JP4685277B2 - 生体組織基体の被覆方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体組織基体にりん酸カルシウム化合物を被覆する方法に於いて、とりわけ生体組織体が生体組織である場合、これに損傷を与えず、また被覆生体組織以外の生体組織に対しても極めてやさしく、且つ均一な被覆膜を形成させることが可能な生体組織基体の被覆方法を提供することを目的とする。
【0002】
【従来技術】
整形外科においては、損傷靱帯等を再建する場合、自家腱を骨に開けた骨トンネルに通し固定する方法が広く実施されている。
この様な方法によれば、軟組織である腱と硬組織である骨とは、本質的に接着性が悪いため、移植腱と骨トンネルとの接着・固定性が悪く、術後のリハビリテーションの開始に大きく影響し、その回復を遅らせる原因となっていた。
この様な生体組織と骨との接着性を改善するために、生体組織、医療用材料等をカルシウム溶液とりん酸溶液に交互に浸漬することにより、材料表面にりん酸カルシウム化合物を被覆し、生体材料と骨との接着性を高める方法が知られている(特開2000-327314公報)。
更にまた、本発明者らはこの様な方法によって、生体組織である腱又は靱帯用組織基体の表面にりん酸カルシウム系化合物を固定化する方法を開発し、先に出願を行った(特願平11-323753号)。
【0003】
このような方法は、カルシウムイオンを含み且つ実質的にりん酸イオンを含まないカルシウム溶液と、りん酸イオンを含み且つ実質的にカルシウムイオンを含まないりん酸溶液とに、腱又は靱帯用組織基体を交互に浸漬させて、該基体の少なくとも表面にりん酸カルシウム系化合物を生成・固定させる工程からなる方法である。
【0004】
しかし、このような方法によれば、生体組織基体を交互に上述のような溶液に浸漬する際に、りん酸カルシウム化合物の生成に伴い溶液のpHは低下し、生体組織基体に直接りん酸カルシウム化合物を被覆する際に、生体組織基体の損傷を生じることが問題となった。
更に、このような溶液の浸透圧は、体液に近似するものを使用する必要があり、一般に使用されているような緩衝効果を有する化合物のみの使用では、その緩衝効果と浸透圧との関係で使用に限界があり、これらすべての条件を満たす、生体に対して安全性の高いりん酸カルシウム化合物を被覆する方法は見出されていないのが現状である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは前述のような現状に鑑み、生体組織基体にりん酸カルシウム化合物を被覆する方法に於いて、生体組織基体に対して組織の損傷を生じない、均一なヒドロキシアパタイトを主成分とする被膜を形成させることが可能な、更には体液との浸透圧の関係に於いて、その条件を満たす浸漬溶液を使用する生体組織基体の被覆方法について鋭意検討を重ねた。
その結果、このような浸漬溶液として、水溶性カルシウム塩にホウ酸塩またはL−ヒスチジンを併用することにより、前述の課題を解決することが出来ることを見い出し、係る知見に基づき本発明を完成させたものである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は交互浸漬法により生体組織基体にりん酸カルシウム化合物を被覆する方法に於いて、浸漬溶液として水溶性カルシウム塩とホウ酸塩及び/又はL−ヒスチジンを含有した溶液とりん酸塩溶液とを使用することを特徴とする生体組織基体の被覆方法に関する。
【0007】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の生体組織基体の被覆方法について更に詳記する。
本発明の生体組織基体の被覆方法は、生体組織を浸漬溶液として水溶性カルシウム塩とホウ酸塩及び/またはL−ヒスチジンを含有した溶液とりん酸塩溶液とに交互に浸漬し、この生体組織基体にりん酸カルシウム化合物を被覆する方法である。
この様な浸漬溶液として、前記特開2000-327314公報では、pH緩衝効果を有するりん酸塩の例示があり、塩化カルシウムのトリス緩衝溶液、酢酸カルシウムのトリス緩衝溶液等が例示されている。
しかし、これらはカルシウム化合物の例示の一部であって、本発明のような浸漬溶液の生体組織基体への影響については全く考慮されていない。
尚、本発明の生体組織基体の被覆方法において、被覆材となるりん酸カルシウム化合物は、りん酸とカルシウムとが化学反応して得られるりん酸カルシウム系化合物であって、例えば、ヒドロキシアバタイト、りん酸三カルシウム、りん酸八カルシウム等が挙げられる。中でも、生体に最も近いという観点から、ヒドロキシアパタイトを形成することが最も好ましい。
【0008】
先ず、本発明で使用する水溶性カルシウム塩とホウ酸塩及び/またはL−ヒスチジンを含有した溶液に関して云えば、本発明で使用する水溶性カルシウム塩としては、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、硝酸カルシウム、蟻酸カルシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、酪酸カルシウム、乳酸カルシウム等が挙げられるが、安全性、溶解度、価格等の点から塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウムの使用が望ましい。
また、ホウ酸塩の種類としては、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸リチウム等を使用することができるが、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムの使用が安全性、溶解度、価格等の点から望ましい。
【0009】
この様なホウ酸塩及び/またはL−ヒスチジンを含有した水溶性カルシウム塩溶液は、溶液中のカルシウムイオン濃度は特に限定されるものではないが、後述するりん酸塩溶液との反応によって生成するりん酸カルシウム化合物の生成量、更には溶液の浸透圧を考慮すると、50〜300mmol/Lが望ましい。
また、水溶性カルシウム塩溶液中のホウ酸塩の濃度及びL−ヒスチジンの濃度は、共に10〜50mmol/Lが望ましい。
更に、このカルシウム塩溶液のpHに関しては、溶液pHは6.5〜8.0であり、特に好ましくはpH7〜7.6であることが望ましい。尚、溶液は必要に応じて塩酸、苛性ソーダ等によってpH調整を行っても良いが、その際には上述の溶液の浸透圧を考慮して使用することが必要である。
【0010】
次に、本発明で使用するりん酸塩溶液に関して云えば、本発明で使用するりん酸塩としては、りん酸、りん酸水素二ナトリウム、りん酸二水素ナトリウム、りん酸水素二カリウム、りん酸二水素カリウム等が挙げられるが、これらりん酸塩の内、りん酸水素二ナトリウムとりん酸二水素ナトリウムを併用することが最も望ましい。また、この場合のりん酸塩溶液の濃度は、pH緩衝効果、溶液の浸透圧、りん酸カルシウム化合物としてハイドロキシアパタイトが生成しやすい条件を考慮し、りん酸水素二ナトリウムは10〜200mmol/L、りん酸二水素ナトリウムは5〜150mmol/Lであることが望ましい。
更に、このようなりん酸塩溶液のpHに関しては、pH6.5〜8.0、特に好ましくはpH7.0〜7.6であることが望ましい。尚、溶液は必要に応じて塩酸、苛性ソーダ等によってpH調整を行っても良いが、その際には上述の溶液の浸透圧を考慮して使用することが必要である。
【0011】
前述のカルシウム塩溶液とりん酸塩溶液の浸透圧は、添加する塩類の濃度に依存するものであり、特に限定されるものではないが、生体への影響を考慮して生理食塩水と同等の浸透圧とすることが必要であり、具体的には200〜400mmol/kg、更に好ましくは250〜350mmol/kgであることが望ましい。
【0012】
これらの溶液に生体組織基体を浸漬する順序に関しては、水溶性カルシウム塩とホウ酸塩及び/またはL−ヒスチジンを含有した溶液が先、あるいはりん酸塩溶液が先のいずれであっても良い。
要は、上記カルシウム塩溶液とりん酸塩溶液が交互に浸漬されれば良い。
尚その際に、望ましくは、それぞれいずれかの溶液に生体組織基体を浸漬した後、カルシウムイオン及びりん酸イオンを実質的に含まない溶液として、生理食塩水等を使用して洗浄を行うことが望ましい。
このような洗浄を行うことにより、生体組織基体の表面に付着した余分のカルシウムイオンまたはりん酸イオンを除去することができ、これによって過剰のりん酸カルシウム化合物の生成を防止できる。
また、浸漬を行う際のそれぞれの溶液の温度に関しては、特にその範囲が限定されるものではないが、生体組織基体を生体より摘出しながら被覆する場合には、好ましくは0〜50℃、更に好ましくは20〜40℃で行うことが望ましい。
【0013】
この様な交互浸漬法によってりん酸カルシウム化合物を被覆する生体組織基体としては、特にその種類が限定されるものではないが、例えば腱または靱帯等が挙げられ、外科的治療に際して直接これらの生体組織基体に対して被覆を行うことができる。あるいは動物等の生体から外科的に摘出した腱または靱帯等を用いて被覆することもできるが、何れの場合にもこのような被覆を行う生体組織基体としては、特に自家組織の使用が最も好ましい。
また、本法発明の被覆方法は、生体組織基体以外の生体材料にも適用することができ、このような生体材料として、キチン、キトサン、アルギン酸ナトリウム、コラーゲン、ゼラチン、ムコ多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ナイロン、ポリカーボネート、テフロン、シリコーン、ポリ-γ-グルタミン酸、セルロース等の生体材料を挙げることができる。
【0014】
【実施例】
以下に本発明の実施例を掲げ更に説明を行うが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、実施例に於いて%は特に断らない限りすべて質量%を示す。
【0015】
[実施例1]
数平均分子量27万、脱アセチル化度90%のキトサン((株)共和テクノス社製、精製キトサン)5gを、1%の酢酸水溶液95gに溶解し、内径3mmのテフロンチューブに流し込み、−80℃で凍結し凍結乾燥を行った。得られた乾燥キトサンをチューブから取り外し、40mmの長さに切断した。
これを1mol/L苛性ソーダに2時間浸漬した後、蒸留水で十分に洗浄を行いキトサンスティックを得た。
【0016】
得られたキトサンスティックを100mmol/Lの塩化カルシウム(和光純薬工業(株)社製,試薬特級)及び30mmol/LのL−ヒスチジン(和光純薬工業(株)社製,試薬特級)を含有するカルシウム塩溶液20mlに、30分間、37℃で穏やかな撹拌下で浸漬した。次いで、生理食塩水20mlで30秒間洗浄した後、25mmol/Lのりん酸二水素ナトリウム(和光純薬工業(株)社製、試薬特級)及び109mmol/Lのりん酸水素二ナトリウム(和光純薬工業(株)社製、試薬特級)を含有するりん酸塩溶液20mlに、30分間、37℃で穏やかな撹拌下で浸漬した。その後、再び生理食塩水20mlで30秒間洗浄した。
【0017】
以上の工程を1サイクルとし、各工程毎に溶液のpHを測定し、溶液を新たなものに交換した。合計5サイクルの工程を繰り返し行った。
また、使用する浸漬溶液の浸透圧をWESCORI社製VAPROTM蒸気圧法オズモメータ5520型を用いて測定した。
更に、被覆後のりん酸カルシウム化合物の付着量を次の方法で求めた。まず、上述の方法で得られたりん酸カルシウム化合物が被覆されたキトサンスティックを蒸留水で十分水洗した後に真空乾燥を行い、次いで電気炉を用いて800℃で2時間焼成した。焼成後残存する無機物をりん酸カルシウム化合物とし、焼成前のキトサンスティックとの重量変化から無機物含有量を算出し、これを被覆後のりん酸カルシウム化合物の付着量として求めた。
これらの結果を表1に示した。
【0018】
[実施例2]
カルシウム塩溶液を、塩化カルシウム100mmol/L、ホウ砂(和光純薬工業(株)社製、試薬)10mmol/Lの濃度とし、3.65%塩酸でpH7.49に調整したこと以外は、実施例1と同様に操作を行い、キトサンスティックの被覆処理を行った。同様に測定結果を表1に示した。
【0019】
[実施例3]
カルシウム塩溶液を、塩化カルシウム100mmol/L、L−ヒスチジン50mmol/Lの濃度としたこと以外は、実施例1と同様に操作を行い、キトサンスティックの被覆処理を行った。同様に測定結果を表1に示した。
【0020】
[実施例4]
りん酸塩溶液を、りん酸二水素ナトリウム30mmol/Lとし、苛性ソーダでpH7.4に調整した以外は、実施例1と同様に操作を行い、キトサンスティックの被覆処理を行った。同様に測定結果を表1に示した。
【0021】
[実施例5]
カルシウム塩溶液を、硝酸カルシウム(和光純薬工業(株)社製、試薬特級)100mmo/L、L−ヒスチジン30mmol/Lの濃度としたこと以外は、実施例1と同様に操作を行い、キトサンスティックの被覆処理を行った。同様に測定結果を表1に示した。
【0022】
[実施例6]
屠殺した日本白色家兎の後足から外科的に遊離腱を摘出し、これをキトサンスティックの代わりに使用したこと以外は、実施例1と同様に操作を行い、遊離腱の被覆処理を行った。同様に測定結果を表1に示した。
【0023】
[比較例1]
カルシウム塩溶液を、乳酸カルシウム(和光純薬工業(株)社製、試薬特級)145mmol/L、の濃度のカルシウム塩溶液としたこと以外は、実施例1と同様に操作を行い、キトサンスティックの被覆処理を行った。同様に結果を表1に示した。
【0024】
[比較例2]
カルシウム塩溶液を、塩化カルシウム100mmol/L、硝酸カルシウム100mmol/Lの濃度のカルシウム塩溶液としたこと以外は、実施例1と同様に操作を行い、キトサンスティックの被覆処理を行った。同様に結果を表1に示した。
【0025】
[比較例3]
実施例6で摘出した日本白家兎後足から外科的に摘出した遊離腱の一部を使用したこと以外は、比較例1と同様に操作を行い、遊離腱の被覆処理を行った。同様に結果を表1に示した。
【0026】
【表1】
【0027】
実施例6及び比較例3で被覆処理を行った遊離腱の表層の組織を切り出し、in vitroで細胞培養試験を行ったところ、実施例6の本発明の方法によって被覆された腱での表層組織は、順調な増殖を示したが、比較例3の方法で被覆された腱での表層組織は、その増殖は観察されなかった。
また、表1の結果から明らかなように、本発明の被覆方法では浸漬溶液のpHの変動は少なく、また浸透圧も生体組織への影響を及ぼさない範囲であることから、本発明の方法によれば、生体組織への影響が生じないものとなる。
【0028】
【発明の効果】
本発明の生体組織基体の被覆方法は、生体組織基体にりん酸カルシウム化合物を被覆する方法に於いて、生体組織基体に対して組織の損傷を生じず、また均一なヒドロキシアパタイトを主成分とする被膜を形成させることが可能である。
更に、体液との浸透圧との関係に於いて、その条件を満たす浸漬溶液であることから、生体組織への影響が少ない。
従って、本発明の被覆方法は、生体組織である腱或いは靱帯等の生体組織基体に、直接りん酸カルシウム化合物を被覆するような場合には特に有用である。
Claims (8)
- 交互浸漬法により生体組織基体にりん酸カルシウム化合物を被覆する方法に於いて、浸漬溶液として水溶性カルシウム塩とホウ酸塩及び/又はL−ヒスチジンを含有した溶液とりん酸塩溶液とを使用することを特徴とする生体組織基体の被覆方法。
- 水溶性カルシウム塩が塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウムから選ばれた水溶性カルシウム塩である請求項1記載の生体組織基体の被覆方法。
- ホウ酸塩がホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムから選ばれたホウ酸塩である請求項1又は2記載の生体組織基体の被覆方法。
- りん酸塩溶液がりん酸水素二ナトリウム及びりん酸二水素ナトリウムを含有した溶液である請求項1〜3のいずれか1項記載の生体組織基体の被覆方法。
- りん酸水素二ナトリウムの濃度が10〜200mmol/L、りん酸二水素ナトリウムの濃度が5〜150mmol/Lである請求項4記載の生体組織基体の被覆方法。
- 水溶性カルシウム塩とホウ酸塩及び/又はL−ヒスチジンを含有した溶液のpHが6.5〜8.0である請求項1〜5のいずれか1項記載の生体組織基体の被覆方法。
- りん酸塩溶液のpHが6.5〜8.0である請求項1〜6のいずれか1項記載の生体組織基体の被覆方法。
- 水溶性カルシウム塩とホウ酸塩及び/又はL−ヒスチジンを含有した溶液の濃度がそれぞれ水溶性カルシウム塩が50〜300mmol/L、ホウ酸塩が10〜50mmol/L、L-ヒスチジンが10〜50mmol/Lである請求項1〜7のいずれか1項記載の生体組織基体の被覆方法。
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