BG62809B1 - (4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-заместени хетероциклени иликарбоциклени пръстенни съединения с пестицидна активност - Google Patents

(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-заместени хетероциклени иликарбоциклени пръстенни съединения с пестицидна активност Download PDF

Info

Publication number
BG62809B1
BG62809B1 BG100900A BG10090096A BG62809B1 BG 62809 B1 BG62809 B1 BG 62809B1 BG 100900 A BG100900 A BG 100900A BG 10090096 A BG10090096 A BG 10090096A BG 62809 B1 BG62809 B1 BG 62809B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
sch
halogen
vii
Prior art date
Application number
BG100900A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100900A (bg
Inventor
Michael D. Turnbull
Harjinder S. Bansal
Alison M. Smith
Roger Salmon
Steven Fitzjohn
Christopher R. Godfrey
Matthew B. Hotson
Nan C. Sillars
Alan J. Dowling
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9404718A external-priority patent/GB9404718D0/en
Priority claimed from GB9404720A external-priority patent/GB9404720D0/en
Priority claimed from GB9404721A external-priority patent/GB9404721D0/en
Priority claimed from GB9404719A external-priority patent/GB9404719D0/en
Priority claimed from GB9404716A external-priority patent/GB9404716D0/en
Priority claimed from GB9404717A external-priority patent/GB9404717D0/en
Priority claimed from GBGB9500521.1A external-priority patent/GB9500521D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of BG100900A publication Critical patent/BG100900A/bg
Publication of BG62809B1 publication Critical patent/BG62809B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds containing nitrogen-to-oxygen bonds
    • A01N33/18—Nitro compounds
    • A01N33/20—Nitro compounds containing oxygen or sulfur attached to the carbon skeleton containing the nitro group
    • A01N33/22—Nitro compounds containing oxygen or sulfur attached to the carbon skeleton containing the nitro group having at least one oxygen or sulfur atom and at least one nitro group directly attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with sulfur as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/66—1,3,5-Triazines, not hydrogenated and not substituted at the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/707—1,2,3- or 1,2,4-triazines; Hydrogenated 1,2,3- or 1,2,4-triazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/07—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides
    • C07C17/087—Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of hydrogen halides to unsaturated halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/23—Preparation of halogenated hydrocarbons by dehalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/01—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/09—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton having sulfur atoms of thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/04—1,2,3-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови хетероциклени и фенилни производни с нематоцидна, инсектицидна и акарицидна активност, до метод за тяхното получаване, до състави, които ги съдържат,и до методи за унищожаване или контролиране на нематодни, инсектни или акаридни вредители при използването им.
Съгласно настоящото изобретение са получени съединения с формула (I) или техни соли, в която η е 0,1 или 2 и R е група с формула (II) до (XXI), в които
S(O)nCH2CH2CH=CF2 групата е поне една от R1 (когато е свързана с въглероден атом), R2, R3, R4, R5 или R6,
R1 (когато е свързана към въглероден атом), R2, R3,
R4, R5 или R6 са независимо един от друг водород, в даден случай заместен алкил, в даден случай заместен алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, хидроксиалкил, алкоксиалкил, в даден случай заместен арил, в даден случай заместен арилалкил, в даден случай заместен хетероарил, в даден случай заместен хетероарилалкил, в даден случай заместен арилокси, в даден случай заместен арилалкокси, в даден случай заместен арилоксиалкил, в даден случай заместен хетероарилокси, в даден случай заместен хетероарилалкокси, в даден случай заместен хетероарилоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоалкокси, халоалкенилокси, халоалкинилокси, халоген, хидрокси, циано, нитро, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -алкилСОМР7Р8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, SR7, -SOR7, SO2R7, -алкилЗН7, -алкилЗОР7, -алкилБО2Р7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -CSNR7R8, - SiR7R8R9, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -алкилСОИR7SO2Rs, -NHCONR7Rs, -NHCSNR7R8, или съседни двойки R1, R2, R3, R4, R5 или R6, когато са взети заедно,образуват кондензиран 5- или 6-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен.
R’ (когато е свързан с азотен атом) означава водород, в даден случай заместен алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил, в даден случай заместен арил, в даден случай заместен аралкил, в даден случай заместен арилоксиалкил, в даден случай заместен хетероарил, в даден случай заместен хетероарилалкил, в даден случай заместен хетероарилоксиалкил, халоалкил, хидрокси, циано, нитро,
-nr7r8, -nr7cor8 ,-nr7csr8, -nr7coor8, -nr7so2r8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7Rs, -aOKwnCONR7Rs, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SOR7, -SO2R7, -anKMnSR7, -anKMnSOR7, -алкилЗОгИ7, OSO2R7, -SO2NR7NR8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CSNR7R8, -SiR7R8R7, -OCH2CO2R7, ~OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -алкилСОИ R7SO2R8, -NHCOR7R8 hbi4-NHCSR7R8 и
R7, R8 и R9 неависимо един от друг^означават водород, в даден случай заместен алкил, в даден случай заместен алкенил, алкинил, в даден случай заместен арил, в даден случай заместен арилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоген или хидрокси.
Трябва де се изясни само за улеснение, че заместителите върху R групата са наименовани съгласно тяхното място в тази R група. Например, когато R има формула (II), заместителите R2, R3, R4 и R5 са на 2, 3, 4 и 5-то място съответно в пръстена. За да се избегне съмнение, -S(o)nCH2CH2CH=CF2 групата може да бъде на което и да е място за заместител отбелязано с R1 (когато е свързан с въглероден атом) до R6.
Когато някой от заместителите R1 до R9 означава алкилна група или съдържа алкилна част, тя може да бъде с права или разклонена верига и за предпочитане е С^балкилна група, повече С^алкилна група, например метилна, етилна, пропилна, изопропилна, норм-бутилна, изобутилна, втор-бутилна или трет-бутилна. Когато алкилната група действа като ’’отцепваща се група”, т.е. R-алкил-, например в R-anKnnSR7, СЦ^алкил и С^алкил се предпочитат.
Когато някой от аместителите R1 до R8 е заместена алкилна група или съдържа заместена алкилна част, тя може да включва един или повече заместители като халоген, нитро, циано, -COOR7 или техни соли, хидрокси, аркокси, алкоксиимино, алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или диалкилкарбонил, амино, моно- или диалкиламино, ациламидо (за предпочитане Ci-еациламидо), алкансулфонил и арилсулфонил, като и самите те могат да бъдат заместени с халоген, алкокси или нитро.
Когато някой от заместителите R1 до R8 означава алкенилна или алкинилна група или съдържа алкенилна или алкинилна част, тя може да бъде с права или разклонена верига и за предпочитане е С2-бЗЛкенил или С2-балкинил, дори повече С2-4алкенил или С2-4алкинил, например винил, алил, бут-3-енил, З-метилбут-З-енил, етинил или пропаргил.
Когато някой от аместителите R1 до R8 оначава заместена алкенилна група или съдържа заместена алкенилна част, тя може да включва един или повече заместители като халоген, COOR7 или техни соли, хидрокси, нитро и циано.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава циклоалкилна група или алкилциклоалкилна група, или съдържа циклоалкилна или алкилциклоалкилна част, за предпочитане той е Сз-бЦиклоалкил или С4-7алкилциклоалкил, например циклопропил, циклопентил, циклохексил или метилциклопропил.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава алкокси, алкенилокси, алкинилокси или алкоксиалкилна група, или съдържа такава част, за предпочитане той е С^валкокси, например метокси, етокси, норм-пропокси, изопропокси, норм-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси,
Сг-балкенилокси, например винилокси, алилокси, бут-3енилокси и З-метилбут-З-енилокси, Сг-балкинилокси, например пропаргилокси, Сг-бМоноалкоксиалкил, например метоксиметил, метоксиетил и етоксиметил, или Сз.бДиалкоксиалкил, например диметоксиметил и диетоксиметил.
Когато някой от заместителите R1 до R9 означава арил или съдържа арилна част, за предпочитане той е Сб-юарил и повече фенил. Когато някой от заместителите R1 до R9 означава арилалкил, за предпочитане той е Св-юарилметил или Сб-юарилетил, като повече се предпочита бензил или фенилетил.
Когато някой от заместителите R1 до R® означава хетероарил или част,съдържаща хетероарил, той за предпочитане е 5 или 6 членен пръстен5съдържащ най-малко един Ο, N или S атом като хетероатом, например, пиридин, пирол, пиразин, фуран или тиофен. Когато някой от заместителите R1 до R6 означава хетероарилалкил, той за предпочитане е хетероарил-Ci-галкил.
Когато някой от заместителите R1 до R9 означава заместен арил, арилалкил, хетероарил или хетероарилалкил, той може да съдържа един или няколко заместителя като алкил, алкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, COOR7 (или техни соли), аминосулфонил, циано или нитро. Примери за такива групи са 4-метилфенил, 4-хлорофенил, 4-флуорофенил, 4нитрофенил, 3-трифлуорометилфенил,
4-трифлуорометилфенил, 4-аминосулфонилфенил,
4-хлоробензил, 4-флуоробензил, 3-трифлуорометилбензил,
4-трифлуорометилбензил, 4-нитробензил и 4-метилбензил.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава арилокси или арилалкоксигрупа, тя за предпочитане е фенокси, бензилокси или фенетокси.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава заместена арилокси, арилалкокси, хетероалкилокси или хетероарилоксигрупа, тя може да съдържа един или повече заместители като алкил, алкокси, халоалкил, хидрокси, циано или нитро. Примери за такива групи са 4-метилфенокси,
4-хлорофенокси, 4-флуорофенокси, 4-нитрофенокси,
3- трифлуорометилфенокси, 4-трифлуорометилфенокси,
4- хлоробензилокси, 4-флуоробензилокси,
3- трифлуорометилбензилокси, 4-трифлуороме тил бензилокси,
4- нитробензилокси и 4-метилбензилокси.
Когато някой от заместителите R1 до R9 означава халоген или халогенсъдържаща част, халогенът за предпочитане е флуор, хлор, бром или йод. Особено се предпочитат флуор, хлор или бром.
Когато някой от заместителите R1 до R9 означава халоалкилна, халоалкенилна или халоалкинилна група, тя може да съдържа един или повече халогенни атоми, за предпочитане хлор, флуор или бром. Примери за такива групи са флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, хлорометил, дихлорометил, трихлорометил, 2-флуороетил,
2,2,2-трифлуороетил, пентафлуороетил, 2,2-дифлуороетенил,
3,3-дихлоропроп-2-енил, 2-хлоропроп-2-енил, 3,4,4трифлуоробут-3-енил, 4-флуоробут-З-енил, 4,4-дифлуоробут3-енил и 3-метил-4,4-дифлуоробут-3-енил.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава халоалкокси група, халоалкенилоксигрупа или халоалкинилоксигрупа, тя може да съдържа един или повече халогенни атоми, за предпочитане хлор, флуор или бром. Примери за предпочитани СЦ.еалкокси, С2-еалкенилокси и Сг-балкинилоксигрупи са трихлорометокси, флуорометокси, дифлуорометокси, трифлуорометокси, 2-флуороетокси, 2,2,2трифлуороетокси, пентафлуороетокси, 1,1,2,2тетрафлуороетокси, 2,2-дифлуороетенилокси, 3,4,4трифлуоробут-3-енилокси, 4-флуоробут-З-енилокси, 4,4дифлуоробут-3-енилокси, 3-метил-4,4-дифлуоробут-3енилокси, 2-хлоропроп-2-енилокси и З.З-дихлоропроп-2енилокси.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -NR7R8, тя за предпочитане е -NH2, моноалкиламиногрупа, например метиламино и етиламино,или диалкиламиногрупа, например диметиламино и диетиламино.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -NR7COR8, тя за предпочитане е -NHCHO, Сг-еациламиногрупа, ннапример -NHCOCH3, -NHCOC2H5, или бензамидогрупа, която може да бъде заместена с един или повече заместители като халоген, например хлор, флуор и бром, алкил, например метил и етил, алкокси, например метокси и етокси, халоалкил, например хлорометил, флуорометил, труфлуорометил и 2,2,2-трифлуороетил, халоалкокси, например трифлуорометокси и 2,2,2трифлуороетокси, хидрокси, циано и нитро.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава -NR7CSR8, R7 и R8 за предпочитане са алкил, например метил и етил.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -NR7SO2R8, тя за предпочитане е алкансулфонамидогрупа, например -NHSO2CH3 и -NHSO2C2H5.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -N(SO2R7)(SO2R8), тя за предпочитане е ди(алкансулфонил)аминогрупа, например -N(SO2CH3)2 и -N(SO2C2H5)2·
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -COR7, тя за предпочитане е Сьвацилна група или в даден случай заместена бензоилна група. Бензоилната група може да бъде заместена с един или повече заместители като халоген, например хлор, флуор или бром, алкил, например метил или етил, алкокси, например метокси и етокси, халоалкил, например хлорометил, флуорометил, трифлуорометил и 2,2,2-трифлуороетил, халоалкокси, например трифлуорометокси и 2,2,2-трифлуороетокси, хидрокси, циано и нитро. Примери за предпочитани -COR7 групи са ацетил, пропионил, норм-бутаноил, 4-хлоробензоил, 4-флуоробензоил, 4-бромобензоил, 4-метилбензоил и 4-трифлуорометил бензоил.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -CONR7RS , тя за предпочитане е -CONH2, N-алкилкарбоксамидогрупа, например -CONHCH3, CONHC2H5 и -CONHCH2CH2CH3 или Ν,Ν-диалкил-карбоксамидогрупа, например -CON(CH3)2, -СОЩСНзИСгНб) и -CON(C2Hs)2·
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -алкилСОМН7Р8, тя за предпочитане е -С^алкилCONR7R8.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -CR7NR8, тя за предпочитане е -CH^NOH.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -COOR7, тя за предпочитане е -СООН, алкоксикарбонилна група, например метоксикарбонилна и етоксикарбонилна или халоалкенилоксикарбонилна група, например 3,4,4-трифлуоробут-З-енилоксикарбонил,
4-флуоробут-З-енилоксикарбонил, 4,4-дифлуоробут-Зенилоксикарбонил и 3-метил-4,4-дифлуоробут-3енилоксикарбонил.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -OCOR7, тя за предпочитане е С2-бацилоксигрупа, например -ОСОСНз и -ОСОС2Н5 или в даден случай заместена бензоилоксигрупа. Бензоилоксигрупата може да съдържа един или повече заместители като халоген, например хлор, флуор и бром, алкил, например метил и етил, алкокси, например метокси и етокси, халоалкил, например хлорометил, флуорометил,трифлуорометил и 2,2,2-трифлуороетил, халоалкокси, например трифлуорометокси и 2,2,2трифлуороетокси, хидрокси, циано и нитро.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -SR7, R7 е за предпочитане водород, в даден случай заместен алкил, в даден случай заместен алкенил, алкинил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, в даден случай заместен арил или в даден случай заместен арилалкил. Примери за предпочитани С1_6алкилтио (Сщ^алкил особено се предпочита), Сг-балкенилтио или С2-валкинилтиогрупи са метилтио, етилтио, норм-пропилтио, изо-пропилтио, нормбутилтио, изо-бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, алилтио, бут-3-енилтио, З-метилбут-З-енилтио и пропаргилтио. Примери за предпочитан Cj-бхалоалкилтио (Сладнил особено се предпочита), Сг-бХалоалкенилтио или
Сг-бХалоалкинилтиогрупи са флуорометилтио, дифлуорометилтио, трифлуорометилтио, трихлорометилтио,
2- флуороетилтио, 2,2,2-трифлуороетилтио, 3-флуоро-нормпропилтио, пентафлуороетилтио, 2-хлоропроп-2-енилтио,
3.3- дихлоропроп-2-енилтио, 3,4,4-трифлуоробут-З-енилтио, 4флуоробут-3-енилтио,4,4-дифлуоробут-3-енилтио и 3-метил-
4.4- дифлуоробут-З-енилтио. Пример за предпочитан Се-юарилтио и Сб-юарил-С^алкилтиогрупа е
3- флуорометилбензилтио.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -SOR7, тя за предпочитане е алкансулфонил, алкенилсулфонил или алкинилсулфинилна група, например метансулфинил или етансулфинил, или халоалкансулфинилна, халоалкенилсулфинилна или халоалкинилсулфинилна група, например трифлуорометансулфинил. В друго предпочитано изпълнение -SOR7 за предпочитане е -SOF, -SOBr или -SOCI.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -SO2R7, тя за предпочитане е алкансулфонилна, алкенилсулфонилна, алкинилсулфонилна, халоалкансулфонилна, халоалкенилсулфонилна, халоалкинилсулфонилна група или в даден случай заместена бензенсулфонилна група. Бензенсулфонилната група може да съдържа един или повече заместители като халоген, например хлор, флуор и бром, алкил, например метил и етил, алкокси, например метокси и етокси, халоалкил, например хлорометил, флуорометил, трифлуорометил и 2,2,2-трифлуороетил, халоалкокси като трифлуорометокси и 2,2,2-трифлуороетокси, хидрокси, циано и нитро. Примери за такива групи са метансулфонил, етансулфонил, трифлуорометансулфонил и 4метилбензенсулфонил. В друго препочитано ипълнение -SO2R7 3а предпочитане е -SO2F,
-SO2Br или -SO2CI.
Групата R от формули (II) до (XXI) може да съдържа една или повече -S(O)nCH2CH2CH=CF2 група. За предпочитане R групата съдържа един или два такива аместителя.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -OSO2R7, тя за предпочитане е алкансулфонилоксигрупа или в даден случай заместена бензенсулфонилоксигрупа. Бензенсулфонилната група може да бъде заместена с един или повече заместители като халоген, например хлор, флуор и бром, алкил, например метил и етил, алкокси, например метокси и етокси, халоалкил, например хлорометил, флуорометил, трифлуорометил и 2,2,2трифлуороетил, халоалкокси, например трифлуорометокси и 2,2,2-трифлуороетокси, хидрокси, циано и нитро.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -SO2NR7R8, тя за предпочитане е -SO2NH2, алкиламиносулфонилна група, например -SO2NHCH3 и -SO2NНС2Н5?или диалкиламиносулфонилна група, например -SO2N(CH3)2 и -SO2N(C2H5)2.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -CSNR7R8, тя за предпочитане е -CSNH2, -CSNHCH3 или -CSN(CH3)2.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -SiR7R8R9, тя за предпочитане е триалкилсилилна група, например триметилсилилна и триетилсилилна група.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -OCH2CO2R7, тя за предпочитане е алкоксикаронилметоксигрупа, например метоксикарбонилметокси и етоксикаронилметокси.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -OCH2CH2C02R7, тя за предпочитане е алкоксикарбонилетокси група, например метоксикарбонилетокси и етоксикарбонилетокси.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -CONR7SO2R8, тя за предпочитане е Nалкансулфонйлкарбоксамидогрупа или М-алкил-Nалкансулфонилкарбоксамидогрупа, например N(метансулфонил)карбоксамидо и М-метил-М-(метансулфонил) карбоксамидогрупа.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -алкилСОМР7ЗО2А8, R7 и R8 са за предпочитане алкилни групи, например етил или метил.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -NHCONR7R8, R7 и R8 са за предпочитане алкилни групи, например етил или метил.
Когато някой от заместителите R1 до R6 означава групата -NHCSNR7R8, R7 и R8 са за предпочитане алкилни групи, например етил или метил.
Когато съседна двойка от заместителите R1, R2, R3, R4, R5 и R6 взети заедно образуват кондензиран 5- или 6членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, за предпочитане съдържащ два кислородни атома, двойката заместители взети заедно за предпочитане е -(СН2)з-, (СН2)4, -СН=СН-СН=СН-, -ОСН2-О-, в даден случай заместени с един или два халогенни атома или метилни групи, например
-O-CHF-O- или -O-CF2-O-, -O-CH(CH3)-O-, -О-С(СН3)2-О- или
-О-(СН2)2-О-.
Съгласно особено предпочитано изпълнение на настоящото изобретение R1 (когато е свързан с въглероден атом) до R6,независимо един от друг,означават водород, нитро, халоген, циано, -CH = NOH, С^алкил, Ci.4халоалкил, С]-4алкенил, Ci .4халоалкенил, циклопропил, хидрокси, С1-4алкокси, С2-4алкоксиалкил, -СООН, С2-4алкоксикарлбонил, С2.4халоалкенилоксикарбонил, -CONH2, моно или ди-Ci .2алкиламинокарбонил, С2-4ал кан карбон ил, -C0NHSO2Ci.4алкил, за предпочитане -CONHSO2CH3, фенил за предпочитане моно- или дизаместен с групи, независимо избрани от халоген, нитро, С1-4алкил, С1-4алкокси или аминосулфонил, бензил, в даден случай моно- или дизаместен с групи,независимо избрани от халоген, нитро, С1-4алкил или С1-4алкокси, фенокси, в даден случай моно- или дизаместен с групи,независимо избрани от халоген, циано, Скалния или С1.4алкокси, амино, в даден случай моно- или дизаместен с С1-4алкилни групи, -SH, Ci-4алкилтио, бензилтио, в даден случай моно- или дизаместен с групи, независимо избрани от халоген или Ci_4халоалкил, С1.4алкенилтио, С2-4халоалкенилтио, вторична S(O)nCH2CH2CH=CF2 група, Ci.4алкансулфонил,
Ci.4халоалкансулфонил, флуоросулфонил, моно- или ди-Ci.4алкилсулфамоил, 5- или 6-членна хетероарилна група, например фурил, пиразинил, пиридинил или тиенил, в даден случай заместени с халоген или която и да е съседна двойка образува 5- или 6-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен и
R1 (когато е свързан с азотен атом) означава водород, нитро, циано, -CH = NOH, Сщдалкил, СБ-4халоалкил, циклопропил, хидрокси, -СООН, С2.4алкоксикарбонил, С2.4халоалкенилоксикарбонил, CONH2, моно- или ди-С t .2алкиламинокарбонил, С2.4ал кан карбон ил, -CONHSO2Ci.4алкил, за предпочитане -CONHSO2CH3, фенил, в даден случай моно- или дизаместен с групи,независимо избрани от халоген, нитро, С1_4алкил, С(.4алкокси или аминосулфонил, бензил, в даден случай моно- или дизаместен с груп^независимо избрани от халоген, нитро, СБ.4алкил или С1.4алкокси, фенокси, за предпочитане моноили дизаместен с групи,независимо избрани от халоген, циано, С1.4алкил или С1-4алкокси, амино, в даден случай моно- или дизаместен с СБ.4алкилна група, SH, Ci.4алкилтио, бензилтио, в даден случай моно- или дизаместен с групи, независимо избрани от халоген или С1-4халоалкил, Ci.4алкенилтио, С2-4халоалкенилтио, вторична S(O)nCH2CH2CH=CF2 група, СБ.4алкансулфонил, СБ-4хало алкансулфонил, флуоросулфонил, моно- или
ДИС1.4алкилсулфамоил, 5- или 6-членна хетероарилна група, например фурил, пиразинил, пиридинил или тиенил, в даден случай заместени с халоген.
В следващите таблици са посочени примери на съединения съгласно изобретението.
Примери на съединения с формула (II) съгласно изобретението са поместени в таблица II
ТАБЛИЦА II
№ R2 R3 R4 Rs
11.1 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-H
II.2 2-SOCH2CH2CH=CF2 з-н 4-H 5-H
II.3 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-H
II.4 2-SCH2CH2CH=CF2 з-н 4-H 5-СНз
II.5 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-CH3
II.6 2-SO2CH2CH2CH=CF2 з-н 4-H 5-СНз
II.7 2-СНз 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
II.8 2-СНз 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
II.9 2-СНз 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
Примери на съединения с формула (III) съгласно изобретението са поместени в таблица III
ТАБЛИЦА III
№ R2 R3 R4 R5
111.1 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-H
III.2 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-H
III.3 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H 4-H 5-H
IV. 11 3-Н 4-CI 5-SCH2CH2CH=CF2
IV. 12 3-Н 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
IV. 13 3-Н 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
IV. 14 3-Н 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IV. 15 3-Н 4-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
IV. 16 3-Н 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
IV. 17 3-Н 4-NCh 5-SCH2CH2CH=CF2
IV. 18 3-Н 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
IV. 19 3-Н 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
IV. 20 3-SCH2CH2CH=CF2 4-Н 5-CI
IV. 21 3-SCH2CH2CH=CF2 4-CI 5-H
IV.22 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IV. 23 3-(5-С1-фур-2-ил) 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
IV. 24 3-(5-С1-фур-2-ил) 4-Н 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IV. 25 3-(тиен-2-ил) 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
IV. 26 3-(тиен-2-ил) 4-Н 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Примери на съединения с формула (V) съгласно изобретението са поместени в таблица V
RW4 N4sTOrS ТАБЛИЦА V
Ns R3 R4 R5
V.1 3-CF3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
V.2 3-CI 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
V.3 3-CI 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
V.4 3-CI 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
V.5 3-H 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
V.6 3-Н 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
V.7 3-Н 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
V.8 3-Н 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF3
V.9 3-Н 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
V.10 3-NO2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
V.11 3-SCH2CH2CH=CF2 4-CI 5-H
V.12 3-SCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
V.13 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
V.14 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
V.15 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
V.16 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CI
Примери на съединения с формула (VI) съгласно изобретението са поместени в таблица VI
N° R2 R4 R5
VI. 1 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VI.2 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VI.3 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VI.4 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-H
VI.5 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-H
VI.6 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-H
VI. 7 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-H
VI. 8 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CONH2 5-H
VI.9 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-H
VI. 10 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-H
VI. 11 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOH 5-H
VI. 12 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-Br
VI. 13 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CI
VI. 14 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CI
VI.15 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CI
VI. 16 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CI
VI. 17 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-F
VI. 18 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H6
VI. 19 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H6
VI. 20 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H6
VI.21 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CF3
VI.22 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VI.23 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VI. 24 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VI. 25 2-SCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CN
VI.26 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CN
VI. 27 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CN
VI.28 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VI. 29 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VI.30 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-СООСН2СН3
VI.31 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-СООСН2СН3
VI.32 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-СООСНз
VI. 33 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-СООСНз
VI.34 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-СООСНз
VI.35 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-СООН
VI.36 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-СООН
VI.37 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-СООН
VI.38 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CONHSO2CH3
VI.39 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CONH2
VI.40 2-SCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CONH2
VI.41 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CONH2
VI.42 2-SCH2CH2CH=CF2 4-Η 5-NO2
VI.43 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-Η 5-NO2
VI. 44 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-Η 5-NO2
VI.45 2-SCH2CH2CH=CF2 4-Η 5-SO2F
VI.46 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-Η 5-SO2F
VI. 47 2-SCH2CH2CH=CF2 4-Η 5-SO2NH2
VI.48 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-Η 5-SO2NH2
VI.49 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-Br
VI.50 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
VI.51 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 б-СеНб
VI.52 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
VI.53 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF3
VI.54 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CI
VI. 55 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CI
VI.56 2-H 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CI
VI.57 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
VI.58 2-СНз 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
VI.59 2-СНз 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CN
VI.60 2-СНз 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CN
VI.61 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
VI.62 2-СНз 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
VI.63 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH3
VI.64 2-СНз 4-SCH2CH2CH=CF2 5-СООСНз
VI. 65 2-СНз 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-СООСНз
VI.66 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOH
VI.67 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-F
VI.68 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-Н
VI.69 2-СНз 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
VI. 70 2-СНз 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
VI.71 2-СНз 4-SCH2CH2CH=CF2 5-NO2
VI. 72 2-Н 4-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2F
VI. 73 3-СНз 4-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2
VI.74 2-Н 4-Br 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 75 2-СНз 4-СбН5 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.76 2-СНз 4-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.77 2-Н 4-CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.78 2-Н 4-CI 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.79 2-Н 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 80 2-Н 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.81 2-Н 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.82 2-СНз 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 83 2-Н 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.84 2-Н 4-CONH2 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI. 85 2-Н 4-CONH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.86 2-СНз 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 87 2-Н 4-COOCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.88 2-Н 4-COOCH2CH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI. 89 2-Н 4-COOCH2CH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.90 2-СНз 4-COOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.91 2-Н 4-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.92 2-Н 4-F 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.93 2-Н 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.94 2-Н 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.95 2-Н 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.96 2-Н 4-NO2 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 97 2-Н 4-NO2 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.98 2-Н 4-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.99 2-Н 4-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 100 2-Вг 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 101 2-C6Hs 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 102 2-С6Н5 4-Н 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI. 103 2-С6Н5 4-Н 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI. 104 2-CF3 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 105 2-CF3 4-Н 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI. 106 2-CI 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 107 2-CN 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 108 2-CN 4-СНз 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 109 2-CONH2 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.110 2-CONH2 4-Н 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI.111 2-CONH2 4-Н 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.112 2-CONH2 4-СНз 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VI.113 2-СООСН2СНз 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.114 2-СООСНз 4-СНз 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.115 2-СООН 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 116 2-F 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI.117 2-F 4-Н 5-SOCH2CH2CH=CF2
VI. 118 2-NO2 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 119 2-SO2F 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VI. 120 2-SO2NH2 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
Примери на съединения с формула (VII) съгласно изобретението са поместени в таблица VII
№ R2 R4 R5
VII. 1 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VII.2 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VII.3 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-H
VII.4 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-H
VII.5 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CF3 5-H
VII.6 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CN 5-H
VII.7 2-SCH2CH2CH=CF2 4-CONH2 5-H
VII.8 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-H
VII.9 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-H
VII. 10 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOH 5-H
VII. 11 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-Br
VII. 12 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-COOCH2CH3 5-Br
VII. 13 2-SCH2CH2CH=CF2 4-COOH 5-Br
VII. 14 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Br
VII. 15 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-Br
VII. 16 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-Br
VII.17 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
VII. 18 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6H5
VII. 19 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-C6Hs
VII.20 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CF3
VII.21 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-СНз
VII.22 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-СНз
VII.23 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-СНз
VII.24 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CI
VII.25 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CI
VII.26 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CI
VII.27 2-SCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CI
VII. 28 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CI
VII.29 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VII.30 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VII.31 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-CN
VII.32 2-SCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CN
VII.33 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CN
VII.34 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-CN
VII.35 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-CONH2
VII. 36 2-SCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CONH2
VII.37 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-CONH2
VII.38 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VII.39 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VII.40 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOCH2CH3
VII.41 2-SCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-COOCH3
VII.42 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-COOCH3
VII.43 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-CH3 5-СООСНз
VII.44 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-COOH
VII.45 2-SCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-COOH
VII.46 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-F
VII.47 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-NO2
VII.48 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-NO2
VII.49 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-NO2
VII.50 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2F
VII.51 2-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2F
VII.52 2-SCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-SO2F
VII.53 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-SO2F
VII.54 2-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2NH2
VII.55 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-SO2NH2
VII.56 2-SCH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-SO2N(CH2CH3)2
VII.57 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-H
VII.58 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
VII.59 2-H 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
VII.60 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-Br
VII.61 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
VII.62 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
VII.63 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
VII.64 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF3
VII.65 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CI
VII.66 2-H 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CI
VII.67 2-H 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CI
VII.68 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
VII.69 2-СНз 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
VII.70 2-СНз 4-SOCH2CH2CH=CF2 5-CN
VII.71 2-СНз 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CN
VII.72 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
VII.73 2-СНз 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
VII.74 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH3
VII.75 2-СНз 4-SCH2CH2CH=CF2 5-СООСНз
VII.76 2-СНз 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-СООСНз
VII.77 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-COOH
VII.78 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-F
VII.79 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-NO2
VII. 80 2-H 4-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2F
VII.81 2-Н 4-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2
VII.82 2-Н 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.83 2-Н 4-Н 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.84 2-Н 4-Н 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII. 85 2-Н 4-Вг 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 86 2-Н 4-СеН5 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.87 2-Н 4-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 88 2-Н 4-CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII. 89 2-Н 4-CI 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.90 2-Н ' 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.91 2-Н 4-CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.92 2-Н 4-CN 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.93 2-СНз 4-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.94 2-Н 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.95 2-Н 4-CONH2 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.96 2-Н 4-CONH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.97 2-СН3 4-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.98 2-Н 4-СООСН2СН3 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.99 2-Н 4-СООСН2СН3 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII. 100 2-Н 4-СООСН2СНз 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII.101 2-СНз 4-СООСНз 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 102 2-Н 4-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 103 2-Н 4-F 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 104 2-Н 4-NO2 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 105 2-Н 4-NO2 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII. 106 2-Н 4-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 107 2-Н 4-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 108 2-Вг 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.109 2-С6Н5 4-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 110 2-СбН5 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII.111 2-C6Hs 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII. 112 2-CF3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 113 3-CF3 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII. 114 2-CI 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 115 2-CI 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII. 116 2-CI 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII. 117 2-CN 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII.118 2-CN 4-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 119 2-CONH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 120 2-CONH2 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII. 121 2-CONH2 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII. 122 2-CONH2 4-СНз 5-SO2CH2CH2CH=CF2
VII. 123 2-COOCH2CH3 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 124 2-COOCH3 4-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 125 2-COOH 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 126 2-F 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 127 2-F 4-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
VII. 128 2-NH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 129 2-NO2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 130 2-O(4-CN-C6H4) 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 131 2-so2f 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 132 2-SO2NH2 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 133 2-S-(2)-(5-CI тиазол) 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
VII. 134 2-SCH2CH2CH=CF2 4-дихидро 5-дихидро
i
Примери на съединения с формула (VIII) съгласно изобретението са поместени ос
СМ
X X X X X X X X a
ιό 10 ιό ιό ιό ιό ιό Ю
X X X X X XX ι ι ι ι ι ιI
Т ί Т Т Т'С
I
ιΓ lT .CM £
. CM Q ο LL ο , гм
LL II X LL II X LL Ο II χ IL
Ο ο Ο II Ο
II X Ο CM II X ω CM II X X ο ω CM II X
ο X ο X ο CM X ο
CM X Ο CM CM X ο CM CM X Jο Ο CM CM X
ο X ο X Ο CM X Ο
CM X Ο CM CM X Ο CM CM X ω Ο CM CM X
ο ο ο ο ο ο ο Ο
ω ω ω I ω ω * ω * ω co
CM CXJ CM CM CM CM CM CM
> го =г ς ю го н оо
CM ω ’ί <0 b~ 00
οι
ζ > > > > > > > >
X X X X X X « X X X X X X X X X | X k_ OQ U_ O
1П iA iA ιΑ «A iA iA iA iA iA iA iA iA in in Ш iA
ХХХХХХХХХ
I I I I I i I ι ι
tn Ш in in in Ю
X X X X X X
o <0 <D <0 <0 <0
X O o o o o o X X
4 1 4 4 4 4 1 ’’t 4 4
lT lT IX if IX . .CM £ l.N Lf
o II X lT O II X lT O II X IX O II X £ O II X IX . N X X O O II X l£* IX O o II X o II X i£
o o O O O U II O II o
O CM II X o CM II X O CM II X o CM II X O CM II X II X X o O CM II X X o o CM o CM II X
X o X O X o X o X o o CM X o CM X X o
o CM CM X o CM CM X o CM CM X o CM CM X o CM CM X CM X X o o CM CM X X o o CM o CM CM X
X ω X ω X o X o X o o OJ X o <N X X o
o CM CM X O CM CM X O CM CM X O CM CM X o CM CM X CM X X O o CM CM X X o O CM o CM CM X
o o o Q o o o O o ω o 0 o o o o o o
co co co co co co co co co co co CO co co CO co co co
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
u. O
II co co
X X X
o o o CM CM
CM co co co co co co co co
X X X X X X X co co
o ω o O o o o X X
CM CM CM CM CM o o
X X X X X X X
O o □ o o o o o o
co X o CM o co X co X co X co X co X
CO X 1 1 x x o 1 1 1 o t o 1 o 1 o 1
CO'iLOiDSOOaJO’-NnM-lOtO T— T— r-т— r— T- T— CM CM CM CM CM CM CM
>>>>>>>>>>>>>>>>>>
to X co X co X co X co X co X co X co X co X co X co X co X _ Ζ Ζ Ζ Ζ
ο ο Ο Ο ο 1 Ο « Ο Ο ο Ο Ο ο Ο Ο Ο 1 ο I Ο ι Ο 1
ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ 1Ό ΙΌ ΙΌ 1Ό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ
<0 X co X
Ο CM ο CM co co co co co
X X X X X X X
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
•4 4 4 1 4 4 4
co τ
Q X X X X X
1 1 I 1 1 1
’fl- Μ* ’fl-
co
X X X X X Ο ι ι ι ι · 'ί ’fl’ ’fl·
Lf 1Γ ιΓ LL* •lT 1Γ lb LL
LL* Ο II l£ Ο II LL υ II if Ο II £ Ο II Lf1 Ο II ι£ Ο II LL LL o o II
Ο II X Ο II X Ο 11 X ο 11 X ο 11 X υ 11 X Ο 11 X Ο II X O
II X ο CM II X ο CM II X Ο CM II X Ο CM II X Ο CM II X Ο CM II X ω CM II X X o O CM II X
ο X ο X ο X Ο X ο X ο X ο X ο CM № X o
CM X υ CM CM X Ο CM CM X Ο CM CM X Ο CM CM X Ο CM CM X Ο CM CM X Ο CM см X X O (-) CM CM X
ο X Ο X ο X Ο X ω X Ο X ο X ο CM Т“ X o
CM X Ο CM CM X Ο CM CM X υ CM CM X Ο CM CM X Ο CM CM X Ο CM CM X ο CM CM X Д. Q u CM CM X
Ο ο ο ο Ο ο Ο ο Ο ο Ο ο Ο ο Q O o o
ω ω ω ω ω ω ω 00 ω 0? ω ω ω I co ω I co f co ( co (
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
см см
co X υ co X o co X o co X o
co co CM CM co co co
X X X X X X X X X
o f o 1 o 1 o o 1 o 1 o 1 O 1 o |
I— Г“ T— T—
co X o 1 co X O co X o 1 CO X o | co X o
v— T—
N co σ> o τ— CM co 'fl· Ό co co G> o CM co 'fl·
CM CM CM co co co co co co co co 00 CO 'fl- •fl· 'fl·
> > > > > > > > > > > >
co X co X co X
o o o
CM CM CM
CM CM CM X X X
X X X o o o
z z z o o o
z Z o o o o o o
o o o o o o I o I o |
CD LO ID ώ Ю co Ю CD
co
X
Ο
OJ X co X CO X
o X o o
o o o o
o o 0 o
o o o o υ- X X * X X f X I
cd cd CD CD ιό CD CD co co CD
co co
X X
co X o co X o X co X o co X o I X 1 X X I X i X CM X o CM X o X co X o 1 co X o co X o co X o 1 co X Q 1
4 1 1 1 1 T 1 4 1 1 1 4 4 4 1 4 4
.cm LL . w ιΓ ιΓ ιΓ ι£· ι£·
Ll. O o II X i£ ιί1 X Ο ι Ο Ο II τ £ Ο II χ ll ιί* ο II χ ι£ LL Ο II X LL Ο II X
II o Ο II II Ο Ο Ο Ο Ο Ο
X o o CM II X II X X ο X ο ο CM II X Ο CM II X II X ο CM II X II X ο CM II X ο CM
CM X O ο CM CM Τ· X ο X ο ο X υ ο X ο X
X o o CM CM X CM X X Ο X υ υ CM CM X υ CM CM X CM X ο CM CM X CM X ο CM CM X υ CM
CM X Q ο см “Τ CM X ο X ο ο X Ο Ο X ο X
X O CM CM CM X X Ο CM CM Q CM CM Q CM CM Q CM Q
O X X Ο ο X CM X X см X X см X см
O o υ ο Ο ο ο ο ο υ ο Ο Ο Ο ο ο Ο
ω ω ω ω co ω co CO co co co co CO co 0? co co
CM CM см CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
l£* o II
o
CM
X o co
I CM
CM co
X
co X co X co X co X co X co X co X co X co X co X <0 X co X co X X
ο 1 Ο 1 Ο 1 Ο 1 Ο X 1 1 χ ο 1 1 Ο 1 Ο 1 Ο 1 Ο ο χ 1 1 X ο 1 1 ο 1 Ο 1
τ— Г“ τ— Τ* Τ—
Ю CD щ co чг
CD O Ю
T- CM
LO
CO
LO Ю
LO CD Ю CO b- CO LO CO
CD O Ю CD r- CM CD (D >>>>>>>>>>>>>>>>>>
1-СН(СНз)2 2-SO2CH2CH2CH=CF2 4-СНз 5-Н
X о
СМ СМ СМ
X о о X X X X Ο ΖZ
I I I I I II
Ю 10 Ю Ю Ю ЮЮ
σ> Ρ5 σ> co
X X X X
Ο Ο Ο ο
CM CM CM CM
X X X X X
ο Ο Ο ο Ο
ο ο ο ο ο
ο ο ο ο ο
ο ο ο • ω ο X X
4 4 1 't 4 4 4 4
X X
CM lL* . CM
LL ου ω II X ιΤ Uο
Ο Ο II Ο Ο II
II II X Ο см II II X
X X ω X X ο
ο CM Ο CM CM X X Ο CM ο CM ο CM CM X
X X ο X X Ο
ο CM Ο CM CM X X Ο см ο CM ο CM CM X
X X Ο X X Ο
ο Ο ο Ο ο ο ο
co co GO co I co co co
CN <Ν CN CN CN CN CN
см см X X
Ll- LL ζ ζ
СМ см см см CM
о 0 0 ο 0
Z ω ω co co X X I X 1
ιό ιό LO ιό ιό ιό Ю Ю
Z о
I
Ю ι I
04 .04 ο-
ll U. Ο υ II lT
Ο II 11 X ο
II X ο II
X Ο CM X
ο CM X ο
CM X ο CM
X ο CM X
ϋ CM X ο
CM X ο CM
X Ο CM X
Ο Ο ο ο
X X X co CO co co
I 1 St 4 I 4 4 4
LT . CM ι£·
Ο II χ ι£ U- Ο lT ο II X
Ο II Ο
Ο CM II X X Ο II X Ο CM
X ο CM ο X
υ CM CM X Jο CM X Ο CM
X Ο CM ο X
Ο ся CM X Дο CM X Ο CM
Ο Ο ο ο ο
co co co co co X X * X
CN CN CN CN CN CN CN CN
X
CN
X
CJ co CO σ> <0 ω co co CO CO CO CO CO CO
X X X X X X X X X X X X X X X
Ο 1 Ο ο 1 Ο 1 υ 1 Ο 1 Ο 1 Ο 1 Ο 1 Ο Ο 1 Ο 1 Ο Ο 1 Ο I
Τ— Υ— τ— Υ— τ— τ— τ— Т“
1-СНз 2-СНз 4-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
co ’З· Ю CD b- CO O O -T— CN co LO CD b- CO σ> o
ω <0 CD CD CD CD CD b- b- b- b- b- b- b- b· b- co
> > > > > > > > > > > > > > > > > >
CO X
CM X CO X CO X CM CM
0 0 0 X X X
tn Τ’ in •r· o o O O Z z
z Z X (D <0 o o O O o o 0 u.
o 0 o o 0 0 0 0 1 0 0 0 0 a I u_ co
ιό Lf) LO LO LO LO LT) LO LO LO LO LO LO LO LO
CM X
z CM LL CM CM
o o o
ω 0 z
LO LO LO
if
i£ Ш 0 i£ 0 II X cv IX LL Lx 0 0 II X iT if .CM lx
0 II 0’ 0 0 0 0 0 II o 0 0 0 0
II X II II 0 CM II II II II X 0 CM II II II II II
X 0 X X X X X X 0 X X X X X
0 CM 0 0 X 0 0 0 0 CM •T X 0 0 0 0 0
CM X CM CM 0 CM CM CM CM CM «Хм o CM CM CM CM CM CM
X 0 X X X X X X O X X X X X
0 CM 0 0 X 0 0 0 0 CM T X 0 0 0 0 0
CM X CM CM 0 CM CM CM CM CM 0 CM CM CM CM CM CM
X 0 X X X X X X 0 X X X X X
0 o 0 0 o 0 0 0 0 o o 0 0 0 0 0
0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 I 0 I 0 1 0 J 0 I 0 a
1 t 1 ( 4 4 4 < XT 4 4 I • f 'd·
co co co co co
XX XX X
0 0 X X X 0 1 04 0 X X 0 X X X X | x- I X | X I X |
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
co CO co co co co CO co co CO CO CO to CO CO CO CO CO
X X X X X X X X X X X X X X X X X X
0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 1 1 I 1 1 1 1 f > 1 I 1 1 1 1 1
T T- t— Т“ T r— r- V Y— T- T*
CN co co LO CD r- 00 CD o CN co Ш CD Γ- 00
co 00 00 CO 00 oo 00 00 CD CD CD CD CD CD CD CD CD
> > > > > > > > > > > > > > > > > >
. см lT . см LL S'4 £ 1 P4
LL Ll O 0 II ιΓ U_ Ο Ο II LL Ll O O II LL LL il? LL O
O II II Т“ ο II 11 χ O 0 O II II O O O II
II X ( ϊ II X Ο II II II X ( Ί II II II X
X υ CM X 0 CM X X X υ CM X X X 0
0 CM X CM X 0 X 0 CM ω см X см X ο X 0 CM O CM X o CM X 0 CM X CM X o X O CM 0 CM X O CM X 0 CM X CM X 0
O CM CM X X O ο CM см X X Q O CM 0 CM O CM см X X O 0 CM O CM 0 CM CM X
CO X 0 CM X Ο CM X X X Q CM X X X Q
ll LL O 0 0 Ο 0 0 O O O O 0 O O O 0 CD 1
Ο O cd cd cd CO co co CD CD CD CD CD CD I CD 1 CD 1
ΙΌ ΙΌ Ό ιό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ 1Ό 1Ό ΙΌ ΙΌ ΙΌ
ιΓ
χ
Ο <ν . CM LL Ο II
X υ
CM
X Ο
CM
Ο
CM
X
Ο
I Μ-
X
I
CO CO CO
XXX ο ο ο
CM X CM X CM X co X CM CM
0 0 0 o X X X
in T 0 0 0 0 0 z Z
z z z z CO 0 0 0 0 0 0 O
X X X o 0 o 0 υ 0 O 0 0 0 0 1 O 1
1 M· 1 1 4· 1 1 4 1 4 1 4 4 4
co co
X X X X X X X X 0 X X X X 0 X X X 1
1 CM CM CM 1 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
co CO co co co co co co CO co CO co CO co CO CO co
X X X X X X X X X X X X X X X X X
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 O 0 0 0
i 1 f 1 1 1 I 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1
r— H Ύ— ▼— т-и t— v-
0 r·* CM CO ΙΌ CD N 03 CD 0 r* CM co ΙΌ
0 0 0 0 0 0 O O O 0 0 Y— ’Г— 1— Г“ V T*
CD T Ή T ’T V“ ^7 T— t— ^7
116 1-СНз 2-Η 4-CONH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
. 04 i£ . 04 Li* ΙιΝ lx
lT lT IX £ i£ LL if U_ O if o || lT U_ o o II Lf . N IX LX o o ||
O o O o o o O II o X □ II II X o o O II X
II II II II II II II X II o II X t) II II II X o
X X X X X X X o X CM X Q 4·/ CM X X X o CM
o CM o CM o CM o CM o CM o CM o CM CM X o CM X Q o CM CM X X o o CM o CM o CM CM X X o
X X X X X X X o X CM X O Ми/ CM X X X U CM
o CM o CM o CM o CM o CM o CM o CM CM X o CM X o o CM CM X X o o CM o CM o CM CM X X o
X X X X X X X O X CM X o CM X X X o CM
o o o o o o o O O o o o o o o o o o
cd cd cd CD CD CD CD CD CD 1 CD CD I CD f CD CD | CD 1 CD f CD | CD I
LD ιό 1 LD LD LD LD ID LD LD LD LD LD LD LD LD LD LD LD
CM X CM X Z IX
o _ u CM o CM o CM o CM o lT Lf
o o lx CD CD CD z z o 1 o X X X X I
1 1 1 4 4 4 4 4 I ’J 1 ’’T 4 4 4
σ>
X ο χ χ χ
I I I I st ’T 'T
co X o X X X X X X X X X X X X z o z o 1Л X <0 o | ID X (0 o in X d
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
o co CO CO co ¢0 co co co co co co co co co co co co
X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O O O O O o O O O O O o ω O o O O O
№ T T— 4 T« H
b- co CD o CM co ’«t LD CD b- co σ> o CM co
T— t— CM CM CM CM CM CM CM CM CM см co co co co co
Y— t— T V T T““ r— t—
> > > > > **- •4 *** > «*-··
135 1-СНз 2-СООСН2СНз 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
136 1-СНз 2-СООСНз 4-СН3 5-SCH2CH2CH=CF2
137 1-СНз 2-СООН 4-H 5-SCH2CH2CH=CF2
.04 . CM
LL и_ о Ο II Τ’ Ο II Τ’ CM u_ £ LL ο LL· IX ιΓ ιΓ £ Ο II χ
о II Ο ο II Ο ο Ο ο Ο
II X X о ο CM ο CM II X II X X ο II X II X II X II X II X Ο CM
Q см X X υ ο CM ο ο υ υ ο X
см X ο CM Ο см см CM CM CM CM CM CM ο
X о X X Ο X X X X X CM
о см X X Ο ο CM η· ο Ο ο Ο ο X
см X Q ϋ CM CM CM CM CM CM CM Q
X о см см X X Ο X X X X X см
О о ο ο Ο ο ο ο Ο Ο ο ο Ο
cd cd cd 1 cd ι cd cd cd CD CD CD CD 1 CD 1 CD I
ю Ό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ιό ιό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ
см CM CM CM CM Г
X ζ X Ζ X Ζ X ζ ζ CM U. см
ο Ο Ο Ο .. L. ο Ο
ο υ ο Ο ο LL LL CO CD CD
04 04 04 04 04 04 04 04 04 04
CM ο Lf ιΤ
Ζ Ο ο
04 04 04
07 X 03 X 03 X оз X 07 X оз X 07 X 03 X 03 X 07 X 03 X 07 X 07 X
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο 1 ο ο
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Ί- Ύ— τ— τ- τ— τ-
00 σ> ο 04 05 Μ- ΙΌ (£> b- 00 σ> ο
ω 05 'ί rf Μ· ’Τ ’’Γ 'ί Xf 'St ΙΌ
Т“ № τ τ— 'Η*. τ— τ-· Г*
151 1-5 свързани 2-SCH2CH2CH=CF2 4-Н -СН=СН-СН=СН152 1-5 свързани 5-SO2CH2CH2CH=CF2 4-Н -СН=СН-СН=СН>>>>>>>>>>>>>>>>>>
Примери на съединения с формула (IX) съгласно изобретението са поместени
X ¢0 s c; O
CO
1Л □С
Ц. CM U_
iT U- 0 0 II u. LL O O II LL u. O
O II 11 X υ II 11 X 0 II
I) X 0 II X 0 11 X
X 0 CM X 0 CM X 0
0 ¢4 X CM X O X 0 CM o CM X CM X 0 X 0 CM O CM X CM X 0
0 CM X CM X O X 0 CM o CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X Q
0 O O O 0 0 U 0
ω co CO tn co co co tn t
ΙΌ LO LT) LO 10 ID ID Ю
X
X ’’J
X zrj 1 X X 0 0 0 in X CM 8 0 0 10 X CM O O O O
*2- 1 X co co co co co co co co
r- CM
Z £ £
CO ««t Ю
X £ ><
CD £ r¢90 ><
IX.9 1-CH3 З-СООС2Н5 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
CM ιΓ LL . w l£ . N ιΓ . P1 LL
iT LL 0 0 II l£* LL 0 O II LL O O II lT LL O 0 II LL LL O 0 II lT LL O
O II II X 0 II 11 X O II 11 X 0 II 11 X 0 II X O II
II X X 0 o CM II X X 0 0 CM II X X 0 CJ CM II X X 0 0 CM II X X υ O CM II X X 0
0 CM X CM X 0 X 0 CM 0 CM X CM X 0 X O CM 0 CM X cu X O X O CM ω CM X cm X 0 X O CM O CM X CM X o X O CM 0 CM X CM X 0
0 CM X CM X ω X O CM 0 CM X CM X 0 X 0 CM O CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X O X O CM O CM X CM X 0 X O cm 0 CM X CM X ω
0 o 0 0 0 0 O 0 0 D O 0 0 0 O O o
CO ω CO co co CO CO CO co CO co CO CO co CO 1 co 1 CO
ιό ιό ιό ιό ιό ιό ιό 10 ιό ιό ιό l0 ιό ιό 10 Ю
χχχχτχττ ι ι ι ι ι ι ι ι
X X X X X X ι ι ι ι ι I
X
I ’d·
X X O X 0 CM X z CM X z CM X z LL CM LL CM LL CM CM X Z LL CM CM X z LL CM CM X z LL CM
§ O 0 0 0 0 Z z z O O O O O U
0 O 0 0 0 0 O 0 0 co co CO co 1 CO 1
CO CO co co co co CO co co co co co co co co
co X co X co X co X co X co X co X co X co X co X co X CO X CO X CO X CO X CO X CO X
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Т“ v· Г T—
0 CM co Ю co b- co a> 0 CM co 'T Ю CD
T~ r— T- V- T— T- v- t— CM CM CM CM CM CM CM
ή £ X 2 £ X X X X > X X X X X X X
IX.27 1-СНз 3-H 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
IX.28 1-СНз 3-Н 4-CI 5-SCH2CH2CH=CF2
IX.29 1-СНз 3-Н 4-CI 5-SOCH2CH2CH=CF2
LU CM l£* см ιΓ
O II Lu LU O O II X lT LU O Ο II χ
X υ II Ο II
0 01 II X X 0 0 CM II X X 0 Ο CM
X o CM X Q CM X
O CM cm X X 0 0 CM CM X X 0 Ο см
X O CM X Q CM X
0 CM CM X x Q 0 CM CM X X O ο CM
O O O 0 O O 0
co co co f co co co co
ιό ιό LO ιό ιό ιό ιό
LU CM CM U.
LU LL 0 O II if* LU O υ II LU LU O
Ο II 11 X 0 II X O II
II X 0 II X 0 II X
X 0 4·# CM X 0 Ми/ CM X 0
υ см CM X X Q 0 CM CM X X Q υ CM CM X
X 0 CM X 0 CM X 0
Ο CM CM X X 0 O CM CM X X 0 O CM CM X
X O CM X 0 CM X 0
0 O 0 O 0 0 O 0
CO 1 CO CO 1 CO CO co CO co
Ю Ю IO ιό LO ιό ιό in
СМ CM η ет « X X X
ID 1Л ΙΛ 0 0 0
X X X
CM CM CM X X X CM CM
0 0 0 u 0 0 X X X X X
0 0 0 0 0 0 O O O z z
1_ u. u. 0 0 0 0 0 O O O 0 0 0
o co CD 1 CD 1 0 0 0 0 0 O 0 0 0 0 0 *
4 4 4 4 4 1 Ό- 1 't 4 4 4 1 Ό- 1 Ό- 1 Ό-
XXX I I I
CO CO CO
X X X X X X X co co co co co co ό
X X X X
Illi co co co co
X
I co
0 T— CM co Ю ¢0 b- 00 CD 0 T— CM co O’
co co co co co co co co co co 'Ο- 'ο- O' O’ Ό-
X X ή X X X X X X Χ χ X * X
IX. 45 1-СН3 3-H 4-CONH2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
. <4 . Ν LL LL S4
l£* LL Ο ω II ιΓ LL Ο Ο || LL LL Ο
O II II X Ο II 11 χ Ο II
II X II X ο II X
X 0 CM X ο CM X ο
o CM X см X 0 X Ο см ο CM X CM X 0 X Ο CM ω CM X CM X 0
0 CM X см X Q X 0 см 0 см X см X ω X 0 CM Ο см X см X 0
0 Ο ο 0 ο 0 Ο 0
ω ω ω сл ω ω ω I ω 1
ID ιό Ю ιό ιό ιό ΙΟ 10
LL IX . <4 £ 1 ,04
Ο II IX ΐχ Ο Ο II IX Ο Ο II LL lx 0
II X Ο II 11 χ 0 II χ 0 II
ο CM II X X ο 0 CM 11 X X ο Ο CM II X X ο
X Ο см ο CM X CM X 0 X ο CM 0 CM X CM X 0 X Ο см 0 см X см X Ο
X Ο CM 0 CM X см X 0 X Ο см 0 CM X см X ο X Ο CM Ο см X см X Ο
0 Ο 0 ο Ο ο 0 Ο ο
ω ω co ω сл co CO I co co ι
ιό ιό ιό ιό ιό ιό 10 10 10
CM OJ CM X X X
Ζ ο ζ ο ζ ο LL см ο CO IX CM O CO LL CM O CO z CM 0 co z CM 0 CO z CM 0 co 1 X 1 X 1 X 1 0 1 0 1 0 _ 1 1
I 'Τ 4 I 'St i 't· 4 4 4 4 1 «t ’t ’t ”t ’«t 'St 'St
I
co X co X m X CO X CO X CO X ¢0 X co X
X X X X X X X X X 0 0 O O 1 0 1 0 O 1 O
1 co 1 co 1 co 1 co co 1 co co co co co co CO co co co co co
co co co co co co <0 co co co co co ¢0 co co co CO
X X X X X X X X X X X X X X X X X
0 0 0 O 0 O t O 1 O 1 O 1 O 1 o 1 O 0 I 0 1 0 1 O O
T- τ— Г“ T- 1 № 1 T— Y— τ— 4— T- T-
co Γ- 00 o> 0 4— CM co *t Ю CO h- co σ> 0 CM
't t 'St 'St Ш Ш 10 m 10 n in in Ш in CD CD CD
X X X X X > X X X X X X X X X X X
IX.63 1-СН3 3-CH3 4-I 5-SO2CH2CH2CH=CF2
CM LL CM LL ,.04 if
if LL υ Ο II if LL Ο Ο II if LL Ο Ο II
Ο II 11 X υ II 11 χ Ο II X
II X X ο ο CM II X X ο Ο CM II X X υ ο CM
υ CM X CM X ο X Ο CM υ CM X CM X ο X ω CM Ο CM X CM X ο J— ο CM
Ο CM X CM X ο X υ CM Ο CM X CM X Ο X Ο CM Ο CM X CM X ο X Ο CM
ο ο ο Ο Ο ο Ο ο ο
ω ω ω ω ω °? (Л 1 ω I ω I
I Ό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ
CM if . 04 if
if LL Ο Ο II χ LL LL Ο Ο II χ if LL Ο
Ο II Ο II Ο II
II X X ο Ο CM II X X ο ο CM II X X ω
ο CM X CM X ω X ω CM Ο CM X CM X ο X ο CM ο CM X CM X Ο
Ο CM X CM X ο X υ CM ο CM X CM X υ X ο CM Ο CM X CM X Ο
ω ο ο ο ο Ο Ο ο
ω ω CO ω ω ω I ω co
ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ
Ο
II
X υ см
X Ο
CM
X ο
CM ο ω I
ΙΌ
10 χ in χ ιη X CM CM CM
CM см CM CM CM CM X X X
ο ο ο X X χ X X X LL LL LL Ζ Ζ Ζ
ο ο ο ο Ο Ο ζ Ζ Ζ CM CM CM CM CM CM
ο ο ο ο Ο Ο ο Ο Ο ζ ζ ζ Ο Ο Ο ο ο ο
ω ο ο ω Ο ο ο Ο ο ο ο 1 υ ω 1 (0 1 ω 1 ω 1 CO I ω I
I 1 1 I 4 4 I 1 4 4 ’ί 4 «μ· 'ί ’ί
co χ co X χ co X m X CO X CO X co X co X co X co X co X co X co X co X co X co X co X
ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο υ I ο I Ο 1 ο 1 ω 1 Ο 1 Ο 1 Ο 1
1 ω ι ω 1 CO ι CO co co CO 03 оз co co οο ω ω co co co co
CO co co co co co CO co co co co co co CO <0 co co co
X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O o 1 T ω o 1 o o O I o o 1 o 1 o | o o I o I o I o 1 o o 1
1 1 4 4 Г r- V T- r- 4- T-
ΙΌ CD b- co CD o OJ CO ΙΌ CD b- 00 CD Ο T-
CD (Ω CD CD CD CO b> N N b* N N b- N b' b* CO CO
X X X X X X X X X X X X X X X χ x
LL . CM ιΓ CM
LL LL Ο ο II ι£ IX Ο Ο || ιΓ IX ο
Ο II II X Ο II 11 χ Ο II
II X II X Ο II X
X ϋ CM X ο CM X ο
ο CM X CM X Ο X ο CM ο CM X CM X Ο X Ο CM ω CM X CM X ω
ο CM X CM X Ο X Ο CM ο CM X CM X ο X Ο CM ο CM X CM X Ο
ω Ο ο ο ο ο Ο 0
ω co CO CO CO co co CO
ΙΌ Ό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ Ό ΙΌ
LL ιχ
Ο II X LL I LL Ο ω II
Ο II X
Ο CM II X X ο Ο CM
X ο CM X
Ο CM CM X X Ο Ο CM
X ο CM X
Ο CM CM X X Ο Ο CM
0 Ο 0 ο —— Ο
CO co co CO X 1 X X ο
Ό ΙΌ Ό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ
Ο ο ο X ζ ζ ζ ζ ζ
Ζ ζ X X X X X X X Ο ο ο ο ο ο χ X
1 1 1 1 ''Τ 4 1 1 1 1 ’t •'Τ ’t 1 4· 4 1 •4 4- 4·
. <4 LL
lT LL Ο Ο II ll LL O
Ο II II X o II
II X f ·) II X
X ω см X o
ο CM см X X ο o CM CM X
X Ο Ч·/ CM X o
CT X го X ГО X LL Lf d? ιη X φ ιη X <0 ιη X <Ω ιη X <0 ιη X <0 in X <0 ο см X ο CM X ω ο X Ο см ο o CM X o CM X O O
Ο Ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο co ι co (Л 1 co I co |
οό 1 ω co co CO co co co co CO co co co co co co co
ro X co X « X ct X CO X co X m X ro X CT X CT X co X co X CT X CT X CT X co X CT X
O 1 o O 1 o 1 o O ω I O 1 o 1 Q 1 o o 1 O 1 ω I o 1 o o 1
V- V T— T— Т“ T— Г— Т“
CM co ΙΌ co b- co 0) o -r- CM co m· ΙΌ CD b. co
co co 00 co co co co co CD CD CD CD CD CD CD CD CD
>< >< X X >< X X X X X X X X X X X X
IX.99 1-СНз 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-Н 5-CI
z Z z
0 O 0
LO LO LO
1П 10 10
X X X
CM CM CM
0 0 υ
0 0 o CO CO CO
0 0 0 ll LL u.
0 0 0 O 0 1 0 1
LO LO LO LO LO LO
s
I
Φ
1П 10 in s
CO co co X X X t-
C X X <0 <0 <0 СЧ t LO
? 9 0 0 * O 0 i
0 LO LO LO LO LO
xxxxxxxxz I I I I I I I I I
X X X X X X X
I I I I I I I ’St ’t ’t ’’t ’tf
CM 1Γ . N LL 04 1Γ 1Γ I.™ . 04 ll
LL O 0 II i£* ll 0 O II l£ LL O O II if LL O υ II IL· LL O 0 II l£
0 II 11 X O II 11 I 0 II 11 X 0 II X O II X O
II X X 0 o CM II X X 0 0 CM II X X O 0 CM II X X O O CM II X X o o CM II X
0 CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X O X O CM 0 CM X CM X O X O CM 0 CM X CM X O X O CM 0 CM X CM X O X O CM 0 CM X
0 CM X CM X O X O CM 0 CM X CM X O X O CM 0 CM X CM X O X O CM 0 CM X CM X O X O CM O CM X CM X O X O CM 0 CM X
O O 0 0 O 0 0 O 0 O 0 O 0 O 0 0
to to to to to to to to to to 1 to 1 to to 1 to 1 to i to 1
CO CO CO CO co CO co co co co co CO co co co co
X 0 0 0 X 0 0 0 X 0 0 0 in X CM 0 0 0 0 in X CM 0 0 0 ω in X CM 0 0 0 0 z 0
n CT CT CT CT CT CT CT CT CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X X X X X X X X X
0 0 O 0 g O O 1 O 1 O g O I O 1 O 1 O 1 O 1 O 1 0 O 1
Д Д •Д V T-* Y— Г“ T r·
0 4— OJ co XT LO to N co 0 0 OJ co 10
0 0 0 0 0 0 0 O 0 0 Y“ y— r— 1 Г“
№ Y T- Т“ T-* r— Т“
X X X X X X X X X X X X X X X X
IX. 116 I-CH2CN 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-(2-тиенил)
IX. 117 1-CH2CN 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-(2-тиенил)
. CM if CM LL . 04 if I .°4 if ,.°4 if . P4
if ll 0 0 II if LL O O II if LL O O II if ll O O II if LL O O II if LL O
0 II li X O II II X 0 II 11 X O II H X O II X O II
II X X 0 0 CM II X X Q 0 CM II X X 0 0 CM II X X 0 0 CM II X X 0 0 CM II X X 0
0 CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X O X O CM υ CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X 0 X 0 CM 0 CM X CM X 0
0 CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X Q X O CM 0 CM X cm X O X 0 CM O CM X CM X 0 X 0 CM O CM X CM X O X 0 CM 0 CM X CM X 0
0 0 0 O O 0 0 O 0 O 0 0 O O 0 0 O
CO co CO CO CO CO co CO CO CO co CO CO CO CO co co
ιό ιό ιό ιό ιό ιό ιό ιό ιό ιό ιό l0 ιό ιό ιό ιό Ш
m 1П in
XXX
CM CM CM
0 0 0 X X X i > 1 1
0 0 0 o O o LL CM LL CM
z z z 0 0 0 0 0 0 - 0 0
X X X 0 Q 0 t 0 1 0 ω o υ 0 1 0 0 O co co
4 4 1 4 1 1 1 4 4· 4 4 1 4 4 4 4 *
X X co X X X X X X X X X X X X X X X 1
1 co co 1 co 1 co co co co co co co co co co co co co
in X in X in X in X in X tn X in X in X Ю X in X in X in X m X in X in X tn X in X
<D 0 CO 0 <0 O (0 O <0 0 J <0 O <n 0 <0 O <0 0 <0 0 (0 0 <0 0 <0 0 J 1
H Т“ r· T— 1“
00 CD 0 t— CN co Ю <0 b- 00 CD 0 r- CN co
r— CM CN CN CN CN CN CN CN CN CN co co CO co co
№ t— T— V- v— T- V- V t— Т“ r*· T— ’Г“ T—
X X X X X X X X X X X X X X X X X
IX. 135 1-C6H5 3-H 4-SO2F 5-SO2CH2CH2CH=CF2
CM if CM LL . 54 Lf CM Lf if
lT LL O O II tf LL 0 O II Lf LL O O II if U- 0 O II if LL O 0 II if
O II II O II 11 X O II X O II X 0 II X O
II X X 0 0 CM II X X 0 0 CM II X X 0 0 CM II X X 0 0 CM II X X 0 0 CM II X
O CM X CM X 0 X 0 CM 0 CM X CM X 0 X 0 CM O CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X 0 X o CM 0 CM X CM X 0 X ω CM 0 CM X
O CM X CM X 0 X 0 CM 0 CM X CM X 0 X O cm 0 CM X cm X O X 0 CM 0 CM X CM X 0 X 0 CM 0 CM X CM X O X O CM 0 CM X
O 0 0 0 0 O 0 O 0 0 0 O 0 0 0 O
ω C/3 co co co CO co co CO co 1 co 1 CO co 1 co 1 co CO 1
tA tA iA iA iA iA <A iA tA to Ю tA 1П Ю tA
XXX
I I I ’'J
0 0 0 0 0 0 X 0 X 0 X O LL CM
z z z 0 0 0 0 0 O 0 0 0 0
o 0 O 0 0 0 0 I 0 O co 1
1 4 1 'T 1 1 4 1 4· 4 4 4 4 4 •
co co co co co co co co co <0 co co co co CO <0
X X X X X X X X X X X X X X X X
O O O O O O O O 0 O 0 O 1 0 0 1 0 1 0 1
cA cA CO co (A cA cA co <A cA A co <A co co co
ID X ID X ID X ID X ID X ID X ID X ID X ID X ID X ID X ID X ID X LD X ID X ID X
<0 <0 (0 <0 <0 (0 0* <0 <0 <0 (0 <0 <0 9 (0 (0
0 0 0 0 1 T— 0 0 0 0 0 0 0 0 O 0 o
Т“ Т“ r—
<0 N- 00 CD 0 CM co Ш CD r- co CD 0
co CO co 00 ’d· 5Г in in
V- t— V— V V* T— Т“ Т“ ’T— r— T—
>< X £ x X X X X X X X X X X X X
IX. 152 1-C6H5 З-СН3 4-SO2F 5-SOCH2CH2CH=CF2
IX. 153 1-C6H5 З-СН3 4-SO2F 5-SO2CH2CH2CH=CF2
. CM ll' CM LL . CM
Li* ll ο 0 II □Ζ LT LL O O II X LL LL O
O II O II 0 II
II X ο CM II X O CM II X
X ο X 0 X 0
o CJ CM X X Ο см 0 CM CM X X O CM 0 CM CM X
X ο X 0 X 0
0 CM см X X Ο CM O CM CM X X O CM O CM CM X
X 0 X 0 X O
0 0 0 0 0 0 0 O
ω (Л ω CO ω co co co
ΙΌ ιΌ ιΌ ΙΌ ιό ΙΌ ΙΌ ΙΌ
Ll . ί41 IL .04 ιΓ <4
ω l| LL LL Ο υ II LL Ll Ο ο II ι£ Ll Ο
11 χ Ο II II χ 0 II χ ο II
Ο см II X X ο Ο CM II X X υ Ο CM II X X Ο
X ο CM ο CM X CM X 0 X Ο CM ο CM X CM X Ο X Ο см ο CM X CM X ω
X Ο см 0 CM X CM X 0 X Ο см ο CM X см X Ο X Ο см Ο CM X CM X Ο
ο 0 0 Ο 0 ο Ο ω Ο
co co co (Л co co co ω ω ι
ΙΌ ιό ιό ΙΌ ΙΌ ΙΌ ιό ΙΌ ΙΌ
ххххххххххххххххх ι ι I I I ι I I ι ι ι ι ι ι ι
ιη X in X ιη X
CM см CM CM см CM
0 ο ο χ χ χ X X X
0 ο ο 0 Ο Ο Ζ ζ Ζ
0 ο ο Ο Ο Ο ο ο Ο ζ
ω Ο ω 0 ο ω Ο ο ω ο ω I Ο t Ο
οό οό οό 00 οό οό οό ω οό 00 ω co ω
co
LL Ll
CM см
ζ Ο Ο
Ο co co
οό οό οό
<η X 10 X ΙΟ X ιη X ιη X ιη X ιη X Ю X ιη X ιη X ιη X ιη X ιη X 10 X tn X 10 X in X
Φ ο I Φ Ο 1 Φ Ο 1 <0 Ο 1 φ ο 1 σ I <0 Ο 1 d 1 <3 1 1 φ Ο 1 β 1 φ Ο 1 1 1 ό* 1 Φ O 1
IX. 171 1-C6H5 3-SO2F 4-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
.04
lT LL O ω II χ
O II
II X X 0 O CM
0 CM X CM X O X O CM
0 CM X CM X O X 0 CM
0 O 0 z z
ω co CO 0 0
ID ID ID ιό ID
10 X ID X in X
CM CM CM
0 0 o
0 0 0 co ¢0 CO
Z 0 0 0 LL LL LL
o 0 0 0 U O O X
ιό ID ID ID ιό ιό ID ID
χ
I
X
I
ID
X
I
ID
X
I
IO
CM i£* . W LL Ll ,04 LL .04
i£ LL O 0 II χ i£ LL O O II χ lT ll O O II χ if Ll O O II if Ll O
O II O II O II 0 II X 0 II
11 X X 0 υ CM II X X 0 o CM II X X 0 O CM II X X 0 0 CM 11 X X 0
0 CM X CM X ω X 0 CM 0 CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X O X 0 CM 0 CM X CM X 0 X 0 CM 0 CM X CM X O
O CM X CM X 0 X 0 CM o CM X CM X 0 X O CM 0 CM X CM X O X O CM 0 CM X CM X u X O CM O CM X CM X O
o 0 0 O 0 0 O O 0 O 0 0 O O
X X X co CO co co co co co CO co CO co CO co CO 1
1 1 1 1 4 1 M· 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 *
CM X
I
CO
z z
X X X X X X X X 0 0
co co CO CO co co co co co co
CO
o
I
tn χ ZE Ю X co CO co to co co CO co co co co CO co co
to <0 <0 X X X X X X X X X X X X X X
0 O 1 τ— 0 1 O 1 O 1 r— O 1 O 1 O 1 O 1 T— O O O 1 o O 1 O O 1 O 1
Ί— Т“ T— -T— T— Ύ— r—
c\l co 10 CD b 00 CD 0 τ- Cd co ’t ID CD b 00
b b b- b b b- b- b- 00 00 00 co co co CO CO co
№ V- τ— τ— T— τ-· Ч“ V“ Г V· Г r- T—
X X X X X X X X X X X X X X X X X
IX. 189 1-СНз 3-COOC2H5 4-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
if Lf LL
ο Ο Ο
CO CO CO
m X
>< ><
CD г·
X
Примери на съединения с формула (X) съгласно изобретението са поместени в таблица X
№ R3 R5
Х.1 З-С-С3Н5 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.2 з-осн 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.З 3-С6Н5 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.4 3-С6Н5 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.5 3-С6Н5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.6 3-CF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.7 3-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.8 3-СН(СНз)2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.9 з-сн=сн2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.10 3-СН2Вг 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.11 3-СН2С6Н5 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.12 3-СН2С6Н5 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.13 3-CH2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.14 3-CH2CF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.15 3-CH2CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.16 3-СН2СН=СН2 5-SCH2CH2CH=CF2
X. 17 3-CH2CH2F 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.18 з-сн2сн3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.19 3-CH2CN 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.20 3-CH2CN 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.21 3-CH2CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.22 3-CH2COOCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.23 3-CH2N(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.24 3-CH2NHCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.25 3-CH2NHCOOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.26 3-CH2OCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.27 з-сн2осн3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.28 3-CH2OH 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.29 3-СН2ОН 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.ЗО 3-CH2SO2CeH5 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.31 3-CH2SO2C6H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.32 3-СНз 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.ЗЗ 3-СНз 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.34 3-СНз 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.35 3-СОС6Н5 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.36 3-СОСНз 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.37 3-CON(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.38 3-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.39 3-CONHCH2C5H5 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.40 3-CONHCH2C5H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.41 3-CONHCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.42 3-CONHCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.43 3-CONHSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.44 3-СООС6Н5 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.45 3-СООС6Н5 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.46 3-СООС6Н5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.47 3-COOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.48 3-COOCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.49 3-COOCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.50 3-COOCH2CH2F 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.51 3-COOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.52 3-СООН 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.53 3-COSCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.54 3-CSNH2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.55 3-H 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.56 3-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.57 3-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.58 3-N(SO2CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.59 3-NHCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.60 3-NHCHO 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.61 3-NHCOOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.62 3-NHCOCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.63 3-NHCOCF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.64 3-NHCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.65 3-NHCOCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.66 3-NHCSCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.67 3-NHCSNHCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.68 3-NHSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.69 3-OCF2CF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.70 3-OCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.71 3-OCF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.72 3-ОСН2СбН5 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.73 3-ОСН2СбН5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.74 3-OCH2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.75 3-OCH2CF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.76 3-OCH2CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.77 3-OCH2CH=CCI2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.78 3-OCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.79 3-OCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.80 3-OCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.81 3-OCH2CH2F 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.82 3-ОСН2СООН 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.83 3-ОСНз 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.84 З-ОСОСбНб 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.85 3-ОСОСНз 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.86 3-ОС6Н5 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.87 з-ос6н5 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.88 3~ОС6Н5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.89 3-OSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.90 3-OSO2CH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.91 3-SCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.92 3-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
Х.93 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
Х.94 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C6H5
Х.95 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CF2H
Х.96 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
Х.97 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СН2СбН5
Х.98 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-СН2СбН5
Х.99 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
Х.100 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
Х.1О1 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CI
Х.102 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
Х.103 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
Х.104 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OH
Х.105 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3
Х.106 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH3
Х.107 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CI
Х.108 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
Х.109 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CON(CH3)2
Х.110 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
Х.111 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2F
Х.112 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СООСНз
Х.113 3-SCH2CH2CH=CF2 5-F
Х.114 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H
Х.115 3-SCH2CH2CH=CF2 5-N(SO2CH3)2
Х.116 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
Х.117 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
Х.118 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3
Х.119 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHSO2CH3
Х.120 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NO2
Х.121 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
Х.122 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2H
Х.123 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
Х.124 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
Х.125 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
Х.126 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
Х.127 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOCH3
Х.128 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
Х.129 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.130 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.131 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.132 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH3
Х.133 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CF3
Х.134 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.135 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.136 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
Х.137 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
Х.138 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2N(CH3)2
Х.139 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
Х.140 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
Х.141 3-SCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.142 3-SO2CF3 5-SCH2CH2CH-CF2
Х.143 3-SO2CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.144 3-SO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.145 3-SO2N(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.146 3-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.147 3-SO2NHCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.148 3-SO2NHCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.149 3-SOCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.150 3-SOCF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
X, 151 3-SOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.152 3-SOCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.153 3-(4-CF3-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.154 3-(4-CF3-C6H4) 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.155 3-(4-CH3-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.156 3-(4-CN-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.157 3-(4-CONH2-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.158 3-(4-CONH2-C6H4) 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Х.159 3-(4-NO2-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
Х.160 3-(4-OCH3-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
Примери на съединения с формула (XI) съгласно изобретението са поместени в таблица XI
N° R3 R5
XI. 1 З-Вг 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.2 З-С-С5Н9 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.3 З-С-С5Н9 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.4 3-С=СН 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.5 з-с6н5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.6 3-С6Н5 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.7 З-СвНб 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI. 8 3-CF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.9 3-CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 10 3-СН=СН2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 11 3-СН=СНСНз 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 12 3-CH=CHCN 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 13 3-CH=CHNO2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 14 3-CH=NOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.15 3-CH2(3-CF3-CeH4) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 16 3-CH2(3-CF3-Ce.H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 17 з-сн2сбн5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 18 3-CH2C6H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.19 3-CH2C6H5 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI. 20 3-CH2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 21 3-CH2CF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.22 3-СН2СН=СН2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.23 3-СН2СНз 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.24 3-СН2СНз 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI. 25 2-СН2С1 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 26 3-CH2CN 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 27 3-CH2CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.28 3-CH2N(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.29 3-CH2NHCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 30 3-CH2OCH2CH2CH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.31 з-сн2осн2сн3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.32 з-сн2осн2сн3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.33 з-сн2осн2сн3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.34 з-сн2осн3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.35 з-сн2осн3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.36 з-сн2осн3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.37 3-СН2ОН 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.38 3-CH2SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.39 3-CH2SO2C6H5 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.40 3-CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.41 3-CH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.42 з-сн3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.43 3-CI 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.44 3-CI 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.45 3-CN 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.46 з-сос6н5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.47 3-СОСНз 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.48 3-CON(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.49 3-CON(CH3)C2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.50 3-CONH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.51 3-CONHCH2C6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.52 3-3-CONHCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 53 3-CONHCH2CH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.54 3-CONHCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.55 3-CONHCH3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.56 3-CONHCH3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.57 3-CONHSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.58 3-COOC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.59 3-COOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 60 3-COOCH2CH2F 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.61 3-COOCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.62 3-COOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 63 3-COOH 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.64 3-COSCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.65 3-CSNH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.66 3-F 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.67 3-H 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.68 3-H 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.69 3-H 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI.70 3-N(SO2CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.71 3-NHCHO 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.72 3-NHCOC2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 73 3-NHCOCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.74 3-NHCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.75 3-NHCSCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.76 3-NHCSNHCH2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.77 3-NHSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.78 3-NO2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.79 3-ОСбН5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 80 3-OCF2CF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.81 3-OCF2H 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.82 3-OCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 83 3-OCH2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 84 3-OCH2CF3 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI. 85 3-OCH2CF3 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XI. 86 3-OCH2CH=CCI2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 87 3-OCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.88 3-OCOC2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.89 3-OCOC6H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.90 3-OCOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.91 3-OSO2CH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.92 3-SCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.93 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
XI.94 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XI.95 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XI.96 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH=CH2
XI.97 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
XI.98 3-SCH2CH2CH=CF2 ch2conh2
XI.99 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2NHCOCH3
XI. 100 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СН2ОСНз
XI.101 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH3
XI. 102 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CI
XI. 103 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CN
XI. 104 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH3
XI. 105 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
XI. 106 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XI. 107 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XI. 108 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH3
XI. 109 3-SCH2C'H2CH=Ch2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 110 3-SCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.111 3-SO2C2H5 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.112 3-SO2CF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 113 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XI.114 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 115 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI.116 3-SO2F 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.117 3-SO2N(CH3)2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI.118 3-SO2NH2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 119 3-SO2NHCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 120 3-SOCF3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 121 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
XI. 122 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XI. 123 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 124 3-SOCH3 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 125 3-(2-пиразинил) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 126 2-(3-F-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 127 3-(3-NO2-C6H5) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 128 3-(3-NO2-C6H5) 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI. 129 3-(3-NO2-C6H5) 5-S02CH2CH2CH=CF2
XI. 130 3-(4-F-C6H4) 5-SCH2CH2CH=CF2
XI. 131 3-(4-F-C6H4) 5-SOCH2CH2CH=CF2
XI. 132 3-(4-F-C6H4) 5-SO2CH2CH2CH=CF2
Примери на съединения с формула (XII) съгласно изобретението са поместени в таблица XII
ТАБЛИЦА XII
N° R2 R5
XII. 1 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C-C3H5
XII.2 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CsCH
XII.3 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C6H5
XII.4 2-SOCH2CH2CH=CF2 δ-ΟβΗδ
XII.5 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C6H5
XII.6 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CF2H
XII.7 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
XII.8 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH(CH3)2
XII.9 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH(CH3)2
XII.10 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH=CH2
XII. 11 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СН2(2,6-ди F -C6H3)
XII. 12 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2(4-NO2C6H4)
XII.13 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2(4-NO2C6H4)
XII. 14 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2(4-OCH3-C6H4)
XII.15 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2(4-OCH3-C6H4)
XII. 16 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2Br
XII. 17 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XII. 18 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-СН2СбН5
XII. 19 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XII.20 2~SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XII.21 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XII.22 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XII.23 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH(CH3)2
XII.24 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH=CH2
XII.25 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH2CH3
XII.26 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH2CH3
XII.27 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH2CH3
XII.28 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH3
XII.29 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH3
XII.30 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-СН2СН2СН2СНз
XII.31 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СН2СН2СН3
XII.32 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-СН2СН2СН3
XII.33 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-СН2СН2СН3
XII.34 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
XII.35 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СН2СН3
XII.36 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
XII.37 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
XI.38 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CONH2
XII.39 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СН2СООСН2СН3
XII.40 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2N(CH3)2
XII.41 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2NHCOCH3
XII.42 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2NHCOOCH3
XII.43 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СН2ОСНз
XII.44 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-СН2ОСН3
XII.45 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СН2ОН
XII.46 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-СНгОН
XII.47 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2SO2C6H5
XII.48 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2SO2C6H5
XII.49 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз
XII.50 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-СНз
XII.51 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-СНз
XII.52 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COC6H5
XII.53 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СОСНз
XII.54 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CON(CH3)2
XII.55 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
XII.56 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2C6H5
XII.57 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2C6H5
XII.58 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2
XII.59 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH3
XII.60 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHSO2CH3
XII.61 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOC6H5
XII.62 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOC6H5
XII.63 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOCeH5
XII.64 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XII.65 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XII.66 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XII.67 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2F
XII.68 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СООСН2СНз
XII.69 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СООСНз
XII.70 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOH
XII.71 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COSCH2CH2CH=CF2
XII.72 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CSNH2
XII.73 2-SCH2CH2CH=CF2 5-H
XII.74 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
XII.75 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
XII.76 2-SCH2CH2CH=CF2 5-N(SO2CH3)2
XII.77 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCH2CH3
XII.78 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
XII.79 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3
XII.80 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCFa
XII. 81 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
XII.82 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCH3
XII.83 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-NHCOCH3
XII.84 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCSCH2CH3
XII.85 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCSNHCH2CH3
XII.86 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHSO2CH3
XII.87 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2CF2H
XII.88 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XII.89 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XII.90 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2C6H5
XII.91 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2C6H5
XII.92 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XII.93 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XII.94 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XII.95 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH=CCI2
XII.96 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XII.97 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XII.98 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XII.99 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2F
XII. 100 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2COOH
XII.101 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH3
XII.102 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOC6H5
XII. 103 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOCH3
XII. 104 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XII. 105 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XII. 106 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OC6H5
XII. 107 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XII. 108 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XII.109 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCF3
XII. 110 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XII. 111 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH3
XII.112 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CF3
XII. 113 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CF3
XII. 114 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XII. 115 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XII.116 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
XII. 117 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2N(CH3)2
XII. 118 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2
XII. 119 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NHCH3
XII. 120 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2NHCH3
XII. 121 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
XII. 122 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
XII. 123 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XII. 124 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XII. 125 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XII. 126 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH3
XII. 127 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SOCH3
XII. 128 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(2-CH3-CeH4)
XII.129 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(2-CH3-C6H4)
XII. 130 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(2-CH3-CeH4)
XII.131 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(2-фурил)
XII. 132 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(2-ОСН3СбН4)
XII. 133 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(2-тиофенил)
XII. 134 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(3-фурил)
XII. 135 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CF3-C6H4)
XII. 136 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-CF3-C6H4)
XII. 137 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CH3-C6H4)
XII. 138 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CN-C6H4)
XII. 139 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CONH2-CeH4)
XII. 140 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-CONH2-C6H4)
XII.141 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-NO2-C6H4)
XII. 142 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(4-NO2-C6H4)
XII. 143 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-NO2-C6H4)
XII. 144 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XII. 145 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XII. 146 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XII. 147 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-OH-C6H4)
XII. 148 2-SCH2CH2CH=CF2
5-(4-пиридинил)
Примери на съединения с формула (XIII) съгласно изобретението са поместени в таблица XIII
ТАБЛИЦА XIII
№ R2 R5
XIII. 1 2-SCH2CH2CH=CF2 5-Br
XIII.2 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-Br
XIII.3 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C(CH3)3
XIII.4 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C(CH3)3
XIII.5 2-SCH2CH2CH=CF2 5-C(O)C6H5
XIII.6 2-SCH2CH2CH=CF2 5-c-C3Hs
XIII.7 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-c-C3Hs
XIII.8 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH
XIII.9 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CeHs
XIII. 10 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-СбН5
XIII. 11 2>SO2CH2CH2CH=CF2 5-СеН5
XIII.12 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CF2H
XIII.13 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CF2H
XIII.14 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CF3
XIII.15 n S'Ll /'Ll—/Ί- Z-002L>l l2<^l l2L^I 1—L>T2 5-CF3
XIII.16 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH(CH3)2
XIII. 17 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH(CH3)2
XIII. 18 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH=CH2
XIII.19 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2Br
XIII.20 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XIII.21 2-SOGH2CH2CH=CF2 5-СН2СвН5
XIII.22 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2C6H5
XIII.23 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3
XIII.24 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
XIII.25 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
Xlll.26 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F
XIII.27 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH3
XIII.28 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH3
XIII.29 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH3
XIII.30 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CHCH2
XIII.31 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN
XIII.32 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CONH2
XIII.33 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СН2СООСН2СНз
XIII.34 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2N(CH3)2
XIII.35 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
XIII.36 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3
XIII.37 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-СН2ОСНз
XIII.38 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OH
XIII.39 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2SO2C6Hs
XIII.40 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз
XIII.41 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH3
XIII.42 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH3
XIII.43 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СОСНз
XIII.44 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CON(CH3)2
XIII.45 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2
XIII.46 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2C6H5
XIII.47 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2
XIII.48 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2
XIII.49 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2
XIII.50 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH3
XIII.51 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHSO2CH3
XIII.52 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-C0NHSO2CH3
XIII.53 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOC6H5
XIII.54 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOC6H5
XIII.55 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XIII.56 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XIII.57 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2
XIII.58 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2F
XIII.59 2-SCH2CH2CH=CF2 5-СООСНз
XIII.60 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COOH
XIII.61 2-SCH2CH2CH=CF2 5-COSCH2CH2CH=CF2
XIII.62 2-SCH2CH2CH=CF2 5-CSNH2
XIII.53 2-SCH2CH2CH=CF2 5-H
XIII.64 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-H
XIII.65 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H
XIII.66 2-SCH2CH2CH=CF2 5-N(CH3)2
XIII.67 2-SCH2CH2CH=CF2 5-N(SO2CH3)2
XIII.68 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-N(SO2CH3)2
XIII.69 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NH2
XIII.70 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCH3
XIII.71 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-NHCH3
XIII.72 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-NHCH3
XIII.73 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
XIII.74 2-SOCH2CH2CH=CF2 6-NHCHO
XIII.75 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
XIII.76 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
XIII.77 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCH3
XIII.78 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3
XIII.79 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3
XIII.80 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCSCH2CH3
XIII.81 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCSNHCH2CH3
XIII.82 2-SCH2CH2CH=CF2 5-NHSO2CH3
XIII.83 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-NHSO2CH3
XIII.84 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6Hs
XIII.85 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCsHs
XIII.86 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCeHs
XIII. 87 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2CF2H
XIII.88 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XIII.89 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XIII.90 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCF3
XIII.91 2-SCH2CH2CH=CF2 5-ОСН2С6Н5
XIII.92 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XIII.93 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XIII.94 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3
XIII.95 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH=CCI2
XIII.96 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XIII.97 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XIII.98 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2
XIII.99 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2F
XIII.100 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2COOCH3
XIII.101 2-SCH2CH2CH=CF2 5-ОСНз
XIII. 102 2-SOCH2CH2CH=CF2 5~OCH3
XIII.103 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-ОСНз
XIII. 104 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOC6H5
XIII. 105 2-SCH2CH2CH=CF2 5-ОСОСНз
XIII. 106 2-SCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XIII. 107 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XIII. 108 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3
XIII. 109 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCF3
XIII. 110 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2(3-CF3C6H4)
XIII. 111 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2(3-CF3C6H4)
XIII. 112 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SCH2(3-CF3C6H4)
XIII. 113 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2(3-CF3-C6H4)
XIII. 114 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2(c-C3H5)
XIII. 115 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2OCH
XIII. 116 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH=CH2
XIII. 117 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XIII. 118 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2
XIII. 119 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH3
XIII. 120 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH3
XIII.121 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SCH3
XIII,122 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SH
XIII. 123 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XIII. 124 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH2CH2CH=CF2
XIII. 125 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
XIII. 126 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SO2CH3
XIII.127 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2N(CH3)2
XIII. 128 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2
XIII. 129 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NHCH3
XIII. 130 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
XIII.131 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3
XIII. 132 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XIII. 133 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XIII. 134 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-SOCH2CH2CH=CF2
XIII. 135 2-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH3
XIII. 136 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CF3C6H4)
XIII. 137 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-CF3C6H4)
XIII.138 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CH3C6H4)
XIII. 139 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-CH3C6H4)
XIII. 140 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CN-C6H4)
XIII.141 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(4-CN-C6H4)
XIII. 142 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-CONH2-C6H4)
XIII. 143 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-H2NSO2-CeH4)
XIII. 144 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-NO2-CeH4)
XIII.145 2-SCH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XIII. 146 2-SOCH2CH2CH=CF2 5-(4-OCH3-C6H4)
XIII. 147 2-SO2CH2CH2CH=CF2 5-(4-ОСНз-СеН4)
Примери на съединения с формула (XIV) съгласно изобретението са поместени в таблица XIV
№ R1
ТАБЛИЦА XIV
Rs
XIV. 1
1-СНз
5-SCH2CH2CH=CF2
Примери на съединения с формула (XV) съгласно изобретението са поместени в таблица XV № R1
ТАБЛИЦА XV
R3
XV. 1 5-SCH2CH2CH=CF2 2-Н з-н
R4
4-NO2 xllllllXXXX <0 I I I I I I I I
ХЦЗСОСОСОСОСООСО
Примери на съединения с формула (XVI) съгласно
Ll LL LL o o II Ϊ Ll
υ o II o
II II X o CM II
X X o X
ο o CM X o
CM CM X o CM CM
X X O X
> ο o CM X o
X см X CM X Д. o o CM CM X
< ο o o o o
zf co co 1 co 1 co 1
s СЕ 4 •«r
o LL LL LL X X co co
CN CN CN CN CN CN CN CN
Т“ CN CO Ю CO b- CO
> > > > > > > >
X X X X X X X X
χ
I CD
X
I
CD
LL O II
X o
X X |£ o Ljl o O O Z o z o CM X Z o o X O O o X t X CM o z O CM X o co X X
l0 ID ID ID ιό if) ιό ID ID io IO ιό ID ID LD LD
o O X X X X X X X X X X X X X z
CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD
CM . CM CM CM
ll ll LL U_
^CM . CM . CM Q . <M Q . CM o . CM . CM o . CM . CM , CM CM
Ll LL ll II ll II LL II , LL LL LL II u_ Ll LJL. LL
O O O χ O χ O X O O O χ O O o O
II II II Q II o II o II II II o II II II II
X X X CM X CM X CM X X X CM X X X X
o o o X ω X o X o o o X o o o o
CM CM CM o CM Q CM Q CM CM CM Q CM CM CM CM
X X X CM X CM X CM X X X CM X X X X
o O O X o X O X o O o X o o O O
CM CM CM Q CM o CM Q CM CM CM o CM CM CM CM
X X X CM X CM X CM X X X CM X X X X
O o O o O o o o ω O O o O o o o
co CO CO co co co CO co CO co co co co co co co
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 > 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
o r— CM CD ’fl- ID CD co σ> o Ύ— CM CD Xt
CD r— T— f“ CM CM CM CM CM
> > *> > > > > > > > > > > > > >
X X X X X X X X X X X X X X X X
Примери на съединения с формула (XVII) съгласно изобретението са поместени в таблица XVII
№ R3 R4 R5 R6
XVII. 1 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-CH3
XVII.2 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-CI
XVII.3 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-OCH3
XVII. 4 3-SCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-CeHs
XVII.5 3-SOCH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-C6H5
XVII.6 3-SO2CH2CH2CH=CF2 4-H 5-H 6-C6H5
XVII.7 3-SCH2CH2CH=CF2 -CH=CH-CH=CH- 6-H
Примери на съединения с формула (XVIII) съгласно изобретението са поместени в таблица XVIII
№ R2 R3 R5 R6
XVIII. 1 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H -CH=CH-CH=CH-
XVIII.2 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H -CH=CH-CH=CH-
XVIII.3 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H -CH=CH-CH=CH-
XVIII.4 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H -CH=C(CI)CH=CH-
XVIII.5 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H -CH =C(CI)CH = CH-
XVIII.6 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H -CH =C(CI)CH=CH-
XVIII.7 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-H
XVIII.8 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-H
XVIII.9 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-H
XVIII. 10 2-SCH2CH2CH=CF2 3-CI 5-H 6-H
XVIII. 11 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-CI 5-H 6-H
XVIII. 12 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-CI 5-H 6-H
XVIII. 13 2-SCH2CH2CH=CF2 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-H
XVIII. 14 2-SCH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-CI
XVIII. 15 2-SOCH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-CI
XVIII. 16 2-SO2CH2CH2CH=CF2 3-H 5-H 6-CI
Примери на съединения с формула (XIX) съгласно изобретението са поместени в таблица XIX
R5
ТАБЛИЦА XIX
R4 R5
R6
XIX. 1
4-SCH2CH2CH-CF2 -СН=СН-СН=СН76
Примери на съединения с формула (XX) съгласно изобретението са поместени в таблица XX
R5
№ R3
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SO2CH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SO2CH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
XX.21 3-SCH2CH2CH=CF2
ТАБЛИЦА XX
R5 R6
5-Br 6-H
5-C-C3H5 6-H
5-C-C3H5 6-H
5-C6H5 6-CH3
5-СбН5 6-CH3
5-C6H5 6-CH3
5-C6H5 6-CN
5-C6H5 6-H
5-СбН5 6-H
5-(4-F-C6H4) 6-H
5-(4-F-C6H4) 6-H
5-CF2H 6-CH3
5-CF3 6-H
5-CF3 6-OC6H5
5-CH(CH3)2 6-H
5-CH=CH2 6-H
5-CH=CHCN 6-H
5-CHCHNO2 6-H
5-CH=NOCH3 6-CH3
5-CH2OCH 6-H
5-СН2СбН5 6-H
Η Μ Μ М И Н И X Μ Η Μ X Η Β Η 5
22 3-SOCH2CH2CH=CF2 Ь-СН2СбН5 6-Н
23 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CF3 6-Н
24 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH=CH2 6-Н
25 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH3 6-Н
26 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH2CH3 6-Н
27 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH3 6-Н
28 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2CH3 6-Н
29 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH2F 6-Н
30 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CH3 6-Н
31 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CN 6-СН3
32 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2CONH2 6-Н
33 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2N(CH3)2 6-СНз
34 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2NHCOCH3 6-Н
35 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH2CH3 6-Н
36 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH2CH3 6-Н
37 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OCH3 6-СНз
38 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2OH 6-Н
39 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CH2SO2C6H5 6-Н
40 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-CF2H
41 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-СН=СН2
42 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-CH2CH2F
43 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-CH2CN
44 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-CH2N(CH3)2
45 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-СН2ОН
46 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-СН3
47 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-CONH2
48 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-CONHCH3
49 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-CONHSO2CH3
50 3-sch2ch2ch=cf2 5-СН3 6-СООСН2СН3
Π H U Η Η η δί ί δί 5 ί η
51 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-COOCH3
52 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-H
53 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-H
54 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-H
55 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-NHCHO
56 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-NHCOCH3
57 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-NHCONH2
58 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 5-OCF2H
59 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-OCH2CF3
60 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-OCH2CH2F
61 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-OCOCH3
62 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-OSO2CH3
63 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-SO2NH2
64 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНз 6-SOCH3
65 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНС12 6-H
66 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СНО 6-CH3
67 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CI 6-H
68 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-CI 6-H
69 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CN 6-H
70 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CN 6-H
71 3-SCH2CH2CH=CF2 5-СОСНз 6-H
72 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CON(CH3)2 6-H
73 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CONH2 6-H
74 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2C6H5 6-H
75 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-CONHCH2CH2CH=CF2 6-H
76 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHCHa 6-H
77 3-SCH2CH2CH=CF2 5-CONHSO2CH3 6-CH3
78 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2CH=CF2 6-H
79 3-SCH2CH2CH=CF2 5-COOCH2CH2F 6-H
100
101
102
103
104
105
106
107
108
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SO2CH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SO2CH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SOCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
3-SCH2CH2CH=CF2
5-COOCH2CH3
5-СООСНз
5-COOCH3
5-СООН
5-COOH
5-F
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
5-H
6-H
6-CH3
6-H
6-H
6-H
6-H
6-(1-CH3-cC3H4)
6-(4-F-C6H4)
6-(4-F-C6H4)
6-Br
6-C(CH3)3
6-C-C3H5
6-C-C5H9
6-OCH б-СеНб
6-C6H5
6-CF3
6-CF3
6-СН(СНз)2
6-CH=CHCN
6-CH=CHNO2
6-CH=NOCH3
6-CH2(4-CF3-CeH4)
6-CH2C=CH
6-CH2C6H5
6-CH2CeH5
6-CH2CF3
6-CH2CH=CH2
6-CH2CH2CH2CH3
Η М И И Η Η Μ Η Μ м Η 5
109 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2CH2CH3
110 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-СН2СНз
111 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2CONH2
112 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2NHCOCH3
113 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2OCH2CH3
114 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2OCH3
115 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CH2SO2C6H5
116 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-СНз
117 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-СНз
118 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-СНз
119 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CHO
120 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CI
121 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CI
122 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CN
123 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COCH3
124 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CON(CH3)2
125 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-CON(CH3)C2H5
126 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CONHCH2C6H5
127 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CONHCH2CH2CH=CF2
128 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-CONHCH2CH2CH3
129 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-СООСбН5
130 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOCH2CH2CH=CF2
131 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOCH2CH2F
132 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOCH3
133 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-СООСНз
134 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOH
135 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-COOH
136 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-F
137 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-H
Η Η δ Μ Η М Гх Μ Н х х Й ? M M u
138 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCH2CH3
139 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCH2CH3
140 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOC2H5
141 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOC6H5
142 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOCF3
143 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOCH3
144 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCOOCH3
145 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCSCH2CH3
146 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHCSNHCH2CH3
147 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NHSO2CH3
148 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-NO2
149 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OC4H9
150 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OC5H11
151 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OC6H5
152 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OC6H5
153 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCF2CF2H
154 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCF3
155 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCF3
156 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH(CH3)C2H5
157 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2(4-CI-C6H4)
158 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2(4-CI-C6H4)
159 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2C6H5
160 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CCI=CH2
161 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH=CCI2
162 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH=CH2
153 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH=CH2
164 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-OCH2CH2CH3
165 3-SCH2CH2CH=CF2 5-H 6-ОСН2СН2СООСНз
166 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-H 6-ОСН2СН2СООСНз
167 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
168 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
169 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
170 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
171 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-Η
172 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
173 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
174 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
175 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-Η
176 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
177 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-Η
178 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
179 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
180 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
181 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-Η
182 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
183 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
184 3-SCH2CH2CH=CF2 5-Η
185 3-SCH2CH2CH=CF2 5-ΝΗ2
6-OCH2CH2CH=CF2
6-OCH2CH3
6-OCH2COOH
6-OCH3
6-OCH3
6-OCOC2H5
6-OCOC6H5
6-OH
6-OH
6-SCF3
6-SCF3
6-SCH2CH2CH3
6-SCH2CH2CH=CF2
6-SCH3
6-SCH3
6-SO2NHCH3
6-SOCF3
6-SOCH2CH2CH=CF2
6-CH3
6-C6H5
6-H
6-H
6-CH3
6-C6H5
6-H
6-CH3
6-H
6-CH3
6-H
186
3-SO2CH2CH2CH=CF2
5-NHCH2CH3
187 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCH2CH3
188 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCHO
189 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCF3
190 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCH3
191 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOCH3
192 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCONH2
193 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NHCOOCH3
194 3-SCH2CH2CH=CF2
5-NHSO2CH3
195 3-SCH2CH2CH=CF2
5-NMe2
XX. 196 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-NO2 б-СбНб
XX. 197 3-SCH2CH2CH=CF2 5-NO2 6-H
ХХ.198 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OC6Hs 6-H
XX. 199 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OC6H5 6-H
XX. 200 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OC6Hs 6-NHCOCH3
ХХ.201 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2CF2H 6-CH3
ХХ.202 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF2H 6-H
XX. 203 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCF3 6-H
ХХ.204 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCFg 6-H
XX. 205 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH(CH3)2 6-H
XX. 206 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCH(CH3)C2H5 6-H
ХХ.207 3-SCH2CH2CH=CF2 5-ОСН2(4-С1-СбН4) 6-H
XX. 208 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2(4-CI-C6H4) 6-H
XX. 209 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2C6Hs 6-H
ХХ.210 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CCI=CH2 6-H
ХХ.211 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CF3 6-H
ХХ.212 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH=CH2 6-H
ХХ.213 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2COOCH3 6-CH3
ХХ.214 3-SCH2CH2CH=CF2 5-схзн2сн2соосн3 6-H
ХХ.215 3-SO2CH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2COOCH3 6-H
ХХ.216 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2CH=CF2 6-H
ХХ.217 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH2F 6-CH3
ХХ.218 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2CH3 6-H
ХХ.219 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2COOCH3 6-H
ХХ.220 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH2COOH 6-H
XX. 221 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCH3 6-H
ХХ.222 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOC2H5 6-H
ХХ.223 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-OCOC6Hs 6-H
ХХ.224 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OCOCH3 6-CH3
XX. 225 3-SOCH2C'H2CH=CF2 5-ОН 6-CeH5
XX. 226 3-SCH2CH2CH=CF2 5-ОН 6-CH3
ХХ.227 3-SCH2CH2CH=CF2 5-ОН 6-H
ХХ.228 3-SCH2CH2CH=CF2 5-OSO2CH3 6-H
ХХ.229 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCF3 6-H
XX. 230 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCF3 6-H
ХХ.231 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2 6-H
ХХ.232 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH3 6-H
XX, 233 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH2CH2CH=CF2 6-H
XX. 234 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SCH3 6-H
ХХ.235 3-SOCH2CH2CH=CF2 5-SCH3 6-H
XX. 236 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NH2 6-CH3
XX. 237 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SO2NHCH3 6-H
XX. 238 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCF3 6-H
XX. 239 3-SCH2CH2CH=CF2 5-SOCH3 6-CH3
XX. 240 3-СНз 5-CH3 6-SCH2CH2CH=CF2
XX. 241 3-СНз 5-H 6-SCH2CH2CH=CF2
ХХ.242 3-СНз 5-OC4H9 6-SO2CH2CH2CH=CF2
ХХ.243 3-СНз 5-SCH2CH2CH=CF2 6-CH3
XX. 244 3-СНз 5-SCH2CH2CH=CF2 6-H
XX. 245 3-Н 5-CH3 6-SCH2CH2CH=CF2
XX. 246 3-Н 5-H 6-SCH2CH2CH=CF2
XX. 247 3-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
ХХ.248 3-Н 5-SCH2CH2CH=CF2
XX. 249 3-Н 5-SOCH2CH2CH=CF2
XX. 250 3-Н 5-SO2CH2CH2CH=CF2
ХХ.251 3-SCH2CH2CH=CF2 -(CH2CH2CH2CH2)-
XX. 252 3-SOCH2CH2CH=CF2 -(CH2CH2CH2CH2)-
XX. 253 3-SO2CH2CH2CH=CF2 -(CH2CH2CH2CH2)-
Примери на съединения с формула (XXI) съгласно изобретението са поместени в таблица XXI № R3
ТАБЛИЦА XXI
R4
R6
XXI. 1 2-SCH2CH2CH=CF2 4-Н
Съединенията с формула (I), в която η е 0, могат да се получат по различни методи.
Те могат да се получат, например, чрез взаимодействие на съответното тиолово съединение с формула (XXIII) и подходящо дифлуоробут-1-ен алкилиращо средство с формула (XXIV), в която L означава лесно отцепваща се група. Това взаимодействие за предпочитане се провежда в присъствие на слаба основа като алкалнометален карбонат, например натриев или калиев карбонат, в инертен разтворител, при температура от 0°С до 200°С. Удобно взаимодействието може да се проведе при температура под обратен хладник на подходящ инертен разтворител, например ацетон, който има температура на кипене в тази граница.
Във формула (XXIV) отцепващата се група L за предпочитане е халоген или естер на сулфонова киселина с формула OSO2Rb както е показано при формула (XXV), в която Rb означава С^алкилна група или фенилна група, в даден случай заместена с С^алкилна група. По-специално L е бром, както е показано във формула (XXVI).
Сулфоновият естер с формула (XXV) може да се получи чрез взаимодействие на 1,4-дибромо-1,1,2трифлуоробутан със сребърна сол на предпочетената сулфонова киселина и дебромофлуориране на полученото междинно съединение 4-толуенсулфонатен естер.
Съгласно PCT/GB94/01570 е описан метод за получаване на съединение с формула (XXVI), а именно 4бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен, при който бромоводород взаимодейства с търговски достъпен 4-бромо-1,1,2трифлуоробут-1-ен в инертен разтворител до получаване на
1,4-дибромо-1,1,2-трифлуоробутан. Това междинно съединение след това може да взаимодейства с дебромофлуориращо средство в подходящ разтворител, например ацетон или вода, като се получава съединение с формула (XXVI).
За специалистите от областта е ясно, че съединенията с формула (XXIII) могат да съществуват в тавтомерно равновесие между еквивалентите меркапто-и тионформи. Заради удобство тези съединения в описанието се споменават като меркаптоформа, ако не е посочено друго.
Съединенията с формула (XXIII) са търговски достъпни или могат да се получат от търговски достъпни изходни продукти,добре известни на специалистите.
Алтернативно, съединенията с формула (I) мсгат да се получат чрез взаимодействие на съответното съединение с
формула (XXVII), в която L е също лесно отцепваща се група с
меркаптосъединение с формула (XXVIII) при условията на
кондензация,добре известни в областта за такива реакции на
заместване. За предпочитане L означава халоген или нитрогрупа. Удобно взаимодействието може да се проведе, като се използва двуфазна система разтворители като вода/дихлорметан, в присъствие на фазопренасящ катализатор, например тетра-норм-бутиламониев бромид, при стайна температура под азотна атмосфера.
Меркаптосъединението с формула (XXVIII) удобно взаимодейства под форма на S-ацетил или негова изотиурониева хидрогенбромидна сол, което съединение се хидролизира лесно до меркаптосъединение с формула (XXVIII).
Съединението с формула (I) може също да се получи от съответното аминосъединение с формула (XXIX), което се диазотира, например с алкилнитрит като трет.бутилнитрит, в присъствие на дисулфид с формула (XXX), в подходящ разтворител като дихлорометан или ацетонитрил.
Съединенията с формула (I), в която η е 1 или 2, могат да се получат чрез окисляване на съответното подходящо съединение с формула (I), в която η е 0, като се използват обичайни методи, например чрез взаимодействие с подходящо окисляващо средство в инертен органичен разтворител. Изобщо, окисляване на съединение с формула (I) с един еквивалент подходящо окисляващо средство осигурява съответното съединение, при което η е 1, а окисляване, при което се използват два еквивалента окисляващо средство, осигуряват съответното съединение, при което п е 2. Подходящи окисляващи средства са органични и неорганични пероксиди като пероксикарбоксилни киселини или техни соли, например метахлоропербензоена киселина, бензоена киселина, магнезиев монопероксифталова киселина или калиев пероксимоносулфат.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаване на съединения с формула (I), в която η е 1 или 2, който се състои в окисляване на съответното заместено съединение с формула (I),в която η е 0.
Както и съединенията с формула (I),получени от съответните заместени съединения с формула (XXIII), (XXVII) или (XXIX), ясно е, че следваща трансформация на функционална група може да се извърши,като се иползват известни химически реакции за извършване на желано заместване в пръстена. Примери за такива трансформации на функционална група са редукция на нитрогрупи до аминогрупи, халогениране, например хлориране, хидролиза на естер до киселина, окисляване на аллкохол до киселина, получаване на соли.
Различни други предпочитани предимства и изпълнения на настоящото изобретение ще бъдат описани в подробности в следващите примери за илюстрация, в които процентите са тегловни и са използвани следните абревиатури: ГХ = газова хроматография, ЯМР = ядрено магнитен резонанс, s = синглет, dd = двоен дублет, t = триплет, q = квартет, m = мултиплет, br = широк, М = мол, тМ = милимол, CDCI3 = деутерохлороформ. Химическото отместване (δ) се измерва в части на милион от тетраметилсилан. CDCI3 се изполва като разтворител за ЯМР спектър, ако не е посочено друго. М+ = молекулен йон, определен чрез масспектроскопия, FAB = бомбардиране с високоскоростни частици, ТСХ = тънкослойна хроматография.
Синтезата на редица междинни съединения, които се използват за получаване на съединения съгласно изобретението,е дадена по-долу. Някои от тези съединения са известни в областта.
ПОЛУЧАВАНЕ 1
Получаване в три етапа на 4-бромо-4,4-дифлуоро бутил метан сулфонат
Етап 1: 4-бромо-4,4-дифлуоробутанова киселина
Към разбъркван разтвор на акрилова киселина (1,44 д) и ацетонитрил (80 cm3) се прибавя натриев дитионит (4,18 д), натриев хидрогенкарбонат (2,01 д), вода (20 cm3) и накрая дибромодифлуорометан (5 cm3). Двуфазната смес се разбърква при стайна температура с неорганични соли при постепенно разтваряне. ГХ анализ след 4 часа показва пълно изразходване на акриловата киселина. Водната фаза се насища с твърд натриев хлорид. Органичната фаза се отделя, суши се върху магнезиев сулфат, филтрира и изпарява под намалено налягане;като се получава бледожълто масло с малко количество бяло твърдо вещество. Тази смес се разбърква с етилацетат, филтрира се и разтворителят се изпарява под намалено налягане?като се получава бледожълто масло (2,54 д). 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,45 (2Н, t), 2,65 (2Н, m).
Етап 2: 4-бромо-4,4-дифлуоробутанол
Под атмосфера от азот разтвор на литиевоалуминиев хидрид в диетилов етер (5 cm3, 5 mM) се охлажда до 0°С. При поддържане на тази температура, на капки, при разбъркване се прибавя 4-бромо-4,4дифлуоробутанова киселина (1 д), разтварена в сух диетилов етер (5 cm3). След един час при 0°С към реакционната смес предпазливо се прибавя 2М солна киселина. Органичната фаза се отделя, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над магнезиев сулфат, филтрира и изпарява под намалено налягане, като се получава безцветно масло (0,57 д). 1Н-ЯМР: δ 1,82-1,96 (2Н, т), 2,40-2,60 (2Н, т), 3,74 (2Н, t).
Етап 3: 4-бромо-4,4-дифлуоробутилметансулфонат Разбъркван разтвор на 4-бромо-4,4дифлуоробутанол (0,57 д) в сух диетилов етер (5ст3) се охлажда до 0°С. Като се поддържа тази температура, се прибавя триетиламин (1,75 cm3). След десет минути се прибавя метансулфонилхлорид (0,3 cm3) и сместа се разбърква още един час при 0°С. Реакционната смес се иззлива в 2М солна киселина (2 cm3) и диетилов етер (20 cm3). Органичната фаза се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, след това се пропуска през слой силикагел,като се елуира с още диетилов етер.
Диетилетерните фракции се изпаряват под намалено налягане, като се получава слабожълто масло (0,705 д). 1Н-ЯМР : δ 2,04-2,18 (2Н, т),2,46-2,64 (2Н, т),3,04 (ЗН, s), 4,32 (2Н, t).
ПОЛУЧАВАНЕ 2
Получаване в три етапа на 4,4-дифлуоробут-Зенилов естер на 4-метилбензенсулфонова киселина от търговски достъпен 4-бромо-1,1,2-трифлуоробут-1-ен
Етап 1: Получаване на 1,4-дибромо-1,1,2трифлуоробутан
4-бромо-1,1,2-трифлуоробут-1-ен (Fluorochem Ltd.) (240 g) се промива с вода (300 cm3) и след това с.воден разтвор на натриев хлорид (300 cm3) и се суши (MgSO4) преди употреба. На една порция се прибавя бензоилпероксид (около 0,7 д) и след това през сместа се барботира газ бромоводород с такава скорост, че температурата на реакционната смес да се поддържа при 30-40°С. След два часа ГХ анализ на проба от реакционната смес показва, че е останало малко количество изходен продукт. Реакционната смес се промива с вода (300 cm3), след това с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това отново с вода (300 cm3), суши се (MgSO4) и се филтира като се получава бледожълто масло (296,7 д) идентифицирано като
1,4-дибромо-1,1,2-трифлуоробутан. ГХ анализ на продукта показва, че той е с чистота 98%. 1Н-ЯМР : δ 2,38 (2Н, т), 3,57 (2Н, т), 4,90 (1Н, т).
Етап 2: Получаване на 4-бромо-3,4,4-трифлуоро бутил 4-метил-бензенсулфонат
Продуктът от етап 1 (1 д) се прибавя на капки към разбърквана суспензия от сребърен тозилат (1,03 д) в ацетонитрил (10 cm3) при стайна температура, защитена от светлината. Реакционната смес след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 часа, след което ГХ анализ показва пълно изразходване на изходния продукт. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и утайката се филтрира и промива с етилацетат. Филтратът и етилацетатните промивки се обединяват и се промиват с вода и водният слой се екстрахира с етилацетат. Обединените етилацетатни слоеве се промиват с вода и воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане,като се получава кафяво масло (1,21 д). ГХ анализ показва, че този продукт е с > 99% чистота. 1Н-ЯМР : δ 2,20 (2Н, т), 2,46 (ЗН,
s), 4,19 (2Н, т), 4,74 (1 Н, т), 7,38 (2Н, d), 7,80 (2Н, d).
Етап 3: Получаване на 4,4-дифлуоробут-З-енил 4-метилбензенсулфонат
Към разбърквана суспензия от прахообразен цинк (1,41 д) и йод (един кристал, каталитичен) в метанол (3 cm3) се прибавя разтвор на 4-бромо-3,4,4-дифлуоробутил ртолилсулфонат (0,71 д) в метанол (2 cm3). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 1/2 часа, след което ГХ анализ показва пълно изразходване на изходния продукт. Органичната фаза се отпипетирва от цинковата суспезия и цинкът се промива с 3 порции етилацетат. Обединените етилацетатни порции се промиват с 2М солна киселина, сушат се върху магнезиев сулфат и се изпаряват под намалено налягане,като се получава кафява течност (0,47 д). ГХ анализ показва, че този продукт е с чистота > 99%. 1Н-ЯМР: δ 2,35 (2Н, т), 2,46 (ЗН, s), 4,01 (2Н, т), 4,15 (1Н, т), 7,38 (2Н, d), 7,79 (2Н, d).
ПОЛУЧАВАНЕ 3
Получаване на 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен от
1,4-дибромо-1,1,2-трифлуоробутан
Цинков прах (0,88 д) се прибавя кам разбъркван разтвор на 1,4-дибромо-1,1,2-трифлуоробутан (1,38 д) в ацетон (6 cm3),съдържащ вода (1 капка), под атмосфера от азот. След 45 минути ГХ анализ показва, че голяма част от изходния продукт е била изразходвана. Сместа след това се прибавя към повече цинков прах (3 д) в ацетон,съдържащ следи от вода, който е предварително нагрят до 55°С. След още 20 минути при тази температура ГХ анализ показва, че всичкият изходен продукт е изразходван, което показва, че реакцията на дебромофлуориране е започнала. Към реакционната смес след това се прибавя още изходен продукт (12,34 д) за период от 75 минути,като температурата на реакционната смес се подържа при 55°С. Нагряването след това продължава още 95 минути. ГХ анализ на проба показва, че около 3% от изходното дибромосъединение остава непроменено. Прибавя се още цинков прах (0,16 д) и нагряването продължава докато ГХ анализ покаже, че всичкият изходен продукт е изразходван. Ацетоновият разтвор се декантира от цинковия остатък, като се получава разтвор на 4-бромо-1,1 -дифлуоробут-1 -ен,подходящ за използване в следващи химически реакции.
ПОЛУЧАВАНЕ 4
Получаване на 4,4-дифлуоробут-З-енилтиоацетат Калиев тиоацетат (1,98 д), 4-бромо-1,1дифлуоробут-1-ен (3,0 д) и тетра-норм-бутиламониев бромид (0,3 д, катализатор) се разбъркват при стайна температура под азот в продължение на 5 часа и се съхраняват 18 часа. Сместа се дестилира,като се използва Kugelrohr апаратни се получава 4,4-дифлуоробут-З-енилтиоацетат като безцветна течност (1,12 д). 1Н-ЯМР: δ 2,25 (2Н, т), 2,30 (ЗН, s), 2,90 (2Н, t), 4,20 (1 Н, т), (т. на кипене 115°С при 120 mmHg).
ПОЛУЧАВАНЕ 5
Получаване на 4,4-дифлуоробут-Зенилизотиурониева 4-метил-бензенсулфонатна сол Тиокарбамид (0,29 д) и 4,4-дифлуоробут-З-енил 4метилбензенсулфонат (1 д) се нагряват заедно под обратен хладник в етанол (20 cm3) в продължение на 24 часа.
Реакционната смес се охлажда и разтворителят се изпарява под намалено налягане,като се получава масло, което бавно кристализира. Обработването с хексан води до получаване на (4,4-дифлуоробут-3-енил)тиокарбамид като неговата 4-метил бензенсулфонатна сол (1,14 g). MH+(FAB) = 167, 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,48 (ЗН, s), 2,46-2,58 (2Н, m), 3,42 (2Н, t), 4,66-
4,84 (1 Н, m), 7,32 (2H, d), 7,68 (2H, d), 9,10-9,40 (ЗН, br).
ПОЛУЧАВАНЕ 6
Получаване на 4,4-дифлуоробут-З-енилизотиурониев хидробромид
Тиокарбамид (18,5 д) се прибавя към разтвор на 4бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен (41,5 д) в етанол (150 cm3) и се нагрява под обратен хладник при разбъркване в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изпарява под намалено налягане. Полученият восъкообразен твърд продукт се промива с диетилов етер, филтрира, промива се с още диетилов етер и се изсмуква до сухо,като се получава желаният продукт като безцветно твърдо вещество (57 д). МН+=167. 1Н-ЯМР (DMSOde): δ 2,20 (2Н, m), 3,20 (2Н, t), 4,50 (1Н, m), 8,95 (4H, широк сигнал).
N-метилното производно на горното междинно съединение се получава по горната процедура, но като се използва N-метилтиокарбамид вместо тиокарбамид. Той има МН+=181. ^-ЯМР (DMS-d6): δ 2,45-2,55 (2Н, m),3,0-3,05 (ЗН, d), 3,4-3,5 (2Н, t), 4,30-4,45 (1 Н, m). Т.на топене 74-77,2°С.
ПОЛУЧАВАНЕ 7
Получаване на бис-(4,4-дифлуоробут-3енил)дисулфид
Разтвор на натриев дисулфид ,предварително получен от натриев сулфиднонахидрат (53 д) и сяра (7,0 д) в етанол (250 ст3);се прибавя към 1-бромо-4,4-дифлуоробут-3ен (50 д) в етанол (100 cm3). Сместа се нагрява постепенно и се разбърква под обратен хладник в продължение на 2 часа, след това се охлажда и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се екстрахира с диетилов етер, органичната фаза се филтрира, за да се отстрани натриевиягбромид и етерът се изпарява под намалено налягане,като се получава течност, която се дестилира при 16 mm Hg, т. на кипене 120°С,като се получава бис-(4,4,-дифлуоробут-3-енил)дисулфид (24 д) като безцветна течност.
ПРИМЕР 11.1
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)фуран (Съединение 11.1)
Бутиллитий (6,5 cm3, 2,5 М в етер) се прибавя на капки при разбъркване към разтвор от фуран (1 д) в диетилов етер (40 cm3). След 90 минути реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 минути и след това се охлажда до стайна температура. На порции, при рабъркване се прибавя прахообрана сяра (0,48 д). След 2 часа се прибавя 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен (3,0 д) и рабъркването продължава при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакцията се спира с вода и продуктът се екстрахира в диетилов етер. Обединените органични екстракти се сушат, филтрират и изпаряват,като се получава тъмнокафява течност.След хроматографиране върху силициев диоксид (елуент смес от хексан-диетилов етер) се получава съединение 11.1 (0,965 g). 1Н-ЯМР: δ 2,2-2,3 (2Н, m),
2,7-2,8 (2Н, t), 4,15-4,35 (1Н, m), 6,4 (1 Н, dd), 6,53 (1Η, d),
7,5 (1 Н, d) (масло).
ПРИМЕР II.2
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5метилфуран (съединение II.4)
Бутиллитий (5,4 cm3, 2,5 М в етер) се прибавя на капки при разбъркване към разтвор от фуран (1 д) в диетилов етер (40 cm3). След 90 минути реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 минути и след това се охлажда до стайна температура. На порции, при разбъркване се прибавя прахообрана сяра (0,38 д). След 2 часа се прибавя 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен (2,05 д) и разбъркването продължава при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакцията се спира с вода и продуктът се екстрахира в диетилов етер. Обединените органични екстракти се сушат, филтрират и изпаряват7като се получава тъмно кафява течност.След хроматографиране върху силициев диоксид (елуент смес от хексан-етер) се получава съединение II.4 (1,25 д). 1Н-ЯМР: δ 2,2-2,3 (2Н, т), 2,3 (ЗН, s), 2,7-2,77 (2Н, t), 4,16-4,34 (1 Н, t), 5,97 (1 Н, т), 6,43 (1 Н, d) (масло).
ПРИМИР II.3
Получаване на 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-2метилфуран (съединение II.7)
Ратвор>съдържащ 2-метил-З-фурантиол (2,0 д), 4бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен (3,24 д) и калиев карбонат (2,48 д) в ацетон (50 ст3)^се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа и след това се оставя да стои 18 часа.
Реакцията се прекъсва с вода и продуктът се екстрахира в диетилов етер. Обединените органични екстракти се сушат, филтрират и изпаряват. След хроматографиране върху силициев диоксид (елуент 10% етер в хексан) се получава съединение II.7 (2,338 д). М+=204. Ή-ЯМР: δ 2,1-2,25 (2Н, m), 2,35 (ЗН, s), 2,65 (2Н, t), 4,1-4,3 (1 Н, m), 6,3 (1 H, d), 7,3 (1 Η, d) (масло).
ПРИМЕР II.4
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил) фуран (съединение II.2)
3-хлоропербензоена киселина (0,54 g от 50 тегловни % твърдо вещество, 1,58М) се прибавя на порции към ратвор на съединение 11.1 (0,30 д) в дихлорметан (5 cm3) при охлаждане с ледена баня. След разбъркване в продължение на 4 часа реакционната смес се разпределя между етилацетат и 2М разтвор на натриев хидроксид. Органичният слой се отделя, промива се с още 2М на разтвор на натриев хидроксид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира и изпарява;като се получава съединение II.2 (0,210 д). 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,5 (2Н, m), 3,1-3,4 2Н, т), 4,15-4,35 (1 Н, т), 6,5 (1 Н, dd), 7,0 (1Н, d), 7,7 (1 Н, d) (масло).
По горната процедура се получават и следните съединения съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-З-е нил сулфон ил )фуран (съединение II.3), 1Н-ЯМР: δ 2,4-2,55 (2Н, т), 3,25-3,3 (2Н, t),
4,1-4,3 (1 Н, т), 6,6 (1Н, dd), 7,23 (1 Н, d), 7,67 (1Н, d) (масло), от съединение 11.1, като се използва 2,1 еквивалента окислител.
(ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-е нилсул фон ил )-5-метил фуран (съединение 11.5), 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,45 (5Н, m), 3,0-3,15 и 3,33,4 (общо 2Н, т), 4,24-4,3 (1 Н, т), 6,1 (1 Н, d), 6,85 (1 Н, d) (масло), от съединение II.4 ,като се използва 1 еквивалент окислител.
(iii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-метилфуран (съединение II.6), 1Н-ЯМР: δ 2,4-2,55 (5Н, т), 3,2-3,28 (2Н, t),
4,15-4,3 (1 Н, т), 6,2 (1 Н, d), 7,1 (1 Н, d) (масло), от съединение II.4, като се използва 2,1 еквивалента окислител.
(iv) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилсул фин ил )-2-метил фуран (съединение Ή.8), 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,45 (5Н, m), 2,8-2,9 и 3,1-
3,2 (общо 2Н, т), 4,2-4,35 (1 Н, т), 6,66 (1Н, d), 7,4(1 Н, d), от съединение II.4 като се използва 1 еквивалент окислител.
(v) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-2-метилфуран (съединение II.9), 1Н-ЯМР: δ 2,42-2,52 (2Н, т), 2,6 (ЗН, s),
3,2-3,28 (2Н, t), 4,1-4,23 (1 Н, т), 6,6 (1 Н, d), 7,36 (1 Н, d), от съединение II.4, като се използва 2,1 еквивалента окислител.
ПРИМЕР III. 1
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио) тиофен (съединение III. 1)
Разтвор^съдържащ 2-меркаптотиофен (10 д), 4бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен (15,47 д) и калиев карбонат (11,87 д) в ацетон (250 сгп3);се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа и след това се оставя да стои 18 часа. Реакцията се прекъсва с вода и сместа се екстрахира няколко пъти с диетилов етер. Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтрират и иззпаряват,като се получава кехлибарено масло. След хроматографиране върху силициев диоксид (елуент 5% етер в хексан) се получава съединение 111.1 (9,5 д), М+=206, ^.ЯМР: δ 2,2-2,4 (2Н, т),
2,8 (2H,t), 4,1-4,3 (1 H, m), 6,95-7,0 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 7,35 (1 H, d) (масло).
По горната процедура се получава и следващото съединение съгласно изобратението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)бензо[Ь] тиофен (съединение 111.10), ’Η-ЯМР: δ 2,2-2,3 (2Н, m), 2,7-2,8 (2Н, t),
4,15-4,35 (1 Н, т), 6,4 (1 Н, dd), 6,53 (1 Н, d), 7,5 (1 Н, d) от бензтиофен.
ПРИМЕР III.2
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5формилтиофен (съединение III.4)
Съединение III. 1 (1,0 g) се прибавя бавно към разтвор,съдържащ диметилформамид (0,48 cm3) и фосфорилхлорид (0,56 cm3). Реакционната смес се нагрява при 100°С в продължение на 2 часа, охлажда се на ледена баня и след това се неутрализира с 2М ратвор на NaOH. Водният ратвор се екстрахира двукратно с диетилов етер и обединените органични слоеве се промиват с вода и разтвор на NaHCO3. Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтрират и изпаряват,като се получава тъмна течност. След филтриране през силциев диоксид (елуент 20% диетилов етер в хексан) се получава съединение III.4 (0,91 g), М+=234, 1Н-ЯМР: δ 2,4 (2Н, т), 3,0 (2Н, t), 4,2-4,4 (1Н, т), 7,1 (1 Н, d), 7,7 (1 Н, d), 9,8 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР III.3
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5хидроксиметилтиофен (съединение III.5)
Натриев борохидрид (0,065 д) се прибавя към разтвор на съединение III.4 (0,75 g) в етанол (21 cm3) и вода
100 (9 cm3). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, прибавя се 2М солна киселина и след това се рапределя между вода и диетилов етер. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява7като се получава зеленикав ратвор. След хроматографиране върху силициев диоксид (елуент 20% етилацетат в хексан) се получава съединение III.5 (0,44 g). М+=236. 1Н-ЯМР: δ 1,8-2,0 (1Н, br s), 2,3 (2Н, m), 2,8 (2Н, t), 4,1-4,3 (1Н, m), 4,8 (2Н, s), 6,8 (1 Н, d), 7,0 (1 H, d) (масло).
ПРИМЕР III.4
Получаване на (Е)- и (Z)- 2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-5-хидроксиминотиофен (съединение III.6 и съединение III.7)
Хидроксиламин хидрохлорид (0,9 д) и натриев хидрогенкарбонат (1,09 д) се раззбъркват заедно в етанол (15 cm3) и вода (15 cm3) в продължение на 5 минути. Прибавя се съединение III.4 (3 g) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се оставя да стои в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разпределя между вода и диетилов етер. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява? като се получава кехлибарена течност (3,4 д). След хроматографиране върху силициев диоксид (елуент 20% етилацетат в хексан) се получава съединение III.6 (1,5 g) и съединение III.7 (1,3 g), М+= 249. 1Н-ЯМР: δ 2,25-2,35 (2Н, т), 2,85 (2Н, t), 4,14-4,35 (1 Н, т), 7,05 (2Н, т), 7,52 (1 Н, br s), 8,18 (1 Н, s) (масло) и М+=249, δ 2,25-2,38 (2Н, т), 2,852,95 (2Н, t), 4,18-4,35 (1Н, т), 7,08 (1 Н, d), 7,25 (1Н, d), 7,64
101 (1 H, s) (масло).
ПРИМЕР III.5
Получаване на 5-циано-2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)тиофен (съединение III.8)
1, Г-карбонилдиимидазол (0,326 д) се прибавя към разтвор на съединение III.6 (0,5 g) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути, след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа и се оставя да стои в продължение на 18 часа. Прибавя се още еквивалент 1,1 '-карбонилдиимидазол и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се филтрира през целит и след това се изпарява^като се получава съединение
III.8 (0,28 g). 1Н-ЯМР: δ 2,27-2,38 (2Н, m), 2,94 (2Н, t), 4,15-
4,33 (1 Н, m), 7,05 (1 H, d), 7,5 (1 H, d) (масло).
ПРИМЕР III.6
Получаване на 5-ацетил-2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)тиофен (съединение III.9)
Разтвор на метилмагнезиевбромид (1,3 cm3, ЗМ разтвор в диетилов етер, 3 екв.) се прибавя бавно към ратвор на съединение III.8 (0,3 g) в тетрахидрофуран (10 cm3). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа и след това разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между раззтвор на амониев хидроксид и хлороформ. Органичният слой се промива с вода, суши се над Na2SO4 и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид (елуент 10% етилацетат в хексан),като се получава съединение III.9 (0,16
g). 1Н-ЯМР: δ 2,30-2,40 (2Н, m), 2,50 (ЗН, s), 2,97 (2Н, t),
102
4,15-4,33 (1 H, m), 7,04 (1 Η, d), 7,55 (1Η, d) (масло).
ПРИМЕР III.7
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил) тиофен (съединение III.2)
Съединение III. 1 (0,50 g) се разбърква при стайна температура в дихлорометан (5 cm3) и се прибавя 3-хлоропербензоена киселина (0,834 g от 50 тегловни% твърдо вещество, 1 екв.). След като ТСХ покаже изконсумиране на изходния продукт, към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира в дихлорметан. Органичната фаза се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране посредством изпаряване под намалено налягане се получава течност (0,584 д), която се пречиства чрез хроматография върху силикагел,като се използва 20% етилацетат в хексан и след това диетилов етер; като се елуира съединение III.2 (0,29 g). 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,55 (2Н, m), 2,9-3,2 (2Н, m), 4,2-4,5 (1 Н, m), 7,15 (1H, m), 7,5 (1 H, m), 7,7 (1 H, m) (масло).
По горната процедура се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)тиофен (съединение III.3). 1Н-ЯМР: δ 2,4-2,6 (2Н, m), 3,2-3,4 (2Н, t),
4.1- 4,3 (1 Н, т), 7,15 (1 Н, dd), 7,7-7,8 (1Н, т) (масло) от съединение III. 1,като се използват 2 еквивалента окислител.
(ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсул фин ил)бензо[Ь] тиофен (съединение 111.11). 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,4 (2Н, m), 3,0-3,2 (2Н, т),
4.2- 4,4 (1 Н, т), 7,45 (2Н, т), 7,9 (2Н, т), 7,75 (1 Н, s) от
103 съединение III.10,като се използва един еквивалент окислител.
(iii) 2-(4,4-Дифлуоробут-3-енилсулфонил)бензо[Ь]тиофен (съединение 111.12). 1Н-ЯМР: δ 2,5 (2Н, т), 3,3 (2Н, t), 4,2-4,35 (1 Н, т), 7,5 (2Н, т), 7,9 (ЗН, т) от съединение III. 10, като се използват два еквивалента окислител.
ПРИМЕР IV.1
Получаване на етил 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)З-метилизоксазол-4-карбоксилат (съединение IV.8)
Разтвор на 4,4-дифлуоробут-З-енилтиоацетат (2 д) в 50%-ен разтвор на натриев хидроксид (6,7 cm3) се разбърква енергично в продължение на 30 минути. Прибавя се разтвор на етил 5-хлоро-4-метилизоксазол (2,2 д) в дихлорметан (12 cm3) и след това тетра-норм-бутиламонием бромид (катализатор) и реакционната смес се разбърква при стайна температура под азот. След три часа слоевете се разделят и органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), филтрира и изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разбърква с амоняк с плътност 0,88.? като се получават кристали. Кристалите се изолират чрез филтриране,като се получава съединение IV.8 (2,87 g). ’НЯМР: δ 1,35 (ЗН, t), 2,45 (ЗН, s), 2,50 (2Н, т), 3,20 (2Н, t),
4,25 (1 Н, т), 4,30 (2Н, q) (т.т. 41-42°С).
ПРИМЕР IV.2
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3метилизоксазол-4-карбоксилна киселина (съединение IV.9)
Разтвор на съединение IV.8 (0,5 д) в изопропанол (5 cm3) и 2М NaOH (1 cm3) се разбърква в продължение на 3 часа. Сместа след това се излива във вода и се промива с
104 етилацетат. Водният слой след това се подкислява с 2М HCI и продуктът се екстрахира в етилацетат. Този екстракт се суши (MgSO4), филтрира и изпарява под намалено налягане,като се получава съединение IV.9 (0,16 д). М+=249. 1Н-ЯМР: δ 2,45 (ЗН, s), 2,50 (2Н, т), 3,20 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), (т.т. 132133°С).
ПРИМЕР IV.3
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3метилизоксазол-4-карбоксамид (съединение IV.7)
Триетиламин (0,33 cm3) и етилхлороформиат (0,24 cm3) се прибавя към съединение IV.9 (0,56 д) в дихлорметан (15 cm3) при 0°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. През разтвора се пропуска да барботира амоняк, докато разтворът се насити и реакционната смес след това се разбърква в продължение на още 1 час. Прибавя се воден амоняк и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Органичната фаза се промива с вода, суши се (MgSO4), филтрира и изпарява под намалено налягане. След пречистване посредством дестилация в Kugelrohr апарат се получава съединение IV.7 (0,069 д). ’Н-ЯМР: δ 2,45 (2Н, т), 2,50 (ЗН, s), 3,25 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т), (т.т. 87°С).
ПРИМЕР IV.4
Получаване на 3-(5-хлорофур-2-ил)-5-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)изоксазол (съединение IV.23)
Хидрогенсулфид барботира през разбъркван разтвор на калиев метоксид (1,9 д) в етанол (10 cm3), охлаждан в баня от ацетон/лед. Прибавя се 5-хлоро-3-(5хлорофур-2-ил)изоксазол (2,2 д) и реакционната смес се
105 нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час, през което време разтворителят се изпарява. Прибавят се ацетон (10 cm3) и 4-бромо-1,1 -дифлуоробут-1 -ен (2 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на още два часа. Полученият разтвор се охлажда, излива се в диетилов етер и воден разтвор на натриев хлорид и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етер. Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), филтрират и изпаряват под намалено налягане, като се получава черно твърдо вещество. След пречистване с помощта на колонна хроматография върху силикагел,като се използва 10% етер в хексан като елуент,се получава съединение IV.23 (2 д). М+=291. 1Н-ЯМР: δ 2,35-2,50 (2Н, т),
3,10 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т),6,30 (1 Н, d), 6,43 (1 Н, s), 6,90 (1 Н,
d), (т.т. 80-82°С).
По горната процедура се получава следното съединение съгласно изобретението:
(i) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-фенилизоксазол (съединение IV.1. М+=267. 1Н-ЯМР: δ 2,43 (2Н, т), 3,10 (2Н, t), 4,28 (1 Н, т), 6,50 (1 Н, s), 7,45 (ЗН, т), 7,78 (2Н, т) (масло) от 5-хлоро-З-фенилизоксазол.
ПРИМЕР IV.5
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3метилизоксазол (съединение IV. 10)
Към разбъркван разтвор на ацетоноксим (0,365 д) в сух тетрахидрофуран (20 cm3) при 0°С под азот се прибавя норм-бутиллитий (4,6 cm3 от 2,5 М разтвор в хексан);като се получава слабожълта утайка. След разбъркване при 0°С в продължение на 30 минути се прибавя въглероден дисулфид
106 (0,3 ст3)?като се получава ярко оранжев разтвор. След други десет минути се прибавя ЗМ HCI (20 cm3) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа и след това се охлажда. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с хлороформ. Обединените органични слоеве се сушат (MgSO4), филтрират и изпаряват под намалено налягане,като се получава кафяво масло. Маслото след това се разбърква с ацетон (11 cm3) и се прибавят 1бромо-4,4-дифлуоробут-3-ен (0,77 д) и калиев карбонат (0,87 д) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3,5 часа и след това се охлажда. Сместа след това се излива в етилацетат и 2М HCI и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат и обединените органични фази се сушат (MgSO4), филтрират и изпаряват под намалено налягане, като се получава кафяво масло. След пречистване посредством колонна хроматография върху силикагел,като се използва 1:9 етилацетат:хексан като елуент, се получава 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-метилизоксазол (0,105 д), М + = 205, 1Н-ЯМР: δ 2,30 (ЗН, s), 2,40 (2Н, т), 3,05 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т), 6,00 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР IV.6
Получаване на 3-(5-хлорофур-2-ил)-5-(4,4дифлуоробут-3-енилсулфонил)изоксазол (съединение IV.24)
Към разбъркван разтвор на съединение IV.23 (2 д) в метанол (40 cm3), охлаждан в баня от лед/ацетон,се прибавя магнезиев монопероксифталат (9,4 д). След разбъркване в продължение на 30 минути охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 час. Сместа
107 се излива в диетилов етер и воден разтвор на натриев хлорид и слоевете се разделят. Обединените органични фази се промиват с 2М NaOH, вода и воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO/J, филтрират и изпаряват под намалено налягане,като се получава съединение IV.24 (1,9 д). М +=323, 1Н-ЯМР: δ 2,50-2,60 (2Н, т), 3,40 (2Н, t), 4,25 (1Н, т), 6,38 (1 Н, d), 7,05 (1Н, d), 7,20 (1Н, s), (τ.τ. 86,5-88,5°С).
По горната процедура на окисление се получават следните съединения съгласно изобретението: (ί) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-3фенилизоксазол (съединение IV.2), М + = 283, 1Н-ЯМР: δ 2,53 (2Н, т), 3,25 (2Н, t), 4,29 (1Н, т), 7,18 (1Н, s), 7,50 (ЗН, т),
7,80 (2Н, т) (масло) от съединение IV.1 и един еквивалент окислител.
(ii) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-3фенилизоксазол (съединение IV.3), М+=299, 1Н-ЯМР: δ 2,57 (2Н, гп), 3,43 (2Н, t), 4,27 (1Н, т), 7,2 (1Н, s), 7,51 (ЗН, т),
7,80 (2Н, т) (τ.τ. 57-58,5°С) от съединение IV.1 и два еквивалента окислител.
(iii) 3-(тиен-2-ил )-5-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)изоксазол (съединение IV.26), М+=305, 1Н-ЯМР: δ 2,50-2,63 (2Н, т), 3,41 (2Н, t), 4,27 (1 Н, т), 7,20 (1 Н, s), 7,14-7,23 (1 Н, т), 7,52 (2Н, т), (τ.τ. 55-57°С) от 3-(тиен-2ил)-5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)изоксазол, съединение
IV.25, самият получен от 5-хлоро-3-(тиен-2-ил)изоксазол по процедурата на пример IV.4.
ПРИМЕР V.1
Получаване на 3-хлоро-4-циано-5-(4,4-дифлуоробут3-енилтио)изоксазол (съединение V.2)
108
Разтвор на 4-циано-3,5-дихлороизотиазол (1д) в метанол (10 cm3) се прибавя за период от 15 минути към разтвор на натриев сулфид монохидрат (1,3 д) във вода (2,6 cm3) и метанол (25 ст3)?нагрят при 50°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час и след това разтворителят се изпарява под намалено налягане7като се получава жълто твърдо вещество. Този остатък се разтваря в ацетон (20 cm3), прибавя се 4-бромо-1,1 -дифлуоробут-1 -ен (0,68 д) и реакционната смес се разбърква в продължение на 12 часа. Получената смес се излива във вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се сушат (MgSO4), филтрират и изпаряват под намалено налягане. След пречистване с колонна хроматография върху силикагел,като се използва 1:1 етилацетат:хексан като елуент?се получава съединение V.2 (0,88 д). М + = 266, ’Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,20 (2Н, t), 4,20-
4,40 (1 Н, т) (масло).
По горната процедура се получава и следващото съединение, но като се използват 2 еквивалента натриев сулфид монохидрат и 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен:
(i) 3,5-бис-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4- цианоизотиазол (съединение V.12). 1Н-ЯМР: δ 2,40-2,60 (4Н, т), 3,20 (2Н, t), 3,30 (2Н, t), 4,20-4,40 (2Н, т) (масло).
ПРИМЕР V.2
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)-4-цианоизотиазол (съединение V.6) и 3,5-бис(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4-цианоизотиазол (съединение V.15)
Към разтвор на съединение V. 1 2 (0,1 д) в
109 дихлорметан (5 cm3) се прибавя 3-хлоропербензоена киселина (0,42 д) и реакционната смес се разбърква докато изходният продукт изчезне. Реакционната смес се излива в етилацетат и вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Обединените етилацетатни фази се промиват с натриев хидрогенкарбонат, сушат се (MgSO4), филтрира се и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разбърква в диетилов етер и сеприбавятриетиламин, който причинява помътняване на разтвора. Етерният разтвор след това се промива с вода, суши се (MgSO4), филтрира и изпарява. След пречистване на остатъка чрез колонна хроматография върху силикагелукато се използва 1:1 етилацетат.хексан като елуент, се получава съединение V.15 (0,01 д), М+=418, 1Н-ЯМР: δ
2,60-2,70 (4Н, т), 3,60 (4Н, t), 4,30 (2Н, т) (масло) и съединение V.6 (0,08 д), М+=264, 1Н-ЯМР: δ 2,60 (2Н, т),
3,60 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 9,40 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР VI.1
Оксазоли,заместени с 4,4-дифлуоробут-Зенилтиогрупа на 2,4 или 5-та позиция,могат да се получат, като се излезе от съответно заместен меркаптооксазол и подходящо дифлуоробут-1-ен алкилиращо средство. Това е илюстрирано с получаването на 2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-5-фенилоксазол (съединение VI. 18).
Към разтвор на 2-меркапто-5-фенилоксазол (0,44 д) в ацетон (15 cm3) се прибавя 4,4-дифлуоро-З-бутенил 4-метилбензенсулфонат (0,369 д) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение общо на 8 часа, след което време остава малко количество изходен тозилат.След това се прибавя 2-меркапто-5-фенилоксазол
110 (0,05 g) и нагряването продължава 5 часа. Реакционната смес се охлажда, излива се в диетилов етер и вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етер и обединените органични фази се сушат (MgSO4) и изпаряват под намалено налягане,като се получава жълта течност. След хроматографиране върху силикагел,като се използва 5% третбутил диметилов етер в хексан,се получава съединение VI. 18, М+=267, 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 2,51 (2H,m), 3,23 (2Н, t), 4,30 (1 Η, m), 7,23-7-47 (4H, m), 7,58 (2H, d) (масло).
По горната процедура се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)оксазол (съединение
VI.1), 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 2,45 (2Н, т), 3,20 (2Н, t), 4,25 (1Н, т), 7,10 (1 Н, s), 7,66 (1 Н, s) (масло) от оксазол-2-тион.
(й) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4-метилоксазол (съединение VI.6), М + = 205, 1Н-ЯМР: δ 2.04 (ЗН, s), 2,45 (2Н, т), 3,18 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т), 7,38 (1 Н, q) (масло) от 2меркапто-4-метилоксазол.
ПРИМЕР VI.2
Триетапно получаване на метил 2-(4,4-дифлуоробут3-енилтио)-4-метилоксазол-5-карбоксилат (съединение VI.32)
Етап1: Метил 2-амино-4-метилоксазол-5карбоксилат
Метил 3-хлорацетоацетат (75 д) и карбамид (90 д) в метанол (200 cm3) се разбъркват и нагряват под обратен хладник в продължение на 24 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и утайката се филтрира от разтвора, промива се със студен метанол и се изсмуква до сухо. Този твърд продукт след това се обработва с воден 2М
Ill натриев хидроксид и продуктът се екстрахира в етилацетат (няколко порции). След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава безцветно твърдо вещество (14,5 д), което се прекристализира из ацетонитрил, т.т. 225°С (разлагане). 1Н-ЯМР (DMSO-de): δ 2,15 (ЗН, s), 3,75 (ЗН, s),
7,4 (2Н, br).
Етап 2: Метил 2-хлоро-4-метилоксазол-5карбоксилат
Продуктът от етап 1 (1,56 д) се разтваря частично в сух ацетонитрил (40 cm3) и се прибавя на порции при 8°С към разбърквана смес от меден(П)хлорид (1,61 д) и третичен бутилнитрит в ацетонитрил (сух, 20 cm3) под атмосфера от азот. Полученият кафяв разтвор се разбърква при 20°С в продължение на 2 часа и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се обработва с водна 2М солна киселина и продуктът се екстрахира в диетилов етер. Органичната фаза се суши (MgSO4) и след това се промива през къса колона от силикагел с още етер. Филтратът се изпарява под намалено налягане,като се получава желаното междинно съединение (0,9 д) като жълто твърдо вещество. М’=175.
Етап 3: Метил 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4метилоксазол-5-карбоксилат
Продуктът от етап 2 (0,176 д) и тиокарбамид (0,084 д) се разбъркват в етанол (5 cm3) и се нагряват под обратен хладник под атмосфера от азот в продължение на 5 часа. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане,като се получава жълта смола, която се разтваря в ацетон,съдържащ 4-бромо-
1,1 -дифлуоробут-1 -ен (0,17 д) и калиев карбонат (0,2 д).
112
Сместа се разбърква в продължение на 1 час под атмосфера от азот при стайна температура и се съхранява в продължение на 18 часа. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се обработва с вода и диетилов етер. Органичната фаза се отделя, суши се (MgSO4) и се изпарява, като се получава съединение VI.32 (0,095 д), М+=175. 1Н-ЯМР δ 2,45 (5Н, т), 3,22 (2Н, t), 3,90 (ЗН, s), 4,25 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР VI.3
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4метилоксазол-5-карбоксилна киселина (съединение VI.37)
Съединение VI.32 (0,4 д) се разтваря в пропан-2-ол (10 cm3) съдържащ воден натриев хидроксид (2 cm3 от 2М разтвор) и се разбърква в продължение на 5 часа при стайна температура. Сместа се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат, подкислява се с разредена солна киселина и се екстрахира повторно с етилацетат (Зх 100 cm3). Последните екстракти се обединяват, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се изпаряват под намалено налягане, като се получава желаният продукт като безцветно твърдо вещество (0,3 д). М+=249, 1Н-ЯМР: δ 2,5 (5Н, m), 3,27 (2Н, t), 4,27 (1 Н, m), 6,5 (1 H, br s)(t.t. 66-68°C). Натриевата сол на това съединение се получава чрез обработване на проба (0,7 д) с разтвор на натриев метоксид в сух метанол (0,061 g метал натрий,разтворен в метанол (10 cm3) при стайна температура. След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава натриева сол на съединение
VI.37 като безцветно твърдо вещество, M+(FAB)=271 (т.т. 211212°С).
113
Съгласно горната процедура се получава и следващото съединение съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4- трифлуорометилоксазол-5-карбоксилна киселина (съединение VI.36). М +=303, 1Н-ЯМР: δ 2,54 (2Н, т), 3,32 (2Н, t), 4,28 (1Н, т), 7,65 (1 Н, br s), от съединение VI.31.
ПРИМЕР VI.4
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4трифлуорометилоксазол (съединение VI.4)
2-амино-4-трифлуорометилоксазол (0,84 д) в дихлорметан (25 cm3),съдържащ бис-(4,4-дифлуоробут-3енил)дисулфид (2,71 д),при 0°С се разбърква и обработва на капки с трет-бутилнитрит (0,62 д) под азот. Реакционният разтвор се изпарява под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматография (силициев диоксид, елуент хексан),като се получава съединение VI.4 (0,35 д), М+=259, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,26 (ЗН, t), 4,28 (1 Н, т), 7,95 (1 Н, q) (масло).
По горната процедура се получава и следващото съединение съгласно изобретението от съответния аминооксазол:
(i) Етил 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4- трифлуорометилоксазол-5-карбоксилат (съединение VI.31), МН +=322, 1Н-ЯМР: δ 1,40 (ЗН, t), 2,52 (2Н, т), 3,30 (2Н, т),
4,28 (1 Н, т), 4,43 (2Н, q) (масло) от етил 2-амино-4трифлуорометилоксазол-5-карбоксилат (получен от етил 1,1,1 трифлуорометилацетоацетат и карбамид по процедура аналогична на пример VI.2).
ПРИМЕР VI.5
114
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5хлороксазол (съединение VI.13)
Съединение VI. 1 (2,0 д) се разтваря в ацетонитрил (50 ст3),съдържащ N-хлоросукцинимид (1,50 д),и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Сместа се изпарява под намалено налягане, екстрахира се с хексан (50 cm3), филтрира се и филтратът се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се фракционира чрез хроматография (силициев диоксид, елуент 20% диетилов етер в хексан),като се получава съединение VI.13 (0,75 д), М+=225, 1Н-ЯМР: δ 2,46 (2Н, т), 3,16 (2Н, t), 4,28 (1Н, т), 6,86 (1 Н, s),(Macno).
По горната процедура се получава следващото съединение съгласно изобретението от съединение VI.6:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4-метил-5- хлороксазол (съединение VI.15), М+=239, 1Н-ЯМР: δ 2,05 (ЗН, s), 2,45 (2Н, т), 3,15 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР VI.6
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4метилоксазол-5-карбоксамид (съединение VI.40)
Съединение VI.32 (1,5 д) се разтваря в метанол (10 cm3) и се обработва с воден амоняк (35 cm3, плътност 0,88) при стайна температура. Сместа се разбърква в продължение на 5 часа, разрежда се с воден разтвор на натриев хлорид и продуктът се екстрахира с етилацетат (2x100 cm3). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (4x50 cm3), сушат се (MgSO4) и се изпаряват под намалено налягане, остатъкът се промива с хексан,като се получава съединение VI.40 (1 д). М+=248, ^-ЯМР (DMSO115 d6): δ 2,50 (5H, m), 3,26 (2H, t), 3,85 (ЗН, s), 4,28 (1 H, m), 5,6,
6,0 (2H, br s) (т.т. 72-73°C).
ПРИМЕР VI.7
Получаване на 5-циано-2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-4-метилоксазол (съединение VI.25)
Съединение VI.40 (0,64 д) се разтваря в дихлорметан (10 ст3),съдържащ сух пиридин (1 ст3),при стайна температура и се обработва с метансулфонилхлорид (0,5 cm3). Разтворът се разбърква в продължение на 5 часа, престоява 72 часа, след това се прибавят метансулфонилхлорид (0,25 cm3) и пиридин (0,5 cm3), разбърква се в продължение на 8 часа и престоява 48 часа. Сместа се обработва с разредена солна киселина и продуктът се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат (MgSO4). След филтриране разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматографиране (силициев диоксид, елуент 10% етилацетат в хексан),като се получава съединение VI.25 (0,46 д), М+=230, 1Н-ЯМР: δ 2,32 (ЗН, s), 2,50 (2Н, т), 2,58 (ЗН, s), 3,25 (2Н, t), 3,85 (ЗН, s), 4,28 (1Н, т) (масло).
ПРИМЕР VI.8
Получаване на N-метилсулфонил 2-(4,4дифлуоробут-3-е нил тио)-4-метилоксазол карбоксамид (съединение VI.38)
Натриевата сол на съединение VI.37 (0, 52 д) се разбърква в хексан (6,5 cm3) и се обработва с оксалилхлорид (0,275 д) при стайна температура. Сместа се разбърква в продължение на 6 часа, престоява 18 часа и се изпарява под
116 намалено налягане. Остатъкът, съдържащ оксазолкарбонилхлоридно производно,се обработва с разтвор на метансулхонамид (0,20 д) в сух бутан-2-он (5 cm3), нагрява се под обратен хладник при разбъркване в продължение на 8 часа, охлажда се до стайна температура и престоява 18 часа. Сместа се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря във вода, подкислява се с 2М солна киселина и продуктът се екстрахира в диетилов етер (2x150 cm3). Етерните екстракти се обединяват, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), изпаряват се под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография (силициев диоксид, елуент ацетонитрил)., като се получава съединение VI.38 (0,20 д), М+=326, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (5Н, т), 3,27 (2Н, t), 3,40 (ЗН, s), 4,28 (1 Н, т), (т.т. 6062°С).
ПРИМЕР VI.9
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфинил)-5-фенилоксазол (съединение VI.19)
Към разтвор на съединение VI.18 (1 д) в дихлорметан (40 cm3) се прибавя 3-хлоропербензоена киселина (1,3 g от 50 тегловни % твърдо вещество, 1 еквивалент) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакционната смес се излива в смес от диетилов етер и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се разделят. Оргганичният слой се суши (MgSO4) и изпарява под намалено налягане^като се получава бяло твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, при елуиране с 1:4 етилацетат:хексан, като се получава съединение VI. 19 (0,567
117
g). M + = 283, !Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, m), 3,41 (2Н, t), 4,29 (1 Н, m),
7,27 (1 Η, s), 7,38-7,55 (ЗН, m), 7,71 (2Н, d) (масло).
По общия метод7описан по-горе, но като се използва 2 еквивалента 3-хлоропербензоена киселина, се получават следващите съединения от съответните тиоестери:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4трифлуорометилоксазол (съединение VI.5), 1Н-ЯМР: δ 2,65 (2Н, т), 3,58 (2Н, t), 4,28 (1 Н, т), 8,24 (1 Н, q) (масло).
(ii) 5-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)оксазол (съединение VI.14), MNH4 + = 275, 1НЯМР: δ 2,60 (2Н, т), 3,47 (2Н, t), 4,26 ((1 Н, т), 7,18 (1 Н, s) (масло).
(iii) 5-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4метилоксазол (съединение VI.16), 1Н-ЯМР: δ 2,25 (ЗН, s), 2,60 (2Н, т), 3,45 (2Н, t), 4,26 (1 Н, т), (масло).
(iv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5фенилоксазол (съединение VI.20), М+=299, 1Н-ЯМР: δ 2,62 (2Н, т), 3,51 (2Н, t), 4,27 (1 Н, т), 7,26 (1Н, s), 7,42-7,55 (ЗН, т), 7,69-7,79 (2Н, d), (τ.τ. 55-59°С).
ПРИМЕР VII.1
Общ метод за получаване на тиазоли,заместени с
4,4-дифлуоробут-З-енилтиогрупа на 2,4 или 5-та позиция,като се излиза от съответно заместен меркаптотиазол и подходящо дифлуоробут-1-ен алкилиращо средство. Този метод е илюстриран с получаването на 2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-5-фенилтиазол (съединение VII.17).
Към разтвор на 2-меркапто-5-фенилтиазол (0,483 д) в ацетон (15 cm3) се прибавя 4,4-дифлуоро-З-бутенил 4метилбензенсулфонат (0,7 д) и калиев карбонат (0,369 д) и
118 реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на общо 8 часа, след което време остава някакво количество тозилат. След това се прибавя 2меркапто-5-фенилтиазол (0,05 д) и нагряването продължава още 5 часа. Реакционната смес се охлажда, излива се в диетилов етер и вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етер и обединените органични фази се сушат (MgSO4) и изпаряват под намалено налягане?като се получава жълта течност. След хроматографиране върху силикагел,като се използва 5% трет-бутил диметилетер в хексан,се получава съединение VII.17 (0,582 д), М = 283, 1Н-ЯМР: δ 2,51 (2Н, пт),
3,31 (2Н, t), 4,32 (1 Н, т), 7,26 (1Н, s), 7,30-7,48 (ЗН, т), 7,89 (2Н, d) (масло).
По горната процедура се получават и следните съединения съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазол (съединение
VII.1), М + = 207, ’Н-ЯМР: δ 2,47 (2Н, т), 3,26 (2Н, t), 4,27 (1 Н, т), 7,22 (1Н, d), 7,68 (1 Н, d), (масло) от 2-меркаптотиазол. (й) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазолин (съединение VII.134), М+=209, ^-ЯМР: δ 2,40 (2Н, т), 3,15 (2Н, t), 3,4 (2Н, t), 4,18-4,31 (1 Н, т), 4,2 (2Н, t), (масло) от 2меркаптотиазолин.
ПРИМЕР VII.2
Двуетапен метод за получаване на 2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-4-трифлуорометилтиазол (съединение VII.4)
Етап 1: Получаване на 2-меркапто-4трифлуорометилтиазол
1-бромо-3,3,3-трифлуоропропан-2-он (5,0 д) в трет
119 бутанол (20 cm3) се обработва с амониев дитиокарбамат (2,9
д), сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, излива се във вода, екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се суши (MgSO4).
Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматографиране (силициев диоксид, елуент хексан:етилацетат в обемно отношение 17:3 до 7:3), като се получава хидрат (2,16 д) от желания меркаптотиазол. Част (1,0 д) от този продукт се прибавя към толуен (20 cm3), съдържащ р-’толуенсулфонова киселина (0,005 д, катализатор) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Образуваната по време на реакцията вода се отстранява,като се използва апарат на Dean-Stark. Разтворът се охлажда до стайна температура, промива се с вода, суши се (MgSO4) и се изпарява под намалено налягане,като се получава желаният междинен продукт (0,37 д),1Н-ЯМР: δ 7,10 (1 Н, s),7,80 (1 Н, s).
Етап 2: Получаване на съединение VII.4
Продуктът от етап 1 (0,37 д) в ацетон (15 ст3); съдържащ безводен калиев карбонат (0,3 д) и 4-бромо-1,1дифлуоробут-1-ен (0,34 д),се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда, излива се във вода, екстрахира се с етилацетат, суши се (MgSO4) и се изпарява под намалено налягане,като се получава съединение VII.4 (0,30 д). М + = 275, ’Н-ЯМР: δ 2,50 2Н, т), 3,32 (2НН, t), 4,28 (1 Н, т), 7,60 (1 Н, s) (масло).
От съответните меркаптотиазоли, като се използва етап 2 на горната процедура,се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) Етил 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазол-4120 карбоксилат (съединение VII.8), 1Н-ЯМР: δ 1,40 (ЗН, t), 2,48 (2Н, т), 3,32 (2Н, t), 4,28 (1 Н, т), 4,40 (2Н, q), 8,03 (1 Н, s) (мясло) от етил 2-меркаптотиазол-4-карбоксилат.
(ii) Метил 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазол-5карбоксилат (съединение VII.41), 1Н-ЯМР: δ 2,48 (2Н, т), 2,68 (ЗН, s), 3,26 (2Н, t), 3,85 (ЗН, s), 4,28 (1 Н, т) (масло) от метил 2-меркапто-4-метилтиазол-5-карбоксилат.
(iii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-е нилтио)тиазол-5-нитротиазол (съединение VII.47),М+=252, 1Н-ЯМР: δ 2,52 (2Н, т), 3,35 (2Н, т), 4,27 (1 Н, т), 8,35 (1Н, s) (масло от 2-меркапто-5нитротиазол (получен от 2-бромо-5-нитротиазол и тиокарбамид).
ПРИМЕР VII.3
Триетапно получаване на 5-хлоро-2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)тиазол (съединение VII.24)
Етап 1: 2-(4-бромо-3,4,4-трифлуоробутилтио)тиазол
2-меркаптотиазол (11,7 д) в ацетон (30 cm3), съдържащ 1,4-дибромо-1,1,2-трифлуоробутан (27,0 д)?се обработва на части с безводен калиев карбонат (13,8 д) под атмосфера от азот. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1,5 часа, филтрира се и неразтворимата част се промива с още ацетон (4x25 cm3). Филтратът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разпределя с помощта на хроматография (силициев диоксид, елуент 10% етилацетат в хексан),като се получава 2-(4-бромо-3,4,4-трифлуоро бутилтио)тиазол (29,5 д). 1Н-ЯМР: δ 2,2-2,5 (2Н, m), 3,2-3,6 (2Н, т), 4,7-5,0 (1 Н, т), 7,23 (1 Н, d), 7,68 (1 Н, d).
Етап 2: 2-(4-бромо-3,4,4-трифлуоробутилтио)-5хлоротиазол
121
Съединението от етап 1 (30,6 д) в дихлорметан (130 cm3) се обработва при стайна температура със сулфурилхлорид (9,6 cm3) в дихлорметан (30 cm3) за период от 1 час, при разбъркване под атмосфера от азот.
Реакционната смес се разбърква в продължение на още 1 час, излива се бавно във вода (250 cm3) и се разбърква в продължение на 0,25 часа. Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с дихлорметан (2x75 cm3), обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, воден разтвор на натриев хлорид и се сушат (MgSO4). Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматография (силициев диоксид, елуент 5% диетилов етер в хексан),като се получава 2-(4-бромо-3,4,4-трифлуоробутилтио)-5хлоротиазол (28,0 д), 1Н-ЯМР: δ 2,20-2,45 (2Н, т), 3,25-3,50 (2Н, т), 4,70-5,0 (1 Н, т), 7,45 (1 Н, s) (масло).
Етап 3: Съединение VII.24
Цинков прах (33 д) във вода (600 cm3) се разбърква с йод (0,17 д, катализатор), нагрява се до 80°С и се прибавя концентрирана солна киселина (0,5 cm3) и след това се прибавя съединението от етап 2 (125 д) на порции, за период от 1,5 часа под атмосфера от азот. След това, за да завърши взаимодействието^се прибавя цинк (16,6 д), йод (0,1 д) и солна киселина (0,6 cm3) за период от 4 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, филтрира се през кизелгур,, като се използва дипхлорметан като разтворител?и филтратът се екстрахира с дихлорметан (5x250 cm3). Обединените органични фази се сушат (MgSO4), изпаряват под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматография
122 върху силициев диоксид, при елуиране с хексан^като се получава съединение VII.24 (140 д), М + = 241, 1Н-ЯМР: δ 2,42 (2Н, гл), 3,20 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т), 7,45 (1Н, s) (масло).
ПРИМЕР VII.4
Получаване на 5-бромо-2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)тиазол (съединение VII. 14)
2-амино-5-бромотиазол хидроббромид (11 д) се обработва с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се с дихлорметан (2x250 cm3) и се суши (MgSO4). Сместа се филтрира и филтратът се прибавя към бис-(4,4дифлуоробут-3-енил)дисулфид (20 д). Към разбърквания разтвор при стайна температура, под атмосфера от азот, на капки се прибавя трет-бутилнитрит (9,6 cm3) в дихлорметан (40 cm3). Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа, изпарява се върху силициев диоксид, остатъкът се пропуска през малка колона от силициев диоксид, който се елуира с (1) хексан и (2) хексан:диетилов етер, 20:1 обемно отношение^като се получава съединение VII.14 (6,4 д), М + = 285, 1Н-ЯМР: δ 2,46 (2Н, т), 3,24 (ЗН, t), 4,27 (1 Н, т),
7,54 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР VII.5
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4метилтиазол-5-сулфонилфлуорид (съединение VII.52), като се използва алтернативна процедура на диазотиране на тази? посочена в пример VII.4.
2-амино-4-метилтиазол сулфонилфлуорид (1,5 д) в ацетонитрил (10 cm3) се прибавя на капки към разбърквана смес от трет-бутилнитрит (1,65 cm3) и бис-(4,4-дифлуоробут-
3-енил)дисулфид (2,25 д) в ацетонитрил (50 cm3) при 60°С под
123 атмосфера от азот. Сместа се нагрява в продължение на 1 час, изпарява се под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматография (силицив диоксид, елуент хексан.етилацетат 4:1 обемно отношение)гкато се получава съединение VII.52 (1,84 д), М + = 303, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 2,68 (ЗН, s), 3,32 (2Н, t), 4,28 (1 Н, т) (масло).
От съответните аминотиазоли, като се използва горната процедура,се получават следните съединения съгласно изобретението:
(Ϊ) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-метилтиазол (съединение VII.21), М + = 221, 1Н-ЯМР: δ 2,45 (5Н, т), 3,22 (2Н, ΐ), 4,26 (1Н, т), 7,30 (1Н, s) (масло) от 2-амино-5метилтиазол.
(ii) 5-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазол (съединение VII.24), М+=241, 1Н-ЯМР: 62,45 (2Н, т), 3,22 (2Н, t), 4,26 (1Н, т),7,45 ((1 Н, s) (масло) от 2-амино-5хлоротиазол при алтернативен метод на този9описан в пример
VII.3 по-горе.
(iii) 5-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4метилтиазол (съединение VII.27), М + = 255, 1Н-ЯМР: δ 2,35 (ЗН, s), 2,42 (2Н, т), 3,18 (2Н, t), 4,26 (1 Н, т) (масло) от 2амино-5-хлоро-4-метилтиазол.
ПРИМЕР VII.6
Двуетапно получаване на етил 5-бромо-2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)тиазол-4-карбоксилат (съединение VII.11)
Етап 1: Получаване на етил 2-амино-5-бромотиазол-
4-карбоксилат
Етил 2-аминотиазол-4-карбоксилат (5,0 д) (получен
124 от етил бромопируват и тиокарбамид по процедурата?описана в J.Med.Chem., 1971, 14, 1075 за съответния оксазол) в концентрирана солна киселина (9 cm3) се разбърква при стайна температура и се обработва на капки с бром (3,2 д), след това се нагрява при 60°С в продължение на 2 часа, неутрализира се с натриев карбонат и продуктът се екстрахира в етилацетат. Органичната фаза се суши (MgSO4) и изпарява под намалено налягане,като се получава етил 2амино-5-бромотиазол-4-карбоксилат (1,54 д), МН + = 251, 1Н-ЯМР: δ 1,40 (ЗН, t), 4,40 (2Н, t), 5,6 (2Н, br s).
Етап 2: Получаване на съединение VII.11
Продуктът от етап 1 се обработва при условията на реакция на диазотиране както е описано в пример VII.5 погоре, като се получава съединение VII.11, М+=357, 1Н-ЯМР: δ
1,40 (ЗН, t), 2,50 (2Н, т), 3,30 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 4,45 (2Н, q) (масло).
ПРИМЕР VII.7
Триетапно получаване на Ν,Ν-диетил 2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-4-метилтиазол-5-сулфонамид (съединение VII.56)
Етап 1: Ν,Ν-диетил 2-ацетамидо-4-метилтиазол-5сулфонамид
2-ацетамидо-4-метилтиазол-5-сулфонилхлорид (5,2 д) в тетрахидрофуран (100 cm3) се разбърква при стайна температура и се обработва на части с диетиламин (4,5 cm3). Сместа се разбърква в продължение на 4 часа, изпарява се под намално налягане и остатъкът се екстрахира в етилацетат (200 cm3), промива се с вода (2x100 cm3), суши се (MgSO4) и се изпарява повторно под намалено налягане,като се
125 получава Ν,Ν-диетил 2-ацетамидо-4-метилтиазол-5сулфонамид (4,9 д). 1Н-ЯМР: δ 1,20 (6Н, t), 2,28 (ЗН, s), 2,57 (ЗН, s), 3,32 (4Н, q), 9,7 (1 Н, br s) (твърдо вещество).
Етап 2: Ν,Ν-диетил 2-амино-4-метилтиазол-5сулфонамид
Продуктът от етап 1 (2,5 д) се разтваря в метанол (25 cm3) и се охлажда до 5°С при разбъркване под атмосфера от азот. На капки се прибавя натриев метоксид в метанол (2 cm3 от 25 % тегловно/обемни разтвор) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час, охлажда се, разрежда се с вода (250 cm3), екстрахира се с диетилов етер (2x100 cm3), суши се (MgSO4) и се изпарява под намалено налягане^ като се получава Ν,Ν-диетил 2-амино-4-метилтиазол-5-сулфонамид (0,48 д), М+=249, 1Н-ЯМР: δ 1,20 (6Н, t), 2,48 (ЗН, s), 3,28 (4Н, q), 5,25 (2Н, br s), (твърдо вещество).
Етап 3: Получаване на съединение VII.56
Продуктът от етап 2 се обработва при условия на реакция на диазотиране както е описано в пример VII.5 погоре и се получава съединение VII.56, М+=356, 1Н-ЯМР: δ 1,15 (6Н, t), 2,45 (2Н, т), 2,60 (ЗН, s), 3,25 (2Н, t), 3,26 (4Н, q),
4,25 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР VII.8
Получаване на 2-амино-5-(4,4-дифлуоробут-3етилтио)тиазол (съединение VII.128)
4,4-дифлуоробут-З-енилизотиурониев хидробромид (16,87 д) се прибавя към разтвор на калиев хидроксид (18,0 д) в етанол (150 cm3) при стайна температура и се разбърква в
126 продължение на 0,2 часа под атмосфера от азот. На порции се прибавя 2-амино-5-бромотиазол хидробромид (17,76 д) в етанол (150 cm3), сместа се нагрява до 40°С в продължение на 2 часа, неутрализира се със солна киселина и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 2М солна киселина, екстрахира се с диетилов етер, алкализира се с 2М натриев хидроксид и се екстрахира повторно с диетилов етер. Последните етерни екстракти се обединяват, сушат се (MgSO4) и се изпаряват под намалено налягане,като се получава съединение VII.128 (8,0 д), М + = 222, 1Н-ЯМР: δ 2,28 (2Н, m), 2,67 (2Н, t), 4,24 (1 Н, m), 5,3(2H, два br s), 7,08 (1H, s) (т.т. 34,6-35,4°C).
ПРИМЕР VII.9
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазол (съединение VII.82)
Съединение VII.128 (0,30 д) се разтваря в сух тетрахидрофуран (14 cm3) и се нагрява под обратен хладник в атмосфера от азот. На капки, за период от 0,25 ч. се прибавя бутилнитрит (0,52 cm3) в тетрахидрофуран (8 cm3), сместа се нагрява в продължение на 2 часа, след това се прибавя трет-бутилнитрит (0,52 cm3) и нагряването продължава още 2 часа. Разтворът се охлажда, изпарява се под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматография (силициев диоксид, елуент хексан.етилацетат 1:1 обемно отношение).като се получава съединение VII.128 (0,10 д). 1Н-ЯМР: δ 2,28 (2Н, т), 2,82 (2Н, t), 4,24 (1 Н, т), 7,86 (1 Н, s), 8,86 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР VII.10
Получаване на 2-хлоро-5-(4,4,-дифлуоробут-3127 енилтио)тиазол (съединение VII.114)
Съединение VII.128 (4,0 д) в ацетонитрил (50 cm3) се прибавя при 0°С към разбърквана смес от меден(П)хлорид (5,38 д) и трет-бутилнитрит (3,71 д) в ацетонитрил (50 cm3) и се оставя да се затопли бавно до стайна температура за период от 18 часа. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, продуктът се разтваря в диетилов етер, филтрира се и филтратът се изпарява отново,като се получава жълтокафява течност, която се фракционира чрез хроматография (силицив диоксид, елуент хексан:диетилов етер 4:1 обемно отношение),като се получава съединение VII.114 (2,43 д), М + = 241, 1Н-ЯМР: δ 2,28 (2Н, т), 2,68 (2Н, t), 4,22 (1Н, т), 7,52 (1Н, s) (масло).
ПРИМЕР VII.11
Получаване на 2-(4-цианофенокси)-5-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)тиазол (съединение VII. 130)
Съединение VII.1 14 (0,483 д), 4-цианофенол (0,238 д), безводен калиев карбонат (0,276 д) и цезиев флуорид (0,304 д) в М-метилпиролидин-2-он (3 cm3) се разбъркват заедно под атмосфера от азот и се нагряват до 90°С в продължение на 36 часа. Реакционната смес се разрежда с вода, продуктът се екстрахира с диетилов етер, суши се (MgSO4),изпарява се под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез дебелослойна хроматография (силициев диоксид, елуиране с хексан:диетилов етер 4:1 обемно отношение),като се получава съединение VII.130 (0,125 д), М +=324, 1Н-ЯМР: δ 2,28 (2Н, т), 2,80 (2Н, t), 4,20 (1 Н, т),
7,40 (2Н, т), 7,75 (2Н, т) (масло).
128
ПРИМЕР VII.12
Получаване на етил 5-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)тиазол-4-карбоксилат (съединение VII.98)
Етилизоцианоацетат (2,3 д) в сух тетрахидрофуран (15 cm3) се прибавя към разбърквана смес от калиев третбутоксид (2,24 д) при -40°С под атмосфера от азот. След 10 минути реакционната смес се охлажда до -78°С и бавно се прибавя въглероден дисулфид (1,52 д) в тетрахидрофуран (20 cm3). След като завърши добавянето,температурата се оставя да се покачи бавно до -10°С и се добавя 4,4-дифлуоробут-Зенил 4-метилбензенсулфонат (5,24 д) в тетрахидрофуран (10cm3). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 24 часа,нагрява се под обратен хладник в продължение на 3 часа и се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се излива във 2М водна солна киселина и продуктът се екстрахира в етилацетат. Органичната фаза се суши (MgSO4) и разтворителят се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане. След хроматографиране на колона на остатъка върху силикагел , при елуиране с 1:1 хексан.етилацетат се получава съединение VII.98 (3,15 д), ^-ЯМР: δ 1,45 (ЗН, t),
2,50 (2Н, т), 3,10 (2Н, t), 4,3-4,4 (1 Н, т), 4,50 (2Н, q), 8,65 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР VII.13
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазол 4-карбоксамид (съединение VII.94)
Съединение VII.98 (0,5 д) в метанол (8 cm3) се разбърква с воден амоняк (35 cm3, плътност 0,88) в продължение на 4 часа. Съединение VII.94 се получава като
129 твърд продукт, който се филтрира из разтвора и се изсмуква до сухо (0,27 д). Ή-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,00 (2Н, t), 4,304,41 (1 Н, т), 5,5 и 7,0 (2Н, br), 8,55 (1Н, s) (твърд продукт,
т.т. 140-141°С).
Като се използва горната процедура, от съответните естери се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-З-ен ил тио)тиазол-4карбоксамид (съединение VII.7). М+=250, Ή-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,27 (2Н, t), 4,28 (1Н, т), 5,9 и 7,1 (2Н, br s), 8,03 (1 Н, s) (т.т. 57-58°C от съединение VII.8) (ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4-метилтиазол-5карбоксамид (съединение VII.36). Ή-ЯМР: δ 2,48 (2Н, т), 2,66 (ЗН, s), 3,26 (2Н, t), 3,85 (ЗН, s), 4,28 (1 Н, т), 5,7 (2Н, br
s) (τ.τ. 99-100°С) от съединение VII.41.
ПРИМЕР VII.14
Получаване на 4-циано-5-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)тиазол (съединение VII.90)
Съединение VII.94 (0,27 д) в сух дихлорметан (13 cm3) се обработва с пиридин (1 cm3) и метансулфонилхлорид (0,26 cm3). Сместа се разбърква в продължение на 5 дни, след това се прибавя метансулфонилхлорид (0,2 cm3) и отново се разбърква в продължение на 2 часа. Реакционната смес след това се излива във 2М водна солна киселина и продуктът се екстрахира в етилацетат. Органичната фаза се суши (MgSO4) и се изпарява под намалено налягане. След хроматографиране на остатъка върху силикагел се получава съединение VII.90 (0,124 д). Ή-ЯМР: δ 2,40 (2Н, т), 3,20 (2Н,
t) , 4,30 (1 Н, т), 8,80 (1Н, s).
130
Като се използва горната процедура, от съответния карбоксамид се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 4-цано-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазол (съединение VII.6). 1Н- ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,32 (2Н, t), 4,26 (1 Н, т), 7,86 (1 Н, s) (масло) от съединение VII.7.
(ίί) 5-циан 0-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4метилтиазол (съединение VII.32). 1Н-ЯМР: δ 2,48 (2Н, т), 2,58 (ЗН, s), 3,30 (2Н, t), 3,85 (ЗН, s), 4,28 (1 Н, т) (масло от съединение VII.36.
ПРИМЕР VII.15
Получаване на 5-бромо-2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)тиазол-4-карбоксилна киселина (съединение VII.13)
Съединение VII.11 (0,30 д) в метанол (5 cm3), съдържащ воден натриев хидроксид (1,2 cm3 от 2М разтвор)^ се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, излива се във вода и се подкислява с 2М солна киселина. Продуктът се екстрахира в етилацетат, суши се (MgSO4) и се изпарява под намалено налягане,,като се получава съединение VII.13 (0,18 д). М +=329, 1Н-ЯМР: δ 2,48 (2Н, т), 3,30 (2Н, t), 4,28 (1 Н, т), 7,0 (1Н, широк сигнал) (т.т. 86,5-87,5°С).
Като се използва горната процедура, от съответните естери се получават следните съединения:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазол-4-карбоксил на киселина (съединение VII.10). М+=251, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,35 (2Н, t), 4,28 (1 Н, т), 8,18 (1Н, s) (т.т. 114-115°С от съединение VII.8.
131 (ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4-метилтиазол-5карбоксилна киселина (съединение VII.45). М+=265, 1Н-ЯМР: δ
2,50 (2Н, т), 2,70 (ЗН, s), 3,27 (2Н, t), 4,28 (1 Н, т), 9,8 (1 Н, широк сигнал) (т.т. 52,0-53,5°С) от съединение VII.41.
(iii) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)тиазол-4-карбоксилна киселина (съединение VII.102), М~=251, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,10 (2Н, t), 4,28 (1Н, т), 8,70 (1 Н, s) (т.т. 128,5°С) от съединение VII.98).
ПРИМЕР VII.16
Подходящ метод за получаване на съединения съгласно изобретението, в които серният атом на 4,4дифлуоробут-3-енилтио заместителя на съответното неокислено съединение^се окислява до сулфоксид (сулфинил) или сулфон (сулфонил)
Метод А: Използва се калиев пероксимоносулфат като окислител
Получаване на 5-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)тиазол (съединение VII.26)
Разбъркван разтвор от съединение VII.24 (4,83 д) в метанол (50 cm3) при 8°С се обработва на капки с калиев пероксимоносулфат (27,0 д) във вода (100 cm3) при охлаждане за период от 0,25 часа и след това се прибавя метанол (50 cm3). Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, неразтворимата част се филтрира от разтвора, филтратът се екстрахира с дихлорметан (4x50 cm3) и се суши (MgSO4). Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматография (силициев диоксид, елуент хексан:етилацетат 4:1 обемно отношение)?
132 като се получава съединение VII.26 (3,91 g). M(NH4) + = 291, ’НЯМР: δ 2,60 (2Н, т), 3,50 (2Н, ΐ), 4,25 (1Н, т), 7,85 (1 Н, s) (масло).
Метод В: Използва се мономагнезиева пероксифталова киселина
Получаване на 5-бромо-2-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)тиазол (съединение VII.15)
Съединение VII.14 (1,50 д) се разтваря в дихлорметан (10 cm3) и се обработва с мономагнезиева пероксифталова киселина хексахидрат (1,6 д, 80% перкиселина) и вода (15 cm3). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, разрежда се с дихлорометан (90 cm3) и органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода. Органичната фаза се суши (MgSO4), изпарява се под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматография (силициев диоксид, елуент хексан:етилацетат 10:1 обемно отношение), като се получава съединение VII.15 (1,0 д), M(NH4)+=321, 1Н-ЯМР: δ 2,38 (1 Н, т), 2,60 (1 Н, т), 3,20 (2Н, т), 4,20 (1 Н, т), 7,85 (1 Н, s) (масло).
Като се използва горната процедура, метод В, от съответните тиоетери се получават следните съединения:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)тиазол (съединение VII.2) МН + = 224, 1Н-ЯМР: δ 2,36 (1Н, т), 2,50-2,70 (1 Н, т), 3,20 (2Н, т), 4,22 (1 Н, т), 7,67 (1 Н, d), 7,98 (1 Н, d) (масло) от съединение VII.1 и един еквивалент окислител.
(ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)тиазол (съединение VII.3) МН+=240, 'Н-ЯМР: δ 2,55 (2Н, т), 3,45 (2Н, t), 4,24 (1 Н, т), 7,78 (1 Н, d), 8,08 (1 Н, d) (масло) от
133 съединение VII.1 и два еквивалента окислител.
(iii) 5-бромо-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)тиазол (съединение VII.16) Μ(ΝΗ4Γ = 335, 1Н-ЯМР: δ 2,58 (2Н, т), 3,46 (2Н, t), 4,25 (1Н, т), 7,96 (1 Н, s) (масло) от съединение VII.14 и два еквивалента окислител.
(iv) 2-(4,4-дифлуоробут-З-енилсулфин ил )-5-метил тиазол (съединение VII.22), 1Н-ЯМР: δ 2,38 (1 Н, т), 2,50-2,65 (4Н,
т), 3,15 (1 Н, т), 4,23 (1 Н, т), 7,60 (1 Н, q) (масло) от съединение VII.21 и един еквивалент окислител.
(v) 2-(4,4-дифлуоробут-З-ен и лсул фон ил)-5-метил тиазол (съединение VII.23), 1Н-ЯМР: δ 2,55 (2Н, т), 2,60 (ЗН, s), 3,45 (2Н, t), 4,25 (1Н, т), 7,73 (1 Н, q) (масло) от съединение VII.21 и два еквивалента окислител.
(vi) 5-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)тиазол (съединение VII.25) M(NH4f=275, 1Н-ЯМР: δ 2,38 (1 Н, т), 2,60 (1 Н, т), 3,18 (2Н, т), 4,25 (1Н, т), 7,74 (1Н, s), (масло) от съединение VII.24 и един еквивалент окислител.
(vii) 5-(4,4-дифлуоробут-З-енилсулфин ил )тиазол (съединение VII.83), 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,05 (1 Н, т), 3,20 (1 Н, т), 4,28 (1 Н, т), 8,20 (1Н, s), 9,12 (1 Н, s) (масло) от съединение VII.82 и един еквивалент окислител.
(viii) 5-(4,4-дифлуоробут-З-ен ил сул фон ил )тиазол (съединение VII.84), 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,30 (2Н, т), 4,25 (1Н, т), 8,20 (1Н, s), 9,12 (1Н, s) (масло) от съединение VII.82 и два еквивалента окислител.
(ix) 2-хлоро-5-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)тиазол (съединение VII.115), 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,05 (1 Н, т),
3,20 (1 Н, т), 4,28 (1 Н, т), 7,85 (1 Н, s) (масло) от съединение VII.114 и един еквивалент окислител.
134 (x) 2-хлоро-5-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)тиазол (съединение VII.116), 1Н-ЯМР: δ 2,52 (2Н, m), 3,30 (2Н, m), 4,28 (1 Н, m), 8,08 (1H, s), (масло) от съединение VII. 114 и два еквивалента окислител.
Метод С: Използва се 3-хлоропербензоена киселина
Като се използва горната процедура, метод В, от съответните тиоетери, но с 3-хлоропербензоена киселина вместо мономагнезиева пероксифталова киселина хексахидрат, се получават следните съединения съгласно изобретението:
(xi) Етил 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)тиазол-4карбоксилат (съединение VII.9). М+=311, !Н-ЯМР: δ 1,43 (ЗН,
t)), 2,60 (2Н, т). 3,56 (2Н, t), 4,28 (1 Н, гл), 4,48 (2Н, q), 8,50 (1Н, s) (т.т. 64-65°С) от съединение VII.8 и два еквивалента окислител.
(xii) Етил 5-бромо-2-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)тиазол-4-карбоксилат (съединение VII.12).
М+=389, Ή-ЯМР: δ 1,43 (ЗН, t), 2,60 (2Н, т), 3,56 (2Н, t), 4,28 (1 Н, т), 4,48 (2Н, q) (т.т.72-73°С) от съединение VII.11 и два еквивалента окислител.
(xi ii) 5-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4метилтиазол (съединение VII.28), 1Н-ЯМР: δ 2,55 (2Н, т), 2,45 ЗН, s), 3,40 (2Н, t), 4,25 (1Н, т) (масло) от съединение VII.27 и два еквивалента окислител.
(xiv) Метил 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4- метилтиазол-4-карбоксилат (съединение VII.43), 1Н-ЯМР: δ
2,60 (2Н, т), 2,85 (ЗН, s), 3,50 (2Н, 1), 3,95 (ЗН, s), 4,25 (1 Н, т) (масло) от съединение VII.41 и два еквивалеента окислител.
135 (xv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-ен и л сулфонил )-4метилтиазол-5-сулфонилфлуорид (съединение VII.53), 1Н-ЯМР:
δ 2,60 (2Н, т), 2,85 (ЗН, s), 3,55 (2Н, t), 4,28 (1 Н, т) (т.т.
67°С) от съединение VII.52 и два ееквивалента окислител.
ПРИМЕР VIII.1
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1метилимидазол (съединение VIII.5)
Към разтвор на 2-меркапто-1-метилимидазол (9,78 д) в ацетон (300 cm3) се прибавя калиев карбонат (14,2 д) и 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен (16,12 д) като разтвор в ацетон (100 cm3). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа и се оставя да се охлади. Неораничните твърди продукти се отстраняват чрез филтриране на реакционната смес през слой sorbsil-СЗО силициев диоксид, като се промива с етилацетат. Филтратът се изпарява под намалено налягане,като се получава сурово съединение VIII.5 (17,8 д), което е подходящо за понататъшно взаимодействие (виж пример VIII.7).
Една част (1 д) се пречиства чрез хроматография върху sorbsil С-30, като се елуира с етилацетат:хексан 3:7 и се получава съединение VIII.5 (0,776 д). 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,4 (2Н, т), 3,05-3,15 (2Н, t), 3,60 (ЗН, s), 4,15-4,35 (1 Н, т), 6,95 (1 Н, s), 7,05 (1Н, s) (масло).
По горната процедура, като се използва подходящ меркаптоимидазол, се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1 -фенилимидазол (съединение VIII.3). М+=266, 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,4 (2Н, т), 3,13,15 (2Н, t), 4,1-4,25 (1 Н, т), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,3-7,55 (5Н, т)
136 (масло).
(ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1 -етил имидазол (съединение VIII.10). М* = 218, Ή-ЯМР: δ 1,4 (ЗН, t), 2,3-2,4 (2Н, т), 3,15 (2Н, t), 4,0 (2Н, q), 4,2-4,35 (1 Н, т), 6,95 (1 Η, s), 7,1 (1 H, s) (масло).
(iii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4-етил-5метилимидазол (съединение VIII.27). М + = 232, Ή-ЯМР: δ 1,15 (ЗН, t), 2,15 (ЗН, s), 2,35-2,45 (2Н, m), 2,5-2,6 (2Н, q), 2,95 (2Н, t), 4,1-4,3 (1 Н, т) (т.т. 54-56°С).
(iv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4-метил имидазол (съединение VIII.58). М + = 204, Ή-ЯМР: δ 2,25-2,35 (5Н, т), 3,0 (2Н, t), 4,15-4,3 (1Н, т), 6,75 (1Н, s) (масло).
(ν) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4етоксикарбонилимидазол (съединение VIII.64). М+=262, ΉЯМР: δ 1,3-1,35 (ЗН, t), 2,25-2,35 (2Н, пт), 3,05-3,15 (2Н, t),
4,1-4,25 (1 Н, т), 4,3-4,4 (2Н, q), 7,8 (1Н, br s) (τ.τ. 57,861°С).
(vi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-имидазо-[1,5а]- пиридин (съединение VIII.151). 1Н-ЯМР: δ 2,30 (2Н, т), 3,00 (2Н, t), 4,20 (1Н, т), 6,65 (1Н, т), 6,80 (1 Н, т), 7,45 (1Н, dt),
7,55 (1 Н, s), 8,15 (1 Н, dd) (масло) от 2,3-дихидроимидазо[1, 5а]-пиридин-3-тион.
ПРИМЕР VIII.2
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)имидазол (съединение VIII.1) и 1-(4,4-дифлуоробут-Зенил)-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)имидазол (съединение
VIII.8) като смес от продукти, които могат да се разделят чрез хроматография
Към разтвор на 2-меркаптоимидазол (10,01 д) в
137 ацетон (400 cm3) се прибавя калиев карбонат (20,73 g) и 4-бромо-
1,1-дифлуоробут-1-ен (18,79 g). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа и се оставя да се охлади. Неорганичните твърди вещества се отделят чрез филтриране на реакционната смес през слой sorbsil-СЗО силициев диоксид, промива се с етилацетат. Филтратът се изпарява под намалено налягане като се получава бледо кафяво масло (19,2 g), което се хроматографира върху силициев диоксид, елуира се с 15% етилацетат в хексан, с прогресивно увеличение до 50% етилацетат в хексан. Получават се две главни фракции, първата от които (7,4 g) чрез ТСХ показва че съдържа два продукта. Втората фракция (10,75 g), получена като бяло твърдо вещество е чисто съединение VIII. 1. Първата фракция се подлага на следваща хроматография както по-горе като се получава съединение VIII.8 (1,61 g); М+:=280: lH NMR: δ 2,3-2,45 (4H,m); 3,1-3,15 (2H,t); 3,9-4,0 (2H,t); 4,05-4,3 (2H, m); 6,95 (IH, s); 7,05 (IH, s); (масло) и съединение VIII.1 (5,31 g). Пробата от съединение VIII. 1 се прекристализира из етилацетат и хексан като се получава 4,2 g съединение, което има М+=190; *Н NMR: δ 2,3-2,4 (2Н, m); 3,0-3,1 (2Н, t); 4,15-4,3 (1Н,т); 7,0-7,1 (2H, br s); 9,2 (IH, br s); (т.т. 58,6-59,6°C).
ПРИМЕР VIII.3
Този пример илюстрира получаването на 2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-4-фенилимидазол (съединение VIII. 19) Фенацилбромид (1,611 g) в хлороформ (7 cm3) се прибавя към 4,4-дифлуоробут-З-енилизотиурониев хидробромид (2 g) в 84% етанол/вода (20 cm3) и бавно, при разбъркване се прибавя натриев хидрогенкарбонат (2,72 g).
138
Получената жълта суспензия се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда и разтворителят се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане. Остатъкът се промива двукратно с топла вода (2x20 cm3), която се декантира, за да се отстрани неорганичният материал. Така полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, като се елуира с 20% етилацетат в хексан и фракциите, съдържащи продукта,се пропускат отново на колона,като се използва 5% етилацетат в толуен. Така се получава съединение VIII.19 (0,78 д), М+=266, !Н-ЯМР: δ 2,3-2,4 (2Н, т), 3,05-3,1 (2Н, t), 4,15-4,3 (1Н, т),
7,2-7,4 (4Н, т), 7,6-7,75 (2Н, br s) без страничен продуктсъответното N-фенацилно производно.
По горната процедура се получават и следните съединения съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1 -фенилимидазол (съединение VIII.22). М+=280, 1Н-ЯМР: δ 2,35-2,45 (2Н, т), 3,10-3,18 (2Н, t), 3,65 (ЗН, s), 4,19-4,35 (1Н, т), 7,2-7,25 (2Н, т), 7,33-7,38 (2Н, t), 7,72-7,78 (2Н, d) (масло)укато се използватИ-метил 4,4-дифлуоробут-З-енилизотиоурониев хидробромид.
(ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-етил-4метоксикарбонил-1-метилимидазол (съединение VIII.68). М+=290, 1Н-ЯМР: δ 1,2-1,25 (ЗН, t), 2,35-2,45 (2Н, m), 2,8-2,9 (2Н, q), 3,2-3,25 (2Н, t), 3,78 (ЗН, s), 3,85 (ЗН, s), 4,16-4,32 (1Н, т) (масло)^като се използват N-метил 4,4-дифлуоробут-Зенилизотиоурониев хидробромид и метил 2-бромо-З оксопентаноат.
139
ПРИМЕР VIII.4
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4,5диметилимидазол (съединение VIII.29)
Калиев карбонат (18,9 д) и 4,4-дифлуоробут-Зенилтиоурониев хидробромид (16,9 д) се прибавят към разтвор на З-бромобутан-2-он (10,32 д) в диметилформамид (100 cm3) и сместа се разбърква при 60°С в продължение на 90 минути, след това при 80°С в продължение на 30 минути. Получената смес се охлажда, прибавя се вода (100 cm3) и продуктът се екстрахира в диетилов етер. Обединените органични фази се промиват с вода, воден разтвор на натриев хлорид и се сушат (MgSO4). След концентриране чрез изпаряване под намалено налягане се получава бледо оранжева течност (12,2 д), която се пречиства чрез хроматография върху sorbsil-СЗО силициев диоксид, като се елуира с 30% етилацетат в хексан. Получават се три компонента. Първият елуиран е идентифициран като 3-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)бутан-2-он (0,68 д).М+=194, 1Н-ЯМР: δ 1,4-(ЗН, d), 2,15-2,3 (5Н, т), 2,45 (2Н, t), 3,3-3,4 (1Н, q),
4,1-4,35 (1Н, т). Второто елуирано съединение е желаното съединение VIII.29 (4,1 д), М+ = 218, 1Н-ЯМР: δ 2,15 (6Н, s),
2,25-2,35 (2Н, m), 2,9-3,0 (2Н, t), 4,15-4,3 (1 Н, т) (т.т. 81,484,4°С). Третото елуирано съединение е идентифицирано като продукт на следващо N-алкилиране на съединение
VIII.29 с допълнително З-бромобутан-2-он, а именно N-(1метилпропан-2-он) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио-4,5диметилимидазол (1,11 д), М+=217, 1Н-ЯМР: δ 1,55 (ЗН, s), 2,0 (ЗН, s), 2,05 (ЗН, s), 2,15 (ЗН, s), 2,3-2,4 (2Н, т), 3,0-3,05 (2Н, t), 4,15-4,35 (1 Н, т), 5,0-5,1 (1 Н, т) (масло).
140
ПРИМЕР VIII.5
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1пропилимидазол (съединение VIII. 12) от съответния N-H имидазол, съединение VIII. 1 чрез алкилиране, като се използва пропилйодид
Съединение VIII.1 (2 д) се прибавя на порции (бурно отделяне на газове) към суспензия от натриев хидрид (0,736 д от 60% твърдо вещество в масло) в диметилформамид (20 cm3) под атмосфера от азот. След разбъркване на сместа в продължение на 30 минути се прибавя норм-пропилйодид (2,68 д) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. След това се прибавят вода и диетилов етер и продуктът се екстрахира в етер. Обединените органични фази се промиват с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат (MgSO4). След филтриране, разтворителят се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане,като се получава суров продукт (2,7 д), който се пречиства чрез хроматография върху sorbsil-СЗО, елуира се с етилацетат.хексан 3:7 и се получава съединение VIII. 1 2 (2,15 д), М + = 232, 1 Η-ЯМР: δ 0,9-0,95 (ЗН, t), 1,75-1,85 (2Н, т), 2,3-2,45 (2Н, т), 3,1-3,15 (2Н, t), 3,853,95 (2Н, t), 4,15-4,35 (1Н, т), 6,9 (1Н, s), 7,1 (1 Н, s) (масло).
По горната процедура, като се използва подходящо алкилиращо средство и изходен N-Н имидазол, се получават следните съединения съгласно изобретението:
(ί) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1 - (1 -метилетил) имидазол (съединение VIII.14). М + = 232, 1Н-ЯМР: δ1,4 (6Н, d),
2,3-2,4 (2Н, т), 3,1-3,15 (2Н, t), 4,15-4,3 (1 Н, т), 4,5-4,6 (1Н, т), 7,0 (1 Н, s), 7,1 (1 Н, s) (масло) от съединение VIII.1.
141 (ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,4,5триметилимидазол (съединение VIII.31). 1Н-ЯМР: δ 2,15 (6Н, два s), 2,25-2,35 (2Н, т), 2,95 (2Н, t), 3,5 (ЗН, s), 4,15-4,3 (1Н, т) (масло) от съединение VIII.29.
(iii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4,5диметилимидазол (съединение VIII.33). 1Н-ЯМР: δ 1,25 (ЗН, t), 2,15 (6Н, br s), 2,3-2,4 (2Н, т), 3,0 (2Н, t), 3,9-3,95 (2Н, q),
4,15-4,3 (1Н, т) (масло) от съединение VIII.29.
(iv) Смес от 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,5диметилимидазол (съединение VIII.35) и 2-(4,4-дифлуоробут-
3-енилтио)-1,4-диметилимидазол (съединение VIII.60). 1НЯМР: δ 2,15 (ЗН, s), 2,3-2,4 (2Н, т), 3,0-3,05 (2Н, t), 3,5 и
3,55 (ЗН, два s), 4,15-4,3 (1 Н, т), 6,65 и 6,80 (1 Н, два s) от съединение VIII.58.
(v) Смес от 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-метил-1- (1-метилетил)имидазол (съединение VIII.37) и 2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-4-метил-1 -(1 - метил етил )имидазол (съединение VIII.62), главно последният изомер, 1Н-ЯМР: δ
1,35 (6Н, d), 2,2 (ЗН, s), 2,3-2,4 (2Н, т), 3,05 (2Н, t), 4,15-4,3 (1 Н, т), 4,5-4,6 (1 Н, т), 6,70 (1Н, s) от съединение VIII.58.
(vi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-етоксикарбонил-1 метилимидазол (съединение VIII.52). М+=276, 'Η-ЯМР: δ 1,32-
1,40 (ЗН, t), 2,37-2,47 (2Н, m), 3,2-3,3 (2Н, t), 3,82 (ЗН, s), 4,17-4,32 (1 Н, т), 4,25-4.35 (2Н, q), 7,7 (1Н, s) (масло) от съединение VIII.64. Взаимодействието води до получаване на смес, която може да се раздели чрез хроматография на съединение VIII.52 и VIII.65, като първото се елуира найнапред.
(vii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4-етоксикарбонил-1 142 метилимидазол (съединение VIII.65). М + = 276, 1Н-ЯМР: δ 1,351,40 (ЗН, t), 2,35-2,42 (2Н, т), 3,20-3,27 (2Н, t), 3,63 (ЗН, s),
4,15-4,30 (1 Н, т), 4,3-4,4 (2Н, q), 7,60 (1Н, s) (масло) от съединение VIII.64.
ПРИМЕР VIII.6
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-М(метансулфонил)имидазол (съединение VIII.18)
Разтвор на съединение VIII.1 (0,49 д) в сух тетрахидрофуран (3 cm3) се прибавя на капки към суспензия на натриев хидрид (55% в масло, 0,12 д, промита с хексан преди използване) в сух тетрахидрофуран (5 cm3),охлаждан в студена водна баня. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се прибавя метансулфонилхлорид (0,3 д) и реакционната смес се разбърква в продължение на още 16 часа. Реакционната смес се излива в етилацетат/вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат и обединените органични фази се сушат (MgSO4), филтрират и изпаряват под намалено налягане,като се получава жълто масло. След пречистване посредством колонна хроматография върху силикагел^като се използва 3:7 етилацетат:хексан,се получава съединение VIII.18 (0,31 д). 1Н-ЯМР: δ 2,40-2,50 (2Н, т), 3,30 (2Н, t), 3,30 (ЗН, s), 4,25 (1 Н, т), 7,05 (1Н, d), 7,35 (1Н, d) (масло).
ПРИМЕР VIII.7
Метод ^подходящ за получаване на съединения съгласно изобретението, в които серният атом на 4,4дифлуоробут-3-енилтиозаместителя на съответното неокислено съединение се окислява до сулфоксид (сулфинил) или сулфон (сулфонил)
143
Получаване на съединение VIII.7 от съединение
VIII.5
Съединение VIII.5 (18,1 д) се охлажда до 0°С в дихлорметан (400 cm3) и се прибавя 3-хлоропербензиена киселина (61,2 g от омокрено с вода твърдо вещество, 2 екв). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и след това се излива в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Продуктът се екстрахира в дихлорметан, органичната фаза се промива с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши (MgSO4). След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава суров продукт съединение VIII.7, което се хроматографира върху силициев диоксид, елуира се с 15% етилацетат в хексан, с прогресивно увеличаване до 50% на етилацетата в хексан, като се получава чисто съединение VIII.7. ’Н-ЯМР:8 2,55-2,6 (2Н, т), 3,5-3,55 (2Н, t), 4,0 (ЗН, s),
4,15-4,3 (1 Н, т), 7,0 (1 Н, s), 7,15 (1Н, s) (масло).
По горната процедура на пример VIII, като се използват два еквивалента окислител, освен ако не е посочено друго, с подходящ изходен тиоетер, се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)имидазол (съединение VIII.2). МН + = 223, 1Н-ЯМР: δ 2,4-2,6 (2Н, т), 3,43,45 (2Н, t), 4,1-4,3 (1 Н, т), 7,3-7,4 (ЗН, br s) (бяло твърдо вещество, т.т. 113-114°С).
(Н) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1 фенилимидазол (съединение VIII.4). М + = 298, 1Н-ЯМР: δ 2,45-
2,55 (2Н, т), 3,45-3,55 (2Н, t), 4,15-4,3 (1Н, т), 7,2 (1 Н, d),
7,25 (1 Н, d), 7,45-7,55 (5Н, т) (масло).
144 (iii) 1 -(4,4-дифлуоробут-3-енил)-2-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)имидазол (съединение VIII.9). М+=312, 1Н-ЯМР: δ 2,5-2,65 (4Н, m), 3,5-3,6 (2Н, t), 4,1-4,35 (2Н, т), 4,4-4,45 (2Н, t), 7,05 (1 Н, s), 7,15 (1 Н, s) (масло).
(iv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1 етилимидазол (съединение VIII.11). М + = 250, 1Н-ЯМР: δ 1,5 (ЗН, t), 2,5-2,65 (2Н, m), 3,5-3,6 (2Н, t), 4,15-4,35 (1 Н, т),
4,4-4,45 (2Н, q), 7,05 (1 Н, s), 7,15 (1 Н, s) (масло).
(v) 2-(4,4-дифлуоробут-З-е н илсулфонил)-1 пропилимидазол (съединение VIII.13). МН + = 265, 1Н-ЯМР: δ 0,9-1,0 (ЗН, t), 1,8-2,0 (2Н, т), 2,5-2,6 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, t),
4,15-4,35 (ЗН, т), 7,05 (1 Н, s), 7,15 (1 Н, s) (масло).
(vi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1 - (1 метилетил)имидазол (съединение VIII. 15). М+=:264, 1Н-ЯМР: δ
1.5 (6Н, d), 2,55-2,65 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, т), 4,15-4,35 (1Н, т), 5,15-5,35 (1 Н, т), 7,15 (2Н, br) (масло).
(vii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-4фенилимидазол (съединение VIII.20). М + = 282, 1Н-ЯМР: δ 2,35-
2,65 (2Н, т), 3,25-3,4 (2Н, t), 4,15-4,3 (1 Н, т), 7,25-7,5 (4Н, т), 7,6-7,8 (2Н, т) (масло),като се използва 1,5 еквивалента окислител.
(viii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)имидазол (съединение VIII.21). М + = 298, 1Н-ЯМР: δ 2,45-2,6 (2Н, т), 3,4-
3.5 (2Н, t), 4,1-4,28 (1 Н, т), 7,3-7,55 (4Н, т), 7,7-7,75 (2Н, d) (т.т. 109,6-110,4°С)7като се използва 1,5 еквивалента окислител.
(ix) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил) -1 -метил-4- фенилимидазол (съединение VIII.23). М+=296, ^-ЯМР: δ 2,5-
2,65 (2Н, т), 3,4-3,65 (2Н, т), 4,0 (ЗН, s), 4,25-4,4 (1 Н, т),
145
7.25- 7,45 (4Н, m), 7,7-7,75 (2Н, dd) (т.т. 106-106,6°С)7като се използва 1,5 еквивалента окислител.
(x) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1 -метил-4фенилимидазол (съединение VIII.24). М+=3 1 2, 1Н-ЯМР: δ 2,62,7 (2Н, т), 3,58-3,65 (2Н, t), 4,02 (ЗН, s), 4,2-4,35 (1 Н, т),
7.25- 7,42 (4Н, т), 7,7-7,75 (2Н, dd) (т.т.78,6-79,6°С)7като се използва 1,5 еквивалента окислител.
(xi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4-етил-5метилимидазол (съединение VIII.28). М+=264, 1Н-ЯМР: δ 1,15-
1.3 (ЗН, q), 2,25 (ЗН, два s (тавтомери)),2,45-2,7 (4Н, т), 3,35-3,45 (2Н, t), 4,1-4,3 (1 Н, т), 11,3 <1 Н, br s) (масло).
(xii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4,5диметилимидазол (съединение VIII.30). М + = 250, ’Η-ЯМР: δ
2,25 (6Н, два s), 2,45-2,55 (2Н, т), 3,35 (2Н, t), 4,1-4,25 (1 Н, т), 10,3-10,6 (1Н, br s) (τ.τ. 113,4-114,6°С.
(xi ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1,4,5триметилимидазол (съединение VIII.32). М + = 264, 1Н-ЯМР: δ
2.2 (6Н, br s), 2,5-2,6 (2Н, m), 3,4-3,5 (2Н, t), 3,85 (ЗН, s),
4,15-4,3 (1 Н, т) (масло).
(xiv) 1 -етил-2-(4,4-дифлуоробут-З-енилсулфонил )-4,5диметилимидазол (съединение VIII.34). М+=278, 1Н-ЯМР: δ
1.4 (ЗН, t), 2,15 (6Н, br s), 2,5-2,6 (2Н, т), 3,5 (2Н, t), 4,15-
4.3 (1 Н, т) (масло).
(xv) Смес от 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1,5диметилимидазол (съединение VIII.36) и 2-(4,4-дифлуоробут-
З-енилсулфонил)-1,4-диметилимидазол (съединение VIII.61, 1Н-ЯМР: δ 2,20 (ЗН, s), 2,25 (ЗН, s), 2,5-2,6 (4Н, т), 3,45-3,55 (4Н, т), 3,85 (ЗН, s), 3,95 (ЗН, s), 4,15-4,3 (2Н, т), 6,75 (1 Н, s),6,995 (1 Н, s) от смес на съединение VIII.35 и VIII.607
146 получени в пример VIII.5(iv) по-горе.
(xvi) 18:82 смес от 2-(4,4-дифлуоробут-3- енилсулфонил)-5-метил-1 -(1 -метилетил)имидазол (съединение VIII.38), 1Н-ЯМР: δ 1,55 (6Н, d), 2,4 (ЗН, s), 2,55-2,65 (2Н, т),
3.6 (2Н, t), 4,15-4,35 (1 Н, т), 5,15-5,30 (1Н, т), 6,85 (1 Н, s) и
2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4-метил -1 -(1 метилетил)имидазол (съединение VIII.63), 1Н-ЯМР: δ 1,45 (6Н, d), 2,25 (ЗН, s), 2,55-2,65 (2Н, т), 3,55 (2Н, t), 4,15-4,35 (1Н, т), 5,15-5,30 (1 Н, т), 6,90 (1 Н, s) от смес на съединения VIII.37 и УП1.62,)получени в пример VIII.5(v) по-горе.
(xvi i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5етоксикарбонил-1-метилимидазол (съединение VIII.53).
М +=308, 1Н-ЯМР: δ 1,37-1,42 (ЗН, t), 2,55-2,67 (2Н, т), 3,6-
3.65 (2Н, t), 4,2-4,35 (1 Н, т), 4,25 (ЗН, s), 4,32-4,4 (2Н, q),
7.7 (1 Н, s) (масло).
(xviii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4метилимидазол (съединение VIII.59). М +=236, ’Н-ЯМР: δ 2,3-
2,4 (ЗН, br), 2,45-2,55 (2Н, т), 3,4 (2Н, t), 4,2-4,4 (1Н, т), 7,0 (1 Н, br) (масло).
(xix) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-4етоксикарбонил-1 -метилимидазол (съединение VIII.66). М+=292, 1Н-ЯМР: δ 1,35-1,4 (ЗН, t), 2,49-2,7 (2Н, т), 3,35-3,6 (2Н, т), 4,02 (ЗН, s), 4,2-4,38 (1 Н, т), 4,35-4,42 (2Н, q), 7,67 (1 Н, s) (масло)?като се използва 1,5 еквивалента окислител.
(xx) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-4етоксикарбонил-1-метилимидазол (съединение VIII.67).
М+=308, 1Н-ЯМР: δ 1,35-1,4 (ЗН, t), 2,55-2,65 (2Н, т), 3,65-
3.7 (2Н, ΐ), 4,02 (ЗН, s), 4,2-4,38 (1 Н, т), 4,35-4,42 (2Н, q),
7.65 (1 Н, s) (масло)?като се използва 1,5 еквивалента
147 окислител.
(xxi) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)имидазо- [1,5а]-пиридин (съединение VIII.152). М+=272, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, m), 3,50 (2Н, t), 4,15 (1 Н, m), 6,90 (1 H, m), 7,10 (1 H, m),
7,20 (1 H, s), 7,65 (1 H, m), 8,95 (1 H, dd) (масло).
ПРИМЕР IX.1
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,3диметил-4-нитропиразол (съединение IX.82)
4,4-дифлуоробут-З-енилизотиоурониев хидроромид (2,46 д) се разбърква при стайна температура с воден натриев хидроксид (1,2 g в 12 cm3 вода) в продължение на 0,3 часа. При стайна температура се прибавя 5-хлоро-1,3диметил-4-нитропиразол (1,76 д) в дихлорметан (12 cm3), съдържащ тетра-норм-бутиламониев бромид (0,01 д, катализатор) и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа под атмосфера от азот. Реакционната смес се разрежда с вода (100 cm3) и продуктът се екстрахира в дихлорметан (100 cm3). Органичните фази се обединяват, промиват се с вода, сушат се (MgSO4) и се изпаряват под намалено налягане7като се получава бледожълта течност (2,6 д). Проба (0,9 д) се фракционира^като се използва хроматография (силициев диоксид, хексан:етилацетат 10:1 обемно отношение),като се получава съединение IX.82 (0,78 д). М+=263, 1Н-ЯМР: δ 2,25 (2Н, т), 2,55 (ЗН, s), 3,08 (2Н, t), 3,94 (ЗН, s), 4,20 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР IX.2
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил) -1,3-диметил-4-нитропиразол (съединение
IX.84)
148
3-хлоропербензоена киселина (1,74 g от 50 тегловни % твърдо вещество) се прибавя към разтвор на съединение IX.82 (0,526 д) в дихлорметан (10 cm3) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан (100 cm3), промива се с воден натриев хидрогенкарбонат и след това с вода, суши се (MgSO4) и се изпарява под намалено налягане,като се получава маслообразен твърд продукт. Суровият продукт се фракционира^като се използва хроматография7като се получава съединение IX.84 (0,15 д). 1Н-ЯМР: δ 2,52 (ЗН, т),
2,60 (2Н, т), 3,74 (2Н, t), 4,20 (ЗН, s), 4,25 (1 Н, т) (смола).
ПРИМЕР IX.3
Триетапно получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-1,3-диметил-4-йодопиразол (съединение IX.61)
Етап 1: Получаване на 4-амино-5-(4,4-дифлуоробут-
3-енилтио)-1,3-диметилпиразол
Съединение IX.82 (1,0 д) се разтваря в пропан-2-ол (10 ст3)7съдържащ вода (2 cm3) и концентрирана солна киселина (катализатор, 0,1 ст3);и се обработва с редуциран железен прах (1,0 д). Сместа се разбърква и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа, охлажда се, неутрализира се с твърд натриев хидрогенкарбонат и се филтрира през кизелгел. Неразтворимата част се промива с пропан-2-ол и филтратът се изпарява под намалено налягане? като се получава аминопиразолно междинно съединение като червенокафяво масло (1,0 д). М + = 233.
Етап 2:
Продуктът от етап 1 (4,6 д) се разтваря в сух
149 дихлорметан (25 cm3) и се прибавя към разбъркван разтвор на борен трифлуорид диетилетерат (4,26 д) в сух дихлорметан (25 cm3) при -15°С. Към сместа на капки се прибавя третбутилнитрит в дихлорметан (10 cm3). Реакционната смес се оставя да се затопли до 5°С в продължение на 0,3 часа, разрежда се с хексан и исканата диазониева тетрафлуороборатна сол се филтрира от разтвора като кафяв твърд продукт (6,7 д).
Етап 3: Съединение IX.61
Продуктът от етап 1 (1,33 д) се добавя на порции към разбъркван разтвор на калиев йодид (1,7 д) във вода (5 cm3) при 35°С. Реакционната смес отделя газ по време на процеса и се образува червенокафяво масло. След 1 час при 35°С сместа се охлажда, разрежда се с вода, екстрахира се с диетилов етер (100 cm3), органичната фаза се промива последователно с воден натриев метабисулфит, след това с вода и се суши (MgSO4). Разтворителят се отстранява под намалено налягане и полученото масло се фракционира чрез хроматография (силициев диоксид, хексан:етилацетат 10:1 обемно отношение),като се получава съединение IX.61 като кафяво масло (0,2 д),. М+=244.
ПРИМЕР IX.4
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,3диметилпиразол (съединение IX.55)
Диазониевата сол от пример IX.3 етап 2 (2,0 д) се разбърква в метанол (20 cm3) при 0°С и на порции се прибавя натриев борохидрид (прах, 0,25 д). Отделя се газ и разтворът се променя от безцветен до оранжевокафяв. Сместа се оставя да се затопли до 15°С за период от 0,5 часа, престоява при
150 стайна температура в продължение на 18 часа, разрежда се с вода, екстрахира се с диетилов етер, суши се (MgSO4) и се изпарява под намалено налягане,като се получава червенокафява течност. Течността се фракционира7като се използва хроматография (силициев диоксид, хексан:диетилов етер 1:1 обемно отношение),като се получава съединение
IX.55 (0,42 д).М + = 218, 1Н-ЯМР: δ 2,20-2,30 (5Н, т), 2,74 (2Н, т), 3,75 (ЗН, s), 4,23 (2Н, т), 6,12 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР IX.5
Получаване на етил 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-
1-метилпиразол-4-илкарбоксилат (съединение IX.34)
Бис-(4,4-дифлуоробут-3-енил)дисулфид (2,90 д) и трет-бутилнитрит (1,22 д) в ацетонитрил (40 cm3) се нагрява до 60°С под атмосфера от азот. Към разбърквания разтвор се прибавя на капки етил 5-амино-1-метилпиразол-4илкарбоксилат (1,00 д) в ацетонитрил (10 cm3). След като завърши добавянето?реакционният разтвор се нагрява в продължение на 2 часа при 60°С, изпарява се под намалено налягане и се фракционира чрез хроматография ( силициев диоксид, хексан:диетилов етер 5:1 обемно отношение),като се получава съединение IX.34 (добив 42%). М +=276, 1Н-ЯМР: δ
1,38 (ЗН, t), 2,20 (2Н, т), 3,05 (2Н, t), 3,7 (ЗН, s), 4,25 (1Н, т), 4,34 (2Н, q), 7,98 (1Н, s) (масло).
Като се използва горната процедура и подходящ аминопиразол9се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 4-бромо-5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1 - метилпиразол (съединение IX.31). М+=282, 1Н-ЯМР: δ 2,32 (2Н, m), 2,95 (2Н, t), 3,88 (ЗН, s), 4,30 (1 Н, m), 7,38 (1 H, s)
151 (масло).
(ii) 4-циано-5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,3диметилпиразол (съединение IX.73). ’Η-ЯМР: δ 1,38 (ЗН, t),
2,20 (2Н, т), 2,38 (ЗН, s), 3,02 (2Н, t), 3,97 (ЗН, s), 4,25 (1 Н, т) (масло).
(iii) Етил 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1фенилпиразол-4-илкарбоксилат (съединение IX. 124). М + = 338, 1Н-ЯМР: δ 1,40 (ЗН, t), 2,05 (2Н, т), 2,88 (2Н, t), 3,97 (1 Н, т), 4,37 (2Н, q), 7,50 (5Н, т), 8,16 (1Н, s) (масло).
ПРИМЕР IX.6
Получаване на 4-циано-5-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)-1,3-диметилпиразол (съединение IX.75)
Съединение IX.73 (1,32 д) в дихлорметан (120 cm3) се обработва при стайна температура с хлоропербензоена киселина (3,94 д?съдържащи 50% перкиселина). Сместа се разбърква в продължение на 18 часа, разрежда се с още дихлорметан и се промива последователто с воден разтвор на натриев карбонат, натриев метабисулфит.Следващо промиване с вода, натриев карбонат и вода се извършва, преди органичната фаза да се суши (MgSO4). Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се фракционира чрез хроматография (силициев диоксид, хексан: диетилов етер 1:1 обемно отношение),като се получава съединение IX.75 (0,47 д). М+=275, 1Н-ЯМР; δ 2,42 (ЗН, s),
2,30 (2Н, т), 2,58 (ЗН, s), 3,38 (2Н, t), 4,14 (ЗН, s), 4,36 (1 Н, т) (т.т. 78-81°С).
Като се използва горната процедура и подходящ пиразол^се получават следните съединения съгласно изобретението:
152 (i) 4-бромо-5-(4,4-дифлуоробут-З-ен илсулфонил )-1 метилпиразол (съединение IX.33),1Н-ЯМР: δ 2,54 (2Н, т), 3,35 (2Н, t), 4,00 (ЗН, s), 4,27 (1Н, т), 7,55 (1 Н, s) (τ.τ.42,643,6°С) от съединение IX.31.
(ii) Етил 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1метилпиразол-4-карбоксилат (съединение IX.36), 1Н-ЯМР: δ
1,38 (ЗН, t), 2,50 (2Н, т), 3,78 (2Н, t), 4,15-4,30 (1 Н, т), 4,36 (2Н, q),7,95 (1 Н, s) (масло) от съединение IX.34.
(iii) Етил 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1фенилпиразо-4-карблоксилат (съединение IX.126 ). 1Н-ЯМР: 5
1,42 (ЗН, t), 2,45 (2Н, т), 3,72 (2Н, t), 3,72 (2Н, t), 4,18 (1 Н, т),4,40 (2Н, q), 7,35-7,55 (5Н, т) 8,13 (1 H,s) (т.т. 62,5-63,0°С) от съединение IX. 124.
ПРИМЕР IX.7
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1метилпиразол-4-карбоксилна киселина (съединение IX.40) и пропан-2-ил 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1 -метилпиразол-
4-карбоксилат (съединение IX.37)
Съединение IX.34 (1,5 д) се ратваря в пропан-2-ол (40 cm3) и се обработва с 2М воден ратвор на натриев хидроксид (8 cm3) и се рабърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се рарежда с вода (100 cm3), подкислява се с 2М водна солна киселина и се екстрахира с етилацетат (3x50 cm3). Обединените органични фази се сушат (MgSO4) и се изпаряват под намалено налягане,като се получава жълто масло, което се втвърдява при третиране с хексан/диетилов етер. Твърдият продукт се филтрира от ратвора, промива се с хексан и се изсмуква до сухо,като се получава съединение IX.40 (0,76 д). 1Н-ЯМР: δ 2,24 (2Н, т),
153
3,06 (2Н, t), 4,ΰϋ (ЗН, s), 4,20 (1 H, m), 8,08 (ΊΗ, s) (т.т. 59,460,0°C).
Филтратът хексан/диетилов етер се изпарява под намалено налягане и маслото (съдържащо съединение IX.37 с около 10% от изходния продукт етилов естер, от етап 1) се обработва с пропан-2-ол (20 ст3);съдържащ натриев метоксид (катализатор за трансестерификация, 10 тд)7и сместа се нарява под обратен хладник в продължение на 5 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с вода и продуктът се изпарява под намалено налягане7като се получава съединение IX.37 0,1 д). МН + = 291, 1Н-ЯМР: δ 1,35 (6Н, d), 2,22 (2Н, т), 3,05 (2Н, t), 3,97 (ЗН, s), 4,20 (1 Н, т),
5,20 (1 Н, септет), 7,95 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР IX.8
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)-1 - метилпиразол-4-карбоксилна киселина (съединение IX.42)
Съединение IX.36 (0,83 д) се разтваря в етанол (35 cm3) и се обработва с литиев хидроксид монохидрат (0,34 д) във вода (7 cm3) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа, етанолът се изпарява под намалено налягане, водната фаза се подкислява с 2М солна киселина и продуктът се екстрахира в етилацетат. Органичната фаза се суши (MgSO4) и разтворителят се отстранява под намалено налягане,като се получава смола , която се обработва с диетилов етер:хексан5като се получава съединение IX.42 (0,43 g). M(NH4)+=298, 1Н-ЯМР: δ 2,52 (2Н, т), 3,72 (2Н, t), 4,10-4,30 (ЗН, т), 8,05 (1Н, s) (τ.τ. 118,4122,0°С).
154
ПРИМЕР Х.1
Две близки синтези на меркапто-1,2,4-оксадиазоли, необходими като междинни съединения за получаване на съединения съгласно изобретението. Общ метод за синтез на
5-меркапто-1,2,4-оксадиазоли е чрез циклизация на амидоксим и активирано тиокарбонилно съединение като тиофосген или 1,1-тиокарбонилдиимидазол. Използването на първия от тези реагенти се илюстрира чрез получаването на 5-меркапто-З-фенил -1,2,4-оксадиазол
Бензонитрил (15 д), хидроксиламин хидрохлорид (10 д), калиев карбонат (10 д), етанол (150 cm3) и вода (15 cm3) се нагряват заедно под обратен хладник в продължение на 6 часа и след това сместа се оставя да се охлади една нощ. Реакционната смес се филтрира и твърдият остатък се промива с етанол. Филтратът и промивките се обединяват и се изпаряват и полученият кафяв остатък се разпределя между етилацетат и вода. Органичната фаза се отделя, промива се с воден разтвор на натриев хлорид и се суши (MgSO4). След изпаряване се получава кафяво масло, което кристализира при прибавяне на етилацетат и хексан,като се получава сиво твърдо вещество (10,3 д). Твърдото вещество (4,4 д) се разбърква в етер (50 cm3) и се прибавя тиофосген (0,55 cm3), който причинява образуването на плътна бяла утайка. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час и след това се оставя да се охлади. След това се прибавя разтвор на натриев хидроксид във вода (50 cm3) и реакционната смес се набрява в продъжение на още 4 часа, след това се оставя да се охлади^като се получава жълта двуфазна реакционна смес. Органичната фаза
155 се отделя и водният слой се екстрахира двукратно с етер. Водният слой се подкислява до рн 1, което причинява образуване на жълта утайка. Водният слой се екстрахира с етилацетат и обединените етилацетатни слоеве се сушат (MgSO4) и се изпаряват като се получава 5-меркапто-3-фенил-1,2,4-оксадиазол като оранжево кафяво твърдо вещество (0,554g), което се използва без понататъшно пречистване. JH ЯМР: δ 7,45-7,63 (ЗН, ш), 7,70-7,90 (2Н, т).
Използването на алтернативен реагент, 1,1дитиокарбонилдиимидазол се илюстрира чрез получаване на 5меркапто-3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол.
Метоксиацетонитрил (7,1 g), хидроксиламин хидрохлорид (7,0 g), калиев карбонат (13,8 g), етанол (90 cm3) и вода (9 cm3) се нагряват заедно при 50°С в продължение на 9 часа и след това сместа се оставя да се охлади. Реакционната смес се филтрира и белият твърд остатък се промива с етилацетат. Филтратът и промивките се обединавят и изпаряват и полученият остатък се разтваря в дихлорометан. Неразтворимият продукт се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява като се получава вискозно масло (9,2 g). Маслото се прибавя към толуен (60 cm3) и сух диметилформамид (4 cm3) съдържащ 1.1тиокарбонил диимидазол (5,655 g) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. След престояване в продължение на още 60 часа бежовият твърд продукт, който се получава се извлича чрез филтриране (5,2 g получени) и чрез ЯМР се установява, че е нециклизиран продукт на взаимодействие между хидроксигрупата на амидоксим и тиокарбонилната група. Част от твърдия продукт (2 g) се прибавя към суспензия от
156 натриев хидрид (0,33 g) в сух диметилформамид (30 cm3) (пенене) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа и се оставя да стои в продължение на 18 часа. Реакционният продукт се излива във вода и продуктът се екстрахира в етилацетат. Обединените органични фази се отделят, сушат (MgSO4) и изпаряват под намалено налягане, накрая под висок вакуум, за да се отстранят следите от диметилформамид. Суровият 5меркапто-3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол има 1Н-ЯМР:5 3,2 (ЗН, s), 4,10 (2Н, s), 6,92-6,98 (1 Н, br s) и се използва без по-нататъшно пречистване.
ПРИМЕР Х.2
Общ метод за получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-3-заместени-1,2,4-оксадиазоли,като се използва съответно 5-меркапто междинно съединение, получено например както по-горе. Тове се илюстрира посредством получаването на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол, съединение Х.26
Към разтвор на 5-меркапто-З-метоксиметил-1,2,4оксадиазол (2,78 д) в ацетон (150 cm3) се прибавя 4-бромо-
1,1-дифлуоробут-1-ен (4,87 д) и калиев карбонат (3,15 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. След ГХ анализ се вижда, че взаимодействието е завършило. Неорганичният твърд продукт се отстранява чрез филтриране на реакционната смес през sorbsil-СЗО силициев диоксид, като се промива с ацетон. Филтратът се изпарява под намалено налягане и жълтият маслен остатък се хроматографира върху sorbsil-СЗО, като се елуира с 5% етилацетат в хексан, при което се получава съединение Х.26
157 (1,6 g), Ή-ЯМР: δ 2,47-2,58 (2H, m), 3,28-3,35 (2H, t), 3,49 (3H, s), 4,18-4,36 (1H, m), 4,54 (2H, s) (масло).
Като се използва горната процедура и съответните отбелязани междинни съединения, се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-метил-1,2,4оксадиазол (съединение Х.32), Ή-ЯМР: δ 2,37 (ЗН, s), 2,45-
2,55 (2Н, т), 3,22-3,30 (2Н, t), 4,16-4,35 (1Н, т) (масло) от 5меркапто-3-метил-1,2,4-оксадиазол.
(ii) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-фенил-1,2,4оксадиазол (съединение X. 1) ,М~ = 268, Ή-ЯМР: δ 2,58 (2Н, т), 3,35 (2Н, t), 4,31 (1 Н, т), 7,45-7,56 (ЗН, т), 8,07 (2Н, d) (масло) от 5-меркапто-3-фенил-1,2,4-оксадиазол.
ПРИМЕР Х.З
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол (съединение Х.27) от съединение Х.26
Съединение Х.26 (0,6 д) се охлажда до 0°С в дихлорметан (50 cm3) и за период от пет минути се прибавя 3-хлоропербензоена киселина (2,19 д, 2,5 екв.). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и престоява в продължение на 40 часа. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира в дихлорметан. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши (MgSO4). След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава слабокафяво твърдо вещество, което се хроматографира върху силициев диоксид,
158 като се елуира с 10% етилацетат в хексан, прогресивно нараствайки до 20% етилацетат в хексан, като се получава съединение Х.27, което има Ή-ЯМР: δ 2,6-2,71 (2Н, т), 3,51 (ЗН, s), 3,58-3,65 (2Н, t), 4,21-4,37 (1 Н, т), 4,69 (2Н, s) (масло). Този продукт е нестабилен и при стоене в продължение на 60 часа при стайна температура се хидролизира в значителна степен.
ПРИМЕР XI.1А
Общи процедури за получаване на 5-хлоро-Ззаместени-1 ,-2,4-тиадиазоли, което се демонстрира чрез следното получаване на 5-хлоро-З-хлорометил-1,2,4тиадиазол от хлороацетамидин хидрохлорид
Суспензия от хлороацетамидин хидрохлорид (12,9 д) в дихлорметан (100 cm3) се охлажда до -5°С и се прибавя перхлорометилмеркаптан (20,44 д). На капки се прибавя натриев хидроксид във вода (20 g в 30 cm3) (екзотермична реакция), температурата на реакционната смес се поддържа под 5°С. След като завърши прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква една нощ. Сместа се разрежда с вода и дихлорметан и всичко се филтрира през слой целит, за да се отстранят неразтворимите продукти. Органичната фаза се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Разтворът на продукта след това се филтрира и се изпарява под намалено налягане,като се получава кафяво масло (9,72 д), което се използва без по-нататъшно пречистване. М + .168, 1Н-ЯМР: δ 4,75 (s).
Съгласно процедурата от пример XI. 1А се получават следващите междинни съединения съласно изобретението:
159
Изходните продукти са известни съединения.
(i) 5-хлоро-З-трифлуорометил-1,2,4-тиадиазол. М + =188 (т.к. 50°С при 12 mm Hg).
(ii) 5-хлоро-З-метилмеркапто-1,2,4-тиадиазол. М + =166.
(iii) 5-хлоро-3-метокси-1,2,4-тиадиазол. М + = 150.
(iv) 5-хлоро-3-(2-пиразинил)-1,2,4-тиадиазол. М + =198.
Получаване на 5-хлоро-3-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-1,2,4-тиадиазол
Суспензия от 4,4-дифлуоробут-З-енилизотиоурониев хидробромид (8,68 д) във вода (200 cm3),съдържаща натриев лаурилсулфат (0,1 д, катализатор) и перхлорометилмеркаптан (7,17 д)7се охлажда до 0°С и на капки се прибавя натриев хидроксид във вода (5,6 g в 200 cm3), като температурата на реакционната смес се поддържа под 5°С. След като завърши прибавянето, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Сместа се екстрахира двукратно с етилацетат, органичната фаза се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши (MgSO4). Разтворът с продукта след това се филтрира и изпарява под намалено налягане,като се получава кафяво масло (8,2 д), което се хроматографира върху силикагел (Sorbsil С30)?като се използва 3% етилацетат в хексан като елуент,и се получава съединение XI.102 (2,82 д). М + = 242, 1Н-ЯМР: δ 2,4-2,6 (2Н, m), 3,2-3,3 (ЗН, t), 4,2-4,4 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР XI.1В
Обща процедура за получаване на 5-[(4метилфенил) сулфонил]-3-заместени-1,2,4-тиадиазоли по следния двуетапен метод за получаване на З-метоксиметил-5160 [(4-метилфенил)сулфонил]-1,2,4-тиадиазол от метоксиацетамид
Етап 1: Получаване на 5-метоксиметил-1,3,4оксатиазол-2-он
Хлоркарбонилсулфенилхлорид (7,35 д) се прибавя към суспенния от метоксиацетамид (5 д) в толуен (ЗОст3). Реакционната смес се разбърквай се нагрява при 90-100°С в продължение на 5 часа, след което се охлажда. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане^като се получава кафява смола (6,6 д). М + = 147, 1Н-ЯМР (DMSO-de): δ
3,30 (ЗН, s), 4,30 (2Н, s), което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на 3-метоксиметил-5-[(4метилфенил)сулфонил]-1,2,4-тиадиазол
4-метилбензенсулфонилцианид (16,26 д) се прибавя към емулсия от 5-метоксиметил-1,3,4-оксатиазол-2-он (6,6 д) в додекан (60 cm3). Реакционната смес се разбърква и нагрява при 150°С в продължение на 18 часа, след това се охлажда. Прибавя се вода и продуктът се екстрахира в етилацетат. Обединените органични фази се сушат (MgSO4) и етилацетатът се отстранява под намалено налягане. Остатъкът се разделя на кафява течнот и бистър додеканов слой, който се отделя и изхвърля. След хроматографиране на кафявия слой върху силикагел (sorbsil С30)?като се използва 3:7 етилацетат:хексан като елуент^се получава оранжево масло, което се втвърдява при стоене (6,94 д). М+=284, 1Н-ЯМР: δ 2,40 (ЗН, s), 3,45 (ЗН, s), 4,7 (2Н, s), 7,4 (2Н, d), 8,0 (2Н, d) (т.т. 43,4-45,4°С).
Съгласно двуетапната процедура от пример XI. 1 В се
161 получават следните съединения съгласно изобретението:
Изходните продукти са известни съединения.
(i) З-етил -5 - [(4- метил фенил )сул фон ил] -1,2,4-тиадиаолл М + = 268, 1Н-ЯМР: δ 1,3-1,4 (ЗН, t), 2,45 (ЗН, s), 2,95-3,05 (2Н, q), 7,4 (2Н, т), 8,0 (2Н, т) от пропионамид.
(ii) 3-(Е-проп-1 - ен ил)-5-[(4-метил фенил )сулфонил]-
1.2.4- тиадиазол. М + = 280, 1Н-ЯМР: δ 1,95 (ЗН, dd), 2,45 (ЗН, s), 6,5-6,6 (1 Н, m), 7,0-7,1 (1Н, т), 7,4 (2Н, т), 8,0 (2Н, т) от кротонамид.
ПРИМЕР XI.2
Метод за получаване на 5-(4,4-дихлоробут-3енилтио)-3-заместени-1,2,4-тиадиазоли^като се използва или съответното 5-хлоро- или 5-[(4-метилфенил)сулфонил]-1,2,4тиадиазолно производно,получено по-горе. Общата процедура се илюстрира с получаването на 5-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-3-метоксиметил-1,2,4-тиадиазол (съединение XI.34)
Натриев хидроксид във вода (0,848 g в 10 cm3) се прибавя към 4,4-дифлуоробут-З-енилизотиоурониев хидробромид (1,75 д) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути. Прибавят се разтвор на 3-метоксиметил-5-[(4-метилфенил)сулфонил]-
1.2.4- тиадиазол (2,01 д) в дихлорметан (10 cm3) и тетрабутиламониев бромид (0,1 д, катализатор) и сместа се разбърква в продължение на 20 минути. ТСХ показва, че продуктът се е образувал. Сместа се разрежда с още дихлорметан (10 cm3) и органичната фаза се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (МдЗОд), филтрира се и се изпарява под намалено налягане, като се получава оранжевожълта течност. След
162 хроматографиране на суровия продукт върху силикагел (sorbsii С30)7като се използва 1:4 етилацетат:хексан?като елуент се получава съединение XI.34 (1,67 д). М+=252, 1Н-ЯМР : δ 2,45-
2,55 (2Н, т), 3,25-3,35 (2Н, t), 3,5 (ЗН, s), 4,15-4,35 (1 Н, т),
4,65 (2Н, s) (масло).
Като се използва горната процедура с подходящото междинно съединение?се получават следните съединения съгласно изобретението:
(I) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-трифлуорометил-
1,2,4-тиадиазол (съединение XI.9). М + = 276, ’Н-ЯМР: δ 2,5-2,6 (2Н, m), 3,3-3,4 (2Н, t), 4,2-4,4 (1 Н, m) (масло).
(ii) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-(Е-проп-1 -енил)-
1,2,4-тиадиазол (съединение XI.11). М+=248, 1Н-ЯМР: δ 1,95 (ЗН, dd), 2,5-2,6 (2Н, т), 3,3 (2Н, t), 4,2-4,4 (1 Н, т), 6,45-6,55 (1 Н, т), 6,9-7,1 (1 Н, т) (масло).
(iii) 3-етил-5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,2,4тиадиазол (съединение XI.23). М+=236, 1Н-ЯМР: δ 1,3-1,4 (ЗН, t), 2,45-2,55 (2Н, m), 2,9-3,0 (2Н, q), 3,3 (2Н, t), 4,2-4,4 (1 Η. т) (масло).
(iv) 3-хлорометил-5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,2,4тиадиазол (съединение XI.25). М + = 256, 1Н-ЯМР: δ 2,45-2,55 (2Н, т), 3,35 (2Н, t), 4,2-4,35 (1 Н, т), 4,7 (2Н, s) (масло). При тази реакция се получават два други продукта, които се разделят чрез хроматография и се охарактеризират. Те са 3(4,4-дифлуоробут-З-енилтиометил)- 5-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-1,2,4-тиадиазол (съединение XI.38). М+=344, 1НЯМР: δ 2,25-2,35 (2Н, т), 2,45-2,55 (2Н, т), 2,65 (2Н, t), 3,3 (2Н, t), 3,9 (2Н, s), 4,15-4,35 (2Н, т) (масло) и 5-хлоро-3-(4,4дифлуоробут-3-енилтиометил)-1,2,4-тиадиазол. М+=256, 1Н
163 (4,4-дифлуоробут-З-енилтиометил)- 5-(4,4-Дифлуоробут-3енилтио)-1,2,4-тиадиазол (съединение XI.38). М+=344, 1НЯМР: δ 2,25-2,35 (2Н, т), 2,45-2,55 (2Н, т), 2,65 (2Н, t), 3,3 (2Н, t), 3,9 (2Н, s), 4,15-4,35 (2Н, т) (масло) и 5-хлоро-3-(4,4дифлуоробут-3-енилтиометил)-1,2,4-тиадиазол. М + = 256, 1НЯМР: δ 2,2-2,3 (2Н, т), 2,65 (2Н, t), 3,9 (2Н, s), 4,1-4,3 (1 Н, т) (масло).
(ν) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-метокси -1,2,4тиадиазол (съединение XI.87). М + = 238, 1Н-ЯМР: δ 2,45-2,55 (2Н, т) 3,3 (2Н, t), 4,1 (ЗН, s), 4,2-4,35 (1Н, т) (масло).
(vi) 3,5-бис-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,2,4тиадиазол (съединение XI.109). М+=330, ’Н-ЯМР: δ 2,45-2,6 (4Н, т), 3,2-3,35 (4Н, т), 4,2-4,4 (2Н, т) (масло) от съединение XI.102.
(vii) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-(2-пиразинил)-
1,2,4-тиадиазол (съединение XI.125). М + = 286, ’Н-ЯМР: δ 2,55-
2,65 (2Н, т), 3,35-3,45 (2Н, t), 4,25-4,40 (1 Н, т), 8,65 (1 Н, d),
8,75 (1 Н, dd), 9,55 (1 Н, d) (масло).
ПРИМЕР XI.3
Получаване на 3-бутоксиметил-5-(4,4-дифлуоробут3-енилтио)-1,2,4-тиадиазол (съединение XI.30)
Калиев карбонат (0,444д) и норм-бутанол (0,397 д) се прибавят към разтвор на съединение XI.25 (0,275 д) в диметилформамид (2 cm3) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. С ТСХ се установява, че в сместа вече има от съединението XI.25 и тогава се прибавят натриев хидрид (0,1 д) и норм-бутанол (0,4 д) и разбъркването продължава още 24 часа. Прибавя се вода и продуктът се екстрахира в диетилов етер. Органичната фаза
164 се суши (MgSCU), филтрира се и се изпарява под намалено налягане?като се получава масло (0,442 д), което се пречиства чрез хроматография върху силикагел (sorbsil СЗО)? като се използва 10% етилацетат в хексан като елуент, при което се получава съединение XI.30 (0,131 д). М+=294, 1НЯМР: δ 0,95-1,0 (ЗН, t), 1,4-1,55 (2Н, т), 1,75-1,9 (2Н, т),
2,25-2,45 (2Н, т), 2,6-2,7 (2Н, t), 3,75 (2Н, s), 4,15-4,3 (1 Н, т), 4,4-4,5 (2Н, t) (масло).
Като се използва горната процедура с нормпропанол вместо норм-бутанол, се получава и следващото съединение съгласно изобретението:
(i) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-пропоксиметил-
1,2,4-тиадиазол (съединение XI.31). М+=280, 1Н-ЯМР: δ 1,0-
1,1 (ЗН, t), 1,8-1,95 (2Н, т), 2,25-2,35 (2Н, т), 2,6-2,7 (2Н, t),
3,75 (2Н, s), 4,15-4,4 (1 Н, т), 4,4-4,45 (2Н, t) (масло).
ПРИМЕР XI.4
Двуетапен метод за получаване на 5-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-3-метил-1,2,4-тиадиазол (съединение XI.40)
Етап 1: Получаване на З-метил-1,2,4-тиадиазол5(4Н)-тион
Към разтвор на ацетамидин (5 д) в метанол (100 cm3) се прибавя въглероден дисулфид (4 д), сяра (1,7 д) и натриев метоксид (5,7 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа. Сместа се охлажда, филтрира се през филтър хифло, за да се отстрани излишъкът от сяра,и филтратът се разпределя между вода и етилацетат. Етилацетатът се изпарява,като се получава кафяво твърдо вещество, а при подкисляване на водния слой се образува
165 червено твърдо вещество, което се филтрира. Двата твърди продукта7получени от филтрата,се предполага, че са смес от
3- метил-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)тион и сяра. Тези два твърди продукта се обединяват и се използват в следващия етап.
Етап 2: Получаване на съединение XI.40
Към разтвор на З-метил-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)тион (1,2 д) в ацетон (100 cm3) се прибавя 4,4-дифлуоробут-З-енил
4- метилбензенсулфонат (2,4 д) и калиев карбонат (1,2 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа, след което с ТСХ се установява пълно изразходване на изходния продукт. Реакционната смес се излива в етилацетат и вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат и обединените органични слоеве се сушат (MgSO4). Разтворът на продукта след това се филтрира и изпарява под намалено налягане, като се получава кафяво масло, което се пречиства чрез флаш хроматография (силициев диоксид, 7% етилацетат в хексан)7като се получава
5- (4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-метил-1,2,4-тиадиазол като кафяво масло (0,645 д). М~ = 222, ’Н-ЯМР: δ 2,56 (2Н, br q), 2,63 (ЗН, s), 3,30 (2Н, t), 4,30 (1Н, т).
Като се използва горната процедура, но с 3-фенил-
1,2,4-тиадиазол-5(4Н)тион като изходен продукт7се получава следното съединение съгласно изобретението:
(i) 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-фенил-1,2,4- тиадиазол (съединение XI.5). ’Н-ЯМР: δ 2,53 (2Н, q), 3,30 (2Н, t), 4,24 (1Н, т), 7,38 (ЗН, т), 8,2 (2Н, т).
ПРИМЕР XI.5
Получаване на 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5метокси-1,2,4-тиадиазол (съединение XI. 108)
166
Натриев хидроксид (0,182 g) се прибавя към разтвор на съединение XI.102 (1 д) в метанол (5 cm3) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 45 минути, когато с ТСХ се установява изразходване на изходния продукт. Прибавят се вода и диетилов етер към сместа и продуктът се екстрахира в диетилов етер. Органичната фаза се суши (MgSO4), филтрира и изпарява под намалено налягане, като се получава жълто масло (0,9 д). След пречистване с флаш хроматография (силициев диоксид, 5% етилацетат в хексан) се получава съединение XI.108 (0,78 д). М + = 238, 1НЯМР: δ 2,4-2,5 (2Н, т), 3,2 (2Н, t), 4,15 (ЗН, s), 4,2-4,35 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР XI.6
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3метилтио-1,2,4-тиадиазол (съединение XI.110)
Натриев сулфид монохидрат (0,555 д) се прибавя към 5-хлоро-3-метилтио-1,2,4-тиадиазол (1,5 д) в етанол (10 cm3) и сместа се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане,като се получава жълто твърдо вещество (1,76 д), което се разтваря в ацетон (30 cm3). Прибавят се калиев карбонат (2,22 д) и 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен (1,83 д) и сместа се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда, филтрира се през хифло филтър, за да се отстранят неорганичните продукти, промива се с етилацетат и разтворителят се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане7като се получава кафява смола, която се пречиства
167 чрез хроматография върху силикагел (sorbsil С30),като се използва 5% етилацетат в хексан като елуент, при което се получава съединение XI.1 10 (0,392 д). М+=254, 1Н-ЯМР: δ
2,45-2,55 (2Н, т), 2,65 (ЗН, s), 3,25-3,35 (2Н, t), 4,2-4,4 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР XI.7
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-(3нитрофенил)-1,2,4-тиадиазол (съединение XI.127)
Хидрогенсулфид газ барботира в продължение на 40 минути през разбърквана смес от калиев метоксид (2,2 д) и абсолютен етанол (25 cm3), охлажда се при —10°С. Колбата се отстранява от охлаждащата баня, прибавя се 5-хлоро-3-(3нитрофенил)-1,2,4-иадиазол (3 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда и се излива в етер и получената утайка се филтрира. Филтратът, съдържащ 5-меркапто-3-(3нитрофенил)-1,2,4-тиадиазол^след това се премества в колба и се прибавят 4,4-дифлуоробут-З-енил 4метилбензенсулфонат (1,5 д) и ~ 1 д калиев карбонат и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа, след което с ГХ анализ се установява в същност пълно изразходване на тозилата. Реакционната смес се излива в етилацетат и вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат и обединените органични слоеве се сушат (МдБСЦ). След изпаряване под намалено налягане се получава кафява течност, която се пречиства чрез флаш хроматография (силициев диоксид, елуент 5% етилацетат в хексан^като се получава съединение XI.127 (0,901 д). М+=329, 1Н-ЯМР: δ 2,60 (2Н br q), 3,44 (2Н, t), 4,34 (1 Н, m),
168
7,65 (1 H, t), 8,32 (1 Η, dd), 8,6 (1 Η, d), 9,1 (1Η, d) (масло).
ПРИМЕР XI.8
Метод,подходящ за получаване на съединения съгласно изобретението, в които серният атом на 4,4дифлуоробут-3-енилтиозаместителя на съответното неокислено съединение (получено съгласно процедурата на предишния пример) се окислява до сулфоксид (сулфинил) или сулфон (сулфонил)
Получаване на съединение XI.35 и XI.36 от съединение XI.34
Съединение XI.34 (0,85 д) се разбърква при стайна температура в дихлорметан (10 cm3) и се прибавя 3хлоропербензоена киселина (0,814 д, 1,4 екв.). След три и половина часа с ТСХ се установява изразходване на изходния продукт, като се образуват два продукта. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и продуктите се екстрахират в дихлорметан. Органичната фаза се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране чрез изпаряване под намалено налягане се получава бяло твърдо вещество (1,2 д), което се пречиства чрез хроматография върху силикагел,като се използва 3:7 етилацетат:хексан като елуент, при което се получава първо 5-[(4,4-дифлуоробут-3енил)сулфонил]-3-метоксиметил-1,2,4-тиадиазол (съединение XI.36) (0,298 д). М+=284 Ή-ЯМР: δ 2,55-2,65 (2Н, т), 3,55 (ЗН, s), 3,5-3,6 (2Н, t), 4,2-4,35 (1 Н, т), 4,80 (2Н, s) (масло).Следващо елуиране дава 5-[(4,4-дифлуоробут-3енил)сулфонил]-3-метоксиметил-1,2,4-тиадиазол (съединение
169
XI.35) (0,402 g). M + = 268, 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,75 (2Н, m), 3,15-3,4 (2Н, m) 3,55 (ЗН, s), 4,15-4,35 (1 Н, m), 4,75 (2Η, s) (масло).
По горната процедура, като се използват два еквивалента окислител„се получава следното съединение съгласно изобретението:
(i) 5-[(4,4-дифлуоробут-3-е нил)сул фон ил]-3-етил -1,2,4- тиадиазол (съединение XI.24). М+=268, 1Н-ЯМР: δ 1,4-1,5 (ЗН, t), 2,55-2,65 (2Н, т), 3,05-3,15 (2Н, q), 3,5-3,55 (2Н, t), 4,2-
4,4 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР XII.1
Методи за синтез на меркапто 1,3,4-оксадиазоли? използвани като междинни продукти за получаване на съединения съгласно изобретението са добре известни на специалистите в областта. По-долу са описани два примерни метода
Метод А: Получаване на 2-меркапто-5-метил-1,3,4оксадиазол
Към разтвор на оцетен хидразид (5 д) в етанол (10 cm3) се прибавя въглероден дисулфид (7,7 д) и след това разтвор на калиев хидроксид в етанол (5,7 g в 20 cm3), което причинява образуване на бяла утайка. Реакционната смес след това се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и се оставя да стои една нощ. Реакционната смес се филтрира7като се получава бяло твърдо вещество (11 д). Тази сол (5 д) се разбърква в пиридин (10 cm3) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на общо 14 часа. След охлаждане, реакционната смес се подкислява и се екстрахира двукратно с диетилов етер. Етерните слоеве се сушат върху магнезиев сулфат, филтрират
170 и изпаряват под намалено налягане,като се получава оранжев твърд продукт. Той се прекристализира из етилацетат,като се получава 2-меркапто-5-метил-1,3,4-оксадиазол (0,655 д). М+=116, 1Н-ЯМР: δ 2,43 (ЗН, s), 10,9 (1Н, br s).
Метод В: Получаване на 5-(4-метоксибензил)-1,3,4оксадиазол-2(3)тион
Етап 1: Получаване на хидразид на (4метоксифенил)оцетна киселина
Хидразинхидрат (4,7 cm3) се прибавя на капки към етил (4-метоксифенил)ацетат (3,73 д) и след това се прибавя метанол (20 cm3), за да се образува хомогенна реакционна смес. Тази смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, през което време се образува бяла утайка. Утайката се изолира чрез филтриране и се промива с метанол и вода, след това се суши на въздуха,като се получава хидразид на (4-метоксифенил)оцетна киселина (2 д). М+=180, 1Н-ЯМР: δ 3,50 (2Н, s), 3,80 (ЗН, s), 3,85 (2Н, br
s) ,6,70 (1 Н, br s), 6,90 (2H, d), 7,20 (2H, d) (твърдо вещество)
По горните методи се получават следните междинни съединения:
(i) Хидразид на 2-метилпропанова киселина, М+=102 (твърдо вещество) (Н) Хидразид на циклопропилоцетна киселина, М+=100 (твърдо вещество) (iii) Хидразид на бутанова киселина 1Н-ЯМР: δ 0,95 (ЗН,
t) , 1,60-1,75 (2Н, т), 2,15 (2Н, t), 3,90 (2Н, br s), 6,95 (1 Н, br s) (твърдо вещество) (iv) Хидразид на пропанова киселина, М+=88 (твърдо вещество)
171 (v) Хидразид на пентанова киселина, 1Н-ЯМР: δ 0,90 (ЗН, t), 1,30-1,40 (2Н, т), 1,60-1,70 (2Н, т), 2,20 (2Н, t), 3,90 (2Н, br s), 6,80 (1 Н, br s) (твърдо вещество) (vi) Хидразид на хексанова киселина, 1Н-ЯМР: δ 0,90 (ЗН, t), 1,20-1,35 (4Н, т), 1,60-1,70 (2Н, т), 2,15 (2Н, t), 3,90 (2Н, br s), 6,70 (1 Н, br s) (твърдо вещество) (vii) Хидразид на (4-нитрофенил)оцетна киселина, 1НЯМР (DMSO-de): δ 3,50 (2Н, s), 7,50 (2Н, d), 8,10 (2Н, d) (твърдо вещество) (viii) Хидразид на (2,6-дифлуорофенил)оцетна киселина,
М + =186, 1Н-ЯМР: δ 3,60 (2Н, s), 6,90-7,00 (2Н, т), 7,20-7,30 (1 Н, т) (твърдо вещество) (ix) Хидразид на 2-метилбензоена киселина М + = 150, 1Н-ЯМР: δ 2,45 (ЗН, s), 4,10 (2Н, br s), 7,00 (1 Н, br s), 7,20-
7,40 (4H, m) (твърдо вещество)
Етап 2: Получаване на 5-(4-метоксибензил)-1,3,4оксадиазол-2(ЗН)тион
Разтвор на калиев хидроксид (0,7 д) във вода (2 cm3) се прибавя към разбъркван разтвор на хидразид на (4метоксифенил)оцетна киселина (1,99 д) в етанол (30 cm3), прибавя се въглероден дисулфид (0,7 cm3) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа и след това се оставя да се охлади. Реакционната смес се изпарява до сухо под намалено налягане и твърдият остатък се разтваря във вода. Стойността на pH се наглася на 1 с концентрирана солна киселина, като се получава бяла утайка. Утайката се изолира чрез филтриране, промива се с вода и етер и се суши на въздухаткато се получава 5-(4метоксибензил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)тион (1,96 д), М+=222,
172 1Н-ЯМР: δ 3,80 (ЗН, s), 3,95 ((2Н, s), 6,90 (2Н, d), 7,20 (2Н, d) (твърдо вещество).
Като се използва подходящо междинно съединение (или известно съединение или както е получено в етап 1), по горния метод се получават следните съединения:
(i) 1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион-5-карбоксамид, М+=145 (твърдо вещество) (ii) 5-тиенил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, М+=185 (твърдо вещество) (iii) 5-йзопропил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, М+=144 (смола) (iv) 5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН), М+=142 (смола) (v) 5-пропил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, М+=144 (масло) (vi) 5-етил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, М+=130 (масло) (vii) 5-(4-пиридил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, М+=179, 1Н-ЯМР: δ 7,75 (2Н, d), 8,75 (2Н, d) (твърдо вещество) (viii) 5-бутил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, 1Н-ЯМР: δ 0,95 (ЗН, t), 1,35-1,50 (2Н, т), 1,65-1,75 (2Н, т), 2,70 (2Н, t), 2,90 (1 Н, br s) (масло) (ix) 5-пентил-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, 1Н-ЯМР: δ 0,90 (ЗН, t), 1,25-1,45 (4Н, т), 1,75 (2Н, т), 2,70 (2Н, т) (масло) (x) 5-(4-нитробензил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, М+=237, 1Н-ЯМР: δ 4,20 (2Н, s), 7,50 (2Н, d), 8,25 (2Н, d) (твърдо вещество) (xi) 5-(2,6-дифлуоробензил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, ’Н-ЯМР: δ 4,10 (2Н, s), 6,90-7,00 (2Н, т), 7,25-7,40 (1 Н, т) (твърдо вещество)
173 (хй) 5-(4-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2(ЗН)тион, 1НЯМР: δ 3,80 (ЗН, s), 7,10 (2Н, d), 7,75 (2Н, d) (твърдо вещество) (xiii) 5-(2-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)тион, ’НЯМР (DMSO-de): δ 2,50 (ЗН, s), 7,30-7,40 (2Н, m), 7,40-7,50 (1 Н, m), 7,55 (1 H, br d) (твърдо вещество) (xiv) 5-(2-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)тион, М+=208 (твърдо вещество) (xv) 5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)тион, М + = 223, 1Н-ЯМР: δ 8,05 (2Н, d), 8,30 (2Н, d) (твърдо вещество) (xvi) 5-бензил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)тион, 1Н-ЯМР: δ 4,00 (2Н, s), 7,25-7,40 (5Н, т), (твърдо вещество).
ПРИМЕР XII.2
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5фенил-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.3)
Към разтвор на 2-меркапто-5-фенил-1,3,4оксадиазол (0,499 д) в ацетон (15 cm3) се прибавя калиев карбонат (0,387 д) и 4,4-дифлуоробут-З-енил 4-метил бензенсулфонат (0,7 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 часа, след което време всичкият изходен продукт е изконсумиран. Реакционната смес се излива в диетилов етер и вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етер и обединените органични слоеве се промиват с вода и се сушат (MgSO4). Изпаряването на разтворителя под намалено налягане води до получаване на жълта течност, която се пречиства чрез флаш хроматогряфия,като се получава съединение XII.3 като безцветно масло, което се втвърдява при стоене (0,293 д).
174
М + = 268, 1Н-ЯМР:б 2,58 (2Н, т), 3,32 (2Н, t), 3,32 (2Н, t), 4,31 (1 Н, т), 7,45-7,57 (ЗН, т), 8,01 (2Н, d) (т.т. 38-40°С).
Като се използва горнят метод, от подходящо междинно съединение (или известни съединения или получени като в пример XII.1), но с 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен като алкилиращо средство вместо 4,4-дифлуоробут-З-енил 4метил-1-бензенсулфонат, се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 5-циклопропил-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.1) 1Н-ЯМР: δ 1,10-1,15 (4Н, т), 2,10-2,20 (1 Н, т), 2,45-2,55 (2Н, т), 3,20 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-изопропил-1,3,4оксадиазол (съединение XII.8). М +=234, 1Н-ЯМР: δ 1,19 (6Н, d), 2,50-2,60 (2Н, т), 3,15 (1 Н, септет), 3,30 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(iii) 5-(2,6-дифлуоробензил)-2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.11) 1Н-ЯМР: δ
2,45-2,55 (2Н, т), 3,25 (2Н, t), 4,20 (2Н, s), 4,25 (1 Н, т), 6,90-7,00, (2Н, т), 7,25-7,35 (1Н, т) (масло).
(iv) 2-(4,4-дифлуоробут-З-ен илтио)-5-(4-н итробензил)-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.12) 1Н-ЯМР: δ 2,50-2,60 (2Н, пт), 3,30 (2Н, t), 4,20 (1 Н, т), 4,30 (2Н, s), 7,50 (2Н, d), 8,20 (2Н, d) (масло).
(v) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-изобутил-1,3,4оксадиазол (съединение XII.23) ’Н-ЯМР: δ 1,00 (6Н, d), 2,10-
2,20 (1Н, т), 2,50-2,60 (2Н, т), 2,70 (2Н, d), 3,25 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(vi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-пентил-1,3,4175 оксадиазол (съединение XII.25) 1Н-ЯМР: δ 0,90 (ЗН, t), 1,301,40 (4Н, т), 1,70-1,80 (2Н, т), 2,50-2,55 (2Н, т), 2,80 (2Н, t),
3,25 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(vii) 5-бутил-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,3,4- оксадиазол (съединение XII.28) ’Н-ЯМР: δ 0,95 (ЗН, t), 1,35-
1,50 (2Н, т), 1,70-1,80 (2Н, т), 2,50-2,60 (2Н, т), 2,80 (2Н, t),
3,25 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(viii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-пропил-1,3,4оксадиазол (съединение XII.31) 1Н-ЯМР: δ 1,00 (ЗН, t), 1,751,90 (2Н, гп), 2,50-2,60 (2Н, т), 2,80 (2Н, t), 3,25 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(ix) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-етил-1,3,4оксадиазол (съединение XII.35) 1Н-ЯМР: δ 1,40 (ЗН, t), 2,50-
2,60 (2Н, т), 2,85 (2Н, t), 3,25 (2Н, t), 3,25 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(x) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-метил-1,3,4оксадиазол (съединение XII.49). М+=206, 1Н-ЯМР: δ 2,51 (2Н, т), 2,73 (ЗН, s), 3,27 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т) (масло).
(xi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,3,4-оксадиазол-5карбоксамид (съединение XII.55). М +=235, 1Н-ЯМР: δ 2,50-
2,60 (2Н, m), 3,35 (2Н, t), 4,30 (1 Н, m) (т.т. 113°C).
(xii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-(2-метилфенил)-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.128) 1Н-ЯМР: δ 2,55-2,65 (2Н, m), 2,70 (ЗН, s), 3,35 (2Н, t), 4,30 (1 Н, m), 7,30-7,45 (ЗН, m), 7,90 (1H, d) (масло).
(xiii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-(2-фурил)-1,3,4оксадиазол (съединение XII,131). М+=258, 1Н-ЯМР: δ 2,50-
2,60 (2Н, т), 3,35 (2Н, t), 4,30 (1Н, т), 6,60 (1 Н, т), 7,10 (1 Н, d), 7,60 (1Н, d) (масло).
176 (xiv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-(2метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.132) 1НЯМР: δ 2,50-2,60 (2Н, т), 3,30 (2Н, t), 3,95 (ЗН, s), 4,30 (1 Н, т), 7,10 (2Н, т), 7,50 (1Н, dt), 7,90 (1Н, dd) (т.т. 35-37°С).
(xv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-(2-тиенил)-1,3,4оксадиазол (съединение XII.133), М + = 274, 1Н-ЯМР: δ 2,50-
2,60 (2Н, т), 3,30 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 7,10-7,20 (1 Н, т), 7,55 (1Н, d), 7,70 (1 Η, d) (масло).
(xvi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-(3-фурил)-1,3,4оксадиазол (съединение XII.1) 1Н-ЯМР: δ 2,50-2,60 (2Н, т),
3,30 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 6,90 (1 Н, т), 7,50-7,55 (1 Н, т), 8,05 (1 Н, br s) (масло).
(xvi i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-(4метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII. 144) 1НЯМР: δ 2,50-2,60 (2Н, т), 3,30 (2Н, t), 3,90 (ЗН, s), 4,30 (1 Н, т), 7,00 (2Н, d), 8,00 (2Н, d) (масло).
(xviii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-(4-пиридил) -1,3,4оксадиазол (съединение XII.148), М+=269, 1Н-ЯМР: δ 2,50-2,65 (2Н, т), 3,40 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 7,90 (2Н, d), 8,80 (2Н, d) (масло).
ПРИМЕР XII.3
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5фенил-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.4)
Към разтвор на съединение XII.3 (1 д) в сух дихлорометан?разбъркван при 0°С?се прибавя 3хлоропербензоена киселина (1,3 g от 50 тегловни % твърдо вещество, 1 екв.). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се в продължение на 3 часа и се оставя една нощ. ТСХ показва, че изходният продукт е
177 напълно изконсумиран. Реакционната смес се филтрира и филтратът се разпределя между дихлорметан и разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Водният слой се екстрахира с дихлорметан и обединените органични фази се сушат върху магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава жълто масло, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като се елуира с 25% етилацетат в хексангкато се получава съединение XII.4 (0,474 д). М + = 284, Ή-ЯМР: δ 2,67 (2Н, т), 3,52 (2Н, т), 4,32 (1 Н, т), 7,50 (ЗН, т), 8,12 (2Н, d) (масло).
Като се използва горният метод, от подходящ тиоетер се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-5-(4метоксибензил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.14) 1Н-ЯМР: δ 2,45-2,70 (2Н, т), 3,30-3,50 (2Н, т), 3,80 (ЗН, s), 4,25 (1 Н, т), 4,25 (2Н, s), 6,90 (2Н, d), 7,25 (2Н, d) (масло).
(Н) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-5-пентил-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.26) 1Н-ЯМР: δ 0,95 (ЗН, t),
1,30-1,40 (4Н, т), 1,80-1,90 (2Н, т), 2,50-2,75 (2Н, т), 2,95 (2Н, t), 3,35-3,55 (2Н, т), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(iii) 5-бутил-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил-1,3,4оксадиазол (съединение XII.29) 1Н-ЯМР: δ 1,00 (ЗН, t), 1,40-
1,50 (2Н, т), 1,80-1,90 (2Н, т), 2,50-2,75 (2Н, т), 3,00 (2Н, t), 3,35-3,55 (2Н, т), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(iv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-5-пропил-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.32) 1Н-ЯМР: δ 1,05 (ЗН, t), 1,80-1,95 (2Н, т), 2,50-2,75 (2Н, т), 2,95 (2Н, 1), 3,35-3,55 (2Н, т), 4,30 (1 Н, т) (масло).
178 (v) 2-(4,4-дифлуоробут-З-енилсулфин ил )-5-( 2метилфенил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.129) ’Η-ЯМР: δ 2,55-2,80 (2Н, т), 2,70 (ЗН, s), 3,40-3,60 (2Н, т), 4,30 (1 Н, т), 7,30-7,40 (1Н, т), 7,45-7,50 (1 Н, т), 8,00 (1 Н, d) (масло).
(vi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-5-(4нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.142) ’Η-ЯМР: δ 2,55-2,80 (2Н, т), 3,45-3,70 (2Н, т), 4,35 (1 Н, т), 8,35 (2Н, d), 8,45 (2Н, d) (масло).
(vii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-5-(4метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.145), 1НЯМР: δ 2,50-2,80 (2Н, т), 3,40-3,60 (2Н, т), 3,90 (ЗН, s), 4,30 (1Н, т), 7,05 (2Н, d), 8,05 (2Н, d) (масло).
Като се използва общият метод описан по-горе, от подходящ тиоетер, но с 2 еквивалента 3-хлоробензоена киселина като окислител, се получават следните съединения съгласно изобретението:
(viii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-фенил-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.5). М+=300, 1Н-ЯМР: δ 2,71 (2Н, т), 3,67 (2Н, т), 4,33 (1 Н, т), 7,52-7,70 (ЗН, т), 8,25 (2Н, d) (т.т. 104-106=С).
(ix) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-изопропил-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.9). 1Н-ЯМР: δ 1,50 (6Н, d),
2,60-2,70 (2Н, т), 3,20-3,40 (1 Н, т), 3,60 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (смола).
(x) 2-(4,4-дифлуоробут-З-енилсул фон ил )-5-(4нитробензил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.13). 1Н-ЯМР: δ
2,60-2,70 (2Н, т), 3,60 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 4,40 (2Н, s), 7,55 (2Н, d), 8,25 (2Н, d) (масло).
179 (xi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-(4метоксибензил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.15). ’НЯМР: δ 2,60-2,70 (2Н, т), 3,65 (2Н, t), 3,80 (ЗН, s), 4,20 (1 Н, т), 4,25 (2Н, s), 6,90 (2Н, d), 7,25 (2Н, d) (τ.τ. 60-63°С).
(xii) 5-бензил-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.19). 1Н-ЯМР: δ 2,60 (2Н, т),
3,60 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т), 4,30 (2Н, s), 7,25-7,40 (5Н, т) (масло).
(xi ii) 2-(4,4-дифлуороробут-3-енилсулфонил)-5-пентил-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.27). 1Н-ЯМР: δ 0,95 (ЗН, t),
1,30-1,45 (4Н, т), 1,80-1,90 (2Н, т), 2,60-2,70 (2Н, т), 3,00 (2Н, ΐ), 3,60 (2Н, t), 4,30 (1Н, т) (масло).
(xiv) 5-бутил-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1,3,4оксадиазол (съединение XII.30). 1Н-ЯМР: δ 1,00 (ЗН, t), 1,40-
1,50 (2Н, m), 1,80-1,90 (2Н, m), 2,60-2,70 (2Н, m), 3,00 (2Н, t),
3,60 (2Н, t), 4,30 (1 Н, m) (масло).
(xv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-пропил-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.33). 1Н-ЯМР: δ 1,10 (ЗН, t), 1,85-2,00 (2Н, т), 2,60-2,70 (2Н, т), 2,95 (2Н, t), 3,60 (2Н, t),
4,30 (1 Н, т) (масло).
(xvi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-метил-
1,3,4-оксадиазол (съединение XII.51). 1Н-ЯМР: δ 2,20-2,30 (2Н, т), 2,30 (ЗН, s), 3,60 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(xvi i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-(2фенилметил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.130). 1Н-ЯМР: δ 2,70-2,80 (2Н, т), 2,75 (ЗН, s), 3,70 (2Н, t), 4,30 (1Н, т),
7,40 (1Н, d), 7,50 (1Н, d), 8,00 (1Н, d) (τ.τ. 90-93°С).
(xviii) 2-(4,4-дифлуороут-3-енилсулфонил)-5-(4нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII.143). М+=345,
180 1Н-ЯМР: δ 2,70-2,80 (2Н, m), 3,70 (2Н, t), 4,35 (1Н, m), 8,35 (2Н, d), 8,45 (2Н, d) (масло).
(xix) 2-(4,4-дифлуороут-3-енилсулфонил)-5-(4метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол (съединение XII. 146). ’НЯМР: δ 2,70-2,80 (2Н, т), 3,65 (2Н, t), 3,90 (ЗН, s), 4,30 (1 Н, т), 7,05 (2Н, d), 8,10 (2Н, d) (т.т. 60°С).
ПРИМЕР XIII.1
Обща процедура за получаване на 2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-5-заместени-1,3,4-тиадиазоли от съответните'тиадиазол-2(ЗН)-тиони, съединения, които са добре известни в тази област. Методът се илюстрира чрез получаването на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5метиламино-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.70) от съответния тион и 4,4-дифлуоробут-З-енил 4-метил-бензенсулфонат. Могат да се използват също и други алкилиращи средства, например 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен
Получаване на съединение XIII.70
Към разтвор на 5-метиламино-1,3,4-тиадиазол2(ЗН)-тион (0,393 д) в ацетон (10 cm3) се прибавя калиев карбонат (0,369 cm3) и 4,4-дифлуоробут-З-енил 4-метилбензенсулфонат (0,7 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа, след което ГХ анализ показва пълно изконсумиране на изходния продукт. Реакционната смес се филтрира през хифло филтър и слоят се промива старателно с диетилов етер. Филтратът се излива в етер и вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира двукратно с етер и обединените органични фази се сушат (MgSO4). След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава кафяво масло, което се
181 пречиства с помощта на флаш хроматография върху силикагел, като се елуира с 1:1 етилацетат:хексан,при което се получава съединение XIII.70 (0,273 д). М + = 237, 1Н-ЯМР: δ
2,43 (2Н, т), 3,04 (ЗН, s), 3,15 (2Н, t), 4,29 (1 Н, т), 5,36 (1 Н, br s) (τ.τ.52,5-53,5°С).
Като се използват подходящи меркаптотиадиазоли и в някои случаи 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен като алкилиращо средство, по горния общ метод се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 5-циклопропил-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-
1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.6). М + = 248, 1Н-ЯМР: δ 1,ΙΟΙ,30 (4Н, m), 2,30-2,40 (1 Н, m), 2,45-2,55 (2H, m), 3,30 (2H, t),
4,30 (1 H, m) (масло).
(ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-фенил -1,3,4тиадиазол (съединение XIII.9. M + = 284, ’Н-ЯМР: δ 2,50-2,65 (2Н, m), 3,40 (2Н, t), 4,50 (1 Н, m), 7,40-7,50 (ЗН, m), 7,85-7,95 (2H, m) (т.т. 39°C).
(iii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-изопропил -1,3,4тиадиазол (съединение XIII.16). М + = 250, 1Н-ЯМР: δ 1,40 (ЗН, s), 1,45 (ЗН, s), 2,45-2,60 (2Н, т), 3,35 (2Н, t), 3,35-3,50 (1 Н, т), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(iv) 5-бензил-2 -(4,4-дифлуоробут-3-енилтио) -1,3,4тиадиазол (съединение XIII.20). М +=298, ’Н-ЯМР: δ 2,45-2,55 (2Н, т), 3,30 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 4,40 (2Н, s), 7,25-7,40 (5Н, т) (масло).
(v) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-метил-1,3,4тиадиазол (съединение XIII.40). М + = 222, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 2,73 (ЗН, s), 3,35 (2Н, t), 4,29 (1Н, т) (масло).
182 (vi) 2-(4,4-дифлуоробут-З-енилтио)-1,3,4-тиадиазол-5карбоксамид (съединение XIII.45). М+=151, Ή-ЯМР: δ 2,50-
2,60 (2Н, т), 3,45 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 6,80 (1 Н, br s), 7,15 (1 Н, br s) (т.т. 168°C).
(vii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.63). M+=208, Ή-ЯМР: δ 2,54 (2Н, m), 3,43 (2Н, t), 4,30 (1Н, m), 9,03 (1 Н, s) (масло).
(viii) 5-амино-2-(4,4-дифлуоробут-З-енилтио) -1,3,4тиадиазол (съединение XIII.69). М+=223, Ή-ЯМР: δ 2,45 (2Н, т), 3,20 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 5,20 (2Н, br s) (т.т. 138°С).
(ix) 2-(4,4-дифлуоробут-З-енилтио)-5-(3трифлуорометилбензилтио)-1,3,4-тиадиазол (съединение
XIII.110). М+ = 304, Ή-ЯМР: δ 2,51 (2Н, т), 3,31 (2Н, t), 4,27 (1 Н, т), 4,56 (2Н, s), 7,42-7,70 (4Н, т) (масло).
(x) 5-циклопропил мети лтио-2-(4,4-дифлуоробут-Зенилтио)-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII. 114). М+ = 294, ΉЯМР: δ 0,35 (2Н, т), 0,65 (2Н, т), 1,25 (1 Н, т), 2,50 (2Н, т),
3,25 (2Н, d), 3,30 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т) (масло).
(xi) 2,5-бис(4,4-дифлуороббут-3-енилтио)-1,3,4тиадиазол (съединение XIII.117). М+=330, Ή-ЯМР: δ 2,51 (4Н, т), 3,32 (4Н, t), 4,29 (2Н, т) (масло).
(xii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-метилтио-1,3,4тиадиазол (съединение XIII.119). М + = 254, Ή-ЯМР: δ 2,51 (2Н, т), 2,77 (ЗН, s), 3,31 (2Н, t), 4,20 (1 Н, т) (масло).
(xi i i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5(сулфонамидофенил)-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.143). М+=363, Ή-ЯМР: δ 2,55-2,65 (2Н, m), 3,50 (2Н, t), 4,30 (1 Η, m), 4,95 (2Η, br s), 8,05 (4H, m) (т.т. 154°C).
183
ПРИМЕР XIII.2
Обща процедура за получаване на 2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-5-заместен и -1,3,4-тиадиазоли. Методът се илюстрира с получаването на 2-(4,4-дифлуоробут3-енилтио)-5-етил-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.27) от 2амин о-5-етил -1,3,4-тиадиазол
Получаване на съединение XIII.27
Разтвор на 2-амино-5-етил-1,3,4-тиадиазол (0,786
д) и ди-4,4-дифлуоробут-3-енилдисулфид (1,5 д) в дихлорметан (25 cm3) се разбърква и се охлажда в баня от лед-вода. Прибавя се трет.бутилнитрит (1,2 д), охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1,3 часа. Сместа след това се излива в диетилов етер/вода и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етер и обединените органични фази се сушат (МдБОд), филтрират и изпаряват под намалено налягане, при което се получава кафяво масло. След пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел^ като се използва 1:9 и 2:8 етилацетат:хексан като елуент, се получава съединение XIII.27 (0,959 д). М+=236, 1Н-ЯМР: δ
1,40 (ЗН, t), 2,45-2,60 (2Н, т), 3,10 (2Н, q), 3,35 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
Като се използват подходящи междинни съединения, по горната процедура се получават следните съединения:
(i) 5-бромо-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио) -1,3,4тиадиазол (съединение XIII.1). М + = 286, 1Н-ЯМР: δ 2,45-2,60 (2Н, т), 3,40 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
184 (ϋ) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-трет-бутил-1,3,4тиадиазол (съединение XIII.3). М + = 264, 1Н-ЯМР: δ 1,48 (9Н, s),
2,45-2,60 (2Н, т), 3,35 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(iii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-трифлуорометил-
1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.14). М + = 276, 1Н-ЯМР: δ 2,50-
2,60 (2Н, т), 3,45 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т)(масло).
ПРИМЕР XIII.3
Получаване на 2,5-бис(4,4-дифлуоробут-3енилсулфинил)-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII. 133),,като се използва 3-хлоропербензоена киселина като окислител
Разтвор на съединение XIII.117 (0,49 д) в дихлорметан (30 cm3) се охлажда в баня метанол-лед до ~-10°С, прибавя се 3-хлоропербензоена киселина (1 g от 50 тегловни % твърдо вещество, 2 екв.) и реакционната смес се разбърква и постепенно се затопля до стайна температура, след което се разбърква в продължение на 18 часа. Сместа след това се излива в разтвор на натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира в диетилов етер. Обединените органични фази се промиват с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се сушат (MgSO4). След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава бледожълта течност, която се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, при елуиране с 30% етилацетат в хексан;като се получава съединение XIII.133 (0,168 д). М+=362, 1Н-ЯМР: δ 2,58 (4Н, т), 3,36 (4Н, т), 4,26 (2Н, т) (т.т. 46-48°С).
Като се използва подходящо еквивалентно количество 3-хлоропербензоена киселина като окислител, по горната обща процедура се получават следните съединения съгласно изобретението:
185 (i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-5-фенил-
1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.10). М+=300, 1Н-ЯМР: δ 2,40-
2,80 (2Н, т), 3,30-3,40 (2Н, т), 4,30 (1 Н, т), 7,45-7,60 (ЗН, т), 7,95-8,00 (2Н, т) (т.т. 67°С).
(ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-фенил-1,3,4тиадиазол (съединение XIII.11). М + = 316, 1Н-ЯМР: δ 2,60-2,75 (2Н, т), 3,65 (2Н, t), 4,30 (1Н, т), 7,45-7,65 (ЗН, т), 7,95-8,05 (2Н, т) (т.т. 80°С).
(iii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-5-ме тил-1,3,4тиадиазол (съединение XIII.41). М+=238, 1Н-ЯМР: δ 2,35-2,55 (1 Н, т), 2,90 (ЗН, s), 3,20-3,40 (2Н, т), 4,30 (1Н, т) (масло).
(iv) 2- (4,4-дифлуоро бут-3-е нил сулфон ил )-5- метил -1,3,4тиадиазол (съединение XIII.42). М + = 255, 1Н-ЯМР: δ 2,55-2,70 (2Н, т), 2,95 (ЗН, s), 3,60 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (масло).
(v) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил) -1,3,4тиадиазол (съединение XIII.64). М+=225, 1Н-ЯМР: δ 2,35-2,50 (1 Н, т), 2,60-2,75 (1 Н, т), 3,25-3,45 (2Н, т), 4,30 (1 Н, т),
9,35 (1 Н, s) (масло).
(vi) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-1,3,4тиадиазол (съединение XIII.65). МН+=241, 1Н-ЯМР: δ 2,60-2,70 (2Н, т), 3,70 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 9,40 (1 Н, s) (масло).
(vii) 2,5-бис(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил) -1,3,4тиадиазол (съединение XIII.124). М+=394, 1Н-ЯМР: δ 2,69 (4Н, m), 3,70 (4Н, t), 4,30 (2Н, m) (т.т. 88-91°С).
(viii) 2-(4,4-дифлуоробут-З-енилсул фон ил )-5-(4,4дифлуоробут-3-енилсулфинил)-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.134). М+=378, 1Н-ЯМР: δ 2,38-2,55 (1 Н, т), 2,60-2,79 (ЗН, т), 3,38 (2Н, т), 3,62-3,74 (2Н, т), 4,19-4,39 (2Н, т) (т.т. 4547°С).
186
По горната обща процедура, но като се използва подходящо еквивалентно количество магнезиев монопероксифталат като окислител, се получават следните съединения съгласно изобретението:
(ix) 5-бромо-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-
1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.2). МН+=319, 1Н-ЯМР: δ
2,60-2,70 (2Н, т), 3,65 (2Н, t), 4,30 (1Н, т) (масло).
(x) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-трет-бутил-
1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.4). МН+=297, 1Н-ЯМР: δ 1,55 (9Н, s), 2,60-2,70 (2Н, т), 3,65 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т) (т.т. 37°С.
(xi) 5-циклопропил-2-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.7). МН + = 281, 1Н-ЯМР: δ 1,25-1,45 (4Н, т), 2,40-2,55 (1Н, т), 2,55-2,65 (2Н, т), 3,60 (2Н, t), 4,30 (1Н, т) (смола).
(xi i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5трифлуорометил-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.15).
M-SO2H + = 243, 1Н-ЯМР: δ 2,60-2,75 (2Н, т), 3,75 (2Н, t), 4,20-
4,40 (1 Н, т) (смола).
(xi i i) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-изопропил-
1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.17). М+=283,- 1Н-ЯМР: δ 1,50 (ЗН, s), 1,55 (ЗН, s), 2,60-2,70 (2Н, гп), 3,50-3,70 (ЗН, т), 4,30 (1Н, т) (Т.Т. 43°С).
(xiv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-5-етил-1,3,4тиадиазол (съединение XIII.28), 1Н-ЯМР: δ 1,50 (ЗН, t), 2,40-
2,50 (1Н, т), 2,60-2,70 (1 Н, т), 3,20 (2Н, q), 3,25-3,35 (2Н, т), 4,25 (1 Н, т) (смола).
(xv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-етил-1,3,4тиадиазол (съединение XIII.29). М + = 269, ’Η-ЯМР: δ 1,50 (ЗН,
187
t), 2,60-2,70 (2H, m), 3,20 (2H, q), 3,65 (2H, t), 4,30 (1 H, m) (смола).
ПРИМЕР XIII.4
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5метокси-1,3,4-тиадиазол (съединение XIII.101) от съединение
XIII. 1
Към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0,030 д) в толуен (3 cm3) се прибавя метанол (0,022 д), което води до силно кипене. След разбъркване 10 минути се прибавя съединение XIII.1 (0,20 д) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се анализира чрез ГХ,след което се прибавя допълнително количество натриев хидрид и метанол докато вече не се наблюдава изходен продукт. Реакционната смес се излива във вода и слоевете се разделят. Продуктът се екстрахира в диетилов етер и обединените органични фази се сушат (MgSO4), филтрират се и се изпаряват под намалено налягане,като се получава бледожълто масло. След пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва 3:17 етер:хексан като елуент,се получава съединение XIII.101 (0,069 д). М + = 238, 1Н-ЯМР: δ 2,40-2,55 (2Н, т), 3,25 (2Н, t), 4,20 (ЗН, s), 4,30 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР XIV.1
Получаване на 5-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-1 метилтетразол (съединение XIV. 1)
Натриевата сол на 5-меркапто-1-метилтетразол се алкилира с 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен,като се използва процедурата от пример Х1П.17като се получава съединение
XIV. 1. М + = 206, 1Н-ЯМР: δ 2,53 (2Н, т), 3,38 (2Н, t), 3,92 (ЗН, s), 4,28 (1 Н, т) (масло).
188
ПРИМЕР XV.1
Получаване на 1-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-4нитробензен (съединение XV.1)
4-нитротиофенил (0,5 д), калиев карбонат (0,448 д),
4,4-дифлуоробут-З-енил 4-метилбензенсулфонат (0,846 д) и калиев йодид (0,388 д) се нагряват и се разбъркват под обратен хладник в ацетон (15 cm3) за общо 6 часа ,след което с ТСХ не се открива какъвто и да е изходен тозилат. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с две порции етилацетат. Обединените органични фази се промиват три пъти с 2М NaOH и наситен воден разтвор на натриев хлорид и след това се сушат (MgSO4). След отстраняване на разтворителя чрез изпаряване под намалено налягане се получава тъмножълто масло, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като се използва 5% етилацетат в хексан като елуент, при което се получава съединение XV.1 (0,474 д), М+=245, 1Н-ЯМР: δ 2,42 (2Н, т), 3,09 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 7,35 (2Н, d), 8,14 (2Н, d) (масло).
ПРИМЕР XVI.1
Получаване на 2-хлоро-4-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)пиридин (съединение XVI.1)
Трет-бутилнитрит (0,442 д) в дихлорметан (20 cm3) се прибавя на капки към разтвор на 4-амино-2-хлоропиридин и бис-(4,4-дифлуоробут-3-енил)дисулфид (1,9 д) в дихлорметан (20 cm3) при разбъркване на сместа при 0°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа и след това се оставя да стои при стайна температура в продължение на 18 часа. Прибавя се вода и продуктът се екстрахира в етилацетат. Обединените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат
189 се, филтрират се и се изпаряват под намалено налягане,като се получава оранжево-кафява смола. След хроматографиране върху sorbsil-C30,KaTO се използва 4% етилацетат в хексан като елуент^се получава съединение XVI.1 (0,134 д). М+=235, Ή-ЯМР: δ 2,35-2,46 (2Н, т), 2,98-3,7 (2Н, t), 4,18 (1Н, т), 7,02 (1 Н, d), 7,11 (1Н, d), 8,14-8,21 (1Н, d) (масло)
ПРИМЕР XVI.2
Двуетапно получаване на 4-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-2,3,5,6-тетрафлуоропиридин (съединение XVI.2)
Етап 1: Получаване на натриева сол на 2,3,5,6тетрафлуоропиридин-4-тиол
4-хлоро-2,3,5,6-тетрафлуоропиридин (2 д) и натриев хидросулфид дихидрат се разбърква и нагрява под обратен хладник в изо-пропанол (40 cm3) в продължение на 3 часа. Сместа след това се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Утаеното твърдо вещество се отстранява чрез филтриране, промива се с диетилов етер и се изхвърля. Обединените органични разтвори се изпаряват под намалено налягане, като се получава 2,3,5,6тетрафлуоропиридин-4-тиол като негова натриева сол (2,21 д), която се използва без по-нататъшно пречистване във втория етап.
Етап 2: Получаване на съединение XVI.2
Междинното съединение от етап 1 (1,7 д), 4-бромо-
1,1-дифлуоробут-1-ен (1,99 д) и калиев карбонат (1,53 д) се разбъркват и нагряват под обратен хладник в ацетон (30 cm3) в продължение на 18 часа. Неорганичната утайка се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява под намалено налягане^като се получава тъмнокафяво масло. След хроматографиране върху sorbsil-СЗО, като се използва
190 хексан като елуент, се получава съединение XVI.2 (1,82 д).
М + = 273, 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,42 (2Н, т), 3,15-3,25 (2Н, t), 4,154,34 (1 Н, т) (масло).
Като се използва процедурата от етап 2 по-горе,се получават следните съединения съгласно изобретението. Алкилиращото средство е 4-бромо-1,1-дифлуоробут-1-ен или
4,4-дифлуоробут-З-енил 4-метилбензенсулфонат.
(i) 4-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)пиридин (съединение
XVI.5). М+=201, 1Н-ЯМР: δ 2,40 (2Н, т), 3,04 (2Н, t), 4,30 (1Н, т), 7,11 (2Н; d), 8,41 (2Н, d) (масло) от 4-меркаптопиридин.
(Н) 4,4-дифлуоробут-З-енил 2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)пиридин-3-карбоксилат (съединение XVI.10).
М +=335, 1Н-ЯМР: δ 2,43 (4Н, т), 3,22 (2Н, t), 4,29 (2Н, т),
4,36 (2Н, t), 7,09 (1 Н, dd), 8,20 (1 Н, dd), 8,57 (1 Н, dd) (масло) от 2-меркаптопиридин-З-карбоксилна киселина. Калиев йодид се използва за превръщане на два еквивалента 4,4дифлуоробут-З-енил 4-метилбензенсулфонат в пореактивоспособния 4-йодо-1,1 -дифлуоробут-1 -ен ин ситу в тази реакция.
(iii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5трифлуорометилпиридин (съединение XVI.11). 1Н-ЯМР: δ 2,40 (2Н, т), 3,25 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т), 7,25 (1 Н, dd), 7,45 (1Н, dd),
8,40 (1 Н, d) (масло) от 2-меркапто-5-трифлуорометилпиридин.
(iv) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)пиридин (съединение XVI.19). М + = 201, 1Н-ЯМР: δ 2,40 (2Н, т), 3,20 (2Н, t), 4,30 (1 Н, т), 6,90 (1 Н, dd), 7,20 (1 Н, dd), 7,45 (1 Н, td), 8,40 (1 Н, dd) (масло).
(v) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-нитропиридин (съединение XVI.21). М+=246, 1Н-ЯМР: δ 2,45 (2Н, т), 3,30
191 (2Н, t), 4,28 (1H, m), 7,30 (1 H, d), 8,23 (1 H. dd), 9,25 (1 H, d) (масло) от 2-меркапто-5-нитропиридин.
ПРИМЕР XVI.3
Обща процедура за получаване на 2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-5-заместени пиридини от 2-хлоро-5заместени пиридини. Методът се илюстрира с получаването на 5-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)пиридин (съединение XVI.13) от 2,5-дихлоропиридин
Натриев хидросулфид дихидрат (0,672 д) се прибавя към разтвор-на 2,5-дихлоропиридин (1,48 д) в диметилформамид (20 cm3), което причинява посиняване на сместа и след това позеленяване при нагряване до 100°С. Реакционната смес се нагрява в продължение на 7 часа и след това се прибавят 4-бромо-1,1 -дифлуоробут-1 -ен (1,71 д) и калиев карбонат (1,38 д). Реакционната смес се нагрява в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Реакционната смес се излива в диетилов етер и 2М HCI и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етер. Обединените органични фази след това се промиват с 2М HCI, вода и воден разтвор на натриев хлорид (съответно по 3 пъти с всяка), сушат се (MgS04), филтрират и изпаряват под намалено налягане,като се получава кафяво масло. След колонна хроматография върху силикагел?като се използва 2% диетилов етер в хексан като елуент7се получава съединение XVI.13 (0,805 д). М+=235, 1Н-ЯМР: δ 2,40 (2Н, т), 3,20 (2Н, t),
4,25 (1 Н, т), 7,15 (1 Н, dd), 7,45 (1Н, dd), 8,40 (1Н, d) (масло).
Като се използва горната процедура се получава следното съединение съгласно изобретението:
(i) 5-циано-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)пиридин
192 (съединение XVI.15), 1Н-ЯМР: δ 2,40 (2Н, m), 3,25 (2Н, t),
4,25 (1Н, m), 7,25 (1 Н, dd), 7,70 (1 H, dd), 8,65 (1 H, d) (т.т.
34°C).
ПРИМЕР XVI.4
Обща процедура за получаване на 2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-3-заместени пиридини от 2-хлоро-Ззаместени пиридини и 4,4-дифлуоробут-З-енилизотиоурониев хидробромид. Методът се илюстрира с получаването на 2(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-3-нитропиридин (съединение XVI.24) от 2-хлоро-З-нитропиридин.
4,4-дифлуоробут-З-енилизотиоурониев хидробромид (1,24 д) се прибавя към разтвор на натриев хидроксид (0,6 д) във вода (10 cm3) и реакционната смес се разбърква енергично при стайна температура в продължение на 20 минути. Към реакционната смес се прибавя разтвор на 2хлоро-3-нитропиридин (0,795 д) в дихлорметан (10 cm3) и след това тетра-норм-бутиламониевбромид (катализатор). Реакционната смес се разбърква енергично в продължение на 3 часа. Сместа се разрежда с дихлорметан и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), филтрира се и се изпарява под намалено налягане,като се получава жълто масло. След колонна хроматография върху силикагел,като се използва 15% диетилов етер в хексан като елуент,се получава съединение XVI.24 (0,847 д). М+=246, 1Н-ЯМР: δ 2,40 (2Н, т), 3,25 (2Н, t),
4,30 (1 Н, т), 7,20 (1Н, dd), 8,50 (1 Н, dd), 8,70 (1 Н, dd) (масло).
Като се използва горната процедура се получава следното съединение съгласно изобретението:
193 (i) 3-циано-2-(4,4,-дифлуоробут-3-енилтио)пиридин (съединение XVI.8). М + = 226, ^-ЯМР: δ 2,40 (2Н, т), 3,30 (2Н,
t), 4,25 (1 Н, т), 7,10 (1Н, dd), 7,80 (1Н, dd), 8,55 (1 Н, dd) (масло).
ПРИМЕР XVI.5
Метод подходящ за получаване на съединения съгласно изобретението, при които серният атом в 4,4дифлуоробут-3-енилтиозаместителя на съответното неокислено съединение (получено съгласно процедурите от предишните примери) се окислява до сулфоксид (сулфинил) или сулфон (сулфонил)
Получаване на съединение XVI.3 от съединение XVI.2,като се използва един еквивалент окислител
Съединение XVI.2 (0,818 д) се охлажда до 0°С в дихлорметан (30 cm3) и се прибавя 3-хлоропербензоена киселина (0,99 д) за период от пет минути. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа и престоява в продължение на 40 часа. Реакционната смес се излива в наситен воден натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира в дихлорметан. Органичният слой се промива с вода и се суши (MgSO4). След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава жълто масло, което се хроматографира върху sorbsil-СЗО, елуира се с 15% етилацетат в хексащкато се получава 4-(4,4дифлуоробут-3-енилсулфинил)-2,3,5,6-тетрафлуоропиридин (0,711 д), 1Н-ЯМР: δ 2,45-2,8 (2Н, т), 3,15-3,3 (1 Н, т), 3,5-
3,65 (1 Н, т), 4,2-4,4 (1Н, т) (масло).
Получаване на 5-циано-2-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)пиридин (съединение XVI.16) от съединение
194
XVI.15,като се използват два еквивалента окислител З-Хлоропербензоена киселина (3,14 g от 50% твърд продукт) се прибавя на порции към разбъркван разтвор на съединение XVI.15 (1,03 д) в дихлорметан (30 cm3) при 0°С. Реакционната смес след това се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 4 часа. Сместа се излива в 2М воден разтвор на натриев хидроксид и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с дихлорметан и обединените органични слоеве се сушат върху магнезиев сулфат, филтрират и изпаряват под намалено налягане?като се получава жълто масло, което кристализира при стоене. След колонна хроматография върху силикагел, като се използва 3:7 етилацетат:хексан като елуент се получава съединение XVI.16 (0,785 д). 1Н-ЯМР: δ 2,40 (2Н, т),
3,25 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т), 7,25 (1 Н, dd), 7,70 (1Н, dd), 8,65 (1Н, d) (Т.Т. 34°С).
Като се използва горната процедура се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 4-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)пиридин (съединение XVI.6), 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,20 (2Н, t), 4,25 (1Н, т), 7,80 (2Н, d), 8,95 (2Н, d) (масло).
(ii) 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5трифлуорометилпиридин (съединение XVI.12), 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,50 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т), 8,25 (2Н, d), 9,00 (1 Н, br s) (т.т. 60°С).
(iii) 2-(4,4-дифлуоробут-З-енилсул фон ил) пиридин (съединение XVI.20), 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,50 (2Н, t), 4,25 (1 Н, т), 7,55-7,50 (1 Н, т), 8,00 (1 Н, dt), 8,10 (1 Н, d), 8,75 (1 Н, d) (масло).
195
ПРИМЕР XVII. 1
Двуетапно получаване на 3-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-6-метилпиридазин (съединение XVII.1)
Етап 1: Получаване на З-меркапто-6метилпиридазин
З-хлоро-6-метилпиридазин (5 д) и тиокарбамид (2,96 д) се разбъркват заедно и се нагряват под обратен хладник в етанол (50 cm3) в продължение на 7,5 часа. Реакционната смес се охлажда и се оставя да стои в продължение на 18 часа. Твърдата утайка, която се образува^, се филтрира и промива с диетилов етер,като се получава 3меркапто-6-метилпиридазин (2,3 д), който се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване. 1Н-ЯМР: δ
2,40 (ЗН, s), 7,30 (1 Н, d), 7,63 (1 Н, d), 14,5-14,7 (1 Н, br s).
Етап 2: Получаване на съединение XVII.1
Смес от продукта от етап 1 (0,337 д), 4,4дифлуоробут-3-енил 4-метилбензенсулфонат (0,70 д), калиев йодид (0,444 д) и калиев карбонат (0,369 д) се разбъркват заедно и се нагряват в ацетон (20 cm3) в продължение на 11 часа. Неорганичният твърд продукт се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява под намалено налягане? като се получава кафяво масло. След хроматографиране върху силикагел7като се използва 1:4 етилацетат:хексан като елуент, се получава съединение XVII.1 (0,15 д). М + = 216, 1Н-ЯМР: δ
2,48 (2Н, т), 2,62 (ЗН, s), 3,36 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 7,10 (1 Н, d), 7,21 (1 H, d) (масло).
Като се използва процедурата от етап 1 и етап 2 погоре, се получават следните съединения съгласно изобретението и съответните междинни съединения.
196 (i) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-6-хлоропиридазин (съединение XVII.2). М+=236, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,39 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 7,27 (2Н, s) (масло) от 3,6дихлоропиридазин.
(ii) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-6-метоксипиридазин (съединение XVII.3). М + = 232, 1Н-ЯМР: δ 2,47 (2Н, т), 3,31 (2Н, t), 4,09 (ЗН, s), 4,20-4.40 (1 Н, т), 6,83 (1Н, d), 7,20 (1 Н, d) (твърд продукт, т.т. 39,3-40,1°С) от З-хлоро-6метоксипиридазин.
(iii) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-6-фенилпиридазин (съединение XVII.4). М+=278, 1Н-ЯМР: δ 2,54 (2Н, т), 3,46 (2Н, t), 4,25-4,42 (1 Н, т), 7,39 (1Н, d), 7,51 (ЗН, т), 7,69 (1 Н, d), 8,05 (2Н, т) (твърдо вещество, т.т. 91,7-92,1°С) от 3хлоро-6-фенилпиридазин.
(iv) 1 - (4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-6-фталазин (съединение XVII.7). М+=252, 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 2,59 (2Н, m),
3,55 (2Н, t), 4,28-4,45 (1 Н, m), 7,89 (ЗН, m), 8,12 (1H, m), 9,25 (1 H, s) (масло) от 1 (2Н)фталазинтион като се използва процедурата от етап 2 по-горе.
ПРИМЕР XVII.2
Получаване на съединения XVII.5 и XVII.6 от съединение XVII.4
Съединение XVII.4 (0,5 д) се разбърква при стайна температура в изо-пропанол (20 cm3) и се прибавя магнезиева монопероксифталова киселина хексахидрат (0,89 g в 10 cm3 вода). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Твърдият продукт, който се утаява^се филтрира и се промива с вода. Филтратът се излива в наситен воден разтвор на натриев
197 хидрогенкарбонат и след това продуктът се екстрахира в етилацетат. Обединените органични слоеве се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат (MgSO4). След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава белезникаво твърдо вещество, което се обединява с продукта^утаен в началото^и се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 30% етилацетат в хексан. Първият извлечен продукт е 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-6фенилпиридазин (съединение XVII.6) (0,2 д). М+=310, 1Н-ЯМР: δ 2.60 (2Н, т), 3,75 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 7,60 (ЗН, т),
8,11 (1 Н, d), 8,15 (2Н, т), 8,22 (1 Н, d) (твърдо вещество т.т. 141,7-144,3°С). Следващо елуиране дава (4,4-дифлуоробут-Зенилсулфинил)-6-хлоропиридазин (съединение XVII.5) (0,25 д). М+=294, 1Н-ЯМР: δ 2,40 и 2,65 (2Н, т), 3,20-3,40 (2Н, т), 4,18-4,32 (1 Н, т), 7,59 (ЗН, т), 8,11 (1Н, d), 8,15 (2Н, т),
8,21 (1 Н, d) (τ.τ. 133-134°С).
ПРИМЕР XVIII.1
Триетапно получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)хиноксалин (съединение XVIII.1
Етап 1: Получаване на хиноксалин-2-тион
2-Хиноксалинол (10 д), фосфорен пентасулфид (16,72 д) и пиридин (200 cm3) се разбъркват заедно и се нагряват под обратен хладник в продължение на 7 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади и по-голямата част от пиридина се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане. Остатъкът се разпределя между етилацетат и вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с три други порции етилацетат и обединените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат
198 се (MgSO4) и се изпаряват под намалено налягане,като се получава кафяво маслообразно твърдо вещество, което се обработва с горещ етилацетат:хексан (1:1), за да се разтвори продуктът^и остава неразтворим остатък. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и се получава оранжево твърдо вещество, част от което се използва без по-нататъшно пречистване в етап 2.
Етап 2: Получаване на 2-(4-бромо-4,4дифлуоробутилтио)хиноксалин
Смес от продукта от етап 1 (1 д), 4-бромо-4,4дифлуоробутил метансулфонат (1,65 д) и калиев карбонат (0,852 д) се разбъркват заедно в ацетан (30 cm3) при стайна температура в продължение на 7 часа. Неорганичният твърд продукт се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява под намалено налягане^ като се получава кафяво масло. След хроматографиране върху силикагел,като се използва 1:4 етилацетат:хексан7се получава 2-(4-бромо-4,4дифлуоробутилтио)хиноксалин (1,375 д). М +=332, 1Н-ЯМР: δ
2,19 (2Н, т), 2,50-2,70 (2Н, т), 3,43 (2Н, t), 7,60-7,73 (2Н, т), 7,93 (1Н, dd), 8,03 (1Н, dd), 8,60 (1 Н, s) (масло).
Етап 3: Получаване на съединение XVIII. 1
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (1,14 cm3) и продуктът от етап 2 (1,275 д) се разбъркват в толуен (30 cm3) и се нагряват под обратен хладник в продължение на 5 часа. Сместа се охлажда , след което се прибавя излишък от етилацетат и 2М водна солна киселина и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и обединените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4)> филтрират и
199 изпаряват под намалено налягане,като се получава масло. След хроматографиране върху силикагел,като се използва 1:4 етилацетат.хексан като елуент,се получава съединение XVIII. 1 (0,65 д). М + = 252, 1Н-ЯМР: δ 2,51 (2Н, т), 3,39 (2Н, t), 4,30-
4,40 (1 Н, т), 7,60-7,75 (2Н, т), 7,90 (1Н, dd), 8,03 (1 Н, dd),
8,60 (1 Н, s) (масло).
Като се използва процедурата от етап 1 и етап 2 погоре, се получава следното съединение съгласно изобретението и съответното междинно съединение:
(i) 6-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)хиноксалин (съединение XVIII.4). М + = 286, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,35 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 7,65 (1 Н, dd), 7,86 (1 Н, d), 8,01 (1Н, d), 8,59 (1 Н, s) (масло) от 6-хлорохиноксалин-2-тион през 2(4-бромо-4,4-дифлуоробутилтио)-6-хлорохиноксалинил 1НЯМР: δ 2,08-2,21 (2Н, т), 2,48-2,68 (2Н, т), 3,40 (2Н, t), 7,65 (1 Н, dd), 7,88 (1 Н, d), 8,00 (1 Н, d), 8,60 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР XVIII.2
Двуетапно получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)пиразин (съединение XVIII,7)
Етап 1: Получаване на 2-меркаптопиразин
З-Хлоропиразин (5 д) и тиокарбамид (3,32 д) се нагряват под обратен хладник в етанол (50 cm3) в продължение на 8 часа. Реакционната смес се охлажда и етанолът се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане7като се получава кафява смола (8,31 д), която се разбърква с 2М воден разтвор на натриев хидроксид (50 cm3) в продължение на 16 часа. Твърдият продукт, който се утаява, се филтрира и промива с вода и ацетон и се суши под вакуум. Получава се жълто твърдо вещество (0,72 д), 1Н-ЯМР (DMSO200 de): δ 7,69 (1 H, d), 7,89 (1 Η, d), 8,6 (1 Η, s), което се използва във втория етап без по-нататъшно пречистване.
Етап 2: Получаване на съединение XVIII.7
Продуктът от етап 1 (0,213 д), 4,4-дифлуоробут-Зенил 4-метилбензенсулфонат (0,5 д), калиев карбонат (0,263 д) и калиев йодид (0,317 д) се смесват в ацетон (10 cm3) и се нагряват под обратен хладник в продължение на 9 часа, след което се оставят да се охладят презпочивните дни в края на седмицата. Образуваната утайка се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява под намалено налягане, като се получава кафяво масло. След хроматографиране върху силикагел;като се използва 1:4 етилацетат:хексан като елуент, се получава съединение XVIII.7 (0,3 д). М + = 202, 1Н-ЯМР: δ
2,40 (2Н, т), 3,21 (2Н, 1),4,20-4,40 (1Н, т), 8,20 (1 Н, d), 8,38 (1 Н, t), 8,48 (1Н, s) (масло).
ПРИМЕР XVIII.3
Двуетапно получаване на 3-хлоро-2-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)пиразин (съединение XVIII.10)
Етап 1: Получаване на 2-хлоро-З-меркаптопиразин и
2,3-димеркаптопиразин
2,3-Дихлоропиразин (1 д) и натриев хидросулфид дихидрат (2,5 д) се смесват в изопропанол (20 cm3) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда и се оставя да стои в продължение на 36 часа. Жълтото твърдо вещество, което се утаява,се отделя чрез филтриране, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум. Филтратът се изхвърля. Твърдият продукт се разтваря в горещ етанол и при охлаждане се утаява малко количество натриев хидросулфид, което се
201 отделя чрез филтриране. Останалият етанолен разтвор се разрежда с диетилов етер, при което се утаява жълто твърдо вещество (0,3 д). Това вещество се идентифицира като биснатриева сол на 2,3-димеркаптопиразин, MH + (FAB) = 1 88, 1НЯМР: δ 7,35 (1 Н, d), 7,50 (1Н, d). След изпаряване на матерните луги се получава жълто твърдо вещество (0,8 д), идентифицирано като натриева сол на 2-хлоро-Змеркаптопиразин, M(FAB)=145, 1Н-ЯМР (DMSO-de): δ 7,35 (1Н, d), 7,80 (1 Н, d).
Етап 2: Получаване на 3-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут3-енилтио)пиразин
Монотиолатният продукт от етап 1 (0,8 д), 4,4дифлуоробут-3-енил 4-метилбензенсулфонат (1,24 д) и калиев карбонат (0,655 д) се смесват в ацетон (25 cm3),съдържащ диметилформамид (5 cm3),и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 часа, след което се оставя да се охлади. Утайката се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява под намалено налягане,като се получава кафяво масло. След хроматографиране върху силикагел,като се използва 95:5 смес от хексан:етилацетат като елуент,се получава съединение XVIII.10 (0,45 д). М+=236, 1Н-ЯМР: δ 2,41 (2Н, т), 3,20 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 8,05 (1 Н, d), 8,30 (1 Н, d) (масло). Това съединение (ГХ анализ) съдържа 5% съединение XVIII. 13 като онечистване.
Съединение XVIII.13 се получава чисто самостоятелно, чрез третиране на бис-тиолатния продукт от етап 1 от горния пример с два еквивалента 4,4-дифлуоробут3-енил 4-метилбензенсулфонат при същите условия като в етап 2 на този пример. След хроматографиране върху
202 силикагел^като се използва 4:1 хексан.етилацетат като елуент, се получава 2,3-бис-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)пиразин.
М +=324, ’Η-ЯМР: δ 2,40 (4Н, т), 3,22 (4Н, t), 4,20-4,40 (2Н,
т), 8,07 (2Н, s) (масло).
Като се използва горната процедура?се получава следното съединение съгласно изобретението:
(i) 6-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)пиразин (съединение XVIII.14). М + = 236, 1Н-ЯМР: δ 2,42 (2Н, т), 3,21 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 8,20 (1 Н, s), 8,35 (1 Н, s) (масло) от
2,6-дихлоропиразин.
ПРИМЕР XVIII.4
Получаване на съединения XVIII.2 и XVIII.3 от съединение XVIII. 1
Съединение XVIII. 1 (0,25 д) се разбърква при стайна температура в етанол (10 cm3) и за период от пет минути се приавя магнезиева монопероксифталова киселина (0,589 g в 5 cm3 вода). След 30 минути сместа се нагрява до 70°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда, излива се в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и продуктите се екстрахират в етилацетат. Органичният слой се промива с вода и се суши (MgSO4). След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава белезникаво твърдо вещество (0,15 д), което се хроматографира върху силикагел, елуира се с 10% етилацетат в хексан. Главният извлечен продукт е 2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил) хиноксалин (съединение XVIII.3) (0,1 д) т.т. 86,5-87,5°С. М + = 284, 1Н-ЯМР: δ 2,61 (2Н, т), 3,62 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 8,00 (2Н, т), 8,25 (2Н, т), 9,51 (1 Н, s). С ТСХ се отбелязва наличието на продукт с по-ниска Rf стойност, 2203 (4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)хиноксалин (съединение
XVIII.2) в суровия реакционен продукт, но то не се изолира в чист вид.
По горната процедура се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 6-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)пиразин (съединение XVIII.15). М + = 253, ’Η-ЯМР: δ 2,30-2,70 (2Н, m), 3,00-3,30 (2Н, m), 4,19-4,35 (1Н, m), 8,70 (1 Н, s), 9,10 (1 H, s) (масло) от съединение XVIII.14.
(ii) 6-хлоро-2-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)пиразин (съединение XVIII.16). М + = 268, 1Н-ЯМР: δ 2,55 (2Н, т), 3,50 (2Н, t), 4,20-4,35 (1Н, т), 8,90 (1 Н, s), 9,19 (1 Н, s) (масло) от съединение XVIII.14.
ПРИМЕР XIX.1
Триетапен метод за получаване на 4-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-1,2,3-бензотриазин (съединение XIX.1)
Етап 1 : Получаване на 4-меркапто-1,2,3бензотриазин
2-аминобензонитрил (5 д) се разбърква в пиридин (30 cm3), прибавя се триетиламин (6 cm3) и за около 4 часа в реакционната смес барботира хидрогенсулфид газ. Сместа след това се излива във вода (20 cm3) и маслото, което се отделя при разклащане,се отстранява и се суши ацеотропно с етанол и толуен. Получава се жълто твърдо вещество (2аминотиобензамид, 3 д), което се разбърква в 2М солна киселина (30 cm3) при 0°С. На капки се прибавя натриев нитрит (1,65 д) във вода (10 cm3) и реакционната смес се разбърква на студено в продължение на 1 час, след което се
204 оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на още 1 час. Твърдият продукт, който се получава,се филтрира, промива се с вода и се суши чрез промиване с диетилов етер?като се получава кафяво твърдо вещество (2,15 д).
Етап 2: Получаване на 4-4,4-дифлуоробут-Зенилтио) -1,2,3-бензотриазин
Продуктът от етап 1 (1 д), 4-бромо-4,4дифлуоробутил метансулфонат (1,65 д) и калиев карбонат (0,852 д) се разбъркват заедно в ацетон (30 cm3) при стайна температура в продължение на 36 часа. Неорганичният твърд продукт се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява под намалено налягане,като се получава кафяво масло. След хроматографиране върху силикагел7като се използва 1:4 етилацетат:хексан като елуент;се получават две жълти масла (по 0,5 д). Първото елуирано масло се идентифицира като N-алкилиран продукт, а второто е желаният S-алкилиран междинен продукт 4-(4-бромо-4,4дифлуоробутилтио)-1,2,3-бензотриазин. 1Н-ЯМР: δ 2,18-2,31 (2Н, т), 2,58-2,71 (2Н, т), 3,63 (2Н, t), 7,95 (1Н, t), 8,09 (2Н, т), 8,40 (1 Н, d).
Етап 3: Получаване на съединение XIX.1
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (0,45 ст3) и продуктът от етап 2 (0,5 д) се разбъркват в толуен (15 cm3) и се нагряват под обратен хладник в продължение на 6 часа. Сместа се охлажда, след това се прибавя излишък от етилацетат и 2М водна солна киселина и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и обединените органични фази се промиват с наситен воден
205 разтвор на натриев хлорид, сушат се върху безводен магнезиев сулфат, филтрират и изпаряват под намалено налягане;като се получава жълто масло. След хроматографиране върху силикагел3като се използва 1:4 етилацетат:хексан като елуент,се получава съединение XIX. 1 (0,25 д). МН+=254, 1Н-ЯМР: δ 2,60 (2Н, т), 3,60 (2Н, t), 4,30-
4,40 (1 Н, т), 7,93 (1 Н, t), 8,09 (2Н, т), 8,39 (1Н, d) (масло).
ПРИМЕР XX.1
По долу са описани два метода (А и В) за получаване на меркапто-1,2,4-триазини, необходими като междинни продукти за получаване на съединения съгласно изобретението.
Метод А
Обща синтеза на З-меркапто-1,2,4-триазини чрез взаимодействие на тиосемикарбазид и 1,2-дикарбонилно съединение. Този метод се илюстрира с получаването на 3меркапто-5-метил-1,2,4-триазин
Разтвор на натриев хидрогенкарбонат (8 д) във вода (100 cm3) се прибавя към суспензия от тиосемикарбазид (8 д) във вода (100 cm3). Полученият разтвор се охлажда под 5°С и се прибавя алдехид на пирогроздената киселина (40 тегловни % разтвор във вода, (20 cm3)). Разтворът се държи при 5°С в продължение на 18 часа, след това се промива с хлороформ (10 х 50 cm3). Стойността на pH на водния слой се коригира на 2 с концентрирана солна киселина. Получената утайка се филтрира, промива се с изобилно количество вода и се суши, като се получава оранжев твърд продукт (4,036 д). 3меркапто-5-метил-1,2,4-триазинът се използва без понататъшно пречистване в следващия етап.
206
Като се следва горната процедура;се получават следните междинни меркаптотриазини. В някои случаи се използва етанол като разтворител вместо вода. Изходните продукти са търговски достъпни.
(i) 3-меркапто-1,2,4-триазин от глиоксал.
(й) 3-меркапто-5-пропил-6-метил-1,2,4-триазин от хексан-2,3-дион. 1Н-ЯМР: δ 0,98 (ЗН, t), 1,54-1,68 (2Н, т), 2,08 (ЗН, s), 3,04 (2Н, t), 8,2 (1Н, br, s).
(iii) 3-меркапто-5-фенил-6-метил-1,2,4-триазин от 1- фенилпропан -1,2-дион.
Метод В
Алтернативен метод за получаване на меркапто-
1,2,4-триазин чрез третиране на съответен хидрокситриазин (който може да съществува в различни тавтомерни форми) с тиолиращо средство като фосфорен пентасулфид. Този метод се илюстрира с получаването на 1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)дитион от 1,2,4-триазин-3,5-(2Н,4Н)дион (6-азаурацил).
6-Азаурацил (2 д), фосфорен пентасулфид (15,72 д) и пиридин (50 cm3) се разбъркват заедно и се нагряват под обратен хладник в продължение на 56 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади и по-голямата част от пиридина се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане. Остатъкът се разбърква с диетилов етер и вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с три допълнителни порции диетилов етер и обединените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се изпаряват под намалено налягане,като се получава кафяво масло, което се хроматографира върху силикагел.,като се използва 1:5
207 етилацетат:хексан като елуент. Получава се оранжево твърдо вещество (1 д), което се използва без по-нататъшно пречистване. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,95 (1Н, s), 13,8-14,1 (1Н, br s), 14,3-14,6 (1 Н, br s).
З-Меркапто-1,2,4-бензотриазин се получава от 3хидрокси-1,2,4-бензотриазин и 6-метил-1,2,3-триазин-5(4Н)тион от 6-метил-1,2,3-триазин-5(4Н)-он като по същество се следва горната процедура.
ПРИМЕР XX.2
Получаване на съединения съгласно изобретението, които съдържат 1,2,4-триазин?заместен с 4,4-дифлуоробут-Зенилтиогрупа на 3,5 или 6-позиция, като се излиза от съответно заместен меркаптотриазин и подходящ дифлуоробут-1-ен като алкилиращо средство. Този метод се илюстрира с получаването на 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-
5-хидрокси-1,2,4-триазин (съединение XX.227) от 6-аза-2тиоурацил и 4,4-дифлуоробут-З-енил 4-метилбензенсулфонат
4,4-Дифлуоробут-З-енил 4-метилбензенсулфонат (1,5 д) и калиев йодид (0,95 д) се разбъркват в етанол (5 cm3) и се нагряват под обратен хладник в продължение на три часа и след това се оставят да се охладят. В тази част от процедурата изходният продукт се превръща в химически пореактивоспособно и тиоселективно алкилиращо средство, 4йодо-1,1 -дифлуоробут-1 -ен. Прибавя се 6-аза-2-тиоурацил (0,744 д) като разтвор в 1М воден разтвор на натриев хидроксид (5,73 cm3) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 70 часа. Реакционната смес се обработва чрез добавяне на излишък от 1М воден разтвор на натриев хидроксид и етилацетат. Етилацетатният
208 слой се отделя и водният слой се промива с още етилацетат.
Тези екстракти се изхвърлят. Водният слой след това се подкислява до pH 4 с 2М водна солна киселина. Продуктът се екстрахира в етилацетат (3 порции) и тези обединени органични слоеве се промиват с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат (MgSO4). Продуктът се извлича от разтвора чрез изпаряване под намалено налягане, като се получава кремообразно твърдо вещество (0,659 д). Част от него се разтваря повторно в етилацетат и някои неразтворими продукти се отстраняват чрез филтриране. Съединение XX.227, извлечено от разтвора чрез изпаряване, има т.т. 102-103°С. М + = 219, 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,41 (2Н, m), 3,25 (2Н, t), 4,55-4,75 (1Н, m), 7,69 и 7,79 (общо 1 Η, всеки s, тавтомерни протони).
Съединение XX.247 се получава?като се използва съответна процедура както следва:
6-Метил-1,2,3-триазин-5(4Н)тион (0,5 д), 4-бромо-
1,1-дифлуоробут-1-ен (0,673 д) и калиев карбонат (0,543 д) се разбъркват заедно в ацетон (5 cm3) в продължение на 60 часа при стайна температура. След това неорганичният продукт се филтрира и промива с ацетон. Разтворителят се отстранява от обединените ацетонови разтвори чрез изпаряване под намалено налягане и получената кафява смола се хроматографира върху силициев диоксид, елуира се с 20% етилацетат в хексан,като се получава 5-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-6-метил-1,2,4-триазин (съединение XX.247) (0,075 д). М + = 217, Ή-ЯМР: δ 2,45 (2Н, т), 2,60 (ЗН, s), 3,29 (2Н, t), 4,20-4,40 (1Н, т), 9,11 (1Н, s) (масло).
209
ПРИМЕР XX.3
Когато меркаптотриазинът е напълно разтворим в ацетон и не носи други потенциално пречещи нуклеофилни групи, може да се използва процедура,алтернативна на пример XX.2.
Това се илюстрира с получаването на 3,5-бис-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-1,2,4-триазин (съединение XX.231) от
1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дитион и 4,4-дифлуоро-З-бутил 4метилбензенсулфонат.
1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дитион (1 д), 4,4дифлуоробут-3-енил 4-метилбензенсулфонат (3,6 д), калиев йодид (1,14 д) и калиев карбонат (0,952 д) се разбъркват и нагряват под обратен хладник в ацетон (20 cm3) в продължение на 7 часа. Разтворът се охлажда и филтрира, за да се отстрани твърдият продукт. Филтратът и следващите ацетонови промивки на твърдия продукт се обединяват и изпаряват под намалено налягане,като се получава кафяво масло. След хроматографиране върху силикагел 15:85 етилацетат:хексан като елуент се получава съединение XX.231 (1 д) като оранжево масло. М + = 325, 1Н-ЯМР: δ 2,40-2,55 (4Н, т), 3,25 (4Н, т), 4,15-4,40 (2Н, т), 8,70 (1 Н, s).
ПРИМЕР XX.4
Обща процедура за двуетапно получаване на съединения съгласно изобретението чрез взаимодействие на меркаптозаместен 1,2,4-триазин с 4-бромо-4,4дифлуоробутил метансулфонат и след това дехидробромиране на полученото междинно съединение, както е илюстрирано с получаването на 3-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-5-фенил-6-метил-1,2,4-триазин (съединение XX.4)
210
Етап 1: 3-(4-бромо-4,4-дифлуоробутилтио)-5-фенил6-метил-1,2,4-триазин
Смес от 4-бромо-4,4-дифлуоробутил метансулфонат (0,7 д), 3-меркапто-5-фенил-6-метил-1,2,4-триазин (0,5 д) и калиев карбонат (0,7 д) се разбъркват заедно и се нагряват под обратен хладник в ацетон (40 cm3) в продължение на 14 часа. Неорганичният твърд продукт се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява под намалено налягане, като се получава кафяво масло (1,058 д). След хроматографиране върху силикагел, като се използва 1:4 етилацетат:хексан като елуент,се получава оранжево масло (0,576 g). То се разбърква и нагрява под обратен хладник в трифлуороцетна киселина (3 cm3) в продължение на 6 часа, за да се циклизира повторно част от продукта, който частично се е хидролизирал и пръстенът се е отворил. Продуктът се отделя чрез изпаряване на разтворителя под намалено налягане и след хроматографиране върху силикагел се получава 3-(4-бромо-4,4-дифлуоробутилтио)-5-фенил-6метил-1,2,4-триазин (0,509 д), 1Н-ЯМР: δ 2,12-2,24 (2Н, т), 2,48-2,68 (2Н, т), 2,78 (ЗН, s), 3,36 (2Н, t), 7,50-7,58 (ЗН, т), 7,68-7,74 (2Н, т) (масло).
Етап 2: 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-фенил-6метил-1,2,4-триазин
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (1 cm3) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на продукта от етап 1 (0,5 д) в толуен (10 cm3). Сместа се съхранява при стайна температура в продължение на 20 часа, след това се прибавя излишък от етилацетат и наситен воден разтвор на амониев хлорид и органичната фаза се отделя. Водната фаза се
211 екстрахира с етилацетат и обединените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на амониев хлорид, сушат се (MgSO4), филтрират и изпаряват под намалено налягане като се получава оранжево масло (0,43 д). След хроматографиране върху силикагел,като се използва 1:4 етилацетат:хексан като елуент,се получава съединение XX.4 (0,281 д). М + = 293, 1Н-ЯМР: δ 2,48-2,58 (2Н, т), 2,76 (ЗН, s),
3,32 (2Н, t), 4,22-4,40 (1 Н, т), 7,48-7,58 (ЗН, т), 7,68-7,76 (2Н, т) (масло).
ПРИМЕР XX.5
Процедура,подходяща за получаване на съединения съгласно изобретението^носещи алкокси или заместена алкокси група на 5-позиция на триазиновия пръстен?от съединение;носещо алкенилтиогрупи на 3- и на 5-позиция, както се вижда от получаването на 3-(4,4-дифлуоробут-3енилтио)-5-метокси-1,2,4-триазин (съединение XX.221) от съединение XX.231
Съединение XX.231 (0,5 д) се разбърква в продължение на един час с натриев метоксид (0,083 д) в метанол (15 cm3) при стайна температура. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане и остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 15:85 етилацетат:хексан, при което се получава 0,12 g съединение XX.221. М + = 233, 1Н-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,29 (2Н, t), 4,02 (ЗН, s), 4,22-4,42 (1 Н, т), 8,55 (1 Н, s) като един изомер, чиято идентичност като 5-метокси съединение е определена чрез ЯМР спекроскопия.
По горната процедура, с подходящ алкоксид в съответния алкохол като разтворител, се получават следните
212 съединения съгласно изобретението:
(i) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-( 1 -метилетокси)-
1,2,4-триазин (съединение ХХ.205).М + = 261, 1Н-ЯМР:8 1,4 (6Н, d), 2,5 (2Н, m), 3,25 (2Н, t), 4,2-4,4 (1Н, m), 5,4 (1 H, m), 8,45 ((1 H, s).
(ii) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-етокси-1,2,4триазин (съединение ХХ.218).М + = 247, 1Н-ЯМР:б 1,43 (ЗН, t),
2,50 (2Н, т), 3,26 (2Н, t), 4,2-4,4 (1 Н, т), 4,46 (2Н, q), 8,5 (1 Н, s).
ПРИМЕР XX.6
Двуетапна процедура за получаване на съединения XX.52 и XX.116 като 1:1 смес
Етап 1: 3-(4-бромо-1,4-дифлуоробутилтио)-5-метил-
1,2,4-триазин и 3-(4,-бромо-4,4-дифлуоробутилтио)-6-метил-
1,2,4-триазин
4-бромо-4,4-дифлуоробутил метансулфонат (1 д) и тиосемикарбазид (0,475 д) се разбъркват заедно и се нагряват под обратен хладник в етанол (20 cm3) в продължение на 5 часа. ГХ анализ показва пълно изконсумиране на метансулфоната. Сместа се оставя да се охлади и се прибавят вода (3 cm3) и натриев хидрогенкарбонат (1 д) (бурно кипене). След това се прибавя 40 тегловни % разтвор на алдехид на пирогроздената киселина (1 cm3) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. ТСХ показва, че продуктът е образуван. Той се екстрахира в етилацетат и органичният слой се суши (MgSOzt), филтрира и изпарява,като се получава масло (1,209 д). Този междинен продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, чрез
213 елуиране с 1:4 етилацетат:хексан, при което се получава жълто масло (0,464 д), което има 1Н-ЯМР: δ 2,08-2,2 (2Н, т), 2,48-2,62 (2Н, т), 2,52 и 2,66 (общо ЗН, всеки s), 3,28-3,38 (2НН, т), 8,28 и 8,84 ( общо 1 Н, всеки s), идентифицирано като приблизително 1:1 смес от 5- и 6-метил изомери.
Етап 2: 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-метил-
1,2,4-триазин и 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-6-метил-1,2,4триазин
Сместа от продуктите от етап 1 (0,46 д) се дехидробромира^като се използва DBU по аналогична процедура на етап 2 от пример XX.4 и продуктът (0,253 д) се пречиствачрез хроматография върху силикагел като се елуира с дихлорметан. При тези условия 5- и 6-метил изомерите са неразделими и се получава 0,232 g жълто масло, което има М+=217, 1Н-ЯМР: δ 2,44-2,54 (2Н, т), 2,50 и 2,60 (общо ЗН, всеки s), 3,26-3,34 (2Н, т), 4,22-4,40 (1 Н, т), 8,28 и 8,82 (общо 1 Н, всеки s), определено като 1:1 смес от съединение XX.52 и съединение XX.116.
Съединение XX.251 съгласно изобретението се получава?като се използва горната процедура, но като се използва циклохексан-1,2-дион в етап 1 вместо алдехид на пирогроздена киселина. 1Н-ЯМР:6 1,86-1,98 (4Н, т), 2,42-2,54 (2Н, т), 2,84-2,92 (2Н, т), 3,04-3,12 (2Н, т), 3,28 (2Н, t), 4,22-4,38 (1 Н, т) (масло).
ПРИМЕР XX.7
Алтернативна процедура за получаване на съединение XX.52 и XX.116 като смес, която може да се раздели чрез хроматография
4,4-дифлуоробут-З-енил 4-метилбензенсулфонат (1
214
g) и тиосемикарбазид (0,4 g) се разбъркват заедно и нагряват под обратен хладник в етанол (20 cm3) в продължение на 6 часа. Сместа се оставя да се охлади една нощ, при което се появява жълта утайка от S-алкилираното съединение. То не се изолира, но разтворителят се отстранява чрез изпаряване при намалено налягане и остатъкът (1,3 д) се обработва с натриев хидрогенкарбонат (0,928 д), вода (3 cm3) и етанол (20 cm3). След това се прибавятДО тегловни % алдехид на пирогроздена киселина (0,9 cm3) (слабо кипене) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира в етилацетат (3 порции). Обединените органични фази се сушат (MgSO4), филтрират и изпаряват,като се получава кафява смола (0,85 д). След хроматографиране върху силикагел, елуиране с 10% етилацетат в хексан се получава фракция, която се идентифицира като съединение XX.116 (0,05 д) (съдържащо10% съединение XX.52 чрез ЯМР). След продължаване на елуирането се получава смесена фракция, която съдържа приблизително 1:1 смес от съединение XX.52 и XX. 116 (0,16 д) и след това фракция?идентифицирана като съединение XX.52 (0,1 д) (съдържащо 15% съединение XX. 116 чрез ЯМР).
ПРИМЕР XX.8
Обща процедура за двуетапно получаване на съединения съгласно изобретението чрез взаимодействие на тиосемикарбазид с 4-бромо-1,1 -дифлуоробут-1 -ен и след това циклизиране на междинното съединение с 1,2-дикарбонилно съединение,както е показано при получаването на 3-(4,4дифлуоробут-3-енилтио)-1,2,4-триазин (съединение XX. 137)
215
Тиосемикарбазид (2,6 g) се разбърква с 4-бромо-
1.1- дифлуоробут-1-ен в етанол (75 cm3) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 7 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавят се глиоксал (4,2 g от 40% воден разтвор) и натриев хидрогенкарбонат (7,37 д) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Прибавя се вода и продуктът се екстрахира в три порции етилацетат. Обединените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (МдБОд), филтрират и изпаряват под намалено налягане?като се получава кафява смола. След хроматографиране върху силикагел, при елуиране с 20% етилацетат в хексан се получава съединение XX.137. М+=203, Ή-ЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,30 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 8,39 (1 Н, d), 8,95 (1 Н, d) (масло).
Като се използва горната процедура, с подходящо
1.2- дикарбонилно съединение вместо глиоксал се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-пропил-1,2,4триазин (съединение XX.27) от 2-оксопентанал. М + = 245, ΉЯМР: δ 1,0 (ЗН, t), 1,7-1,85 (2Н, т), 2,45-2,55 (2Н, т), 2,6 (2Н, t), 3,3 (2Н, t), 4,2-4,4 (1 Н, т), 8,8 (1 Н, s) (масло). При това получаване се получава също и изомерното съединение XX.109, М+=245, 1Н-ЯМР:б 1,0 (ЗН, t), 1,75-1,9 (2Н, т), 2,45-
2,55 (2Н, т), 2,9 (2Н, t), 3,3 (2Н, t), 4,2-4,4 (1 Н, т), 8,25 (1 Н, s) (масло), последният е по-бързо изтичащ изомер при хроматографията, приблизително 8% от сместа, която се получава.
(ii) 3-(4,4-дифлуоробут-З-е нил тио)-5-етил-1,2,4-триазин
216 (съединение XX.30) от 2-оксобунал. М + = 231, 1Н-ЯМР: δ 1,3-
1,4 (ЗН, t), 2,45-2,55 (2Н, т), 2,75-2,85 (2Н, q), 3,25-3,35 (2Н, t), 4,2-4,4 (1Н, т), 8,85 (1Н, s) (масло). Изомерното съединение XX. 110 се открива в реакционната смес, но не се изолира. Обаче той е главният продукт на циклизацията, когато 1,1-диетоксибутан-2-он се използва вместо 2оксобутанал. Първоначалното образуване на имин във вода се последва от циклизация въвводен ацетон, катализирана от пиридиниев тозилат, като се получава съединение XX. 110. М+=231, Ή-ЯМР: δ 1,4 (ЗН, t), 2,50 (2Н, т), 2,95 (2H,q), 3,3 (2Н, t), 4,2-4,4 (1Н, т), 8,29 (1 Н, s) (масло).
(iii) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-6-метил-1,2,4- триазин-5(4Н)-он (съединение XX.226) от пирогроздена киселина. М + = 233, 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,05 (ЗН, s), 2,30 (2Н, m), 3,12 (2Н, t), 4,4-4,6 (1Н, m) (смола).
Като се използва горната процедура, с 2,2дихлороалдехид вместо глиоксал, се получават следните съединения съгласно изобретението:
(ϊν) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-5-( 1 -метилетил)-
1,2,4-триазин (съединение XX. 15). М+=245, 1Н-ЯМР: δ 1,32 (6Н, d), 2,50 (2Н, гл), 3,0 (1 Н, т), 3,3 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 8,82 (1 Н, s) (масло) и хроматографски по-рано излизащият изомер 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-6-( 1 - метилетил) -1,2,4триазин (съединение XX.98). М+=245, 1Н-ЯМР: δ 1,4 (6Н, d),
2,50 (2Н, т), 3,18-3,35 (ЗН, т), 4,20-4,40 (1 Н, т), 8,30 (1 Н, s) (масло) от 2,2-дихлоро-З-метилбутанал.
ПРИМЕР XX.9
Получаване на 5-дихлорометил-3-(4,4-дифлуоробут3-енилтио)-1,2,4-триазин (съединение XX.65) от съединение
217
XX.52
Съединение XX.52 (3,1 g) и N-хлоросукцинимид (2 g) се разбъркват и нагряват заедно под обратен хладник в тетрахлорметан (40 cm3) в продължение на 1 час. Сместа се оставя да се охлади и се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворителт се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане и черният катрановиден остатък се суспендира в диетилов етер (40 cm3) и се пропуска през слой от хифло филтър . Неразтворимият продукт се промива с още диетилов етер и обединените разтвори се изпаряват под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с диетилов етер:хексан 1:1 и фракциите,съдържащи продукта,се изпаряват под намалено налягане и след това се пречистват с помощта на препаративна ТСХ,като се използва 30% диетилов етер в хексан7като се получава съединение XX.65 (0,2 д). 1НЯМР: δ 2,50 (2Н, т), 3,3 (2Н, t), 4,20-4,40 (1Н, т), 6,50 (1 Н, s), 9,37 (1 Н, s) (масло).
ПРИМЕР XX.10
Получаване на 3-(4,4-дифлуоробут-3енилсулфонил)-5-пропил-(,2,4-триазин (съединение XX.28) от съединение XX.27
Съединение XX.27 (0,2 д) се разбърква при 5°С в дихлорметан (5 cm3) и се прибавя 3-хлоропербензоена киселина (0,282 д, 2 екв.).Разбърква се в продължение на 18 часа при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира в дихлорметан. Органичната фаза се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев
218 хлорид и се суши (MgSO4). След филтриране и концентриране чрез изпаряване под намалено налягане се получава масло, което се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се използва 3:7 етилацетат:хексан като елуент, при което се получава съединение XX.28 (0,187 д). М + = 277 1Н-ЯМР: δ 1,0-1,1 (ЗН, t), 1,8-1,95 (2Н, m), 2,6-2,7 (2Н, т), 2,9-3,0 (2Н, t), 3,7-3,8 (2Н, t), 4,2-4,4 (1 Н, т), 9,3 (1 Н, s) (масло).
По горната процедура, като се използва 1,75 еквивалента окислител,се получават следните съединения съгласно изобретението:
(i) 3-(4,4-дифлуоробут-З-енилсул фин ил )-5- метил-1,2,4триазин (съединениеХХ.53), М’ = 233, 1Н-ЯМР: δ 2,35-2,7 (2Н, т), 2,75 (ЗН, s), 3,2-3,4 (2Н, т), 4,2-4,35 (1 Н, т), 9,25 (1 Н, s) (масло) и 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-5-метил-
1.2.4- триазин (съединениеХХ.54), МН + = 250, 1Н-ЯМР: δ 2,6-2,7 (2Н, т), 2,8 (ЗН, s), 3,7-3,8 (2Н, t), 4,25-4,4 (1 Н, т), 9,35 (1 Н, s) (масло) от съединение XX.52.
(ii) 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфинил)-6-метил -1,2,4триазин (съединениеХХ. 117), МН' = 234, 1Н-ЯМР: δ 2,3-2,75 (2Н, т), 2,85 (ЗН, s), 3,2-3,4 (2Н, т), 4,15-4,3 (1 Н, т), 8,7 (1Н, s) (масло) и 3-(4,4-дифлуоробут-3-енилсулфонил)-6метил-1,2,4-триазин (съединениеХХ. 11 8), МН+=250, 1Н-ЯМР: δ
2,6-2,7 (2Н, т), 2,9 (ЗН, s), 3,65-3,75 (2Н, t), 4,2-4,4 (1 Н, т),
8,75 (1 Н, s) (масло) от съединение XX. 11 6.
ПРИМЕР XXI.1
Получаване на 2-(4,4-дифлуоробут-3-ениллтио)-
1.3.5- триазин (съединение XXI.1) (4,4-дифлуоробут-3-енил)тиокарбамид (като негова 4-метилбензенсулфонатна сол) (0,9 д) и 1,3,5-триазин (0,216
219
g) се нагряват заедно под обратен хладник в етанол (20 cm3) в продължение на 4 часа. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се отстранява чрез изпаряване,като се получава твърд продукт, който се обработва с хексан. Разтворимият в хексан продукт се отделя чрез изпаряване под намалено налягане. Така се получава съединение XXI.1 (0,4 д) М + = 203, 1Н-ЯМР: δ 2,45 (2Н, т), 3,20 (2Н, t), 4,20-4,40 (1 Н, т), 8,82 (2Н, s) (масло).
Съединенията с формула (I) са нематоцидни средства и могат да се използват за контрол на нематоди при растения. Така друг аспект на настоящото изобретение е създаване на метод за унищожаване или контрол на нематоди, който се състои в прилагане на съединение с формула (I) към нематода.
Терминът контролиране се отнася до нелеталните ефекти, които водят до защита на растението гостоприемник от увреждане и ограничаване нарастваането на нематодната популация. Ефектите могат да бъдат в резултат на химически индуцирано дезориентиране, имобилизиране или предотвратяване излюпването, или навлизането. Химическото третиране има също увреждащо действие върху развитието на нематодите или репродуктирането им.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се използват както срещу нематодни паразити по растенията, така също и срещу нематоди?живеещи свободно в почвата.
Примери за нематодни паразити по растенията са: ектопаразити, например Xiphinema spp., Longidorus spp. и
220
Trichodorus spp., семипаразити, например Tylenchulus spp., миграционни ендопаразити, например Pratylenchus spp., Radopholus spp. и Scutellonema spp., неподвижни паразити, например Heterodera spp., Globodera spp. и Meloidogyne spp. и листни ендопаразити, например Ditylenchus spp, Aphelenchoides spp. и Hishmaniella spp.
Съединенията c формула (I) показват също активност срещу различни видове нематоди включително цистонематоди.
Съединенията съгласно настоящото изобретение показват активност срещу други вредители в растящи и съхранявани земеделски култури, лесовъдство, оранжерийни растения, декоративни растения, култури в разсадници, съхранявани хранителни продукти и продукти от влакна. Тези вредители включват:
Heteroptera/Homoptera като Myzus persicae, Aphis gossypii, Aphis fabae,Rhopalosiphum padi, Aonidiella spp., Trialeurodes spp., Bemisia tabaci, Nilaparvata lugens, Nephotettix cincticeps, Nezara viridula, Dysdercus suturellus, Dysdercus fasciatus и Lygus lineoralis.
Diptera като Ceratitis capitata, Tipula spp., Oscinella frit, Liriomyza spp., Delia spp. и Peromya spp.
Lepidoptera като Pieris brassicae, Plutella xylostella, Spodoptera littoralis и други Spodoptera spp., Heliothis virescens и други Heliothis и Helicoverpa spp. и Chilo partellus.
Coleoptera като Phaedon cochleariae, Diabrotica spp, Agrotis spp. и Leptinotarsa decemlineata.
Blattodea като Blattella germanica, Periplaneta americana и Blatta orientalis.
221
Orthoptera като Chortiocetes terminifera, Schistocerca spp., Locusta spp. и Scapteriscus spp.
Acari като Panonychus ulmi, Panonychus citri, Tetranychus urticae, Tetranichus cinnabarinus, Phyllocoptruta и Brevipalpus spp.
Съединенията могат също да се използват срещу вредители по добитъка, за домашна, обществена и животинска хигиена като:
Siphonaptera като Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheopis и Pulex irritans.
Mallophaga като Menopon gallinae и Cuclotogaster heterographus.
Anoplura като Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus и Phtharus pubis.
Diptera като Musca domestica, Aedes aegypti, Anopheles gambiae, Culex quinquefasciatus, Chrysops discalis и Tabanus nigrovittatus.
Sarcophagidae като Sarcophaga haemorrhoidalis и Wohlfahrtia magnifica.
Calliphoridae като Lucilia cuprina и Cordylobia anthropophaga.
Oestride като Oestrus ovis.
Най-общо, съединенията могат да се използват за борба и контрол над вредители;вредни за и/или свързани с пренасянето на заболявания у хора и животни.Вредителите, с които може да се води борба или да се контролират при използване на съединения съгласно изобретението,са нематодни паразити по животни, включително бозайници, които могат да се намерят в гастроинтестиналния тракт,
222 дихателните пътища или кръвоносните съдове на дихателните пътища и сърцето заедно със свързаните кръвоносни съдове.
Съединенията с формула (I) могат да се използват за лечение на гръбначни, като бозайници (например хора, свине, овце, говеда, коне, котки и кучета), птици (например пилета, патици, пуйки, гъски, канарчета и вълнисти папагалчета) и риби (например сьомга, пъстърва и декоративни риби).
Нематоди и други вредители могат да се убиват/ контролират чрез прилагане на ефективно количество от едно или повече съединения от настоящото изобретение към околната среда на вредителите, към пространството, което трябва да бъде защитено, както и директно върху вредителите.
За да се прилагат съединенията към огнището на нематодините, инсектните или акаридните вредители , или към растенията,податливи на атака от нематоди, инсекти или акариди, съединенията обикновено се приготвят като състав, който включва освен съединението с формула (I) и подходящ инертен разредител или носител и/или активно средство. Така два други аспекта на настоящото изобретение са създаването на нематоциден, инсектициден или акарициден състав, съдържащ ефективно количество от съединение с формула (!) както е посочено тук и инертен разредител или носител и в даден случай-повърхностноактивно средство.
Количеството на състава7обикновено прилаган за контрол на нематодни вредителите с количество на активен компонент от 0,01 до 10 kg за хектар, за предпочитане от 0,1 до 6 kg за хектар.
223
Съставите могат да се прилагат към почвата, растенията, семената или друго пространство, което трябва да бъде защитено, към огнището на вредителите или към естествената среда на вредителите под форма на прахове за наръсване, омокрящи се прахове, гранули (с бавно или бързо освобождаване), емулсионни или суспензионни концентрати, течни разтвори, емулсии, препарати за оработка на семена, препарати за задиммяване/опушване или състави с контролирано освобождаване като микрокапсулирани гранули или суспензии.
Праховете за наръсване се приготвят чрез смесване на активния компонент с един или повече фино раздробен твърд носител и/или раредител, например природни глини, каолин, пирофилит, бентонит, алумооксид, монтморилонит, кизелгур, варовик, диатомеева пръст, калциеви фосфати, калциеви и магнезиеви карбонати, сяра, вар, брашна, талк и други твърди органични и неорганични носители.
Гранулите се приготвят или чрез абсорбиране на активния компонент в порьозен гранулиран материал, например пемза, атапулгитна глина, инфузорна пръст, кизелгур, диатомеева пръст, раздробени царевични кочани и подобни, или върху материали с твърда сърцевина като пясък, силикати, минерални карбонати, сулфати, фосфати и подобни. Средства, които обичайно се изполват за подпомагане на импрегнирането, свърването или покриването на твърдите носители с активния компонент7са алифатни и ароматни петролни разтворители, алкохоли, поливинилацетати, поливинилови алкохоли, етери, кетони, естери, декстрини, захари и растителни масла. Могат да се включат и други
224 помощни средства като емулгатори, омокрящи средства или диспергиращи средства.
Микрокапсулираните форми за приложение (микрокапсулни суспензии CS) или други форми с контролирано освобождаване могат също да се изполват, поспециално за бавно освобождаване за период от време и за третиране на семена.
Съставите могат да бъдат и във форма на течни препарати за приложение като разтвор за потапяне, добавки за оросяване или разпръскване, които най-общо са водни дисперсии или емулсии на активния компонент в присъствието на едно или повече известни омокрящи средства, диспергиращи средства или емулгиращи средства (повърхностноактивни средства). Съставите, които ще се използват под форма на водни дисперсии или емулсии, обикновено се предоставят под форма на емулсионен концентрат(ЕС) или суспензионен концентрат (ЗС)7съдържащ активния компонент или компонентите във високо съотношение. ЕС е хомогенен течен състав, обикновено съдържащ активния компонент, разтворен в по същество нелетлив органичен разтворител. SC е дисперсия във вода на твърд активен компонент с фин размер на частиците. За прилагане на концентратите те се разреждат във вода и обикновено се прилагат чрез разпръскване в пространството, което ще се третира. За земеделски или градинарски цели особено са полезни водни препарати,съдържащи между 0,0001 тегловни% и 0,1 тегловни% активен компонент (приблизително еквивалентни на 5-2000 g/ha).
Подходящи течни разтворители за ЕС са
225 метилкетон, метилизобутилкетон, циклохексанон, ксилен, толуен, хлоробензен, парафини, керосин, светло масло, алкохоли (например бутанол), метилнафтален, триметилбензен, трихлороетилен, М-метил-2-пиролидон и тетрахидрофурфурилов алкохол (THFA).
Омокрящите средства, диспергиращите средства и емулгиращите средства могат да бъдат от катионен, анионен или нейонен тип. Подходящи средства от катионен тип са например кватернерни амониеви съединения, например цетилтриметйламонив бромид. Подходящи средства от анионен тип са например сапуни, соли на алифатни моноестери на сярна киселина, например натриев лаурилсулфат, соли на сулфонирани ароматни съединения, например натриев додецилбензенсулфонат, натриев, калциев или амониев лигносулфонат или бутилнафталенсулфонат и смес от натриеви соли на диизопропил- и триизопропилнафталенсулфонати. Подходящи средства от нейонен тип са например кондензационни продукти на етиленоксид с мастни алкохоли като олеилов алкохол или цетилов алкохол или с алкилфеноли като октилфенол, нонилфенол и октилкрезол. Други нейонни средства са частични естерни производни от дълговерижни мастни киселини и хекситолови анхидриди, кондензационни продукти на тези частични естери с етиленоксид и лецитини.
Често е необходимо тези концентрати да издържат на съхранение за продължителен период от време и след такова съхранение да бъде възможно разреждането им с вода, за да се приготвят водни препарати, които остават хомогенни за достатъчно време^докато се приложат с
226 традиционните съоръжения за разпръскване. Концентратите могат да съдържат 1-85 тегловни% активен компонент или компоненти. Когато се разреждат за получаване на водния препарат, такива препарати могат да съдържат различни количества активен компонент в зависимост от целите, за които те ще се използват.
За използване при третиране на семена съединенията с формулра (I) могат също да се приготвят като прахове (сухо третиране на семена DS или диспергиращи се във вода прахове WS) или течности (течлив концентрат FS, течно третиране на семена LS) или микрокапсулирани суспензии CS.Формите могат да се прилагат към семената чрез стандартни техники и чрез обичайни средства за третиране на семена. При използване съставите се прилагат към нематодите.към огнището на нематодите, към естествената среда на нематодите или към растящите растения,изложени на инфекция от нематоди, по някой от известните методи за прилагане на пестицидни състави, например, чрез посипване, разпръскване или включване на гранули.
Съединенията съгласно изобретението може да бъдат единствен активен компонент в състава или могат да бъдат смесени с един или повече други активни компоненти като нематоциди или средства, които изменят поведението на нематодите като фактори на излюпването, инсектициди, синергисти, хербициди, фунгициди или растежни регулатори.
Подходящи други активни компоненти за включване в смес със съединенията съгласно иобретението могат да бъдат съединения, които разширяват спектъра на активност
227 на съединенията съгласно изобретението или увеличават тяхната устойчивост в местоположението на вредителите. Те могат да синергизират активността на съединението съгласно изобретението или да допълват активността, например чрез увеличаване скоростта на ефекта или овладяване на репелентността. Други мултикомпонентни смеси от този тип могат да овладеят или предотвратят развитието на резистентността към отделни компоненти.
Обичайни допълнителни активни компоненти, които могат да се включат, зависят от желаната полезност на сместа и вида на необходимото допълнително действие. Примери за подходящи инсектициди са следните:
a) Пиретроиди като перметрин, есфенвалерат, делтаметрин, цихалотрин и особено ламбда-цихалотрин, бифентрин, фенпропатрин, цифлутрин, тефлутрин, безопасни за риба пиретроиди например етофенпрокс, природен пиретрин, тетраметрин, з-биоалетрин,фенфлутрин, пралетрин и 5-бензил-3-фурилметил-(Е)-( 1 В,35)-2,2-диметил-3-(2оксотиолан-3-илиденметил)циклопропан карбоксилат,
b) Органофосфати като профенофос, сулпрофос, метилпаратион, азинфос-метил, деметон-з-метил, хептенофос, тиометон, фенамифос, монокротофос, тиазофос, метамидофос, диметоат, фосфамидон, малатион, хлоропирифос, фозалон, тербуфос, фенсулфотион, фонофос, форат, фоксим, пиримифос-метил, пиримифос-етил, фенитротион или диазинон,
c) Карбамати (включително арилкарбамати) като пиримикарб, клоетокарб, карбофуран, фуратиокарб, етиофенкарб, алдикарб, тиофурокс, карбосулфан,
228 бендиокарб, фенобукарб, пропоксур или оксамил,
d) Бензоилуреи като трифлумурон или хлорофлуазурон,
e) Органични калаени съединения като цихексатин, фенбутатиноксид, азоциклотин,
f) Макролиди като авермектини или милбемицини, например абамектин, ивермектин и милбемицин,
д) Хормони и феромони,
h) Органохлорни съединения като бензенхексахлорид, DDT, ендосулфан, хлордан или диелдрин,
i) Амидини като хлордимеформ или амитраз,
j) Фумиганти,
k) Нитрометилени като имидаклоприд.
Освен главните химически класове инсектициди изброени по-горе, други инсектициди със специални цели могат да се влагат в сместа, ако е подходящо за желаната полезност на сместа. Например могат да се прилагат селективни инсектициди за специфични култури, например специфични инсектициди срещу насекоми,пробиващи стеблото, използвани при ориза като картап или бупрофезин. Други специфични инсектициди за някои инсекти, например оволарвициди като клофентезин, флубензимин, хекситиазокс и тетрадифон, мотилициди като дикофол или пропаргит, общи акарициди като бромопропилат, хлоробензилат или растежни регулатори като хидраметилнон, циромазин, метопрен, хлорфлуазурон и дифлубензурон могат също да се включат в съставите.
Примери за подходящи синергисти, които могат да се използват в съставите,са пиперонилбутоксид, сезамакс,
229 сафроксан и додецилимидазол.
Подходящи хербициди, фунгициди и растежни регулатори за включване в съставите зависят от желаната цел и ефект.
Пример за селективен хербицид по ориза, който може да се включи,е пропанил, пример за растежен регулатор за използване при памука е ”Pix” и пример за фунгициди за използване при ориза са бластициди като бластицидин-S. Съотношението на съединението съгласно изобретението спрямо другия компонент в състава зависи от броя на факторите като вид на целта, желан ефект от сместа и т.н. Обаче най-общо допълнителният активен компонент в състава се използва в количество, което обикновено се използва или малко по-ниско, ако има синергизъм.
ПРИМЕР 1
Активните съединения с формула (I) съгласно изобретението се определят,като се използват различни вредители. . Вредителите се третират с течен състав съдържащ 500 части на милион (ppm) тегловни от съединението, ако не е посочено друго. Съставите се приготвят чрез разтваряне на съдинението в смес от ацетон:етанол (50:50) и разреждане на разтворите с вода, съдържаща 0,05 тегловни% омокрящо средство;продавано с търговска марка Synperonic NP8.
Възприетата процедура за тестуване , що се отнася до всеки вредител,е по същество една и съща и се състои в поддържане на известен брой вредители в среда, която обикновено е растението или хранителния продукт, които
230 хранят вредителите и третиране както на средата, така и на вредителите със съставите. Смъртността на вредителите след това се оценява на периоди, обикновено вариращи от един до три дни след третирането.
Резултатите от тестовете са представени на таблица А за всяко от съединенията. Резултатите показват степенуване на смъртността,означена като А, В и С, където А оначава по-малко от 40% смъртност, В оначава 40-79% смъртност и С означава 80-100% смъртност. Знакът означава, че или съединението не е тествано^ли не е получен еднозначен резултат.
Информация относно вида на вредителите, носещата среда или храна и типа и продължителността на теста е дадена в таблица В. Вредителите са означени с буквен код.
231
ТАБЛИЦА A
Съединение j ВИДОВЕ (виж таблица В)
No. ти МРа MD HV SE DB
П.1 в А А А А
П.2 с С А А А
П.З А А А А А
П.4 А А А А А
П.5 А С А А А
П.6 С А А А А
П.7 А А А В А
П.8 С С А С В
П.9 В С А А А
Ш.1 А с А А А В
Ш.2 С с А С А -
232
Ш.З A c A A A
Ш.4 A A A A A
Ш.5 A A A A A
Ш.6 A A A C A
Ш.7 A A A B A
Ш.8 A A A A A
Ш.9 B C A A A
Ш.10 A C A B A
Ш.11 A A A A A
Ш.12 B .A A A A
IV. 1 C C A C B C
IV.2 c C A C B C
IV.3 c c A B A B
IV.7 c c A C A
IV.8 c c A C A
TV.9 c c A C A
rv.io c c - B A
IV.23 c c A C B
IV.24 c c A A A
IV.26 c c A A A
V.2 c c A C C
V.12 c c A c A
V.15 c c A A A
VI. 1 A c A A A
VI.4 A A A A A
VI.5 c c A A A
VI.6 c A A A A
VI.13 B c - A A
VI.14 c c - A A
VI. 15 A c - A A
VI.16 c c - B A
VI. 18 c c A B A C
VI. 19 c c B B A A
233
VI.20 C c A A A C
VI.25 C c A B A
VI.31 C c A A A
VI.32 C c A A A
VI.36 C A A A A
VL37 C c A A A
VI.38 C c A A A
VL40 C c A C A
νπ.ι C c B A A B
VH.2 C .c A C B
νπ.3 C A A B A
VH.4 A B A A A
VH.6 C c A B A
Vn.7 C c A c A
Vn.8 C c A A A
Vn.9 C c A B A
νπ.ιο - C B A B A
νπ.ιι C c A B A
νπ.13 C c A B A
Vn.14 C c A A A
VH.15 C c A B A
VU.16 C c A A A
VH.17 C c A A A C
Vn.21 Β c A A A
Vn.23 A B A A A
νπ.24 A c A A A
Vn.25 c c A C A
VH.26 c c A B A
νΠ.27 c c - A A
νΠ.28 c c - A A
VII.32 c c A C A
νπ.36 c c A B A
VH.41 c c A C A
234
Vn.43 С c A B A
Vn.45 С c A C A
νπ.47 С c A C A
VII. 52 С c A A B
VH.53 С c A A A
νπ.56 С c A C A
VII.82 С c A B A
νπ.83 A c - c A
VH.84 A c - A A
VII.90 c c A B A
νπ.94 c c A c A
VH.98 c c A c A
VII. 102 A A A A A
VH.114 c A A A A
VH.115 A C A A A
νπ.116 B A A A A
VH.128 C C A A A
νπ.130 C C - A A
VII.134 A A A C A A
νπι.ι C C A B A -
VUI.2 A C A A A -
УШ.З C C A B A -
VHI.4 A A A A C . -
VIIL5 C C A C A C
νΐΠ.7 C c A A A
νΠΙ.8 c A A A A
VHI.9 A A A A A
vrn.io C C . A A A
VHI.11 c c A B A
УШ.12 c c A B A
νπΐ.13 A c A A A
УШ.14 C c A A A
VHL15 C B A A A
235
vm.is c C A A A
vm.19 c C A A A
vm.20 c C A A A
УШ.21 A A A A A
VHL22 c C A A A
vni.23 c C A A C
VHI.24 c c A A B
vm.27 c c A B A
VHL28 A c A A A
vm.29 c c A C A
vm.30 A c A A A
vm.31 C c A A A
vm.32 B c A A A
Vffl.33 c c A A A
vm.34 B B A A A
vm.36 c c A A A
УШ.52~ A c - A A
vm.53 A c A A A
vm.58 c c A C A
Vffl.59 c c A A A
УШ.61 c c A A A
vm.63 A A A A C
vm.64 c c A A A
УШ.65 A B - A A
vm.66 A A A A A
vm.67 A A A A A
vm.68 C c A A A
vm.151 C c . A B A
vm.152 c c - A A
1X31 c c A A A
1X33 A A A A A
1X34 B c A A A
1X36 A c A A A
236
1X37 c c A A B
1X40 A A A A A
1X42 A A A A A
1X55 C A A A A
1X61 A c A A A
1X73 C c A A C
1X75 C c A A A
1X82 c c A C B
1X84 c A A C A
1X124 c A A A A
1X126 A A A A A
ХЗ C C A C C
Х26 C c A C A
Х32 C A A A A
XL5 c C A C C C
XL9 A A A A A
XI.ll C C A C A
XI.23 C C A C A
XI.24 A c A A A
XI.25 C c A B A
XL30 A c A A A
XI.31 A c A A A
XI.34 C c A B A
XI.35 C c A C A
XL36 c c A C A
XI.38 c c A C A
XL40 c c A A A C
XI.87 c c A C A
XI. 102 B c A A A
XI.108 B c A B A
XI. 109 c A A C B
XI.110 c c A B A
XI.125 c c A c A
237
XI.127 С с А В В В
ХП.1 С с А С В
ХП.З С с А С с В
ХП.4 С с А В А С
ХП.5 С с А А А В
ХП.8 С с А А А
ХП.9 А в А В А
ХП.11 С с А В А
ХП.12 С с А В А
ХП.13 с с А в А
ХП.14 с с А с А
ХП.15 с с А А А
ХП.19 с с А А В
ХП.23 с с А С А
ХП.25 с с А с А
ХП.26 с с А в А
ХП.27 - с с А А А
ХП.28 с с А С А
ХП.29 с с А С А
ХП.30 с с А В А
ХП.31 с с А А А
ХП.32 с с А С А
ХП.ЗЗ с с А С А
ХП.35 с с А А А
ХП.49 с с А С А
ХП.51 с с А С А
ХП.54 с с А С А
ХП.55 с А А с А
ХП.68 с А А А А·
ХП.128 с с А В С
ХП.129 с с А С А
ХП.130 в с А А А
ХП.131 с с А С А
238
ХП.132 С с А В С
ХП.133 с с А А А
ХП.134 с с А С В
ХП.142 с с А С А
ХП.143 с в А А А
ХП.144 с с А В А
ХП.145 с с А С А
ХП.146 в с А А А
ХП.147 с с А А А
ХП.148 с - с А С А
ХШ.1 с А А В А
ХШ.2 с с А с А
ХШ.З с с А в А
ХШ.4 с с А А А
ХШ.6 с А А с А
ХШ.7 с с А с А
ХШ.9 с с А с А
ХШ.10 с с А в А
ХШ.11 с с А А А
ХШ.14 А А А А А
ХШ.15 с с А А А
ХШ.16 с А А В А
ХШ.17 с с А С А
ХШ.18 с с А В А
ХШ.20 с с А В А
ХШ.24 с с А В А
ХШ.27 с А А С А
ХШ.28 с с А В А
ХШ.29 с с А В А
ХШ.40 с с А с А В
ХШ.41 с с А с А -
ХШ.42 с с А с А -
ХШ.45 с с А А А •
239
ХШ.63 A A A A A B
ХШ.64 C C A C A -
ХШ.65 C C A C A -
ХШ.66 c c A B A -
ХШ.69 c B A B A -
ХШ.70 A c A B A A
ХШ.101 C c A A A -
ХШ.110 C c A c A C
ХШ.114 C c A c A -
ХШ.115 C - c A c A -
ХШ.116 A c A c A -
ХШ.117 C c B A B B
ХШ.119 B c C C A c
ХШ.122 C c A A A -
ХШ.124 C c B B A B
ХШ.133 C c A C A c
ХШ.134 C c A B A B
ХШ.143 C A A C A -
XIV. 1 C c A c A c
XV. 1 C c A c C c
XVI. 1 A c A c B
XVI .2 A A A A A
XVI.3 C A A c A
XVI.5 c c A c B
XVI.6 c c A c A
XVI.7 A A A A A
XVI.8 C c A c A
XVI.9 C B A A A
XVI.10 C c A C B c
XVI.11 A B A A A A
XVI.12 C c A A C -
XVI.13 A A A A A -
XVI. 14 A A A A A •
240
XVI.15 Β c A A A
XVL16 C c A A A
XVI.17 C c A A A
XVL18 C c A A A
XVI.19 C A A A A B
XVL20 A A A A A
XVI.21 C c A C A
XVI.22 C A A B A
XVL23 A A A B A
XVL24 C . C A B A
χνπ.ι C c A A A C
XVn.2 C c A A A c
χνπ.3 B B C C C c
XVU.4 C c A A A B
ΧνΠ.5 C c A A A B
χνπ.6 A A A A A A
XVII.7 C c A A A C
XVHI.1 C c A C A C
xvm.3 A c B A A C
χνπΐ.4 C c A A C C
XVHI.7 A A A A A c
xvm.io C c A B A
χνπΐ.13 C c A C C
ХУШ.14 c c A A A
XVHI.15 c c A B A
XVDI.16 c c A B B
XIX1 c c B C A c
ΧΧ4 c B A C A c
ΧΧ15 c A A A A
ΧΧ27 c c A B A
ΧΧ28 c c A A B
ΧΧ30 c c A A A
ΧΧ52 c c A B A
241
ХХ.53 С с А С А
ХХ54 С с А В А
ХХ.65 С с А А А
ХХ98 С с А А А
ХХ109 С с А С А
ХХ.110 С с А А А
ХХ116 С с А В А
ХХ.117 С с А С А
ХХ.118 С с А С А
ХХ137 С с А В А
ХХ.205 С с А с А
ХХ.218 С с А с А
ХХ221 С с А с А
ХХ226 С А А с С
ХХ.227 С с В А А А
ХХ.231 С с А с А -
ХХ.247 С с А с А -
ХХ.251 с с А А А В
XXI. 1 с с В А А А
242
ТАБЛИЦА В
Буквен Тестван вид Носеща Тип тест Прод.
код среда/храна (дни)
ти Т etranychus Листа на зелен Контакт 3
urticae фасул
МРа Myzus persicae Листа на Контакт 3
китайско зеле
MD Musca Суров памук/ Контакт 2
domestica захар
HV Heliothis Листа на соя Остатъчен 5
virescens
SE Sodoptera Листа на памук Остатъчен 5
exigua
DB Diabrotica balteata Филтърна хартия/ царевични семена Остатъчен 2
Тест ’’контакт” означава, че са третирани както вредителите, така и средата, а тест остатъчен” означава, че средата е третирана преди инфектирането с вредители.
ПРИМЕР 2
Пестицидна активност на съединенията с формула (I) съгласно изобретението
В таблица С са показани други резултати за активността на изпитваните съединения срещу четири вида при различни количества на приложение. Опитната процедура и подроностите за тестовете TU (Tetranychus, контакт), МРа (Myzus persicae, контакт) и DB (Diabrotica balteata, контакт) са
243 описани в пример 1 и таблица В. Количествата, които се прилагат^са показани в таблицата като надпис при всеки от тестовете. Процедурата на теста за MPb (Myzus persicae, системно) е както следва:
Възходящото системно действие на изпитваните съединения се оценява спрямо Myzus persicae посредством омокряне на почва, в която се намират репички на възраст 2-3 седмици (cv. Cherrybelle) при 10 ррт или 2,5 ррт . Използват се растения, които имат първи истински листа 2 х 1 cm. Котиледоните, израстъците и първият истински лист се премахват. Почвата се покрива с прозрачен капак. 12-18 възрастни афиди се прибавят към всяко растение един ден преди третирането. В деня на третирането всяка саксия се премества в 250 cm3 пластмасова саксия с флуонова лента, за да се предотврати измъкването на афидите. Всяка саксия се третира с 10 cm3 химически препарат във воден разтвор (приотвен в 1% етанол и ацетон (1:1) и 0,01% Synperonic NP8 - ICI Chemicals and Polymers). Всяко третиране се прави три пъти. Третираните растения се преместват в стая с постоянна среда при 20°С, 60% относителна влажност и 16 часа фотопериод. Смъртността се определя 3 и 5 дни след третирането.
Активността спрямо Meloidogyne incognita (Ml) се оценява чрез прилагане на нематоцидите съгласно изобретението като разтвор за омокряне към 2 седмични краставични растения (cv. Telegraph) и инфектиране на почвата с нематоди. 10 cm3 воден разтвор на изпитваното съединение (приотвено в 1% етанол и ацетон (1:1) и 0,05% Synperonic NP8 - ICI Chemicals & Polymers) се прибавят към всяко растение, така че крайната концентрация в почвата да
244 бъде 2 ppm. Всяко третиране се повтаря два пъти. Растенията краставици се инокулират 48 часа след третирането с 2 cm3 суспензия от прясно излюпени екземпляри при концентрация 350 нематода за cm3. Тестът се провежда при 25°С и 12 часа фотопериод в продължение на 9 дни. Корените на всяко растение се оценяват за процент намаляване на кореновия израстък спрямо нетретираните, инфектирани контроли и резултатите са документирани в таблица С като % намаляване израстъка в сравнение с контролата.
Резултатите в таблица С за четирите вида,освен ΜΙ , са изразени като % наблюдаван контрол. Тире означаваме или съединението не е изпитвано;или че не е получен еднозначен отговор.
245
ТАБЛИЦА С
Съединение TU
MI
No. 100 ppm 100 ppm 27 ppm lOppm 2.5ppm 25 ppm 2ppm
П.1 - - - - 1 - 95
П.2 88 - - - 100 - 100
П.З - - 0
П.4 - 4 96
П.5 - - 96
П.6 39 - 88
П.7 - 4 98
П.8 74 24 100 97
П.9 - 58 100 98
Ш.1 - 5 - 98
Ш.2 60 58 97 93
Ш.З 8 41 83
Ш.4 0
Ш.5 30
Ш.6 47
Ш.7 48
Ш.8 0
Ш.9 7 88
Ш.10 8 51
Ш.11 . 0
Ш.12 0
IV. 1 100 66 92 80 0
П/.2 94 82 84 17 0
IV.3 60 8 100 96
IV. 7 100 100 - - 100 100
IV. 8 92 - 81 - 23 0
IV.9 93 - 81 - 50 0
IV. 10 - - - - - 11
IV.23 - - - 97 - 99
IV.24 • . • 88
246
V.2 100 84 55 0
V.6 - - - 72
V.12 100 100 10 0
V.15 49 50 100 92
VI. 1 - 2 - 99
VI.4 - 5 98
VI.5 84 95 100 100
VI.6 97 77
VI.13 22
VI. 14 0
VL15 72
VI.16 55
VI.18 73 65 60 100 95
VI.19 74 100 99 - 100
VI.20 97 100 95 97 53 98
VI.25 77 15 46 88
VI.32 28 12 28 100
VI.36 - - 79 - 17
VI.37 93 100 86 97
VI.40 92 98 100 92
νπ.ι 38 0 51 99
VII.2 36 39 100 99
VH.3 45 - - 0
νΠ.4 - 7 - 0
νπ.6 100 98 65 95
νΠ.7 99 100 45 98
VH.8 46 16 4 86
VH.9 90 6 0
νπ.ιο 37 7 0
VH.12 - - 96 0
VD.14 - - 91
VD.15 - - 100
VII.16 88 100 - 96 100
247
Vn.17 90 9 60 0
VII.22 - - - - 76
VII.23 - - - 68
VII.24 - 17 50 98
VII.25 - - 98 99
VH.26 95 30 96 100
VH.27 - - - 83
νΠ.28 - - - 66
VH.32 99 79 49 97
νπ.36 100 - 100 90 92
VU.41 100 100 49 96
VH.43 85 100 86
VII.45 100 99 95
νπ.47 94
VD.52 41 94
VII.53 67 99
VII.56 56 -
νπ.83 66
VH.84 0
VH.90 97 92 93 95
VH.94 72 5 0
νΠ.98 56 11 0
VH.102 0
VH.114 28 50
VH.115 50
νπ.116 33
VII. 128 44 66
VII.130 28
νΠ.134 100
νιπ.ι 100 100 100 98
νπΐ.2 - 93 98 99
νπΐ.3 - - - 88
VHI.4 18 39
248
vm.5 45 - 26 - 96 87 98
νπΐ.7 43 90 - 90 100
Vffl.8 - 59
vm.9 • 65
УШ.10 42 39
VHI.12 48
УШ.13 4 86
vm.i4 90
vm.15 97
VHI.18 97 . 100 94
VHL19 66
vm.20 4 0
VHI.21 - 0
vni.22 - 72
vni.23 76 44
Vffl.24 0 50
vm.27- 0 0
vm.29 - 11
vm.30 29 44
vm.3i 49
vm.32 99
vni.33 0
Vffl.34 22
vm.36 66
VHI.52 22
УШ.59 65
Vffl.61 66
vm.63 99
vm.64 29 0
vm.65 48 72
Vffl.66 16 - -
vm.67 - - 0
vni.151 100 100 - 30 99
249
VHI.152 - - - -
1X33 - 0
1X34 0
1X36 η
1X37 -
1X40 30
1X42 9
1X55 -
1X61 86
1X73 100
1X75
1X82 91 100
1X84 97 100
1X124 -
1X126 -
1X127 -
ХЗ 100 100 52
Х.26 - - 82
Х.32 54 - -
XL5 100 100 30
XI.9 - 26
XI.11 84 100 100
XI.23 40 14 48
XL24 - - 95
XL25 41 100 -
XI.30 - 81 -
XL31 - 29 -
XI.34 100 100 99
XL35 97 100 98
XI.36 100 100 100
XL38 100 100 52
XI.40 36 - 100 100 95
XI.87 82 100 • 92
Ο
100
100
100
100
250
XI. 102 • - -> - 0
XI.108 - 100 - 93 92
XL.109 100 - - 35 93
XI.110 70 - 96 59 90
XI. 125 100 100 - 80 97
ΧΣΛ27 100 100 26 - 0
ХП.1 86 9 - 100 95
хп.з 100 46 9 65 88
ХП.4 100 93 49 - 67 98
ХП.5 37 . 0 72 - 89
ХП.8 59 4 100 96
ХП.9 - 42 - 68
ΧΠ.Ι1 81 100 50 100
ХП.12 73 100 - 97
ХП.13 43 20 - 76
XH.14 93 100 95 93
ХП.15 - 47 11 - 94
ХП.19 50 30 - 69
ХП.23 95 100 97 97
ХП.25 100 100 56 99
ХП.26 73 100 77 99
ХП.27 - 98 - -
ХП.28 100 100 - 84
ХП.29 - 100 100 99
ХП.30 15 100 - 94
ХП.31 73 - 22 100 95
ХП.32 100 100 - 98 99
ХП.ЗЗ 45 37 - - -
ХП.35 100 87 - 95 98
ХП.49 38 - 18 97 95
ХП.51 40 8 - 51 91
ХП.54 100 80 - - 100 - 98
ХП.55 96 - - - 100 - 90
251
ХП.68 53 - - - - - 0
ХП.128 100 100 - - 26 61
ХП.129 100 100 - 86 89
ХП.130 - 77 - 5 87
ХП.131 87 - 26 54 86
ХП.132 98 100 - - 31
ХП.133 99 - 85 6 0
ХП.134 75 - 88 97 0
ХП.142 54 100 92 95
ХП.143 48 39 65 94
ХП.144 100 100 - 53
ХП.145 - 100 32 97
ХП.146 - 45 - 69
ХП.147 39 56 - 37
ХП.148 97 97 - 84
ХШ.1 35 - - 89
ХШ.2 95 100 100 98
ХШ.З 79 84 88 99
ХШ.4 100 100 100 96
ХШ.6 79 - 96 100
ХШ.7 88 100 100 99
ХШ.9 91 - 100 18 93
ХШ.10 94 - 100 32 96
ХШ.11 94 - 83 96 92
ХШ.14 - - - 7 95
ХШ.15 43 77 - - 94
ХШ.16 89 - - 89 96
ХШ.17 74 100 - 100 97
ХШ.18 85 100 - 96 99
ХШ.20 94 - 90 48 0
ХШ.24 89 100 - 45 100
ХШ.27 69 - - - 77 - 99
ХШ.28 100 100 - 100 96
252
ХШ.29 95 100 - - 100 97
ХШ.40 100 - 5 100 100 100
ХШ.41 100 - 95 100 96
ХШ.42 98 35 100 95
ХШ.45 81 44 91 97
ХШ.63 - - 98 - 100
ХШ.64 85 97 98 97
ХШ.65 73 42 100 98
ХШ.66 100 93 - - 31
ХШ.69 84 18 - - 63
ХШ.70 - - 22 - 0
ХШ.101 79 98 - 99 100
ХШ.110 100 - 64 27 - 79 94
ХШ.114 96 100 - 18 97
ХШ.115 97 100 - 45 91
ХШ.116 - 100 - 19 . 100
ХШ.11Г 100 - 100 τι - 100
ХШ.119 - - 13 29 82 53 91
ХШ.122 95 100 - - 35 100
ХШ.124 78 12 - 0
ХШ.133 100 100- 100 50 100
ХШ.134 97 100 100 100
ХШ.143 - - - 41
XIV. 1 45 15 100 33 0
XV. 1 82 18 80 70 91
XVI. 1 - 34 - 50
XVI.2 - - - 7 82
XVI.3 59 - - 97 94
XVI.5 56 - 39 62 100
XVI.6 88 97 - 96 100
XVI.7 - - - - 0
XVI.8 42 100 - - 89
XVI.9 68 29 • 12
253
XVL10 100 - 65 100 - 53 100
XVI.11 - - - 0
XVI. 12 20 18 - - 81
XVI.13 - - - 32
XVI.14 - - - 0
XVI.15 - - 53 48 94
XVI.16 100 100 94
XVI.17 46 45 24
XVI.18 25 48 43
XVI. 19 26 0
XVL20 - 42
XVI.21 82 100 8 100
XVI.22 44 - 41
XVI.23 - - 38
XVI.24 81 100 - 85 97
χνπ.ι 30 7 74 50 0
XVH.2 24 1 27 0
xvn.3 - 0 87 0
XVH.4 11 0 - 0
XVn.5 32 7 - 0
xvn.6 - - - 0
XVn.7 49 7 30 0
xvm.i 95 100 35 80 92
xvm.3 - 45 100 23 98
xvm.4 96 100 15 93 94
xvm.7 - - 83 0
xvm.10 49 65 29 100
xvm.13 100 74 53 0
xvm.14 56 7 - 0
xvm.15 62 38 89 100
xvm.16 55 5 94 100
ХГХ.1 100 15 30 - 100 82
XX.4 91 71 8 • 97 0
254
XX15 ΙΟΟ - - 94 100
ХХ27 69 96 - 91 100
ХХ28 31 85 - - 73
ХХЗО 69 100 - 91 99
ХХ52 63 - 100 93 96
ХХ53 97 100 92 100
ХХ54 43 - 61
ХХ65 52 34 - 47
ХХ98 85 - 95 100
ХХ.109 50 100 100 99
ХХ.110 77 100 95 99
ХХ116 68 - 71 98 96
ХХ117 100 98 - 96 100
ХХ118 34 7 - - 21
ХХ137 47 - 100 94 95
ХХ205 79 100 - 94
ХХ218- 81 100 - - 97
ХХ221 42 - 79 92 99
ХХ226 94 - - 100 97
ХХ227 86 - 51 100 - 100
ХХ231 88 - 100~ - 52 100
ХХ247 90 100 - - 100 94
ХХ251 18 - 79 26 - 0
XXI. 1 28 - 0 • 0
255
ПРИМЕР 3
Спектърът на нематоцидната активност на съединенията съгласно изобретението са изследвани в контактни тестове в присъствие на почва и растение гостоприемник. Най-голям-а активност се наблюдава срещу Meloidogyne incognita, Globodera rostochiensis, Pratylenchus brachyurus, Tylenchorhynchus claytoni, Hoplolaimus columbus и Radopholus similis. Адекватна активност се наблюдава спрямо Rotylenchulus reniformis и Belonolaimus longicaudatus.
В следващите примери е описано приготвянето на форми,подходящи за прилагане на съединенията съгласно изобретението. Количеството на компонента е изразено в тегловни части или в грамове за литър както е посочено.
* означава търговска марка.
ПРИМЕР 4
Гранули,подходящи за прилагане в почвата.
Гранулите могат да се приготвят по стандартни техники като импрегниране, покриване, екструзия или агломериране.
Тегловен %
Импрегнирани гранули: Активен компонент5
Дървесна смола2,5
Гипсови гранули92,5 (20-40 меша)
Покрити гранули: Активен компонент0,5
Solvesso”* 2000,4
Гранули калциев карбонат 99,1 (30-60 меша)
256
Гранули с бавно Активен компонент 10
освобождаване: Съполимерен латекс 5 на поливинилацетат/ винилхлорид Атапулгит 85 ПРИМЕР 5
Форми за прилагане чрез разпръскване.
Съединенията могат да се приготвят във форма на омокрящи се прахове, диспергиращи се във вода гранули, суспензионни концентрати,’ емулгиращи се концентрати, емулсии или микрокапсулирани суспензии, които се разреждат във вода при прилагане.
g/L
Емулсионен концентрат: Активен компонент 250
Омокрящ се прах: Калциев додецил 50 бененсулфонат Нонилфенол етоксилат 50 Разтворител алкилбензен до 1 литър тегловни % Активен компонент 40 Лигносулфонат като 5 диспергиращо средство Силициев диоксид 25 Натриев лаурил сулфат 3 Каолин 27
257
Микрокапсулирана Течен активен компонент 250
суспензия:
Толуендиизоцианат 10
Полиетилен полифенил 20
изоцианат
Нонилфенолетоксилат 6
Лигносулфонат като 15
диспергиращо средство
Ксантанова гума 1
- Бентонит 10
Биоцид иРгохеГ* 0,1
Натриев карбонат 5
Вода до 1 литър
Микрокапсулираните суспензии могат да се
използват за прилагане към почвата като спрей, като омокрители на почвата или като междинни продукти за приготвяне на гранули за бавно освобождаване.
g/L
Суспенионен Твърдо активно вещество 400 концентрат: Лигносулфонат50 като диспергатор
Натриев лаурилсулфат30
Ксантанова гума1
Биоцид ’’РгохеГ’*0,1
Бентонит10
Вода до 1 литър
258
ПРИМЕР 6
Форми?подходящи за обработка на семена при употреба на обичайната техника за прилагане
тегловни %
Суха обработка Активен компонент 20
на семена:
Додецилбензен 3
Rubine Toner (багрило) 2,7
- Талк 53,3
Силициев диоксид до 100%
Суспензионният концентрат и микрокапсулираната суспензия от пример 5 могат да се използват като течливи концентрати за обработка на семена.
ПРИМЕР 7
Препарати на съединенията за електростатично разпръскване
g/L
Активен компонент 200
N-метилпиролидон 50
Соево масло 120
Solvesso”* 200 до 1 литър
ПРИМЕР 8
Форми,подходящи за изполване като стръв тегловни %
Активен компонент 0,25
Пудра захар 99,65
Бутилиран хидрокситолуен 0,10
259
ПРИМЕР 9
Форми.,подходящи за използване като болуси
mg
Активен компонент 1300
Натриево нишестен гликолат 300
Микрокристална целулоа 1200
Лактоза 2920
Повидон 250
Магнезиев стеарат 30
ПРИМЕР 10
Форми?подходящи за употреба като инжекционни суспензии mg
Активен компонент40
Натриев метабисулфит1
Полисорбат1
Натриев метилхидроксибензоат2
Вода до 1 mL
ПРИМЕР 11
Форми?подходящи за използване като инжекционен разтвор mg
Активен компонент20
Натриев цитрат6
Лимонена киселина1
Натриев хлорид7
Хлоркрезол1
Вода до 1 mL
260
ПРИМЕР 12
Форми^подходящи за изполване като орални суспензии g
Активен компонент 100.0
Полисорбат 80 2,0
Ксантанова гума 5,0
Колоиден силициев диоксид 10,0
Метил хидроксибензоат 1,5
Лимонена киселина монохидрат 10,0
Натриев цитрат 10,0
Пречистена вода ДО 1000,0 mL
261
ХИМИЧЕСКИ ФОРМУЛИ В ОПИСАНИЕТО
R-S(O)nCH2CH2CH = CF2 (I)
262
ХИМИЧЕСКИ ФОРМУЛИ В ОПИСАНИЕТО
I R6 fi<z\AR2
R1 R3 R3
(XIV) (XV) (XVI)
R5 A R5 V- R2 -A4
(XVII) (XVIII) (XIX)
R5 I R4 Ϊ
A
(XX) (XXI)
R-SH (XXIII)
CF2=CHCH2CH2L (XXIV)
CF2=CHCH2CH2OSO2Rb (XXV)
CF2=CHCH2CH2Br (XXVI)
R-L (XXVII)
CF2=CHCH2CH2SH (XXVIII)
R-NH2 (XXIX) (CF2=CHCH2CH2S)2 (XXX)
263 или 2 и R означава

Claims (13)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (I)
    R-S(O)nCH2CH2CH=CF2 или негова сол, в която η означава 0, група с формула (II) до (XXI),
    264 (XV) (XIV) (XVIII)
    R4 (XXI) където;
    -S(O)nCH2CH2CH=CF2 групата е поне един от заместителите R1 (когато е свързан с въглеродния атом), R2, R3, R4, R5 или R6;
    R1 (когато е свързан с въглеродния атом), R2, R3, R4, R5 и R6, независимо един от друг,означават водород, в даден случай заместен алкил, в даден случай заместен алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, хидроксиалкил, алкоксиалкил, в даден случай заместен арил, в даден случай заместен
    265 арилалкил, в даден случай заместен хетероарил, в даден случай заместен хетероарилалкил, в даден случай заместен арилокси, в даден случай заместен арилалкокси, в даден случай заместен арилоксиалкил, в даден случай заместен хетероарилокси, в даден случай заместен хетероарилалкокси, в даден случай заместен хетероарилоксиалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоалкокси, халоалкенилокси, халоалкинилокси, халоген, хидрокси, циано, нитро, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSRs, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -алкилСОИН7^8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, SR7, -SOR7, SO2R7, -anKnnSR7, -алкилЗОП7, -алкилЗОгИ7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -CSNR7Rs, - SiR7R8R9, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -алкилСОМП^ОгИ8, -NHCONR7R8, -NHCSNR7R8, или съседни двойки R1, R2, R3, R4, R5 или R6, когато са взети заедно5образуват кондензиран 5или 6-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен;
    R1 (когато е свързан с азотен атом) означава водород, в даден случай заместен алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил, в даден случай заместен арил, в даден случай заместен аралкил, в даден случай заместен арилоксиалкил, в даден случай заместен хетероарил, в даден случай заместен хетероарилалкил, в даден случай заместен хетероарилоксиалкил, халоалкил, хидрокси, циано, нитро, -NR7R8, -NR7COR8 ,-NR7CSR8, -NR7COOR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, ^KnnCONR7R8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SOR7, -SO2R7, -алкилЗР7, -алкилБОН7, -алкил8О2Р7, OSO2R7, -SO2NR7NR8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CSNR7R8, -SiR7R8R7, -OCH2CO2R7,
    266
    -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -anKnnCONR7S02R8,
    -NHCOR7R8 i/mii-NHCSR7R8 и
    R7, R8 и В9,неависимо един от друг,означават водород, в даден случай заместен алкил, в даден случай заместен алкенил, алкинил, в даден случай заместен арил, в даден случай заместен арилалкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоген или хидрокси.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което
    -S(O)nCH2CH2CH = CF2 групата е поне един от заместителите R1 (когато е свързан с въглеродния атом), R2, R3, R4, R5 или R6;
    R1 (когато е свързан с въглеродния атом), R2, R3, R4, R5 и R6, са независимо един от друг водород, в даден случай заместен Ci-балкил, в даден случай заместен Сг-валкенил, в даден случай заместен С2-балкинил, Сз-бЦиклоалкил, Сд.уалкилциклоалкил, С^валкокси, С2-балкенилокси, С2-валкинилокси, Ci-вхидроксиалкил, С2-бМоноалкоксиалкил, Сз-бДиалкоксиалкил, в даден случай заместен С6-1оарил, в даден случай заместен Сб-юарилСн .2алкил, в даден случай заместен 5 или 6 членен хетероарил, в даден случай заместен 5-или 6-членен хетероарилСн,6алкил, в даден случай заместен С6.10арилокси, в даден случай заместен Сб-юарилСф _2алкокси, в даден случай заместен Сб-юарилоксиС^валкил, в даден случай заместен 5 или 6 членен хетероарилокси, в даден случай заместен 5 или 6 членен хетероарилС1 -валкокси, 5 или 6 членен хетероарилоксиС).2алкил, Си-гхалоалкил, С2-бХалоалкенил, С2.бхалоалкинил, Ci-бхалоалкокси, С2.6халоалкенилокси,
    267
    С2.6халоалкинилокси, халоген, хидрокси, циано, нитро, -NR7R8, -NR7CORs, -NR7CSR8, -NR7SO2Rs, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -Ci .6алкилСОМН7Н8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, SR7, -SOR7, SO2R7, Ci.валкилЗИ7, -Ci.6алкилЗОИ7, -C1.6anKnnSO2R7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -CSNR7R8, - SiR7R8R9, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -Ci.6aHKnnCONR7SO2R8, -NHCONR7R8, -NHCSNR7R8, или съседни двойки R1, R2, R3, R4, R5 или R6, когато са взети заедно^образуват кондензиран 5- или 6-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен;
    R’ (когато е свързан с азотен атом) означава водород, в даден случай заместен Сладкия, Сз-бЦиклоалкил, С4.6алкилциклоалкил, Ci .6хидроксиалкил, С2-бМоноалкоксиалкил, Сз-едиалкоксиалкил, в даден случай заместен Св-юарил, в даден случай заместен Сб-юарилС^галкил, в даден случай заместен Сб-юарилокси Сладкия, в даден случай заместен 5 или 6 членен хетероарил, в даден случай заместен 5 или 6 членен хетероарил Сладкия, в даден случай заместен хетероарилоксиС1 _2алкил, Ci-вхалоалкил, хидрокси, циано, нитро, -CONR7R8, -С1-балкилСОМР7^8, -NHCOR7R8, -NHCSR7R8, -NR7R8, -NR7COR8 ,-NR7CSR8, -NR7COOR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -COOR7, -OCOR7, OSO2R7, -SO2NR7NR8, -SO2R7, -SOR7, -CSNR7R8, -SiR7R8R7, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8 или -С1.6алкилСОМН7ЗО2Р8,
    R7, R8 и В9 7неависимо един от друг?означават водород, в даден случай заместен Сладкия, в даден случай заместен С2.6алкенил, С2.балкинил, Ci-вхалоалкил, С2.6халоалкенил, С2.бХалоалкинил, в даден случай заместен
    268
    С46арил или в даден случай заместен С4 6арилС16алкил, халоген или хидрокси.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, в което когато някой от заместителите от R1 до R6 означава
    - заместен алкил или съдържа заместен алкилна част, той съдържа един или повече заместители, избрани от халоген, нитро, циано, -COOR7 или нейна сол, хидрокси, алкокси, алкоксиимино, алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или диалкилкарбамоил, амино, моно- или диалкиламино, ациламидо, алкансулфонил и арилсулфонил,
    - заместен алкенил или съдържа заместена алкенилна част, той съдържа един или повече заместители, избрани от халоген, -COOR7 или нейна сол, хидрокси, нитро или циано,
    - заместен арил или хетероарил или съдържа заместена арилна или хетероарилна част, той съдържа един или повече заместители, избрани от алкил, алкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, ROOR7 или нейна сол, аминосулфонил, циано и нитро.
  4. 4. Съединение съгласно някоя от претенциите 2 и 3, при което, когато някой от заместителите R1 до R6 означава -SR7, то той в даден случай представлява заместен с С16алкилтио, С26алкенилтио, С26 алкинилтио, С16халоалкил, С26халоалкенилтио, С26халоалкинилтио или С610арилтио.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, при което поне един от заместителите R1 (когато е свързан с въглеродния атом) представлява -S(O)nCH2CH2CH = CF2 група; заместителите от R1 (когато е свързан с въглероден атом) до R6, независимо един от друг, означават водород, нитро, халоген, циано, -CH = NON, С14алкил, С, 4халоалкил, С14алкенил, С14халоалкенил, циклопропил, хидрокси, С14алкокси, С24алкоксиалкил, -СООН, С24алкоксикарбонил, С24халоалкенилок
    269 сикарбонил, -CONH2, моно или ди-С, 2алкиламинокарбонил, С24алканкарбонил, фенил, в даден случай моно- или дизаместен с други, независимо избрани от халоген, нитро, С14алкил, С14алкокси или аминосулфонил, -CONHSO,,^ 4алкил, бензил, в даден случай моноили дизаместен с групи, независимо избрани от халоген, нитро, С3 4 алкил или С, 4алкокси, фенокси, в даден случай моно- или дизаместен с групи, независимо избрани от халоген, циано, С14алкил или С14алкокси, амино, в даден случай моно- или дизаместен с С, 4алкилни групи, -SH, С1.4алкилтио, бензилтио, в даден случай моно- или дизаместен с групи, независимо избрани от халоген или С( 4халоалкил, С14алкенилтио, С2 4халоалкенилтио, вторична S(O)nCH2CH2CH = CF2 група, С14 алкансулфонил, С14 халоалкансулфонил, флуоросулфонил, моно- или ди-С, 4ал килсулфамоил, 5- или 6членна хетероарилна група, в даден случай заместена с халоген или която и да е съседна двойка образува 5- или 6-членен карбоциклен, или хетероциклен пръстен и
    R1 (когато е свързан с азотен атом) означава водород, нитро, циано, -CH = NOH, С14алкил, С14халоалкил, циклопропил, хидрокси, -СООН, С24алкоксикарбонил, С2 4халоалкенилоксикарбонил, CONH2, моно- или ди-С12алкиламинокарбонил, С2 4алканкарбонил, фенил, в даден случай моно- или дизаместен с групи, независимо избрани от халоген, нитро, С14алкил, С14алкокси или аминосулфонил, CHNHSO2 С14алкил, бензил, в даден случай моно- или дизаместен с групи, независимо избрани от халоген, нитро, С, 4алкил или С14алкокси, фенокси, в даден случай моно- или дизаместен с групи, независимо избрани от халоген, циано, С14алкил или С14алкокси, амино, в даден случай моно- или дизаместен с С14алкилна група, SH, С14алкилтио, бензилтио, в даден случай моно- или дизаместен с групи, независимо избрани от халоген или С14халоалкил, С, 4алкенил270 тио, С24халоалкенилтио, С14алкансулфонил, С, 4халоалкансулфонил, флуоросулфонил, моно- или ди-С14алкилсулфамоил, 5- или 6-членна хетероарилна група, в даден случай заместена с халоген.
  6. 6. Метод за получаване на съединения съгласно някоя от претенциите от 1 до 3, където в общата формула (I) η има стойност 0, характеризиращ се с това, че съединение с формула
    R-SH XXIII взаимодейства със съединение с формула cf2=chhch2ch2l XXIV където R има дефинираните в някоя от претенциите от 1 до 3 значения и L представлява лесно отцепваща се група.
  7. 7. Метод за получаване на съединения съгласно някоя от претенциите от 1 до 3, където в общата формула (I) η има стойност 0, характеризиращ се с това, че съединение с формула
    R-L XXVII взаимодейства със съединение с формула cf2=chch2ch2sh XXVIII където R има дефинираните в някоя от претенциите от 1 до 3 значения и L е лесно отцепваща се група.
  8. 8. Метод за получаване на съединения съгласно някоя от претенциите от 1 до 3, където в общата формула (I) η има стойност 1 или 2, характеризиращ се с това, че съответното заместено съединение с формула (I), където η има стойност 0, се окислява.
  9. 9. Пестициден състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно някоя от претенциите от 1 до 3 като активен компонент в смес със селскостопански приемлив разредител или носител.
  10. 10. Пестициден състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че съдържа и повърхностно активно вещество.
    271
  11. 11. Пестициден състав съгласно претенция 9 или 10, характеризиращ се с това, че съдържа и поне един друг активен компонент, който е инсектицид, фунгицид бактерицид, акарицид или друго биологично активно съединение.
  12. 12. Метод за получаване на пестициден състав, съгласно някоя от претенции 9 до 11, характеризиращ се с това, че съединението съгласно някоя от претенциите от 1 до 3 се смесва със селскостопански приемлив разредител или носител.
  13. 13. Метод за унищожаване или контрол на нематодни, инсектни или акаридни вредители, характеризиращ се с това, че съединение съгласно някоя от претенциите от 9 до 11, се прилагат върху вредителите или тяхната естествена среда, или върху растението, чувствително на атаката на вредителите.
BG100900A 1994-03-10 1996-10-10 (4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-заместени хетероциклени иликарбоциклени пръстенни съединения с пестицидна активност BG62809B1 (bg)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9404718A GB9404718D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Aromatic and heterocyclic compounds
GB9404720A GB9404720D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9404721A GB9404721D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9404719A GB9404719D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9404716A GB9404716D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GB9404717A GB9404717D0 (en) 1994-03-10 1994-03-10 Heterocyclic compounds
GBGB9500521.1A GB9500521D0 (en) 1995-01-11 1995-01-11 Heterocyclic compounds
PCT/GB1995/000400 WO1995024403A1 (en) 1994-03-10 1995-02-27 (4,4-difluorobut-3-enylthio)-substituted heterocyclic or carbocyclic ring compounds having pesticidal activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100900A BG100900A (bg) 1997-07-31
BG62809B1 true BG62809B1 (bg) 2000-08-31

Family

ID=27562903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100900A BG62809B1 (bg) 1994-03-10 1996-10-10 (4,4-дифлуоробут-3-енилтио)-заместени хетероциклени иликарбоциклени пръстенни съединения с пестицидна активност

Country Status (31)

Country Link
US (3) US5912243A (bg)
EP (1) EP0749433B1 (bg)
JP (1) JP3857722B2 (bg)
KR (1) KR100245904B1 (bg)
CN (1) CN1143958A (bg)
AP (1) AP649A (bg)
AT (1) ATE239714T1 (bg)
AU (1) AU685242B2 (bg)
BG (1) BG62809B1 (bg)
BR (1) BR9507042A (bg)
CA (1) CA2182520A1 (bg)
CZ (1) CZ285605B6 (bg)
DE (1) DE69530681T2 (bg)
DK (1) DK0749433T3 (bg)
EE (1) EE9600123A (bg)
ES (1) ES2199240T3 (bg)
FI (1) FI963539A (bg)
HU (1) HU215211B (bg)
IL (1) IL112721A0 (bg)
LV (1) LV11686B (bg)
MX (1) MX9603956A (bg)
NO (1) NO963776L (bg)
NZ (1) NZ281267A (bg)
OA (1) OA10374A (bg)
PL (1) PL316175A1 (bg)
PT (1) PT749433E (bg)
RO (1) RO116399B1 (bg)
RU (1) RU2151147C1 (bg)
SK (1) SK281491B6 (bg)
UA (1) UA44732C2 (bg)
WO (1) WO1995024403A1 (bg)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19542520A1 (de) * 1995-11-15 1997-05-22 Basf Ag Substituierte 1-Methyl-3-phenylpyrazole
AU1209497A (en) * 1995-12-27 1997-07-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Oxazole derivatives, their production and use
US6297198B1 (en) 1996-05-14 2001-10-02 Syngenta Participations Ag Isoxazole derivatives and their use as herbicides
GB9708280D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Zeneca Ltd Novel process
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
WO1999052874A1 (fr) * 1998-04-10 1999-10-21 Ube Industries, Ltd. Derives difluoroalcene, procede de production associe, et agent de lutte contre les ravageurs dans l'agriculture et l'horticulture
JP2000001481A (ja) * 1998-04-13 2000-01-07 Nippon Nohyaku Co Ltd １，２，３―チアジアゾ―ル誘導体又はその塩類及び有害生物防除剤並びにその使用方法
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
CO5221041A1 (es) * 1998-10-23 2002-11-28 Dow Agrosciences Llc Compuestos de 3-(fenil sustituido)-5-tienil-1.2.4- triazolo con actividad contra la mosca blanca y composiciones insecticidas que lo contienen
US6927214B1 (en) 1999-01-15 2005-08-09 Novo Nordisk A/S Non-peptide GLP-1 agonists
JP2002534512A (ja) * 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
JP2001019685A (ja) * 1999-07-06 2001-01-23 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd 殺センチュウ性トリフルオロブテン類
AU5837900A (en) * 1999-07-23 2001-02-13 Bioparken As Control of crustacean infestation of aquatic animals
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
JP2001322988A (ja) 2000-03-09 2001-11-20 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd 殺センチュウ性トリフルオロブテン類
JP2003533517A (ja) * 2000-05-15 2003-11-11 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ３−アリールイソチアゾール類及びその除草剤としての使用
DE10034132A1 (de) * 2000-07-13 2002-01-24 Bayer Ag Heterocyclische Fluoralkenylthioether (lll)
DE10034130A1 (de) 2000-07-13 2002-01-24 Bayer Ag Heterocyclische Fluoralkenylthioether (lV)
DE10034131A1 (de) 2000-07-13 2002-01-24 Bayer Ag Heterocyclische Fluoralkenylthioether (II)
DE10034133A1 (de) * 2000-07-13 2002-01-24 Bayer Ag Heterocyclische Fluoralkenylthioether (l)
JP2003192675A (ja) * 2001-12-13 2003-07-09 Bayer Ag 殺センチュウ性トリフルオロブテニルイミダゾールチオエーテル誘導体
DE10201238A1 (de) * 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung von halogenierten 2-(3-Butenylsulfanyl)-1,3-thiazolen
US7560592B2 (en) * 2002-02-19 2009-07-14 Sat, Inc. Active aromatic sulfonamide organic compounds and biocidal uses thereof
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
EP1475092A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-10 4Sc Ag Blockers of the quorum sensing system of Gram-negative bacteria
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
AU2003232551A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Qlt Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
JP2004018430A (ja) * 2002-06-14 2004-01-22 Bayer Ag 殺センチュウ性テトラゾール含有トリフルオロブテン誘導体
DE10229776A1 (de) 2002-07-03 2004-01-22 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von heterocyclischen Fluoralkenylsulfonen
AU2003248831A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-23 Isca Technologies Method of producing vertebrate host mimic with modified lipid based media
MXPA05000950A (es) * 2002-07-25 2005-05-16 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol utiles como agentes anticancerosos.
DE10238725A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Heterocyclypyrimidine
DE10319590A1 (de) 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit nematiziden und insektiziden Eigenschaften basierend auf Trifluorbutenyl-Verbindungen
DE10319591A1 (de) 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit nematiziden, insektiziden und fungiziden Eigenschaften basierend auf Trifluorbutenyl-Verbindungen
JP2005008567A (ja) * 2003-06-19 2005-01-13 Bayer Cropscience Ag 殺センチュウ性チアゾリン含有フルオロブテン類
JP2005089383A (ja) * 2003-09-18 2005-04-07 Bayer Cropscience Ag 新規チアジアゾール含有ジフルオロアルケン類及び有害生物防除剤としての利用
KR20060125801A (ko) * 2003-12-18 2006-12-06 헌츠만 페트로케미칼 코포레이션 계면활성제로 강화된 신속 방출 농약 과립
FR2889192A1 (fr) * 2005-07-27 2007-02-02 Cytomics Systems Sa Composes antifongiques, compositions contenant ces composes et leurs utilisations
WO2007022453A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Sat, Inc. Active aromatic sulfonamide organic compounds and biocidal uses thereof
US8128943B2 (en) * 2005-08-29 2012-03-06 Novartis Ag Use of oxazole derivatives for controlling fish parasites
EP2947080B1 (en) * 2007-08-13 2017-10-25 Monsanto Technology LLC Compositions and methods for controlling nematodes
JP5287033B2 (ja) * 2007-08-23 2013-09-11 住友化学株式会社 含フッ素有機硫黄化合物およびその有害節足動物防除剤
EP2112149A1 (de) 2008-04-22 2009-10-28 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 2-[(1h-Pyrazol-4-ylmethyl)-sulfonyl]-Oxazol-Derivate, 2-[(1H-Pyrazol-4-ylmethyl)-sulfanyl]-Oxazol-Derivate und chirale 2-[(1H-Pyrazol-4-ylmethyl)-sulfinyl]-Oxazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
EP2112143A1 (de) 2008-04-22 2009-10-28 Bayer CropScience AG 2-(Benzylsulfonyl)-Oxazol-Derivate, chirale 2-(Benzylsulfinyl)-Oxazol-Derivate 2-(Benzylsulfanyl-Oxazol Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
EP2944636B1 (en) 2009-02-10 2019-09-04 Monsanto Technology LLC Compositions and methods for controlling nematodes
ES2545698T3 (es) * 2009-11-17 2015-09-15 Merial, Inc. Derivados de sulfuro de oxa o tia-heteroarilalquilo fluorados para combatir plagas de invertebrados
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CN102696609B (zh) * 2012-01-10 2013-09-11 山东中农联合生物科技有限公司 一种含吡啶的三氟丁烯类杀虫剂
CN102757400B (zh) * 2012-07-18 2014-08-06 贵州大学 2,5-取代基噁唑类衍生物及其应用
UA118254C2 (uk) 2012-12-04 2018-12-26 Монсанто Текнолоджи Ллс Нематоцидні водні композиції концентрату суспензії
ITUB20153829A1 (it) * 2015-09-23 2017-03-23 Isagro Spa Composti eterociclici trifluoroalchenilici ad attivita nematocida, loro composizioni agronomiche e relativo uso
CN106554335B (zh) * 2015-09-30 2017-09-19 山东省联合农药工业有限公司 一种反式结构的含内酯环的杀线虫剂及其制备方法和用途
CN105646393A (zh) * 2016-03-31 2016-06-08 贵州大学 含三氟丁烯的1,3,4-噁(噻)二唑硫醚(砜)类衍生物、其制备方法及应用
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
CN110087468B (zh) * 2017-01-24 2021-03-30 河北兰升生物科技有限公司 预防和/或治疗姜瘟的组合物、方法和噁二唑类化合物用于预防和/或治疗姜瘟的用途
PT3600309T (pt) 2017-03-28 2022-10-03 Gilead Sciences Inc Combinações terapêuticas para o tratamento de doenças hepáticas
CN111670180A (zh) 2017-12-20 2020-09-15 Pi工业有限公司 氟烯基化合物，制备方法及其用途
IT201800006066A1 (it) * 2018-06-06 2019-12-06 Processo per la preparazione di derivati tiadiazolici
AR116506A1 (es) * 2018-09-26 2021-05-12 Adama Makhteshim Ltd Proceso e intermediarios para la preparación de fluensulfona
WO2020095161A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Pi Industries Ltd. Nitrone compounds and use thereof
SI3911647T1 (sl) 2019-01-15 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Izoksazolna spojina kot agonist FXR in farmacevtski sestavki, ki jo obsegajo
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態
US11725080B2 (en) 2020-03-05 2023-08-15 The Boeing Company Schiff base oligomers
US11713374B2 (en) 2020-03-05 2023-08-01 The Boeing Company Schiff base oligomers

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3223707A (en) * 1963-12-23 1965-12-14 Stauffer Chemical Co 2-(trifluorobutenylmercapto)-pyrimidines
US4059635A (en) * 1969-02-13 1977-11-22 Hironari Sugiyama Substituted derivatives of 1,1-dichloroalkene-1 and their preparation and uses
US4089964A (en) * 1969-02-13 1978-05-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Method of controlling fungal diseases in plants and compositions effective therefor
US3780050A (en) * 1969-11-20 1973-12-18 Stauffer Chemical Co 2-thiobenzoxazolyl and 2-thiobenzothiazolyl trifluoro butenyl compounds
CA962281A (en) * 1971-08-21 1975-02-04 Sameeh S. Toukan Fluorinated alkyl sulfides and process for their preparation
DE2533604A1 (de) * 1975-07-26 1977-02-10 Bayer Ag 2-substituierte 5-trifluormethyl1,3,4-thiadiazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und insektizide
DE3602728A1 (de) * 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von pyrazolderivaten
US4952580A (en) * 1985-06-20 1990-08-28 Fmc Corporation Pesticidal polyhaloalkene derivatives
HU204022B (en) * 1985-06-20 1991-11-28 Fmc Corp Nematocidal compositions comprising polyhalogen alkene derivatives and process for producing polyhalogen alkene derivatives
DE3682560D1 (de) * 1985-09-30 1992-01-02 Ciba Geigy Ag Nematizide mittel.
DE3600287A1 (de) * 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag 1-arylpyrazole
DE3606476A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Bayer Ag 1-arylpyrazole
DE3617554A1 (de) * 1986-05-24 1987-11-26 Bayer Ag 5-oxy(thio)-pyrazol-derivate
DE3625686A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Bayer Ag 4-cyano(nitro)-5-oxy(thio)-pyrazol-derivate
DE3711928A1 (de) * 1987-04-09 1988-10-20 Bayer Ag Substituierte 1-arylpyrazole
ATE80878T1 (de) * 1987-12-18 1992-10-15 Ciba Geigy Ag 2-thio-5-difluoromethylthio-1,3,4-thiadiazole und diese enthaltende nematizide mittel.
JPH01261381A (ja) * 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
IL90192A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Schering Ag Azole ether derivatives and pesticidal compositions containing the same
DE3821953A1 (de) * 1988-06-27 1989-12-28 Schering Ag 1,3,4-thiadiazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3842970A1 (de) * 1988-07-20 1990-01-25 Bayer Ag, 51373 Leverkusen 4-halogen-5-nitrothiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und neue zwischenprodukte
DD295522A5 (de) * 1989-07-26 1991-11-07 �����@������������������k�� 5-Alkyl-1,3,4-Thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE3933092A1 (de) * 1989-10-04 1991-04-11 Bayer Ag Substituierte 1,3,4-thiadiazolinone verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endoparasiten
GB9205487D0 (en) * 1991-03-28 1992-04-29 Ici Plc Heterocyclic compounds
EP0506270A1 (en) * 1991-03-28 1992-09-30 Zeneca Limited Nematocide pyrimidine derivatives
GB9106609D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9205507D0 (en) * 1991-03-28 1992-04-29 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9219632D0 (en) * 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9219634D0 (en) * 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9219635D0 (en) * 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE69430667T2 (de) * 1993-08-05 2003-02-06 Syngenta Ltd., Haslemere Verfahren zur herstellung von fluoralkenylthio heterozyclische derivate
US5502054A (en) * 1994-08-11 1996-03-26 Fmc Corporation 6-substituted-3,5-diamino-1,2,4-triazines as insecticides

Also Published As

Publication number Publication date
HU9602417D0 (en) 1996-11-28
RU2151147C1 (ru) 2000-06-20
NZ281267A (en) 1997-11-24
US5705516A (en) 1998-01-06
AP649A (en) 1998-05-29
SK281491B6 (sk) 2001-04-09
ES2199240T3 (es) 2004-02-16
NO963776L (no) 1996-11-07
CZ263296A3 (en) 1996-12-11
OA10374A (en) 2001-11-14
CZ285605B6 (cs) 1999-09-15
EE9600123A (et) 1997-04-15
NO963776D0 (no) 1996-09-09
US5952359A (en) 1999-09-14
PT749433E (pt) 2003-08-29
WO1995024403A1 (en) 1995-09-14
CA2182520A1 (en) 1995-09-14
LV11686B (en) 1997-06-20
BG100900A (bg) 1997-07-31
RO116399B1 (ro) 2001-01-30
CN1143958A (zh) 1997-02-26
KR970701709A (ko) 1997-04-12
FI963539A0 (fi) 1996-09-09
KR100245904B1 (ko) 2000-04-01
IL112721A0 (en) 1995-05-26
EP0749433A1 (en) 1996-12-27
LV11686A (lv) 1997-02-20
AU685242B2 (en) 1998-01-15
AU1816495A (en) 1995-09-25
EP0749433B1 (en) 2003-05-07
JP3857722B2 (ja) 2006-12-13
JPH09510197A (ja) 1997-10-14
DE69530681D1 (de) 2003-06-12
AP9600862A0 (en) 1996-10-31
HU215211B (hu) 1998-10-28
HUT74902A (en) 1997-02-28
ATE239714T1 (de) 2003-05-15
DK0749433T3 (da) 2003-09-01
UA44732C2 (uk) 2002-03-15
FI963539A (fi) 1996-09-09
DE69530681T2 (de) 2004-03-18
SK114896A3 (en) 1997-04-09
PL316175A1 (en) 1996-12-23
BR9507042A (pt) 1997-09-09
US5912243A (en) 1999-06-15
MX9603956A (es) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5705516A (en) Oxazoles and their agricultural compositions
KR101278609B1 (ko) 이속사졸린 유도체 및 제초제로서의 그들의 용도
JP2009286773A (ja) 殺虫性縮環式アリール類
US5451594A (en) Heterocyclic compounds
JPH08503932A (ja) 駆虫活性を有する複素環式化合物
US6743814B2 (en) Nematicidal trifluorobutenes
GB2293380A (en) Pesticidal heterocyclic and phenyl compounds
EP1129083A1 (en) Isothiazolecarboxylic acid derivatives
JP4409944B2 (ja) ジフルオロアルケン誘導体、それを含有する有害生物防除剤及びその製造中間体
US5891897A (en) Oxopropionitrile derivative and vermin controlling agent
WO1994006783A1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives
KR20090095608A (ko) 해충 방제용 피리딘 화합물
JP2005089383A (ja) 新規チアジアゾール含有ジフルオロアルケン類及び有害生物防除剤としての利用
Youssef et al. Recent Trends in the Chemistry of Heterocyclic Sulfides, 1990–2000
JPH1029975A (ja) セミカルバゾン誘導体及び有害生物防除剤
JP2002226463A (ja) ヘテロ環イミノ化合物の製造法