. A agitação pode ocorrer mediante misturação.

[00249] O processo pode incluir a redução da quantidade de ar em contato com a solução supersaturada. Em algumas modalidades, o processo pode ser realizado sob condições atmosféricas inertes, como sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio. A atmosfera inerte limita a dissolução do dióxido de carbono na solução supersaturada, que pode alterar o pH sem precipitação de CaP, interferindo com o uso do pH como um monitor de processo interno. Sob tais condições, os revestimentos de hidroxiapatita resultantes são substancialmente isentos de carbonato.

[00250] O processo ocorre em uma taxa de revestimento controlada, porém relativamente rápida. A taxa de revestimento pode ser descrita em termos de massa de revestimento ou espessura de revestimento. Para um número fixo de implantes na solução de revestimento, pesos de revestimento mais altos são obtidos em implantes com alta área superficial específica como aqueles revestidos com metal poroso em estruturas de crescimento. A espessura do revestimento, entretanto, é aproximadamente independente da área superficial específica do implante. Finalmente, ambas as taxas de revestimento, com base em massa e com base em espessura, são uma função da área de superfície total/volume de solução de revestimento conforme visto na Figura

12.

[00251] O processo deposita HA de modo que a espessura aumenta a uma taxa de cerca de 0,01 μm/h a cerca de 10 pm/h, cerca de

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0,01 prn/h a cerca de 5 pm/h, cerca de 0,01 pm/h a cerca de 4 pm/h, cerca de 0,01 μm/h a cerca de 3 pm/h, cerca de 0,01 pm/h a cerca de 2 pm/h, cerca de 0,01 pm/h a cerca de 1 pm/h, a uma taxa de cerca de 0,1 μηΊ/h a cerca de 10 pm/h, cerca de 0,1 pm/h a cerca de 5 pm/h, cerca de 0,1 μ m/h a cerca de 4 μm/h, cerca de 0,1 μηη/Ιη a cerca de 3 μm/h, cerca de 0,1 μηη/Ιη a cerca de 2 μπη/Ιη, cerca de 0,1 μηη/Ιη a cerca de 1 μηΊ/h, a uma taxa de cerca de 0,5 μηΊ/h a cerca de 10 μπη/Ιη, cerca de 0,5 μ m/h a cerca de 5 μm/h, cerca de 0,5 μm/h a cerca de 4 μm/h, cerca de 0,5 μ m/h a cerca de 3 μm/h, cerca de 0,5 μηη/Ιη a cerca de 2 μηΊ/h, ou cerca de 0,5 μηη/Ιη a cerca de 1 μηΊ/h.

[00252] O processo deposita HA sobre Gription a uma taxa de cerca de 0,005 mg/hrmm² a cerca de 0,09 mg/hrmm², cerca de 0,005 mg/hr mm² a cerca de 0,025 mg/hrmm², 0,005 mg/hrmm² a cerca de 0,0225 mg/hrmm², 0,005 mg/hrmm² a cerca de 0,02 mg/hrmm², 0,005 mg/hrmm² a cerca de 0,0175 mg/hrmm², cerca de 0,005 mg/hrmm² a cerca de 0,015 mg/hrmm², cerca de 0,0075 mg/hrmm² a cerca de 0,09 mg/hrmm², cerca de 0,0075 mg/hrmm² a cerca de 0,025 mg/hrmm², 0,0075 mg/hrmm² a cerca de 0,0225 mg/hrmm², 0,0075 mg/hrmm² a cerca de 0,02 mg/hrmm², 0,0075 mg/hrmm² a cerca de 0,0175 mg/hrmm², cerca de 0,0075 mg/hrmm² a cerca de 0,015 mg/hrmm², cerca de 0,025 mg/hrmm² a cerca de 0,09 mg/hrmm²,cerca de 0,01 mg/hrmm² a cerca de 0,025 mg/hrmm², 0,01 mg/hrmm² a cerca de 0,0225 mg/hrmm², 0,01 mg/hrmm² a cerca de 0,02 mg/hrmm², 0,01 mg/hrmm² a cerca de 0,0175 mg/hrmm², ou cerca de 0,01 mg/hrmm²a cerca de 0,025 mg/hrmm².

[00253] O processo de revestimento pode ser um processo de composição constante ou de composição variável.

[00254] Em um processo de composição constante, os reagentes que são consumidos pela deposição de CaP nos implantes são continuamente adicionados de volta à solução de deposição durante todo o

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47/89 processo de revestimento. A adição de reagentes é realizada com base na queda no pH que corresponde à precipitação de CaP da solução. Dessa forma, a quantidade de reagentes de processo que são adicionados de volta à solução de deposição se torna um substituto para a quantidade de HA depositada nos implantes. Sem ater-se à teoria, as equações que calculam a composição do titulante (as soluções que são adicionados de volta ao vaso de deposição em resposta a uma alteração no pH induzida por precipitação de CDHA) podem ser:

[00255] «TCaNO3 = (Nb)(W_CaNO3) + (10 - x) Ceff [00256] ·ΤΡ = (Nb)(W_P04) + 6 Ceff [00257] «TNaCI = (Nb)(W_NaCi) - (20 - 2x) Ceff [00258] «TKOH = (Nb)(W_K0H) + (14 - 2x) Ceff [00259] em que Ceff é igual aos moles de CaP precipitados por litro de titulante adicionado e x é o coeficiente não estequiométrico em CDHA, Nb é o número de buretas que adicionam titulantes à solução, e W é a concentração de reagentes na solução supersaturada.

[00260] No processo de composição variável, as forças motrizes para precipitação química são deixadas cair a partir de suas condições iniciais em uma quantidade que mantém uma alta faixa de força motriz ao invés de uma alta força motriz constante como é realizado pelo processo de composição constante. Quando o limite baixo de força motriz é atingido pela depleção de alguma fração de reagentes de revestimento por precipitação de CaP a partir da solução, a solução para revestimento é descartada e uma nova solução de revestimento é adicionada ao vaso de processo de deposição. Uma modalidade do processo de composição variável utiliza a relação quantitativa entre alteração do pH na solução e a quantidade e composição de CaP que se precipita da solução para revestimento. Essa relação pode ser usada para determinar quando as soluções de revestimento podem ser desPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 56/276

48/89 cartas e substituídas por uma solução fresca, bem como para determinar o ponto final do processo predeterminado onde os pesos de revestimento de CaP foram atendidos. A quantidade de tampão é selecionada para diminuir a redução de pH que acompanha a precipitação de CaP e também permite que o pH reduza o suficiente para permitir o uso de alteração de pH como um processo interno de diagnóstico. Em algumas modalidades, as medições de pH podem ser feitas de modo intermitente em vez de continuamente. As taxas de revestimento são aumentadas em tempos de sequência de deposição mais baixos com maior número de sequências de revestimento. Em algumas modalidades, as soluções de revestimento de HA e OCP não têm carbonato, o que pode auxiliar no uso do pH como um monitor ou controle de processo durante a formação do revestimento.

[00261] Sem ater-se à teoria, acredita-se que as reações prossigam pela estequiometria indicada na Tabela 2.

Tabela 2. Estequiometria para processos de HA e OCP

HA			PCO
Ca-io	(PO₄)₆	(OH)₂	O ω CO	(HPO₄)2	(PO₄)₄
	-6 H₂PO₄			-2 HPO₄	-4 H2PO4
	+12 H	+2 H			+8 H
	+14 H2PO4	-14 HPO₄		-8 HPO₄	+8 H2PO4
Totais	+8 H2PO4	-14 HPO₄		-10 HPO4	+4 H2PO4

Ό0262] Conforme mostrado na Tabela 2, a precipitação do fosfato de cálcio é acompanhada por uma queda nas concentrações de cálcio e fosfato, e uma diminuição no pH. Essas alterações na concentração e no pH resultam em uma redução no grau de supersaturação conforme a reação progride, juntamente com uma diminuição na taxa de deposição.

[00263] A relação entre o pH e a quantidade de precipitado é escalável para diferentes volumes de solução. Essa relação entre a alteração no pH e a quantidade de fase precipitada pode ser utilizada como

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49/89 um monitor de processo para assegurar que uma quantidade previsível de precipitado seja formada. O pH da solução supersaturada pode ser monitorado para determinar a extensão do revestimento que ocorreu. Em algumas modalidades, o substrato é contatado pela solução até que uma ou mais dentre a concentração de cálcio, a concentração de fosfato, e o pH diminuam para um nível predeterminado.

[00264] Embora as taxas de nucleação, as taxas de crescimento, e as forças motrizes relativas para SoDOCP e SoDHA se alterem conforme o fosfato de cálcio precipita, um processo foi desenvolvido para minimizar as alterações nesses valores à medida que a precipitação prossegue. O processo usado para revestir os implantes foi um processo de composição variável. Como aqui usado, um processo de composição variável refere-se a um processo que permite a alteração em variáveis termodinâmicas ao longo do curso do processo. No processo de composição variável aqui descrito, os implantes podem ser revestidos por múltiplos lotes de solução, permitindo que as concentrações de íons e o pH caiam apenas até um nível predeterminado durante cada uma das iterações. Para reduzir a extensão das alterações de concentração, foram usadas múltiplas deposições sequenciais, sendo que cada sequência de deposição compreendeu colocar o implante ortopédico em contato com a solução fresca. A alteração de pH associada à deposição pode ser reduzida mediante a tamponagem da solução com um tampão, como tampão TRIS.

[00265] Em algumas modalidades, três deposições sequenciais foram realizadas. Para um processo de três deposições sequenciais, as alterações da concentração durante cada sequência de deposição são reduzidas em dois terços em comparação com uma única sequência de deposição. Em algumas modalidades, apenas uma sequência de deposição é realizada. Em algumas modalidades, 2 ou 3 sequências de deposição são realizadas. 1 a 10, 2 a 10, 3 a 10, 1 a 5, 2a 5, ou 3a

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50/89 sequências de deposição podem ser realizadas. Em algumas modalidades, o número de sequências de deposição usado depende da razão entre a área superficial do implante e o volume no vaso de revestimento. Razões maiores de área superficial de implante/volume podem corresponder a um número maior de sequências de revestimento mais curtas. As razões de área superficial/volume mais baixas podem corresponder a menos sequências de duração mais longa por sequência. A combinação de tampão de pH e renovação de soluções minimiza a alteração nas forças motrizes termodinâmica e pode ajudar a assegurar que a mesma fase de fosfato de cálcio seja produzida ao longo do processo de deposição.

[00266] O tempo total de contato com a composição de deposição de solução de acordo com o método da invenção é tipicamente de cerca 30 minutos ou mais. O tempo total de contato é, de preferência, de cerca 8 horas ou menos. Com mais preferência, o substrato biocompatível é submetido a múltiplos tempos de contato de sequência de cerca de 1 minuto a cerca de 2 horas, de cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora, cerca de 1 minuto a cerca de 30 minutos, de cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas, cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora, cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos, cerca de 2 horas ou menos, cerca de 1 hora ou menos, ou cerca de 30 minutos ou menos. Em geral, tempos de contato totais mais longos e sequências de revestimento mais curtas fornecem espessuras maiores do revestimento de hidroxiapatita bioativa. Adicionalmente, o tempo de contato depende do número de substratos bioativos sendo revestidos ao mesmo tempo.

[00267] Em algumas modalidades, a relação entre o peso do precipitado e a alteração no pH é usada para monitorar a progressão do processo de SoDHA. Em modalidades adicionais, a relação entre o peso do precipitado e a alteração na concentração de cálcio e/ou de fosfato pode ser usada para monitorar a progressão do processo de

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SoDHA. Em outras modalidades, o processo é realizado por uma quantidade predeterminada de tempo e o pH, a concentração de cálcio, e a concentração de fosfato não são monitorados.

[00268] De modo similar, em algumas modalidades, a relação entre o peso do precipitado e a alteração no pH é usada para monitorar a progressão do processo de SoDOCP. Em modalidades adicionais, a relação entre o peso do precipitado e a alteração na concentração de cálcio e/ou fosfato pode ser usada para monitorar a progressão do processo de SoOCP. Em outras modalidades, o processo é realizado por uma quantidade predeterminada de tempo e o pH, a concentração de cálcio, e a concentração de fosfato não são monitorados.

[00269] Em algumas modalidades, um fluido supercrítico pode ser usado para secar revestimentos de SoDHA. Esse processo inclui o deslocamento de água de um revestimento com um solvente orgânico seguido de extração com fluido supercrítico. Após a formação de revestimento de SoDHA, a troca de solvente orgânico é realizada através da imersão de artigos revestidos no solvente orgânico durante um período de tempo predeterminado. Após o deslocamento do solvente orgânico no revestimento, o artigo revestido é colocado em um vaso onde um fluido supercrítico é introduzido. Em seguida, o vaso é despressurizado para a atmosfera enquanto mantém a temperatura acima da temperatura crítica do fluido supercrítico. Dessa maneira, o fluido supercrítico é despressurizado diretamente de um estado supercrítico para um gás, o que evita a criação de forças capilares líquidas que podem causar rachaduras.

[00270] Em algumas modalidades, o solvente orgânico é um álcool.

Por exemplo, o solvente orgânico pode ser metanol, etanol ou isopropanol. Em algumas modalidades, o fluido supercrítico é CO₂ supercrítico (scCO₂).

[00271] Adicionalmente, em algumas modalidades, os revestimenPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 60/276

52/89 tos de SoDHA podem ser expostos a condições de precipitação hidrotérmica. Após a formação de revestimento de SoDHA, os revestimentos podem ser colocados em uma solução de fosfato e aquecidos. Es te tratamento hidrotérmico pode ser realizado a temperaturas de cerca de 50Ό a cerca de 350Ό, cerca de 600 a cerca de 350Ό, cerca de

70Ό cerca de

350Ό, cerca de

80Ό cerca de

350 “C, cerca de

50Ό cerca de

150Ό, cerca de

60Ό cerca de

150 “C, cerca de

70Ό cerca de

150Ό, cerca de

80Ό cerca de

150 “C, cerca de

50Ό cerca de 99Ό, cerca de 60Ό a cerca de

99Ό , cerca de 70Ό a cerca de 99Ό, cerca de 80Ό a cerca de 99Ό, cer ca de 50Ό a cerca de 95Ό, cerca de 60Ό a cerca de 95Ό, cerca de

70Ό a cerca de

95Ό, cerca de 80Ό a cerca de 95Ό, cerca de 50Ό cerca de 90Ό, cerca de 60Ό a cerca de 90Ό, cerca de 70Ό a cerc de 90Ό, cerca de 80Ό a cerca de 90Ό, cerca de 50Ό a cerca de

5Ό, cerca de

60Ό a cerca de 85Ό, cerca de 70Ό a cerca de 85Ό , cerca de 80Ό a cerca de 85Ό, cerca de 50Ό a cerca de 80Ό, cer ca de 60Ό a cerca de 80Ό, ou cerca de 70Ό a cerca de 80Ό. Os re vestimentos podem ser aquecidas durante tempos de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas, cerca de 15 minutos a cerca de 4 horas, cerca de 15 minutos a cerca de 3 horas, cerca de 15 minutos a cerca de 2 horas, cerca de minutos a cerca de 24 horas, cerca de 30 minutos a cerca de 4 horas, cerca de 30 minutos a cerca de 3 horas, cerca de 30 minutos a cerca de 2 horas, cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, cerca de 1 hora a cerca de 4 horas, cerca de 1 hora a cerca de 3 horas, cerca de 1 hora a cerca de 2 horas ou cerca de 2 horas.

[00272] Os métodos descritos na presente invenção maximizam a quantidade de material que cresce sobre o substrato, e minimizam a quantidade que agrega sobre a superfície a partir do material em suspensão precipitado de maneira homogênea. Adicionalmente, esses métodos proporcionam uma taxa de deposição controlada, previsível,

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53/89 produzem filmes com alta adesão e coesão, e produzem uma microestrutura uniforme que se degrada uniformemente sem a liberação de particulados. As taxas de deposição previsíveis permitem que espessuras de filme alvo sejam prontamente obtidas. Os métodos também fornecem cobertura adequada de estruturas porosas e são adequados para várias geometrias de implante.

Definições [00273] Como usado na presente invenção, a supersaturação relativa de um produto (S) é definida pela seguinte equação: S = [IAP/K_sp]^1/V, em que IAP é a atividade iônica do produto, K_sp é a constante de solubilidade do produto, e v é o número de íons na fórmula de unidade do produto.

[00274] Como aqui usado, a variação da energia livre de Gibbs (dG) associada com uma mudança de fase é definida pela seguinte equação: dG = RT/v *ln[IAP/K_sp], em que R é a constante de gás universal, T é a temperatura absoluta, IAP é a atividade iônica do produto, K_sp é a constante de solubilidade do produto, e v é o número de íons na fórmula da unidade.

[00275] Como usado aqui, a supersaturação relativa S é igual a (IAP/Ksp)^1/V.

[00276] Como usado aqui, precipitação homogênea ou nucleação homogênea refere-se a nucleação de uma fase sólida a partir de uma solução supersaturada que não envolve uma superfície externa, resultando em uma solução de revestimento supersaturada turva.

[00277] Como usado aqui, precipitação heterogênea ou nucleação heterogênea refere-se à nucleação de uma fase sólida em uma fase de impurezas a partir de uma solução supersaturada que é substancialmente isenta de turbidez durante o processo de deposição.

[00278] Como usado aqui, fosfato octacálcico ou OCP refere-se a um fosfato de cálcio tendo a fórmula Ca₈(HPO4)2(PO₄)4.

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54/89 [00279] Como usado aqui, supersaturada refere-se a uma solução na qual um soluto é concentrado além de equilíbrio. Quando a concentração está acima do ponto de saturação, diz-se que a solução é supersaturada.

[00280] Como usado aqui, in vitro, em referência a estudos de dissolução, significa em solução salina tamponada com Tris em pH 7,4, conforme descrito na norma ASTM F1926.

Exemplo 1 - Ativação de CoCr pela deposição de camada atômica de filmes de TiO?

[00281] Filmes de TiO₂ foram preparados sobre superfícies de CoCr jateadas por Beneq (Helsinki, Finlândia) por deposição de camada atômica. Os filmes foram produzidos a partir de precursores de TiCI₄ e H₂O. Filmes amorfos foram produzidos a 90 Ό e filmes cristalinos (anatásio mais rútilo) foram produzidos a 200 “C. O s filmes foram ativados com hidróxido, de acordo com os métodos descritos no Exemplo 3 (4hrs, 5M NaOH, 60 “C). Os filmes amorfos de 500, 200, 100, 50 nm (500A, 200A, 100A e 50A) e os filmes cristalinos de 500 e 200 nm (500Ό, 200Ό) foram avaliados por sua capacidade p ara formar revestimentos de hidroxiapatita de acordo com o método SoDHA usando-se concentrações nominais, como adicionalmente descrito nos Exemplos 5 e 6.

[00282] O peso de revestimento de HA para as amostras situava-se na faixa de cerca de 6 mg a cerca de 8 mg, conforme mostrado na Figura 1. Tanto os filmes amorfos quanto os filmes cristalinos foram capazes de nuclear HA após a ativação por base forte. Experimentos de revestimento mostraram que a deposição ocorreu para óxido de titânio cristalino depositado, mas a taxas mais baixas do que o observado para o óxido de titânio amorfo ou cristalino gravado por NaOH.

[00283] A Figura 2 mostra uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (MEV) do filme amorfo ativado, de 200 nm de espessura,

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55/89 antes do revestimento de HA. A Figura 3 mostra uma imagem MEV do filme cristalino ativado de 200 nm de espessura, antes do revestimento de HA. A topografia de titanato característica era aparente nos filmes amorfos. Os filmes preparados sobre 100 nm de espessura mostraram cores de interferência após tratamento com hidróxido.

[00284] Espectros de difração (DRX) de raios X de ângulo rasante foram obtidos para os revestimentos em titânio amorfos e cristalinos de 200 nm de espessura e 500 nm de espessura antes e após a ativação com NaOH. A Figura 4 mostra os espectros de DRX para os filmes amorfos. A Figura 5 mostra os espectros de DRX para os filmes cristalinos.

Exemplo 2 - Formação Eletrolítica de Filmes de TiO? Sobre Liga de CoCr [00285] Foi preparada uma solução eletrolítica de 0,05 M de TiCI₄ e 0,25 M H₂O₂ em um solvente misto de metanol / água (3/1 % vol). O pH da solução foi fixado entre 0,9 e 1,0. Todos os produtos químicos foram de grau ACS. Para preparar a solução de eletrólito, TiCI₄ foi lentamente adicionado ao solvente, seguido de H₂O₂. Durante a adição de H₂O₂, uma alteração imediata de cor de laranja transparente para escuro foi observada, indicando a formação de um complexo peroxo. Os eletrólitos foram armazenados a cerca 4 Ό após a preparação e a medição de pH e, se necessário, o ajuste do pH. A eletrodeposição foi realizada galvanostaticamente até a densidade de carga desejada. A temperatura foi fixada por um criostato a OO. Um p rograma Labview caseiro (controle de uma fonte de alimentação 300-20 Xantrex XDC) foi construído para controlar a densidade da corrente/carga enquanto registrava as curvas de tensão em função do tempo. A densidade de carga aplicada foi fixada na faixa de 2,5 C/cm² a 40 C C/cm². A densidade de corrente foi variada entre -50 mA/cm² a -50 mA/cm².

[00286] Boa uniformidade do filme foi obtida em 0,05 M de TiCI₄, 0,5

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M de Η₂Ο₂ em um solvente misto de metanol/água (3:1 % vol.) (pH=0,97). Bom crescimento ocorreu a -1,1 V durante 1 hora a 60Ό. A Figura 6 é uma imagem de MEV que mostra um revestimento de titânio eletrodepositado sob essas condições em um substrato de CoCrMo.

Exemplo 3 - Ativação da Superfície de Titânio [00287] Discos de ΤΪ6-4 de 2,54 centímetros (1 polegada) revestidos com revestimento de metal poroso Gription DePuy foram limpos e ativados pelas etapas a seguir. Os discos foram ajustados em um recipiente com água de osmose reversa (OR) e detergente alcalino durante 15 min com um sonicador 2 vezes. Em seguida, os discos foram ajustados em um recipiente com apenas água de OR durante 15 minutos com um sonicador, 2 vezes. Quatro discos foram colocados em um béquer 500 mL e 200 mL de NaOH 5M foram adicionados. Os discos foram colocados em confinamento secundário e uma tampa solta foi ajustada sobre o topo do béquer. A temperatura do béquer foi ajustada para 60 Ό e mantida durante 4 horas. Os discos foram removidos do béquer e enxaguados em água de OR em um sonicador durante 15 minutos 4 vezes. Os discos foram deixados em um forno de 60 Ό de um dia para o outro para secar. Nenhum efeito do tratamento por calor dessa camada de ativação na tendência de promover a nucleação e o crescimento de revestimentos de CaP foi encontrado nos métodos revelados na presente invenção, e os exemplos relatados abaixo foram realizados sem tratamento por calor da superfície ativada. Os experimentos de revestimento mostraram que a deposição ocorreu para titânio cristalino, mas a taxas mais baixas que aquelas observadas para o titânio amorfo quimicamente gravado.

Exemplo 4 - Preparação da Solucão-estoque [00288] Soluções de concentrado e estoque para revestimento de

HA de discos de 2,54 centímetros (1 polegada) de diâmetro em um

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57/89 recipiente de 1 L foram preparadas pelas etapas a seguir.

[00289] Uma solução de 36 mM de Ca foi preparada. Usou-se um frasco de 2 litros limpo com uma barra de agitação magnética colocada dentro do mesmo. 8,50194g de Ca(NO₃) foram pesados e vertidos no frasco de 2 litros. O frasco foi purgado com argônio durante 3 a 5 minutos. 1000 ml de água desionizada (Dl) com uma resistividade de 18 ΜΩ ou maior foram adicionados ao frasco. O frasco foi colocado em uma placa de agitação e seu conteúdo foi agitado até completa dissolução do Ca(NO₃). A solução foi filtrada usando-se um filtro de vácuo 0,22 pm de cultura celular (Corning, Funnel Volume, 1000 mL; Receptor: 90 mm; Tamanho de poro: 0,22um; PES, No.:431098).

[00290] Uma solução de 40 mM de fosfato (P,) foi preparada. Usouse um frasco de 2 litros limpo com uma barra de agitação magnética colocada dentro do mesmo. 5,444g de KH₂PO₄ foram pesados e vertidos no frasco de 2 litros. 19,0387g de Tris e 273,675g de NaCI foram pesados e adicionados ao frasco. O frasco foi purgado com argônio durante 3 a 5 minutos. 898,1 mL de água Dl com resistividade de 18 ΜΩ ou maior foram adicionados. Com o uso de uma pipeta manual, adicionou-se 5,8 mL de 6N de HCI ao frasco. O frasco foi colocado em uma placa de agitação e agitado até que os Tris, NaCI, KH₂PO₄ foram totalmente dissolvidos. O volume final da solução foi 1L e o pH da solução era de aproximadamente 8,23 a 25 “C. Se neces sário, o pH pode ser ajustado para esse valor com o uso de HCI ou NaOH. A solução foi filtrada usando-se um filtro a vácuo de cultura celular de 0,22 um (Corning, Funnel Volume, 1000 mL; Receptor: 90 mm; Tamanho de poro: 0,22um; PES, No.:431098).

[00291] 495,3 ml de uma solução-estoque de 2,0787 mM de Ca foram preparados. A solução de 36 mM de cálcio preparada anteriormente foi colocada em uma placa de agitação e agitada durante cinco minutos. Um frasco limpo de 1 litro foi purgado com argônio. 28,6 mL

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58/89 de uma solução de 36 mM de cálcio foram adicionados com o uso de uma pipeta. 466,7 mL de água Dl com uma resistividade de 18 ΜΩ ou maior foram adicionados.

[00292] 500 mL de solução-estoque de 2,5690 mM de P, foram preparados. A solução de 40 mM de fosfato preparada anteriormente foi colocada em uma placa de agitação durante cinco minutos. Um frasco limpo de 1 litro foi purgado com argônio. 32,112 mL da solução de fosfato 40 mM foram adicionados com o uso de uma pipeta. 467,888 mL de água Dl com resistividade de 18 ΜΩ ou maior foram adicionados.

[00293] Uma solução de 1,7792 mM de Ca foi preparada. A solução de 36 mM de cálcio preparada anteriormente foi colocada em uma placa de agitação e agitada durante cinco minutos. Um frasco limpo de 1 litro foi purgado com argônio. Uma solução de 36 mM de cálcio e água Dl com uma resistividade de 18 ΜΩ foram misturados para se obter a concentração desejada.

[00294] 500 mL de uma solução de 2,2262 mM de P, foi preparada.

A solução de 40 mM de fosfato preparada anteriormente foi colocada em uma placa de agitação durante cinco minutos. Um frasco limpo de 1 litro foi purgado com argônio. A solução de 40 mM de fosfato e água Dl de 18 ΜΩ foram misturados para se obter a concentração desejada. Exemplo 5 - Revestimento de HA por deposição de solução em um recipiente de 1L [00295] Cupons de titânio revestidos de metal poroso de 2,54 centímetros (1 polegada) de diâmetro foram revestidos. Uma tampa para um recipiente encamisado de 1 L foi fornecida para suprir um gás de cobertura de argônio durante o processo de revestimento do processo de deposição. 500 mL da solução-estoque de fosfato 2,569 mM, preparada de acordo com o Exemplo 4, foram adicionados a um recipiente encamisado de 1 L, e o recipiente foi colocado sobre uma placa de agitação. A barra de agitação foi ligada a 200 rpm. Em seguida, 495,3

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59/89 mL de solução-estoque de 2,0787 mM de Ca, preparada de acordo com o Exemplo 4, foi despejada no vaso. O volume total a 25 Ό foi 1 L devido à expansão do volume associada com a diluição de NaCI. O pH da solução foi de 7,68 e as dGs calculadas foram aproximadamente 3,25 (OCP) e 8,24 (HA). As SS relativas para OCP e HA foram de cerca 3,3 e 22,5 respectivamente no início do processo de revestimento. Um banho-maria aquecido foi circulado através do recipiente encamisado, e permitiu-se que a solução atingisse uma temperatura de 47 Ό. A temperatura foi controlada dentro de 0,5 ⁰ C. Os sensores de temperatura foram calibrados para um RTD rastreável ao NIST. Os discos gravados (ativados) foram colocados em acessórios que permitiam que os discos fossem suspensos no recipiente encamisado de 1 L. Após o revestimento, os discos foram movidos para um primeiro recipiente de água Dl e deixados de molho durante 1 minuto. Em seguida, os discos foram movidos do primeiro recipiente para um segundo recipiente de água Dl e deixados de molho durante 1 minuto. Então, os discos foram movidos do segundo recipiente para um terceiro recipiente de água Dl e deixados de molho durante 1 minuto. Após a imersão, os discos foram movidos para uma bandeja de 6 poços e colocados em um forno de 60 Ό para secagem durante 60 min.

Exemplo 6 - Processo de validação de escala completa [00296] O processo nominal descrito no Exemplo 5 foi repetido com o uso de um sistema de escala completa mostrado na Figura 7. O sistema de escala completa é projetado para revestir até 40 copos acetabulares ou 16 hastes de quadril em uma única passagem de revestimento de uma ou mais sequências de revestimento. Uma série de rodadas de revestimento foram feitas utilizando ambos, hastes de quadril SBD TriLock DePuy padrão ou hastes de quadril modificadas para aceitar cupons de 2,54 centímetros (uma polegada) de diâmetro (mostrados na Figura 19) foram feitas em limites nominais de processo

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60/89 bem como limites de processo + e Os limites de processo foram definidos para as concentrações de Ca e fosfato como concentrações de Ca e fosfato + e - 2% e para as unidades de pH como unidades de pH +- 0,06. Os revestimentos foram caracterizados por vários métodos conforme descrito nos exemplos.

Exemplo 7 - Revestimento de OCP por deposição de solução [00297] O processo descrito no Exemplo 5 1L foi repetido, exceto para as modificações a seguir. Uma solução de 1,7779 mM de Ca foi usada em vez da solução de 1,0284 mM de Ca, e uma solução de 2,2262 mM de P, foi usada em vez da solução de 1,2730 mM de P,. O pH da solução de P, foi tal que após a combinação das soluções de Ca e Pi, a solução resultante teve um pH de 7,000. O processo de revestimento foi repetido com o uso de diferentes tempos de deposição total para gerar os pesos de revestimento experimentais mostrados na Figura 11. As amostras foram caracterizadas por DRX conforme descrito no Exemplo 11.

Exemplo 8 - Uso de pH como um monitor de processo [00298] O pH e a massa do precipitado foram monitorados para o processo de SoDHA descrito no Exemplo 5 em valores nominais, o processo de SoDHA descrito no Exemplo 5 em valores nominais sem Tris, o processo de SoDHA descrito no Exemplo 5 em valores nominais com 5 mM, o processo de OCP descrito no Exemplo 7, e o processo de OCP descrito no Exemplo 7 com 5 mM de Tris. A relação entre o pH e a quantidade de precipitado é escalonável para diferentes volumes de solução e intensidades de tampão com o uso de um software de termodinâmica de solução, como o Chemist versão 1.0.3 da Micromath Scientific Software, 9202 Litzsinger Road Saint Louis, Missouri 63144, EUA. Essa relação entre a alteração no pH e na quantidade de fase precipitada pode ser utilizada como um monitor de processo para verificar que uma quantidade alvo de precipitado seja forPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 69/276

61/89 mada. Uma calculadora de planilha foi construída com base nas relações resumidas na Tabela 2 para calcular as concentrações e atividades dos reagentes como uma função da quantidade de fases de CaP precipitado. As fases do CaP que podem ser modeladas por essa calculadora incluem HA estequiométrica, OCP estequiométrica, CDHA não estequiométrica, e misturas de HA ou CDHA com OCP. Para cada incremento da fase de CaP precipitado, as concentrações de reagente reduzidas foram inseridas no Chemist, que calcula o pH do sistema com base no tipo e níveis de tampão sendo analisados. A Figura 11 mostra plotagens previstos e experimentais de pH como uma função da massa total (mg) precipitada de CaP que compreende:

[00299] 1) CDHA da fórmula Caio-x(P04)6-x(HP0₄)_x(OH)2-x com x = a

1,0 [00300] a) sem tampão TRIS [00301] b) com 5 mM de tampão TRIS [00302] 2) Uma mistura de 80% de OCP e 20% de CDHA com x =

1,5 com 5 mM de TRIS.

[00303] Os valores experimentais neste gráfico são obtidos a partir das amostras preparadas de acordo com os Exemplos 5 e 7.

Exemplo 9: Caracterização do revestimento de HA [00304] A Figura 8 mostra uma imagem de microscópio eletrônico de varredura (MEV) de um disco de titânio plano revestido com HA SoDHA, em uma ampliação de 15000x. As Figuras 9 e 10 mostram imagens de microscópio eletrônico de varredura (MEV) de uma estrutura de crescimento interno, porosa, revestida com HA SoDHA (Gription) com uma ampliação de 100x e 400x, respectivamente. É visto que o revestimento de HA foi contínuo sobre a superfície do disco.

[00305] A Figura 12 mostra o efeito de substratos que têm várias áreas superficiais (mm²) na taxa de deposição (mg/h) em dG, temperatura, e grau de agitação fixos. Os materiais foram revestidos com HA

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62/89 em valores nominais no sistema de deposição em escala completa, com o uso de condições nominais conforme descrito no Exemplo 5. Pode-se notar que a taxa de revestimento diminui conforme a área superficial aumentou. Esta tendência pode ser utilizada para estimar o tempo de revestimento com base na área superficial para um dado substrato.

[00306] A densidade de HA e OCP como um todo é similar a cerca 3,1 g/cm³. Os depósitos de HA preparados em valores nominais de acordo com o Exemplo 5 pesavam 7 mg sobre cupons planos, tinham uma área superficial de 5,07 cm², e tinham uma espessura de cerca de 7 mícrons, correspondendo a uma densidade de cerca de 1,97 g/cm³ e uma porosidade de cerca de 36%.

[00307] A Figura 13 é um gráfico mostrando a taxa de revestimento em vários valores inicias de dG para a formação de filmes OCP de acordo com o Exemplo 7. Pode-se notar que uma correlação entre a dG e a taxa de revestimento foi aumentada a 47 Ό em comparação com 48 “C. Sem ater-se à teoria, acredita-se que es sa tendência seja uma consequência das taxas de deposição em declínio a altos valores de dG devido à precipitação na solução ao invés de no implante.

Exemplo 10: Caracterização do processo de escala completa [00308] O revestimento preparado de acordo com o processo de sistema em escala completa do Exemplo 5 em valores limite nominas e de processo atende as seguintes especificações:

[00309] Peso de revestimento: 0,08 a 0,12 mg/mm² de área superficial projetada [00310] % de HA cristalina por análise de Rietveld: >70% [00311] % de fosfato de cálcio amorfo: < limite de detecção por

DSC, conforme descrito no Exemplo 14.

[00312] Parâmetros de tamanho do cristalito por DRX:

[00313] 1/βδ(200) 1,63 +-0,13

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63/89 [00314] 1/βδ(002) 4,15+-0,10 [00315] 1/βδ(210) 1,5 +- 0,10 [00316] Adesão à tração conforme determinado de acordo com a norma ASTM F1147 (medido em plano de jateamento de partículas): > 68 MPa, razão Ca/P: 1,39 a 1,65.

[00317] As Figuras 14 a 18 resumem os dados obtidos a partir do sistema de escala completa avaliados em condições de limites nominais e de processo. Em todos os casos, as barras de erro são iguais a 3 desvios padrão dos dados.

[00318] A Figura 14 mostra a razão Ca/P para materiais revestidos com HA preparados pela deposição no sistema de escala completa de acordo com o Exemplo 6 em limites nominais e de processo. A razão Ca/P foi determinada por métodos químicos a úmido. NIST refere-se ao padrão de hidroxiapatita do National Institute of Standards and Technology.

[00319] A Figura 15 mostra a cristalinidade dos revestimentos conforme determinado por DRX para materiais revestidos com HA preparados pela deposição no sistema de escala completa de acordo com o Exemplo 6 em limites nominais e de processo. A cristalinidade foi determinada com base nas áreas sob picos de difração selecionados no revestimento e comparadas às mesmas áreas de pico no padrão NIST altamente cristalino. O restante do material não relatado não é amorfo conforme encontrado em depósitos de PSHA. Os valores de cristalinidade menores que 100% refletem o tamanho de grão fino dos filmes e o fato de que os limites de grão são desordenados e não contribuem muito para áreas de pico difratadas. O teor de amorfos é determinado por DSC.

[00320] A Figura 16 mostra a porcentagem de HA como material cristalino em relação a todo o material cristalino nos substratos revestidos de HA preparados pela deposição no sistema de escala completa

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64/89 de acordo com o Exemplo 6. Em outras palavras, é uma medida da pureza de fase dos filmes.

[00321] A Figura 17 mostra a adesão à tração conforme determinado pela norma ASTM F1147 de filmes de HA preparados pela deposição no sistema de escala completa de acordo com o Exemplo 6.

[00322] A Figura 18 mostra a adesão de cisalhamento conforme determinado pela norma ASTM F1044 de filmes de HA preparados pela deposição no sistema de escala completa de acordo com o Exemplo

6.

Exemplo 11 - Caracterização por DRX [00323] Neste exemplo, HA SoDHA preparada pela deposição na escala completa do sistema de acordo com o Exemplo 6 e revestimentos de SoDOCP preparados de acordo com o Exemplo 7, foram caracterizados por DRX. As condições nominais foram usadas para preparar ambos os revestimentos.

[00324] Discos de titânio (1 diâmetro) foram processados nos acessórios mostrados na Figura 19. Esses acessórios foram fabricados a partir de implantes de hastes de quadril PBS Tri-Lock Depuy de tamanho 7 e 8, e os discos foram mantidos nos orifícios rebaixados com parafusos de pressão de aço inoxidável.

[00325] Os discos (e acessórios) foram ativados de acordo com o Exemplo 3, exceto pelo uso de 2,5 N de NaOH a 45Ό durante 4 horas antes do revestimento no aparelho de processo em escala completa. Um total de 16 discos planos foram revestidos em 8 acessórios utilizando duas sequências de revestimento de duas horas.

[00326] Quatro como discos revestidos foram analisados. As plotagens de DRX sobrepostas, (Figuras 20A e 20B) mostram que o revestimento de HA é HA de fase pura (dentro dos limites de detecção do equipamento de raios X) e que o revestimento de HA foi altamente texturizado na orientação (002) do cristal. A Figura 20B mostra o pico em

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2Θ de 25 a 27°. Varreduras de DRX sobrepostas para os discos revestidos de HA SoDHA foram medidas com o fundo calculado e removido com o uso do software Panalytical X' Pert. Nota-se também que essas observações são consistentes com os discos ativados sob uma exposição mais agressiva de NaOH de 5N e 60Ό.

[00327] Pós de HA SoDHA raspados foram analisados por DRX de pó usando-se a análise de Rietveld, conforme mostrado na Figura 21 A. Tomou-se cuidado para raspar o material de HA revestido até o substrato de Ti sem gerar contaminação excessiva de Ti no pó. Devido à massa relativamente baixa (6 a 8 mg) de pó em cada um dos substratos planos revestidos, foi desejável raspar 6 substratos para obter aproximadamente 15 mg de pó de SoDHA. A massa de SoDHA e do padrão de quartzo misturados como um padrão interno são mostradas na Tabela 3. As varreduras de DRX compiladas (pó 1, 3 repetições) são mostradas para HA SoDHA na Figura 21A.

Tabela 3: Porcentagem em peso calculada de quartzo e HA SoDHA no pó preparado

Massa raspada de pó de SoDHA (mg)	Massa de quartzo padrão (mg)	% em peso de SoDHA	% em peso de quartzo
22,6	5,5	80,43	19,57

Ό0328] Os resultados apresentados na Tabela 4 mostram um teor de HA cristalino medido de 80,28. Nota-se que o pico de intensidade 100% (010) de fosfato octacálcico (OCP) que ocorre em 20 a 4,72° em um pó aleatoriamente orientado não foi observado em qualquer um dos traços de RXD do pó de HA SoDHA. Conclui-se que há pouco ou nenhum OCP nos pós de HA SoDHA raspados, e qualquer OCP calculado pelo modelo Rietveld é provavelmente um artefato da curva de fundo de DRX em ângulos 20 próximos a 3^o (Figura 21B).

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Teor cristalograficamente desordenado	Desvio padrão	1,75
Média (% em peso)	19,22
Teor de HA	Desvio padrão	2,19
Média (% em peso)	80,28
Compensado para o teor de quartzo	Componente desordenado cristalograficamente (% em peso)	21,05	19,05	17,56
HA (% em pe- so)	77,96	80,57	82,32
Componente desordenado cristalograficamente (% em peso)	16,9	15,3	14,1
HA (% em peso)	62,6	64,7	66,1
Executar DRX	-	CN	CO

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67/89 [00329] A Tabela 5 mostra os valores de 20° medidos, juntamente com as intensidades relativas de vários picos, conforme determinado com o uso de DRX das amostras de HA. O fundo foi calculado e removido com o uso do software Panalytical X'Pert. Os índices dos picos de DRX para pó de HA padrão (número de PDF 09-0432) são inseridos para referência. A intensidade relativa de cada pico foi calculada como uma porcentagem do pico mais intenso na varredura. Observa-se que nem todos os picos publicados nos dados NIST SRM foram observados no revestimento de HA SoDHA revestido devido à orientação preferencial no revestimento. Nota-se, também, que o pico de intensidade 100% em um pó aleatoriamente orientado é o pico (211), que ocorre em 20 a 31,76°(dados publicados pelo NIST SRM 2910a), enquanto que o pico de intensidade 100% observados para os discos de HA SoDHA revestidos é o pico (002) (e também o pico (004) em 20 a 53,14“) que ocorre em 20 a 25,89°(Figura 22). A intensidade aumentada do pico (002) indica cristais altamente orientados ortogonais ao plano (002).

Tabela 5: Picos de DRX para SoDHA

D	20	Intensidade relativa (%)
002	25,89±0,02	100
102	28,13±0,02	15,5-16,5
211	31,75±0,02	27-28
112	32,17±0,02	50,5-60,5
202	34,05±0,02	19-20
213	49,51 ±0,02	16,5-17,5
004	53,29±0,02	14-15

Ό0330] As amostras de SoDHA foram determinadas como tendo os tamanhos médios de cristalito mostrados na Tabela 6.

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Tabela 6: Tamanhos de cristalito SoDHA

Amostra	Tamanho médio do cristalito τ (nm)
τ HA (200)	τ HA (002)	τ HA (210)
Nominal	20,50	68,61	49,19

00331] Uma sobreposição de espectro de DRX dos revestimentos de OCP é mostrada na Figura 23. A Tabela 7 mostra o valor de 20° medido, juntamente com a intensidade relativa de cada pico após o fundo ter sido calculado e removido. A intensidade relativa de cada pico foi calculada como uma porcentagem do pico mais intenso na varredura.

Tabela 7: Picos de DRX de OCP SoDOCP

Espaçamento d	20	Intensidade relativa (%)
0 1 0	4,67±0,02	6-21
-1 0-1	15,98±0,02	4-11
002	26,01 ±0,02	100
24 1	28,14±0,02	5-11
0-3 2	29,14±0,02	6-12
260	31,57±0,02	5-13

00332] Observa-se que o pico de intensidade 100% em um pó aleatoriamente orientadas é o pico (010), que ocorre em 20 a 4,72 “C (dados publicados no JCPDS 00-026-1056), enquanto que a intensidade de pico 100% observada para os discos de OCP SoDHA revestidos é o pico (002) que ocorre em 20 a 26,00°. A intensidade aumentada do pico (002) (e também do pico (004) em 20 a 53,5“) indica cristais altamente orientados no (002) plano.

Exemplo 12 - Caracterização de FTIR [00333] Um espectro de FTIR foi obtido do HA SoDHA preparado de acordo com o Exemplo 5. O espectro de FRIR é mostrado na Figura 24.

Exemplo 13 - Dissolução [00334] As taxas de dissolução do revestimento de SoDHA e de um material de referência de hidroxiapatita do NIST foram determinadas

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69/89 colocando-se as amostras em uma solução salina tamponada com Tris em pH 7,4 e medindo-se a alteração na concentração de cálcio. A Figura 25 mostra os resultados de dissolução para o revestimento de HA SoDHA, e a Figura 26 mostra os resultados de dissolução para o padrão de NIST. Enquanto a amostra NIST deixou de liberar cálcio após menos de duas horas, a amostra de SoDHA liberou cálcio por mais de 20 horas sem um platô de dissolução límpido.

Exemplo 14 - Calorimetria de varredura diferencial (DSC) [00335] Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi anteriormente investigada para observação direta, e medição qualitativa, da recristalização térmica das fases de fosfato de cálcio amorfo em materiais de hidroxiapatita aspergidos por plasma. Foi relatado que o fosfato de cálcio amorfo recristaliza através de uma série de reações exotérmicas que ocorrem em diferentes temperaturas (na faixa de 500Ό e 750O) e com diferentes amplitudes dependente das alterações nos parâmetros de aspersão por plasma (por exemplo, a potência de plasma, taxa de alimentação, a espessura do revestimento etc.). As reações são vistas pelo pico exotérmico a aproximadamente 500 a 550Ό (a cristalização de regiões amorfas ricas em hidroxila no material), o pico exotérmico a aproximadamente 600 a 650Ό (a difusão de íons de hidroxila em regiões empobrecidas de hidroxila), e o pico exotérmico de aproximadamente 720 a 750 “C (cristalização da fase de oxiapatita).

[00336] Neste exemplo, o DSC foi usado para observar quaisquer transições de fase (por exemplo, recristalização) que podem ocorrer em materiais de hidroxiapatita/fosfato de cálcio como uma consequência de impurezas e/ou fases amorfas no aquecimento até 725Ό.

[00337] Pós de HA SoDHA depositados por solução preparados de acordo com o Exemplo 5 foram raspados de cupons de testemunha (witness coupons) planos de Ti64. Cada material em pó foi testado um mínimo de 3 vezes com o uso do DSC. O software de análise de

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DSC Pyris foi usado para medir as áreas de pico e as posições de pico (entre 550 e 710Ό) para todas as amostras de pó, e as energias de recristalização (J/g) resultantes foram calculadas.

[00338] A análise por DSC de pós de SoDHA por raspagem de cupons de testemunha de Ti revestidos é mostrada na Figura 27, que não mostra picos exotérmicos discerníveis no aquecimento.

[00339] Na área de interesse, isto é, 550Ό e 710Ό , não se observou picos exotérmicos nas curvas de aquecimento por DSC geradas para pós de SoDHA raspados, indicando, se houve, muito poucas fases amorfas vítreas. Com base nas curvas de DSC, menos que 2% em peso de material amorfo vítreo foi encontrado nos pós de SoDHA testados. Também foi observado que os pós de SoDHA analisados com o uso de DSC foram de uma cor cinza, indicando que uma pequena quantidade de titânio foi removida dos substratos na raspagem e que subsequentemente se oxidou durante o teste de CVD.

Exemplo 15 - Estudo de animal canino [00340] O objetivo do estudo canino foi avaliar o efeito na fixação de implante de revestimentos de fosfato de cálcio quando depositados sobre um implante poroso de titânio comercial mente disponível. O desempenho de fixação foi avaliado pelo teste da resistência de push-out da interface de implante ósseo e pela análise histomorfométríca do crescimento interno do osso, da posição óssea, e da consolidação óssea da região de vão. Neste estudo, o desempenho dos revestimentos de fosfato de cálcio foi comparado aos implantes porosos não revestidos e o mesmo implante poroso revestido com um revestimento de hidroxiapatita por aspersão de plasma comercial mente disponível.

[00341] Os implantes foram colocados em defeitos cilíndricos criados no osso esponjoso de nove cães multirraciais grandes, esqueletalmente maduros. Um cão foi selecionado como um modelo de teste uma vez que a estrutura óssea de animais caninos se assemelha muiPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 79/276

71/89 to com o osso humano. Os locais de implantação selecionados para este estudo fornecem um volume grande de osso esponjoso. Um total de 9 cães foram incluídos neste estudo. Os cães obtidos de VBF (Madison, Ga, EUA) foram adquiridos junto à Antech, Inc. A raça dos cães era Mongrel. Os nove cães estavam com aproximadamente 1 ano a 3 anos de idade no momento da inclusão, e pesavam entre 25 e 31 kg. Todos os cães incluídos no estudo eram machos intactos com exceção de um, que era fêmea. Todos os nove cães foram considerados saudáveis quando chegaram na instalação veterinária VBF (Veterinary Bioresources Facility). O exame no SJTRI antes da cirurgia não revelou anomalias óbvias.

[00342] Os efeitos destes revestimentos na fixação de implante foram avaliados tanto em ajustes de vão de 1 mm quanto em ajustes linha a linha ou exatos, uma vez que eles representam uma faixa de implante para alojar cenários de ajuste ósseo que são encontrados nos procedimentos de substituição articular total em seres humanos. Quatro defeitos por animal foram criados no osso esponjoso para criar regiões lado a lado com ajustes linha a linha e de vão radial de 1 mm entre a superfície revestida porosa de implantes com 6 mm de diâmetro e o osso hospedeiro. Estes defeitos foram criados bilateral mente no úmero proximal e fêmur distai. Dois defeitos adicionais por animal foram criados no osso esponjoso distai ao primeiro defeito no úmero, bilateralmente, a fim de colocar um único implante com um ajuste radial de vão 1 mm. Isso foi feito devido à limitação do número de sítios anatômicos adequados para implantação de implantes lado a lado neste modelo.

[00343] Os seguintes artigos de teste foram usados:

[00344] Gription™ com revestimento de HA SoDHA (versão HA do revestimento de SoDHA) - 10 mm de comprimento e 11 mm de comprimento, 6 mm de diâmetro.

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72/89 [00345] Gription™ com revestimento de OCP SoDHA (versão OCP do revestimento de SoDHA) - 10 mm de comprimento e 11 mm de comprimento, 6 mm de diâmetro [00346] Gription™ sem revestimento - 10 mm de comprimento e 11 mm de comprimento, 6 mm de diâmetro [00347] Gription™ Plasma Spray HA (revestimento de HA por aspersão de plasma de HA) - 10 mm de comprimento e 11 mm de comprimento, 6 mm de diâmetro [00348] Os animais foram manipulados e mantidos de acordo com as exigências atuais do Animal Welfare Act (lei sobre o bem-estar animal). A conformidade foi feita adaptando-se às normas do Guide for the Care and the Use of Laboratory Animais, ILAR, National Academy Press, revisão de 1996. Os animais foram avaliados diariamente quanto ao comportamento, aparência, urinação, defecação, respiração, alimentação e mobilidade.

[00349] Os cães foram alojados de acordo com AR020, Routine Care for Dogs. Gaiolas em gaiolas com trilhos de aço inoxidável, com aproximadamente 2 metros quadrados (aproximadamente 24 pés quadrados) de espaço físico. Os pisos foram elevados com pisos de malha de vinila revestida expandida que eram removíveis para sanitização. As gaiolas foram lavadas com mangueira de água ao menos uma vez por dia ou mais frequentemente conforme necessário para evitar o acúmulo de excrementos. Os animais podem ter permanecido no local durante a limpeza diária com medidas tomadas para assegurar que os animais permaneceram secos. Todos os agentes de limpeza ou desinfetantes usados nas gaiolas foram designados como de segurança alimentar Food Safe pela USDA e aprovados para uso pelo veterinário responsável.

[00350] A sanitização das gaiolas e das salas de retenção foi realizado com o uso de uma lavadora de pressão ou outro agente aprovaPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 81/276

73/89 do a cada 2 a 6 semanas (frequência baseada no monitoramento biológico). Os animais foram removidos da gaiola durante a sanitização para evitar a exposição à água quente ou às soluções desinfetantes. Todas as superfícies da gaiola e da sala foram enxaguadas cuidadosamente quando soluções desinfetantes foram usadas.

[00351] Os animais foram aclimatados conforme declarado pelo AR045, Quarantine, Acclimation, Stabilization, and Enrollment. A secção 6.1.4 de AR045 declara Cães obtidos de fornecedores classe A USDA são mantidos para aclimatação durante aproximadamente 3 dias. A quarentena não é necessária. De acordo com AR045, os cães foram obtidos de um único fornecedor e foram alojados separadamente de animais fora do local. Os animas foram mantidos durante ao menos 2 dias para estabilização fisiológica antes do procedimento de implantação cirúrgica.

[00352] De acordo com AR020, Routine Care for Dogs, os cães foram alimentados com uma quantidade adequada para seu peso e atividade de acordo com as regulações do USDA e do National Research Council. Todas as rações foram fornecidas em tigelas de aço inoxidável. Todos os animais não designados para um procedimento foram alimentados ao menos uma vez por dia. Os animais designados para um procedimento foram mantidos em jejum 12 a 24 horas antes do procedimento. Não se considerou que os contaminantes conhecidos interferiram na validade do estudo.

[00353] Os animais neste estudo tinham livre acesso à água fresca limpa conforme o AR020, Routine Care for Dogs. Não se considerou que os contaminantes conhecidos interferiram na validade do estudo.

[00354] Todos os animais submetidos a procedimentos cirúrgicos receberam medicações de anestesia consistentes com AR006, Use of Sedatives, Analgesics and Anesthetics. No implante, os animais receberam os medicamentos mostrados nas Tabelas 8a a 8c.

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Tabela 8a: Medicações pré-operatórias para todos os animais

Medicação	Dosagem	Duração
Carprofeno	100 mg por IM	No momento da sedação
Atropina	1 mg por IM	No momento da sedação
Hidromorfona	2,5 mg por IM	No momento da sedação
Propofol	100 a 300 mg por IV	No momento da indução
Dexmeditomidina	0,25 a 0,5 mg por IV	Conforme necessário, no momento da sedação
Atipamezol	2,5 a 5 mg por IV ou IM	Conforme necessário para reversão da dexmedetomidina

Tabela 8b: Medicação intra-operatória

Medicação	Dosagem	Duração
Isoflurano	1,0 a 3,5%	Durante o procedimento de implante
Cefazolina	1000 mg em 250 ml de solução salina 0,9%, CRI a 10 mg/kg/h	Durante o procedimento de implante
LRS e ou gotejamento de NaCI	5 ml/kg/hr por IV	Durante o procedimento de implante
Cefazolina	500 mg por IV	Após CRI, a cada 90 minutos durante o procedimento de implante
Atropina	1 a 2 mg por IV	Conforme necessário, para bradicardia

Tabela 8c: Medicação pós-operatório

Medicação	Dosagem	Duração
Hidromorfona	2,5 mg IM	Imediatamente pós-operatório
Buprenorfina	0,3 a 0,45 mg por IM	Duas vezes ao dia durante primeiras 24 horas
Carprofeno	50 a 75 mg IM ou PO	Duas vezes ao dia durante 4 dias, então conforme necessário para dor
Cefalexina	1000 mg IM ou PO	Duas vezes ao dia durante 4 dias

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75/89 [00355] Todos os cães foram monitorados durante a cirurgia quanto à frequência cardíaca, frequência respiratória, oximetria de pulso para saturação de oxigênio, dióxido de carbono expirado, temperatura corporal e eletrocardiografia de derivações dos membros (limb leads).

[00356] O membro lateral ipsilateral e o membro pélvico foram preparados e assepticamente envoltos com um drape para a cirurgia. Uma incisão cutânea de 10 cm foi feita no aspecto craniolateral da junta de ombro que se estende do acrôrnio até o terço proximal do úmero. A hemorragia foi controlada com eletrocauterização. A fáscia superficial foi cortada ao longo do mesmo plano. A cabeça acromial do músculo deltoide foi enfraquecida, mobilizada, e retraída na porção caudal do músculo. Imediatamente distai à tuberosidade a partir do teres menor na superfície plana craniolateral do úmero proximal, uma broca alimentada por bateria foi utilizada para colocar um pino-guia de 2,4 mm orientado em uma direção ligeiramente proximal de 90 graus da superfície do osso. A posição do pino foi avaliada fluoroscopicamente. Foram feitos ajustes se necessário. Uma guia de broca de pino-guia foi então utilizada para colocar um segundo pino-guia de 2,4 mm paralelo e 17 mm distai ao primeiro pino. Uma broca de perfuração e escareação canulada foi então usada para escarear os pinos-guia proximais de 2,4 mm criando um defeito cilíndrico, em degraus ou escareado, de aproximadamente 24 mm de comprimento e 6/8 mm de diâmetro. Uma broca de perfuração canulada 8 mm foi então utilizada para escarear o pino-guia distai de 2,4 mm para criar um defeito de aproximadamente 14 mm de profundidade. Durante a perfuração lenta, lavagem de solução salina foi usada para mitigar necrose térmica gerada pelo atrito da broca. Cada defeito foi cuidadosamente lavado para remover detritos ósseos. O periósteo circundando diretamente cada defeito foi aparado 1 a 2 mm para evitar ser carregado para o defeito durante a colocação do artigo de teste.

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76/89 [00357] Os dois defeitos do úmero foram implantados com um artigo de teste/controle de modo que a extremidade externa do implante foi colocada imediatamente abaixo da superfície cortical. Primeiro, um implante com 6 mm de diâmetro foi colocado dentro do segmento de 6 mm de diâmetro do defeito do úmero superior parar criar um ajuste linha a linha ou exato entre o implante e a parede cilíndrica do defeito ósseo. Um segundo implante de 6 mm de diâmetro foi então colocado no segmento de 8 mm de diâmetro do defeito do úmero superior após primeiro montar os espaçadores de titânio 8 mm de diâmetro nas extremidades do implante. Um implante de 6 mm de diâmetro com espaçadores de 8 mm de diâmetro foi colocado no defeito inferior de 8 mm de diâmetro no úmero proximal. Quando implantado, estes espaçadores criaram um vão radial continuo de 1 mm entre a superfície revestida porosa do implante e o defeito do osso. Esses espaçadores adicionam 1 mm de comprimento a cada extremidade do conjunto de implante de vão radial. Espaçadores mais espessos (2 e 3 mm) foram também usados para montagem no lado lateral do implante de vão radial para assegurar o contato do espaçador com osso cortical para suporte mecânico e para limitar o sangramento pós-operatório quando necessário. Os artigos de teste foram colocados nos defeitos proximal e distai e suas posições registradas fluoroscopicamente.

[00358] O ferimento foi então lavado e fechado em 3 camadas, tomando-se cuidado para remover o máximo possível de espaço morto. A camada profunda e as camadas subcutâneas foram fechadas com Vicryl 3-0. Vicryl 4-0 foi usado em um padrão para completar o fechamento subcuticular.

[00359] Após a preparação asséptica de suspensão da perna com colocação de campo cirúrgico loban de barreira, uma incisão de 8 cm foi feita no aspecto lateral da articulação da soldra ou joelho no mesmo lado, centralizada sobre a epicôndilo. A hemorragia foi controlada com

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77/89 eletrocauterização. A fáscia do bíceps foi cortada e retraída ao longo do mesmo plano permitindo a incisão na cápsula de articulação. Uma área na superfície distolateral do fêmur, apenas craniana e proximal à origem do ligamento colateral lateral, foi identificada. Um pino-guia de 2,4 mm foi colocado em um ângulo de 90 graus em relação ao eixo geométrico longo do fêmur. A posição do pino-guia foi avaliada fluoroscopicamente e ajustada se necessário. Uma broca de perfuração e escareação canulada de 6/8 mm foi então utilizada para criar um defeito cilíndrico lateral a mediai de 24 mm profundidade. A lavagem salina foi realizada durante e após a perfuração conforme descrito anteriormente. O periósteo diretamente circundante ao defeito cilíndrico foi excisado antes da colocação do artigo de teste. Um implante de 6 mm de diâmetro foi colocado no segmento do defeito de 6 mm, criando um ajuste exato entre o implante e a parede do defeito ósseo. Um segundo implante de 6 mm de diâmetro foi colocado no segmento do defeito de 8 mm de diâmetro após a montagem dos espaçadores de 8 mm de diâmetro em cada extremidade do implante criando uma região com um ajuste de vão radial de 1 mm entre o implante e a parede do defeito. Após a colocação do artigo de teste, a posição do implante foi registrada com fluoroscopia. Após lavagem do ferimento, a cápsula articular foi fechada com fio de sutura PDS 2-0, a fáscia profunda foi fechada com PDS-0 em um padrão interrompido simples. O fechamento da camada subcutânea e subcuticular foi realizado com Vicryl 3-0. [00360] Havia dois locais de implante por lado. No úmero proximal, foram colocados HA SoDHA e Gription, conforme mostrado na Figura 28. Para o úmero proximal, superior (mais proximal) e inferior (mais distai) foram as posições relativas de dois defeitos que foram separados por 17 mm entre seus centros. No fêmur distai foram colocados HA de SoDHA e HA de PS, conforme mostrado na Figura 29. A colocação de todos os implantes foi feita com sucesso.

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78/89 [00361] O cão foi girado para o outro lado e após a preparação asséptica e a drapeamento estéril. Os procedimentos idênticos foram repetidos nos membros anterior e posterior contralaterais.

[00362] Os animais foram observados ao menos uma vez por dia e de maneira consistente com o ARO 11, Assessment and Documentation of Animal Health and Welfare. Especificamente, os cães passaram por avaliações gerais de saúde consistentes com os padrões atuais de manutenção de registros em formato de medicina veterinária.

[00363] Não foi observada qualquer evidência de infecção. Vários animais tiveram uma ou mais incisões cutâneas deiscentes, provavelmente secundárias a lambida. Bandagens e coleiras eletrônicas foram colocadas, mas os animais as removeram com facilidade. Alguns animais tinham acúmulo de fluido em torno de uma ou mais incisões pósoperatórias. A análise dos fluidos e da cultura bacteriana do fluido desses animais revelaram inflamação não supurativa com o diagnóstico diferencial primário de um seroma. Não foi observada qualquer evidência de infecção. O hemograma e a bioquímica sérica não revelaram anomalias significativas nem evidência de um processo infeccioso sistêmico. Nenhuma inflamação macroscópica foi observada que se estendia além da camada dérmica, e nenhuma reação de osso foi observada radiograficamente ou durante a necrópsia macroscópica. Embora as terminações de extremidade se separaram dos implantes em dois animais, os implantes permaneceram intactos sem evidência de afrouxamento ou migração que é sugestivo de fixação rígida no local de implante inicial.

[00364] Todos os animais foram terminados após 6 semanas. Os animais foram eutanasiados com o uso de 5 a 7 ml (1800 mg a 2520 mg) de Euthasol, de acordo com o AR007, Euthanasia of Animais, e consistente com o relatório do AVMA Guidelines on Euthanasia, June

2007.

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79/89 [00365] Uma necrópsia macrosocópica dos sítios de implante foi realizada por um patologista veterinário. Os úmeros e fêmures implantados foram colhidos e dissecados isentos de tecido mole circundante. As amostras foram envolvidas em gaze embebida em solução salina. Imediatamente após a necrópsia, imagens de fluoroscopia ex vivo foram tomadas de cada um dos espécimes nas direções anterior/posterior, longitudinal e transversal para visualizar os implantes dentro do osso esponjoso. Os ossos implantados foram excisados no momento da necrópsia, colocados em sacos plásticos termovedados, transportados em gelo úmido para Histion, Inc (Everett, WA, EUA), e processados para qualquer teste de avaliação histológica ou mecânica conforme descrito nos Exemplos 16 a 17. Os espécimes foram embrulhados em gaze embebida em solução salina e transportados para Histion, Inc (Everett, WA, EUA) para análise histológica.

Exemplo 16 - Resultados da histoloqia [00366] O desempenho dos revestimentos de fosfato de cálcio foi comparado a um implante poroso não revestido e o mesmo implante poroso revestido com um revestimento de hidroxiapatita por aspersão de plasma comercial mente disponível. O imageamento fluoroscópico revelou que todos os implantes estavam no lugar.

[00367] Os resultados foram consistentes com a implantação bemsucedida de dispositivos porosos revestidos e não revestidos bilateralmente no úmero proximal e no fêmur distai com um período de acompanhamento de 6 semanas. As complicações pós-operatórias observadas na população do estudo não tiveram efeito na integridade do estudo ou nos seus dados. O estudo foi bem-sucedido na utilização deste modelo animal para permitir a comparação de implantes porosos com e sem vários revestimentos projetados para melhorar a fixação no osso esponjoso.

[00368] O tecido remanescente foi aparado conforme necessário,

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80/89 fixado em formalina tamponada neutra 10%, e os espécimes contendo as porções de vão de cada implante foram incorporados em metacrilato de metila. Duas seções transversais terrestres coradas com azul de Stevenel/van Gieson foram produzidas a partir de cada espécime e avaliadas quantitativamente para determinar a porcentagem de osso dentro do revestimento poroso e a porcentagem de osso dentro da área de vão. A justaposição óssea ao perímetro externo (incluindo as superfícies internas adjacentes ao perímetro externo) e a justaposição total (incluindo a justaposição de perímetro e a justaposição às superfícies dentro dos interstícios do revestimento poroso) foram tomadas a partir de espécimes colocados apenas no úmero proximal superior e fêmur distai. Os dados de ambas as seções foram calculados. A média dos dados foi usada para determinar as diferenças entre os grupos por ANOVA e o teste de comparações múltiplas de Tukey. Os implantes colocados em três locais diferentes foram comparados separadamente. Na parte superior do úmero proximal, implantes de HA SoDHA Gription™ e de OCP SoDHA Gription™ foram comparados a implantes de revestimento poroso Gription™. No fêmur distai, implantes de HA SoDHA Gription™ foram comparados a implantes de HA aspersão por Plasma Gription™. As seções também foram agrupadas de acordo com o local e avaliadas qualitativamente para determinar as respostas celulares e de tecido para cada tipo de implante.

[00369] A análise histomorfométrica foi realizada cega ao tratamento em cada slide. Imagens digitais de baixa potência foram capturadas de cada seção que incluía o vão e uma quantidade adicional de tecido circundante a cada implante. A análise histomorfométrica estática foi completada para determinar a % de justaposição óssea à superfície do implante, a % de osso dentro do revestimento poroso e a % de osso dentro da área de vão. O crescimento interno foi medido como a % de espaços vazios totais. Parâmetros adicionais avaliados incluem esPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 89/276

81/89 pessura média do revestimento. As médias dos resultados calculada para os vários espécimes são mostradas na Tabela 9 para o vão de HA SoDHA, implantes linha a linha de HA SoDHA, e linha a linha Gription.

Tabela 9: Resultados histomorfométricos

	% de crescimento interno	% de Justaposição
Vão	21,4855272	16,19171
Linha a linha	28,6462277	33,04744
Linha a linha Gription	34,1005268	26,80749

[00370] Os resultados histomofométricos mostraram que o crescimento interno ósseo dentro do vão e a superfície porosa revestida no sítio de implantação do úmero proximal superior para o implante de HA SoDHA Gription™ (cerca de 14% de crescimento interno) foi melhor em comparação com o implante de OCP SoDHA Gription™ e significativamente melhor em comparação com o grupo de controle de revestimento poroso Gription™ (cerca de 8% de crescimento interno). A porcentagem de osso justaposta ao perímetro externo e ao perímetro total do implante foi significativamente melhor para o grupo de implante de HA SoDHA Gription™ (cerca de 17,5% aposição) em comparação com o grupo de revestimento poroso Gription™ (cerca de 4,5% aposição), sem diferença significativa entre os grupos de HA SoDHA Gription™ e de OCP SoDHA Gription™ SoDHA.

[00371] Adicionalmente, o crescimento interno do osso no vão e a superfície revestida porosa no sítio de implantação do úmero proximal superior para o implante de HA SoDHA Gription™ SoDHA (cerca de 14% de crescimento interno) foi melhor em comparação com o HA aspersão de plasma Gription™ (cerca de 12% de crescimento interno). Imagens dos implantes de HA aspersão de plasma Gription™ e dos implantes de OCP SoDHA Gription™ são mostradas nas Figuras 30 e 31, respectivamente.

[00372] Adicionalmente, a área de revestimento residual após 6

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82/89 semanas de implantação foi medida com base na análise quantitativa de imagens de implantes seccionados, conforme mostrado na Figura 32. Em contraste com as amostras revestidas com HA aspersão por plasma Gription™, as amostras revestidas com HA SoDHA Gription™ não apresentaram virtualmente nenhum resíduo na área de revestimento.

[00373] A análise qualitativa mostrou justaposição de osso com mais profundidade dentro do revestimento poroso com o grupo de HA SoDHA Gription™ em comparação com o grupo de OCP SoDHA Gription™ e o grupo de revestimento poroso Gription™, o último dos quais mostrou uma quantidade razoável de justaposição de tecido fibroso ao substrato metálico. Coletivamente, esses dados sugerem que os implantes de HA SoDHA Gription™ apresentaram melhor desempenho no sítio do úmero proximal superior.

[00374] Quando se compara os implantes de HA SoDHA Gription™ e os implantes de HA de aspersão de plasma Gription™ colocados no fêmur distai, o implante de HA SoDHA Gription™ apresentou a maior porcentagem média de crescimento interno do osso dentro do vão e do revestimento poroso dos grupos.

[00375] Os resultados qualitativos mostraram pouca ou nenhuma evidência de HA residual sobre os implantes de teste por 6 semanas, e nenhuma evidência de partículas, nenhuma inflamação, e nenhuma célula gigante (GCs) circundando qualquer dos implantes de teste. Além disso, os resultados radiográficos não mostraram evidência de radiolucência anormal ao redor de qualquer um dos implantes. Coletivamente, esses dados fornecem evidência de que não há problemas de segurança associadas à implantação dos revestimentos de teste ao longo de 6 semanas e sugerem que os revestimentos de HA de teste estão amplamente ausentes por 6 semanas.

[00376] HA SoDHA Gription™ apresentou um melhor desempenho

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83/89 do que ambos os revestimentos, OCP SoDHA Gription™ e poroso Gription™ (significativamente melhor em comparação com este último grupo para porcentagem de osso no revestimento poroso e nas áreas do vão e porcentagem de justaposição do osso nos perímetros externo poroso e total) no úmero proximal superior. A análise qualitativa mostrou pouca ou nenhuma HA residual de teste por 6 semanas. Com base na ausência de inflamação, GCs, partículas e radioluctação em torno dos implantes, não houve resposta adversa aos implantes ou aos revestimentos de HA de teste detectados em qualquer um dos sítios de implante 6 semanas após a implantação.

Exemplo 17 - Testes mecânicos [00377] Um total de 90 blocos de tecido ósseo esponjoso de 5 mm de espessura foram removidos dos ossos implantados que foram excisados das amostras obtidas no Exemplo 15. Após serem radiografadas para facilitar o processamento, os espécimes foram aparados para remover o excesso de osso, incluindo crescimento ósseo no sítio de inserção e/ou em torno do espaçador. Os espécimes foram aparados para deixar não menos que 4 mm de osso circundando o implante em todos os lados. Pastilhas com 5 mm de espessura foram cortadas perpendicularmente ao eixo geométrico longo de cada implante de ajuste de vão e usadas para testes mecânicos. Pastilhas com cinco milímetros de espessura foram cortadas perpendicularmente ao eixo geométrico longo de cada implante de ajuste linha a linha para testes mecânicos. Uma vez preparadas, os espécimes do teste mecânico foram embrulhados em gaze embebida em solução salina, congelados a 70Ό e transportados juntos em gelo seco para Histi on (Everett, WE, EUA) para testes mecânicos. As porções restantes de cada amostra aparada foram fixadas em NBF e usadas para histologia.

[00378] As amostras designadas para histologia foram aparadas e então cortadas perpendicularmente ao eixo geométrico longo do imPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 92/276

84/89 plante. Duas (2) seções transversais espaçadas aproximadamente 200 a 400 pm uma da outra foram produzidas a partir da região de interesse (ROI, region of interest) contendo os vãos. As seções (n=108) foram coradas com corantes azul de toluidina/Paragon ou outros corantes adequados e avaliadas histomorfometricamente.

[00379] O teste de push-out estático foi conduzido nas amostras a 1 mm/minuto até uma queda de 75% na força de pico. Os testes foram formados usando-se uma máquina de teste estático MTS Sintech 65/G com uma célula de carga de 2,5 kN e um pino de 4,0 mm de diâmetro. Cada espécime consistiu em uma fatia de osso canino contendo uma cavilha anteriormente implantada que foi cimentada em um acessório de envasamento personalizado. O software MTS TestWorks (rev 4.08B) foi usado para aplicar uma carga compressiva a 1,0 mm por minuto até que uma queda de 75% da carga máxima ocorreu.

[00380] A força e o deslocamento foram registrados no pico de tensão e energia no pico de força foi calculada para cada espécime e amostra. A Tabela 10 serve como um resumo do estudo canino pushout, que mostra a tensão média e o desvio padrão para Gription, HA SoDHA, OCP SoDHA (alternativamente OCP SoDOCP, e HA aspersão de plasma (PS) e vários locais de implante. Os implantes de vão e de linha a linha são ilustrados.

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Tabela 10: Tensão push-out; Esquerda e direita separados φ o o tCQ (A E d) < Ο-

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Exemplo 18 - Troca de solvente orgânico e extração com solvente supercrítico de CO?

[00381] Cupons de Gription™ e cupons planos de jateamento de partículas são enxaguados com água deionizada após a formação do revestimento de SoDHA conforme descrito no Exemplo 6. O solvente aquoso residual é trocado com etanol 3 vezes em uma etapa de imersão. Os períodos de imersão estudados são 1 e 20 horas. Após a troca de solvente orgânico em etanol, os cupons são colocados em uma prateleira e inseridos em um vaso de aço inoxidável de 100 ml. Os cupons são cobertos com etanol e a tampa da extremidade do vaso superior é fechada. A direção de fluxo de CO₂ é do topo do vaso e para fora do fundo. O recipiente é pressurizado a 100 bar com CO₂ líquido e o etanol líquido é deslocado com CO₂ líquido à temperatura ambiente a aproximadamente 2 litros/minuto de fluxo de CO₂ gasoso. O tempo de deslocamento é de aproximadamente % hora. Após todo o etanol ser deslocado, o vaso é aquecido até 38Ό e secado durante 4 horas com CO₂ supercrítico a uma taxa de fluxo de 5 litros/min de gás. Após o tempo de secagem alocado de 4 horas, o vaso é despressurizado para a atmosfera enquanto se mantém a temperatura acima da temperatura crítica de CO₂ de 32Ό. A despressurização é conduzida a uma taxa de fluxo de aproximadamente 1 litro/minuto de gás e durou aproximadamente % hora.

Exemplo 19 - Recreeipitacão através de tratamento hidrotérmico de SoDHA [00382] Cupons de SoDHA revestidos preparados de acordo com o

Exemplo 6 foram rapidamente transferidos de água deionizada para um frasco de vidro contendo 15 mL de 40 mM de xarope de fosfato (Pi) preparado de acordo com o Exemplo 4 ou 15 mL de 2,2262 mM de estoque de Pi preparado de acordo com o Exemplo 4. O frasco de vidro foi então vedado com uma tampa. O tratamento hidrotérmico dos

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87/89 filmes de SoDHA foi realizado a 90Ό durante 2 hora s. Após o tratamento hidrotérmico, os cupons revestidos com SoDHA foram enxaguados com água Dl excessivamente durante um minuto e colocados em um forno 60Ό para secagem durante 1 hora.

[00383] As morfologias de superfície dos filmes de SoDHA e de SoDHA tratado hidrotermicamente (SoDHA HT) foram examinadas por um microscópio eletrônico de varredura (FE-MEV, Quanta 600 F). As imagens de microscopia eletrônica de varredura para SoDHA e SoDHA-HT são mostradas nas Figuras 33A e 33B, respectivamente. A composição de fase dos filmes de SoDHA e SoDHA-HT foi identificada por difração de raios X (Philips Analytical), com o uso de radiação de Cu ka a 45 kV e 40mA. Os padrões de DRX do filme de SoDHA e do filme de SoDHA (termicamente tratados em estoque de Pi a 9090Ό por 2 hr) foram coletados dentre 4-60°(2 Θ) na etapa 0,02°e 0,017s, conforme mostrado na Figura 34. Os resultados de DRX revelaram que o tratamento hidrotérmico não introduz novas fases.

Exemplo 20 - Quantificação de rachadura [00384] O benefício da melhoria de rachadura de pós-tratamento de acordo com os Exemplos 18 e 19 foi quantificado com o uso de análise de imagem mediante a medição do número de interseções de rachaduras em uma grade horizontal predeterminada. As imagens foram tomadas a 1000x no microscópio eletrônica de varredura MEV FEI Quanta 600 F e então importadas para o software de Axio Vision (versão 4.9.9.1.0, de Carl Zeiss Microscopy, GmbH) e 25 linhas de grade horizontais 193,5 pm de comprimento e separadas verticalmente 6 pm foram colocadas sobre a maior parte da imagem. As interceptações das rachaduras na imagem e nas linhas de grade foram então marcadas manualmente. As interceptações foram escolhidas manualmente pelo operador para eliminar erros acionados por software. O número de intersecções nesta dada área foi usado como uma medida quantitaPetição 870180024823, de 27/03/2018, pág. 96/276

88/89 tiva da extensão do fendilhamento ou rachaduras de superfície dos revestimentos de SoDHA. As imagens representativas que ilustram o método são mostradas nas Figuras 35A e 35B.

[00385] O SoDHA nominal com parâmetros de tratamento hidrotérmico otimizados exibiu rachadura mínima, com menos de 50 interceptações. O número de intersecções de rachaduras e a densidade das interceptações para revestimentos secados e pós-processados regularmente representativos são mostrados na Tabela 11 revestimentos.

Tabela 11: Comparação das contagens das interceptações de rachadura e da densidade de interceptacão de rachadura com e sem pósprocessamento

Amostra	Número médio de interceptação	Densidade média de interceptação (interceptações/mm²)
Disco de Gription- SoDHA Nominal sem etapa de pósprocessamento	137	3659
Disco de Gription - SoDHA Nominal durante 2 horas de tratamento hidrotérmico, 90Ό na solução de estoque de fosfato	50	1335

Ό0386] Embora a invenção tenha sido ilustrada e descrita em detalhe nos desenhos e descrição precedentes, uma ilustração e descrição deve ser considerada como exemplificadora e de caráter não restritivo, sendo entendido que apenas modalidades ilustrativas foram mostradas e descritas, e que é desejável que todas as alterações e modificações que entram no espírito da invenção sejam protegidas.

[00387] Existe uma pluralidade de vantagens da presente descrição que surgem de várias características dos revestimentos de HA e OCP aqui descritos. Será observado que modalidades alternativas de cada um dos revestimentos da presente invenção podem não incluir todas

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89/89 as características já descritas, mas ainda se beneficiarão de ao menos algumas das vantagens dessas características. Os versados na técnica podem planejar prontamente suas próprias implementações de revestimentos de fosfato de cálcio que incorporam uma ou mais das características da presente invenção e são incluídas no espírito e escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações em anexo.

Claims

1. Implante ortopédico, caracterizado pelo fato de que compreende uma superfície de metal e uma camada de fosfato de cálcio disposta sobre ao menos uma parte da superfície de metal, em que a camada de fosfato de cálcio, quando submetida a DRX, produz um pico de DRX (002) e um pico de DRX (112), e o pico de DRX (002) tem uma intensidade 1,5 a 10 vezes maior do que o pico de DRX (112).

2. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada de fosfato de cálcio compreende uma hidroxiapatita.

3. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a camada de fosfato de cálcio tem um tamanho médio de cristalito de cerca de 50 nm a cerca de 100 nm na direção [001].

4. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a camada de fosfato de cálcio se dissolve continuamente por mais de 24 horas in vitro.

5. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a camada de fosfato de cálcio compreende cerca de 0% em peso a cerca de 5% em peso de carbonato.

6. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o revestimento está em contato com a superfície de metal.

7. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a superfície de metal compreende um titanato.

8. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a superfície de metal compreende titanato de sódio.

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9. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a hidroxiapatita tem uma cristalinidade de cerca de 70% em peso a cerca de 100% em peso.

10. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a camada de fosfato de cálcio tem uma pureza de fase de hidroxiapatita cristalina maior que 90%.

11. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a camada de fosfato de cálcio tem uma resistência ao cisalhamento de cerca de 20 MPa a cerca de 80 MPa conforme determinado de acordo com norma ASTM F1044.

12. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a camada de fosfato de cálcio tem uma resistência à tração de cerca de 50 M Pa a cerca de 100 M Pa conforme determinado de acordo com a norma ASTM F1147.

13. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a camada de fosfato de cálcio, na ausência de corantes, é transparente ou translúcida.

14. Implante ortopédico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a camada de fosfato de cálcio tem uma área superficial de cerca de 15 m²/g a cerca de 200 m²/g.

15. Composição osteocondutora caracterizada pelo fato de que compreende hidroxiapatita, em que a hidroxiapatita tem um tamanho médio de cristalito menor que cerca de 100 nm na direção [001] e em que a hidroxiapatita, quando submetida a DRX, produz um pico de DRX (002) e um pico de DRX (112), e o pico de DRX (002) tem uma intensidade 1,5 a 10 vezes maior do que o pico de DRX (112).

16. Composição osteocondutora, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o fosfato de cálcio se dissolve continuamente por mais de 24 horas in vitro.

17. Método de formação de um revestimento de fosfato de

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3/5 cálcio, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma superfície em contato com uma solução supersaturada que compreende íons de cálcio e íons fosfato, em que o revestimento de fosfato de cálcio é formado predominantemente através de nucleação heterogênea, de modo que a solução supersaturada permanece visivelmente isenta de turvação durante a etapa de contato e o fosfato de cálcio cristalino se forma sobre a superfície a uma taxa de 0,1 pm/h a 3 pm/h.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reduzir a quantidade de ar em contato com a solução supersaturada durante a etapa de revestimento.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o pH da solução varia em menos de 0,1 unidade de pH/hora durante a etapa de contato.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que compreende ainda determinar a quantidade do revestimento de fosfato de cálcio com base nas quantidades dos íons de cálcio e dos íons fosfato.

21. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a variação da energia livre de Gibbs associada à etapa de formação diminui durante a etapa de contato.

22. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que ao menos duas sequências de deposição são usadas.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o tempo de sequência de deposição é de até cerca de 35 minutos.

24. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende ainda determinar a quantidade de revestimento de fosfato de cálcio com base no pH da solução supersatu-

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4/5 rada.

25. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio é uma hidroxiapatita, o pH inicial da solução supersaturada é de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, e a temperatura da solução supersaturada é de cerca de 38Ό a cerca de 60Ό.

26. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio é uma hidroxiapatita e a concentração de cálcio na solução supersaturada é de cerca de 0,9 mM a cerca de 1,4 mM.

27. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio é uma hidroxiapatita e a concentração de fosfato na solução supersaturada é de cerca de 1,0 mM a cerca de 1,5 mM.

28. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio é fosfato octacálcico, o pH inicial da solução supersaturada é de cerca 6,7 a cerca 7,4, e a temperatura da solução supersaturada é de cerca 38Ό a cerca 60Ό.

29. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio é fosfato octacálcico e a concentração de cálcio na solução supersaturada é de cerca de 1,5 mM a cerca de 2,2 mM.

30. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio é fosfato octacálcico e a concentração de fosfato na solução supersaturada é de cerca de 1,9 mM a cerca de 2,8 mM.

31. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a superfície compreende um material selecionado do grupo que consiste em um metal, um óxido de metal, um polímero, e uma cerâmica.

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32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a superfície compreende arcabouços para engenharia de tecidos.

33. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende ainda aquecer o revestimento em uma solução de fosfato para mitigar o fendilhamento de superfície.

34. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o contato do revestimento com um fluido supercrítico para mitigar o fendilhamento de superfície.