BG99242A - 9a-n-(n'-carbamoyl) and 9a-n-(n'-thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxy-9a-aza-homoerythromycin - Google Patents
9a-n-(n'-carbamoyl) and 9a-n-(n'-thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxy-9a-aza-homoerythromycin Download PDFInfo
- Publication number
- BG99242A BG99242A BG99242A BG9924294A BG99242A BG 99242 A BG99242 A BG 99242A BG 99242 A BG99242 A BG 99242A BG 9924294 A BG9924294 A BG 9924294A BG 99242 A BG99242 A BG 99242A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- substance according
- aza
- deoxy
- homoerythromycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Настоящето изобретение се отнася до 9а-К-(№-карбамоилоВи) и 9a-N-(N’-muokap6aMoiiAoBu) производни на 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А, ноВи полусинтетични макролидни антибиотици от азалидоВите серии, имащи
W·· протиВобактериално дейстВие, с обща формула (I)
X-C-NH-R
където R представлява СрСз алкилоВа, арилоВа или аралкилоВа група и X представлява О или S, до съответните фармацевтично приемливи присъединителни, е неорганична или органична киселини, соли, до метод за тяхното получаване, до метод за получаване на фармацевтични състави, както и до използването на получените фармацевтични състави за лечение на бактериални инфекции.
Еритромицин А е макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира с 14-членен макролактонен пръстен, имащ карбонилна група В С-9 позиция. Той е бил открит от McGuire В 1952г. (Antibiot. Chemother., 1952; 2:281) и за повече от 40 години е бил считан за надежден и ефективен протиВомикробен агент при лечение на заболябания, причинени от грам-положителни и някои грам-отрицателни микроорганизми. В киселинна среда, той лесно се превръща В анхидроеритромицин А, който е неактивен С-6/С-12 метаболит със спирокетална структура (Kurath Р. и др., Experientia 1971; 27:362). Добре известно е, че спироциклизацията на агликоноВ пръстен от еритромицин А успешно се инхибира, чрез химическа трансформация на С-9 кетони или хидрокси групи В С-6 и/или С12 позиция. Чрез оксимиране на С-9 кетон (Djokic S. и др., Tetrahedron Lett., 1967; 1945) и последващо модифициране на получения 9(Е)-оксим В 9-[О-(2-метоксиетокси)метилоксим]еритромицин А (рокситромицин) (Ambrieres, G. S., w FR 2473525/1981) или 9(8)-еритромициламин (Egan R. S. и др., J.
Org. Chem., 1974; 39:2492) или съответното комплексно оксазиново производно, 9-деоксо-11-деокси-9,11-{имино[2-(2метоксиетоксиетилиден]-окси}-9(8)-еритромицин А (диритромицин) (Lugar Р. и др., J. Crist. Mol. Struct., 1979; 9:329), се синтезират нови полусинтетични макролиди, чиято основна характеристика, освен по-добрата стабилност в кисела среда, е по-добрата фармакокинетика и по-продължително време на полуразпад в сравнение с основния антибиотичен еритромицин А. По трети начин, за да се модифицират С-9 кетоните, се използва Бекманово превръщане на 9(Е)-оксим и редукция на получения иминоВ етер (Kobrehel G. и gp., U.S. Pat. 4 328 334, 5/1982) В 11-аза-10-деоксо-10-дихидроеритромицин А (9-деоксо9а-аза-9а-хомоеритромицин А), като се разширява 14-членния кетолактоноВ пръстен В 15-членен азалактоноВ пръстен.
Посредством редуциращо N-метилиране на 9а-амино група, съгласно Eschweiler-Clark процес (Kobrehel G. и gp., BE 892,357, 7/1982) или чрез предварителна защита на амино групата, посредством превръщане В съответните N-okcugu и след това чрез алкилиране и редукция (Bright G.M., US 4474768, 10/1984) се Г; синтезира Т4-метил-11-аза-10-деоксо-10-дихидроеритромицин А (9-деоксо-9а-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, азитромицин), което е прототип на азалидови антибиотици, които освен е широкия антимикробен спектър, ВключВащ грамотрицателна бактерия и Вътрешноклетъчни микроорганизми, се характеризира със специфичен механизъм за транспорт до мястото на приложение, продължително биологично Време на полуразпад и кратък терапевтичен период. В ЕР А 0316128 (Bright G.M.) е описан ноВ 9а-алил и 9а-пропаргилоВи производни на 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, а В US 4492688, 1/1985 (Bright G. М.) е описана синтезата и антибактериалната активност на съответните циклични естери. По-нататък, В хърватското патентно описание 381-03/93-05/041 (559-93-1) са разкрити синтеза и спектъра на активност на новите 9-деоксо9а-аза-11-деокси-9а-хомоеритромицин А 9а, 11-циклични карбамати и техни О-метилоВи производни.
Съгласно известното от нивото на техниката, 9a-N-(N'карбамоилоВи) и 9a-N-(N’-muokap6aMOUAoBu) производни на 9деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А и съответните фармацеВтично приемливи присъединителни, е неорганична или органична киселини, соли, методът за тяхното получаване, както и методите за получаване и използване на фармацевтичните препарати, не са били описани.
Открито е, и това е предмет на настоящето изобретение, че 9а-М-(№-карбамоилови) и 9а-М-(Г4'-тиокарбамоилови) производни на 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, нови полусинтетични макролидни антибиотици от азалидовите серии и съответните фармацевтично приемливи присъединителни, с неорганична или органична киселини, соли, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А с изоцианати или изотиоцианати и по избор, чрез реагиране на получените 9а-Г4-(Г4'-карбамоилови) и 9а-ЬГ-(ЬГ-тиокарбамоилови) производни на 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А с неорганични и органични киселини.
Открито е, че новите 9a-N-(N’-kap6aMOUAo6u) и 9a-N-(N'тиокарбамоилови) производни на 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А, с формула (I)
X=C-NH-R
където R представлява СЦ-С3 алкилова, арилова или аралкилова група и X представлява О или S и съответните фармацевтично приемливи присъединителни, с неорганична или органична киселини, соли могат да бъдат получени, чрез взаимодействие на 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с изоцианати или изотиоцинати с обща формула (II)
R-N = C = X(II) където R и X имат горните значения, в толуен, ксилен или някой друг апротонен разтворител, при температура от 20 до f 110°С, като изоцианатите с обща формула (II), където R представлява фенилова група, 1-нафтилова група или несубституиран или субституиран, ароматен, 5-членен или 6членен пръстен, имащ един или два хетеро атома, се получават in situ, посредством Curtius-ово прегрупиране на съответния киселинен азид, при повишена температура.
Фармацевтично приемливите присъединителни, с киселина, соли, които също представляват обект на настоящето изобретение се получават, чрез взаимодействие на 9a-N-(N'карбамоилови) и 9a-N-(N'-muokap6aMouAo6u) производни на 9*· деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с най-малко еквимоларно количество от съответната неорганична или органична киселина, такава като солна киселина, йодна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, тфлуорооцетна киселина, пропионова киселина, бензоена киселина, бензенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, лаурил сулфонова киселина, стеаринова киселина, палмитинова киселина, сукцинова киселина, етилсукцинова киселина, лактобионова киселина, оксална киселина, салицилова киселина и други подобни киселини, В инертен, за реакцията, разтворител. Присъединителните соли се изолират, чрез изпаряване на разтворителя или алтернативно, чрез филтриране след спонтанно утаяване или утаяване, посредством прибавяне на неполярен съразтВорител.
9a-N-(N'-kap6aMouAoBu) и 9a-N-(N'-muokap6aMouAoBu) производни на 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с формула (I) и техните фармацевтично приемливи присъединителни, е неорганична или органична киселина, соли, притежават антибактериална активност, in vitro. Минималните инхибиторни концентрации (MIC, мкгр/мл) се определят посредством разреждане върху микроплочи, съгласно препоръката на Националния комитет за клинични лабораторни стандарти (NCCLS, М7-А2). От таблица 1 е очевидно, че стандартните щамове и клинични изолати са чувствителни към новосинтезираните съединения. Т.е., те могат да бъдат използвани за дезинфекция на стаи, хирургически инструменти и хора и като терапевтични агенти при лечение на инфекциозни заболяВания на животни, по-специално бозайници и хора, причинени от широк спектър грам-положителни бактерии, микоплазми и общо патогенни микроорганизми, които са чувствителни спрямо съединенията е формула (I). За тази цел, горните съединения и техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина, соли могат да се прилагат орално в дози от 0.2 мг/кг телесно тегло, на ден, до около 250 мг/кг/ден, като най-предпочитани са дозите от 5 до 50 мг/кг/ден или парентерално, под формата на подкожни или мускулни инжекции.
Таблица 1
Противобактериална активност, in vitro, на нови 9a-N-(N'карбамоилови) и 9а-1Ч-(1Ч'*тиокарбамоилови) производни на 9деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А в сравнение с изходния амин
| Изследван организъм | 9a-NH* | ...................................] 1 | И1С (мкгр/мл) | |||
| 4 | 5 | 6 | γ* * | |||
| Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 | 3.12 | 6.25 | 25.00 | 3.12 | 6.25 | 6.25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 6538P Micrococcus flavus | 3.12 | 1.56 | 12.50 | 6.25 | 3.12 | 3.12 |
| ATCC 10240 | 1.56 | 3.12 | 12.50 | 6.25 | 3.12 | 1.56 |
| Streptococcus faecalis ATCC 8043 Bacillus subtilis | 3.12 | 3.12 | 6.25 | 3.12 | 3.12 | 1.56 |
| NCTC 8236 | 12.50 | 1.56 | 25.00 | 6.25 | 3.12 | 1.56 |
| B.pumilus NCTC 8241 B.cererus | 12.50 | 6.25 | 12.50 | 6.25 | 3.12 | 1.56 |
| ATCC 11778 | 3.12 | 6.25 | 12.50 | 12.50 | 6.25 | 6.25 |
| Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Esherichia coli | 25.00 | 25.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 |
| ATCC 10536 | 3.12 | 12.50 | 12.50 | 12.50 | 25.00 | 12.50 |
| Salmonella Panama | ||||||
| 6117 | 3.12 | 6.25 | 25.00 | 25.00 | >100.0 | >100.0 |
| BHS-A Streptococcus pyogenes J-21 BHS-B Streptococcus | 3.12 | 12.50 | 3.12 | |||
| Agalactiae J-22 | 1.56 | 12.50 | 1.56 |
9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А числата означават новосинтсзирани съединения от съответните примери
Методът за получаване на 9а-ЬГ-(ЬГ’-карбамоилоВи) u 9a-N-(N'тиокарбамоилоВи) производни на 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А от това изобретение е илюстриран със следните примери, които В никакъв случай не трябва да се считат за ограничаващи на обхВата на изобретението.
Пример 1 9-geokco-9a-N-(N'-u3onpomiA-kap6aMOUA)-9a-a3a-9aхомоеритромицин А
I* Смес от 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7.27 гр; 0.01 мола), изопропилизоцианат (0.94 гр; 0.011 мола) и толуен (40 мл) се разбъркват, за 1 час, при температура 30°С. Реакционната смес се изпарява при понижено налягане (40°С) до сухо, за да се получи суроВ 9-деоксо-9а-Г4-(ЬГ-изопропил-карбамоил)-9а-аза-9ахомоеритромицин А (7.0 гр; 86.2%), т.т. 128-136°С. Чрез рекристализация на получения продукт от смес метанол-Вода се получава хроматографски хомогенна субстанция имаща следните физико-химически константи:
т.т. 135 —144°С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.351. СНС1з-СНзОН-конц.МН4ОН(6:1:0.1), Rf 0.553.
IR (KBr) см-I 1730, 1625, 1515,1455, 1380, 1270,
1165, 1050, 950.
1H NMR(300 MHz, CDC13)8 5.00 (1H, H-13), 4.85 (1H, Н-Г),
4.47 (1H, Н-Г), 4.02 (1H, H-3), 3.91 (1H, -CH(CH3)2), 3.50 (1H, H-5),
3.43 (1H, H-9a), 3.28(3H, 3-ОСНз), 2.49 (1H, H-9b), 2.32 (6H, 3'-
N(CH3)2, 2.31 (1H, H-8), 1.62 (1H, H-7a), 1.29 (3H, Ю-СН3), 1.14 [6H,
СН(СНз)2], 1.13 (1Н, Н-7Ь), 1.04 (ЗН, 8-СНз).
13c NMR (75MHz, CDC13)5 175.5 (C-l), 158.2 (9a-NCONH),
103.8 (С-Г), 96.0 (С-Г), 87.9 (С-5),
78.8 (С-3), 48.8 (3-ОСН3), 45.5 (С-
2), 42.2 [-СН(СНз)2], 39.9 [3'-
N(CH3)2|, 27.4 (С-8), 22.9 [-СН(СНз)2, 20.5 (8-СНз), 12.2 (10снз).
Пример 2 9-деоксо-9а-1Ч-{ЬГ-[(4-метил-5-оксазол)-карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А
Смес от 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (4.8 гр; 0.0065 мола), азид на 4-метил-5-оксазол-карбоксилна киселина (1.0 гр; 0.0066 мола) и сух толуен (30 мл) се загряват за 15 минути, при температурата на кипене, и след тоВа се дестилира при понижено налягане (40°С), изпарява се до сухо. Получената утайка се суспендира в ацетон (20 мл), разбърква се при стайна температура и след това получените кристали се филтрират, за да се получи 9-деоксо-9а-М-{ЬГ-[(4-метил-5-оксазол)карбамоил]}-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (5.4 гр; 93.3%), т.т. 174-177°С. Чрез рекристализация от горещ ацетон се получава хроматографски хомогенен продукт със следните физикохимически константи:
т.т. 181~183°С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.149.
СНС13-СН3ОН-конц.НН4ОН(6:1:0.1), Rf 0.491.
IR (KBr) см-l 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380,
1170, 1050, 755, 660.
hl NMR(300 MHz, Py d5,50°C)5 9.02 (9a-N-CONH). 7.95 (-CH=N)
5.71 (1H, H-13), 5.15 (1H, Н-Г), 4.94 (1H, Н-Г), 4.77 (1H, H-3), 4.07 (1H, H-5), 3.96 (1H, H-9a), 3.44 (3H, 3-ОСНз), 2.50 (1H, H-9b), 2.32 [6H, 3’-N(CH3)2], 2.34 (1H, H-8), 2.35 (1H, H-7a), 1.68 (3H, Ю-СН3), 1.97 (1H, H-7b), 1.09 (3H, 8-CH3).
13C NMR (75MHz, Py d5,50°C)6 177.2 (C-l), 157.2 (9a-NCONH),
104.2 (С-Г), 96.9 (С-Г), 86.6 C-5),
80.5 (C-3), 50.1 (3-ОСНз), 46.5 (C-
2), 42.2 (C-4), 41.0 [3-N(CH3)2],
29.1 (C-8), 21.2 (8-CH3), 14.1 (10CH3), 149.9, 142.2 128.2 u 12.2 (4метил-5-оксазол).
Пример 3
9-деоксо-9а-М-[ЬГ-(2-фурил)-карбамоил]-9а-аза-9ахомоершпромицин A
Аналогично на процеса описан 6 пример 2, от 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А (2.18 гр; 0.003 мола), азид на 2фуранкарбоксилна киселина (0.5 гр, 0.0036 мола) и толуен (15 мл) се получава смолообразна утайка (2.1 гр) от която, чрез хроматографиране в силикагелова колона и като се използва смес от разтворители CHCI3-CH3OH (7:3), се получава 9деоксо-9а-Ь1-[ЬГ-(2-фурил)-карбамоил]-9а-аза-9ахомоеритромицин А (1.7 гр; 77.0%) със следните физикохимични константи:
т.т. 155~159°С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.262.
СНС1з-СНзОН-конц.МН4ОН(6.1:0.1), Rf 0.574.
| IR (CHCI3) см-1 | 1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730. |
| 1Н NMR(300 MHz, DMSO)5 | 8.51 (9a-N-CONH), 7.24 GO-CH = ) 6.34 i-O-CH = CHA 6.00 i-CH = C- NH), 5.04 (1H, H-13), 4.77 (1H, H1”), 4.47 (1H, Н-Г), 4.01 (1H, H-3), 3.42 (1H, H-5), 3.47 (1H, H-9a), 3.35 (3H, 3-ОСНз), 3.25 (1H, H-9b), 2.50 |
| [6H, 3'-N(CH3)2L 2.07 (1H, H-8), 1.45 (1H, H-7a), 1.20 (1H, H-7b), 1.15 (3H, IO-CH3), 0.90 (3H, 8-CH3). | |
| 13C NMR (75MHz, DMSO)6 | 175.5 (C-l), 155.4 (9a-NCONH), 101.9 (C-l'), 95.3 (C-l), 84.4 (C-5), 78.6 (C-3), 48.8 (3-ОСНз), 44.6 (C- 2), 40.0 (C-4), 40.1 [3’-N(CH3)21, 27.7 (C-8), 19.7 (8-CH3), 13.2 (10- CH3), 147.7, 136.5, 118.9, 98.0 (5фураноил). |
Чии
Пример 4
9-geokco-9a-N-[N'-(4-nupuguA)-kap6aMOUA]-9a-a3a-9aхомоеришромицин A
Аналогично на процеса описан В пример 2, от 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А (2.18 гр; 0.003 мола), азид на изоникотиноВата киселина (0.53 гр, 0.0036 мола) и толуен (15 мл) се получава смолообразна утайка (2.26 гр) от която, чрез рекристализация от смес метанол-Вода, се получава 9-деоксо-9аN-[N’-(4-nupuguA)-kap6aMOUA]-9a-a3a-9a-xoMoepumpoMuuuH А (1.9 гр; 74.8%) със следните физикохимични константи:
m.m. 149~153°C
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.089.
СНС1з-СНзОН-конц.1ЧН4ОН(6:1:0.1), Rf 0.441.
IR (CHCI3) см-l
1H NMR(300 MHz, DMSO)5 13C NMR (75MHz, DMSO)0
1730, 1650, 1590, 1510, 1460, 1380, 1330, 1280, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730.
8.66 (9a-N-CONH), 8.25, 7.35 (4пиридил), 5.16 (1H, H-13), 4.89 (1H, Н-Г), 4.52 (1H, Н-Г), 4.15 (1H, H3), 3.53 (1H, H-5), 3.51 (1H, H-9a),
3.33 (3H, 3-ОСНз), 3.28 (1H, H-9b),
2.34 [6H, 3’-N(CH3)2], 2.28 (1H, H8), 1.62 (1H, H-7a), 1.23 (1H, H-7b), 1.36 (ЗН, Ю-СН3), 1.04 (3H, 8-CH3).
176.1 (C-l), 155.5 (9a-NCONH),
102.2 (С-Г), 95.5 (C-l), 84.3 (C-5),
78.7 (C-3), 48.9 (3-ОСНз), 44.8 (C2), 40.2 (C-4), 40.4 [3’-ЬГ(СНз)2],
27.8 (C-8), 20.2 (8-CH3), 14.4 (10-
CH3), 149.8, 148.0, 113.9 (4пиридил).
Пример 5
9-деоксо-9а-Ь1-(М'-феш1л-карбамоил)-9а-аза-9а-хомоерш11ромицин A Аналогично на процеса описан В пример 2, от 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А (2.0 гр; 0.0027 мола), азид на бензоената киселина (0.5 гр, 0.0034 мола) и толуен (15 мл) се получава смолообразна утайка (2.43 гр) от която, чрез хроматографиране в силикагелова колона и като се използва смес от разтворители CH2CI2-CH3OH (85:15), се получава 9-деоксо-9а-М-(№-фенил карбамоил)-9а-аза-9а-хомоеритромицин A (1.4 гр; 61.4%) със следните физикохимични константи:
т.т. 126~130°С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.345. СНС1з-СНзОН-конц.МН4ОН(6:1:0.1), Rf 0.637.
IR(KBr)cM-l 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455,
1380, 1315, 1240, 1165, 1045, 955, 895, 755, 690.
1ц NMR(300 MHz, DMSO)5 8.11 (9a-N-CONH), 7.30, 7.35 (фенил), 5.05 (1H, H-13), 4.79 (1H,
Н-Г), 4.46 (1H, Н-Г), 4.04 (1H, H-
3), 3.46 (1H, H-5), 3.28 (1H, H-9a),
3.23 (3H, 3-ОСНз), 3.16 (1H, H-9b), 2.34 [6H, 3’-N(CH3)2], 2.16 (1H, H8), 1.58 (Ш, H-7a), 1.15 (1H, H-7b),
1.25 (3H, IO-CH3), 0.90 (3H, 8-CH3).
13c NMR (75MHz, DMSO)6 175.6 (C-l), 156.1 (9a-NCONH),
102.0 (С-Г), 95.4 (С-Г), 84.4 (C-5),
78.5 (C-3), 48.9 (3-ОСНз), 44.6 (C-
2), 39.4 (C-4), 40.1 [3’-М(СНз)2],
27.3 (C-8), 20.0 (8-CH3), 14.0 (10CH3), 140.6, 127.9, u 114.14 (фенил).
Пример 6 9-деоксо-9а-1Ч-(М'-бензил-карбамоил)-9а-аза-9а-хомоеритромицин A
Аналогично на процеса описан В пример 1, от 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А (7.27 гр; 0.01 мола), бензилизоцианат (1.33 гр, 0.01 мола) и толуен (15 мл) се получава смолообразна утайка (8.4 гр) от която, чрез хроматографиране В силикагелоВа колона и като се използВа смес от разтворители CHCI3-CH3OH (7:3),
| 14 |
се получаВа 9-деоксо-9а-1Ч-(ЬГ-бензил-карбамоил)-9а-аза-9ахомоеритромицин А (6.5 гр; 75.6%) със следните физикохимични константи:
т.т. 142~144°С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.355.
СНС1з-СНзОН-конц.МН4ОН(6:1:0.1), Rf 0.621.
| IR (КВг) см-1 | 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700. |
| 1Ц NMR(300 MIIz, CDC13)5 | 7.30, 5.00, 4.40 (-CH2-C6H5), 5.04 (1H, H-13), 4.83 (1H, Н-Г), 4.48 (1H, Н-Г), 4.00 (1H, H-3), 3.52 (1H, H-5), 3.48 (Ш, H-9a), 3.28 (3H, 3”OCH3), 2.51 (1H, H-9b), 2.56 [6H, 3’-N(CH3)2|, 2.34 (1H, H-8), 1.66 (1H, H-7a), 1.10 (1H, H-7b), 0.99 (3H, 1.0-СН3), 1.36 (3H, 8-CH3). |
| 13С NMR (75MHz, CDC13)6 | 175.7 (C-l), 159.3 (9a-NCONH), 103.8 (С-Г), 96.5 (C-l”), 88.8 (C-5), 78.8 (C-3), 48.9 (3-OCH3), 45.9 (C- 2), 40.4 (C-4), 40.2 [3’-N(CH3)2L 27.3 (C-8), 20.5 (8-CH3), 12.3 (10- CH3), 139.1, 128.3, 127.2 u 126.8, 45.9 (CH2-C6H5). |
Пример 7
9-деоксо-9а-М-(ЬГ-бензил-тиокарбамоил)-9а-аза-9ахомоернтромицин А
Аналогично на процеса описан В пример 1, от 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А (7.27 гр; 0.01 мола), бензилизотиоцианат (1.50 гр, 0.01 мола) и толуен (30 мл), при разбъркване на реакционната смес за 8 часа и при температура 8°С, се изолира смолообразна утайка (8.6 гр) от която, чрез хроматографиране В силикагелова колона и като се използва смес от разтворители CHCI3-CH3OH (7:3), се получава 9-geokco-9a-N-(N'-6eH3UAтиокарбамоил)-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7.2 гр; 82.1%) със следните физикохимични константи:
т.т. 119~122°С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.370. СНС1з-СНзОН-конц.МН4ОН(6:1:0.1), Rf 0.689.
IR (KBr) CM-1 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270,
1165, 1045, 950, 895, 755, 700.
1h NMR(300 MHz, CDC13)5 7.36, 4.85, 4.72 (-CH2-C6H5), 4.75 (1H, H-13), 4.87 (1H, H-l), 4.41 (1H, Н-Г), 4.10 (1H, H-3), 3.81 (1H, H-ll), 3.49 (1H, H-5), 3.30 (3H, 3”OCH3), 3.03 (1H, H-4), 2.34 [6H, 3’N(CH3)21, 2-31 (1H, H-8), 1.52 (1H, H-7a), 1.26 (1H, H-7b), 1.31 (3H, 10CH3), 0.96 (3H, 8-CH3).
Пример 8
9-деоксо-9а-Ь1-[ЬГ’-(1-нафтил)-карбамоил]-9а-аза-9ахомоеритромицин A
Аналогично на процеса описан в пример 1, от 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А (7.27 гр; 0.01 мола), 1-нафтилизоцианат (1.7 гр, 0.01 мола) и толуен (40 мл), при разбъркване на реакционната смес за 1 час и при температура 20°С, се изолира смолообразна утайка (9.0 гр) от която, чрез хроматографиране В силикагелова колона и като се използва смес от разтворители СНаз-СНзОН-конц.КНдОН (6:1:0.1), се получава 9-geokco-9a-N- [№-(1-нафтил)-карбамоил]-9а-аза-9а-хомоеритромицин A (7.8 гр; 86.6%) със следните физикохимични константи:
т.т. 134~137°С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.335. СНС1з-СНзОН-конц.ИН4ОН(6:1:0.1), Rf 0.658.
IR (CHCI3) см-1 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380,
1340, 1265, 1160, 1050, 1010, 960, 890, 795, 775, 735, 700.
Claims (17)
1. 9a-N-(N’-kap6aMOUAoBu) и 9a-N-(N’-muokap6aMOUAoBu) производни на 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с формула (I) където R представлява С1-С3 алкилова, арилова или аралкилова група и X представлява О или S, и съответните фармацевтично приемливи присъединителни, с неорганична или органична киселини, соли.
2. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се е това, че R представлява СрСз алкилова група, a X представлява О.
3. Вещество съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че С1-С3 алкиловата група представлява изопропилова група.
4. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R представлява арилова група, a X представлява О.
5. Вещество съгласно претенция 4, характеризиращо се е това, че ариловата група представлява фенилова група.
6. Вещество съгласно претенция 4, характеризиращо се е това, че ариловата група представлява 1-нафтилова група.
7. Вещество съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че ариловата група представлява несубституиран или субституиран 5-членен или 6-членен пръстен с един или два хетеро атома, a X представлява О.
8. Вещество съгласно претенция 7, характеризиращо се е това, че хетероариловата група представлява 4-метил-5оксазоилова група.
9. Вещество съгласно претенция 7, характеризиращо се е това, че хетероариловата група представлява фурилова група.
10. Вещество съгласно претенция 7, характеризиращо се е това, че хетероариловата група представлява 4-пиридилова група.
11. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R представлява аралкилова група, a X представлява О.
12. Вещество съгласно претенция 11, характеризиращо се е това, че R представлява бензилова група.
13. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се е това, че R представлява аралкилова група, a X представлява S.
14. Вещество съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че R представлява бензилова група.
15. Метод за получаване на 9a-N-(N’-kap6aMOUAoBu) и 9a-N(N’-тиокарбамоилови) производни на 9-деоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А с формула (I) където R представлява СЦ-С3 алкилова, арилова или аралкилоВа група, a X представлява О или S, характеризиращ се с това, че 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А реагира с изоцианати или изотиоцианати с обща формула (II)
R-N = C=X(II) където R и X имат горните значения, В толуен, ксилсн или някой друг апротонен разтворител, при температура от 20 до 110°С, като съединенията с обща формула (II), където R представлява фенилова група, 1-нафтилова група или несубституиран или субституиран, ароматен, 5-членен или 6членен пръстен, имащ един или два хетеро атома, a X представлява О или S, се получават in situ, посредством Curtiusово прегрупиране на съответния киселинен азид, при повишена температура.
16. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и антибактериално ефективно количество от веществата, съгласно претенция 1.
17. Приложение на вещество, съгласно която и да е от претенции 1 до 14, за приготвяне на фармацевтични състави за лечение на бактериални инфекции.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR931480A HRP931480B1 (en) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99242A true BG99242A (en) | 1995-09-29 |
| BG61571B1 BG61571B1 (bg) | 1997-12-30 |
Family
ID=10946045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99242A BG61571B1 (bg) | 1993-12-08 | 1994-12-07 | 9а-n-(n'-карбамоилови) и 9а-n-(n'-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин а |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5629296A (bg) |
| EP (1) | EP0657464B1 (bg) |
| JP (1) | JP3131546B2 (bg) |
| CN (1) | CN1039417C (bg) |
| AT (1) | ATE144778T1 (bg) |
| BG (1) | BG61571B1 (bg) |
| CA (1) | CA2137395C (bg) |
| CZ (1) | CZ288554B6 (bg) |
| DE (1) | DE69400817T2 (bg) |
| ES (1) | ES2096401T3 (bg) |
| HR (1) | HRP931480B1 (bg) |
| HU (1) | HU213611B (bg) |
| PL (1) | PL176696B1 (bg) |
| RO (1) | RO113854B1 (bg) |
| RU (1) | RU2131878C1 (bg) |
| SI (1) | SI9400434A (bg) |
| SK (1) | SK281200B6 (bg) |
| UA (1) | UA39870C2 (bg) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP970714B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
| CA2349338C (en) * | 1998-11-03 | 2005-12-06 | Pfizer Products Inc. | Novel macrolide antibiotics |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| HRP990130B1 (en) * | 1999-05-03 | 2004-06-30 | Pliva D D | HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A |
| WO2000071557A1 (en) * | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
| US6787342B2 (en) * | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| HRP20010146B1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-10-31 | Pliva D.D. | 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| HRP20030381B1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A |
| WO2006097849A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-09-21 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with anti-inflammatory activity |
| ATE429921T1 (de) * | 2005-01-14 | 2009-05-15 | Glaxosmithkline Zagreb | 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
| GB8521402D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
-
1993
- 1993-12-08 HR HR931480A patent/HRP931480B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-29 US US08/350,990 patent/US5629296A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 SK SK1469-94A patent/SK281200B6/sk unknown
- 1994-12-01 EP EP94118984A patent/EP0657464B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 DE DE69400817T patent/DE69400817T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-01 ES ES94118984T patent/ES2096401T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 AT AT94118984T patent/ATE144778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-06 CA CA002137395A patent/CA2137395C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 RU RU94042916A patent/RU2131878C1/ru active
- 1994-12-07 HU HU9403502A patent/HU213611B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 CN CN94112765A patent/CN1039417C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 PL PL94306154A patent/PL176696B1/pl unknown
- 1994-12-07 CZ CZ19943082A patent/CZ288554B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 BG BG99242A patent/BG61571B1/bg unknown
- 1994-12-07 RO RO94-01958A patent/RO113854B1/ro unknown
- 1994-12-07 JP JP06303945A patent/JP3131546B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-08 UA UA94129154A patent/UA39870C2/uk unknown
- 1994-12-08 SI SI9400434A patent/SI9400434A/sl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69400817D1 (de) | 1996-12-05 |
| ES2096401T3 (es) | 1997-03-01 |
| SK146994A3 (en) | 1995-07-11 |
| SI9400434A (en) | 1995-06-30 |
| CZ288554B6 (cs) | 2001-07-11 |
| EP0657464A1 (en) | 1995-06-14 |
| JPH07252292A (ja) | 1995-10-03 |
| CZ308294A3 (en) | 1995-07-12 |
| US5629296A (en) | 1997-05-13 |
| ATE144778T1 (de) | 1996-11-15 |
| HUT69283A (en) | 1995-09-28 |
| HRP931480A2 (en) | 1996-08-31 |
| RU2131878C1 (ru) | 1999-06-20 |
| SK281200B6 (sk) | 2001-01-18 |
| BG61571B1 (bg) | 1997-12-30 |
| CN1109890A (zh) | 1995-10-11 |
| EP0657464B1 (en) | 1996-10-30 |
| HRP931480B1 (en) | 1997-08-31 |
| JP3131546B2 (ja) | 2001-02-05 |
| RU94042916A (ru) | 1996-10-10 |
| CN1039417C (zh) | 1998-08-05 |
| HU213611B (en) | 1997-08-28 |
| RO113854B1 (ro) | 1998-11-30 |
| UA39870C2 (uk) | 2001-07-16 |
| PL306154A1 (en) | 1995-06-12 |
| DE69400817T2 (de) | 1997-05-22 |
| PL176696B1 (pl) | 1999-07-30 |
| CA2137395A1 (en) | 1995-06-09 |
| CA2137395C (en) | 2000-02-22 |
| HU9403502D0 (en) | 1995-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG99242A (en) | 9a-n-(n'-carbamoyl) and 9a-n-(n'-thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxy-9a-aza-homoerythromycin | |
| EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
| IL145986A (en) | History of a9 - deoxo - 9a - aza 9a - (Aril (Thio) Karbmobil) - 9a - Humarithromycin A Preparation, and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE69717583T2 (de) | 9-N-Ethenylderivate von 9(S)-Erythromycylamin | |
| RU2328503C2 (ru) | N''-ЗАМЕЩЕННЫЕ 9a-N-(N'-КАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ) И 9a-N-(N'-ТИОКАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ), ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА A И 5-O-ДЕЗОЗАМИНИЛ-9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОНОЛИДА A | |
| US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
| CZ294878B6 (cs) | Beta,beta-Disubstituované deriváty 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerytromycinu A, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití |