BG107447A - Приложение на щамове parapoxvirus ovis при органни фибрози - Google Patents
Приложение на щамове parapoxvirus ovis при органни фибрози Download PDFInfo
- Publication number
- BG107447A BG107447A BG107447A BG10744703A BG107447A BG 107447 A BG107447 A BG 107447A BG 107447 A BG107447 A BG 107447A BG 10744703 A BG10744703 A BG 10744703A BG 107447 A BG107447 A BG 107447A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- manufacture
- fibrosis
- liver
- organ fibrosis
- preventive
- Prior art date
Links
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims abstract description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 title claims description 25
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 title claims description 21
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims description 10
- 241000283898 Ovis Species 0.000 title 1
- 241000700639 Parapoxvirus Species 0.000 claims abstract description 31
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000002828 effect on organs or tissue Effects 0.000 claims description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 abstract description 25
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 abstract description 13
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 abstract description 13
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000008021 deposition Effects 0.000 abstract description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 5
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 101000950981 Bacillus subtilis (strain 168) Catabolic NAD-specific glutamate dehydrogenase RocG Proteins 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000016901 Glutamate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyresorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000001378 Carbon Tetrachloride Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L Fast green FCF Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC(O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150065641 Gpdh1 gene Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000439 acute liver injury Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000000208 hepatic perisinusoidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002036 metaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229960004250 polygeline Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 239000012090 serum-supplement Substances 0.000 description 1
- BXSDMMPOQRECKB-UHFFFAOYSA-N sodium;chloro-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;hydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 BXSDMMPOQRECKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24211—Parapoxvirus, e.g. Orf virus
- C12N2710/24232—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до приложението на инактивирани паропоксвируси в хуманната медицина за профилактика и лечение на болести, свързани с увеличено отлагане на колаген, при което могат да бъдат засегнати както вътрешни органи, например черен дроб, така и кожата и придадени към нея структури, като особено това се отнася до чернодробната фиброза,съответно чернодробната цироза вследствие вирусенхепатит или предизвикани от етанол чернодробни заболявания, както и до кистозна фиброза.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до хуманното приложение на инактивирани парапокс-вируси при профилактиката и лечението на заболявания, които протичат с повишено отлагане на колаген, като могат да бъдат засегнати както вътрешни органи, като например черен дроб, така и кожата и нейните придатъци. Особено внимание се отделя на чернодробната фиброза, съответно чернодробната цироза като следствие от вирусен хепатит или чернодробни заболявания, предизвикани от етанол, както и кистичната фиброза.
Настоящото изобретение се отнася особено до хуманното приложение на изолати от Parapoxvirus ovis, например щамовете D1701, orf-11, Greek orf strain 176, Greek orf strain 155, New Zealandизолати (NZ), например NZ2, NZ7 и NZ10, включително производния на D1701 Baypamun®.
Освен изходните щамове се имат предвид произлезлите чрез пасажи и/или адаптиране към определени клетки, например Wl 38. Освен пълноценните вируси се имат предвид също така части или фрагменти от тези вируси. Под части следва да се разбират геномни или субгеномни фрагменти, които са експримирани посредством вектори, например ваксини, в подходящи системи като например фибробластни клетъчни култури. Под фрагменти се разбират получените чрез биохимично пречистване като хроматография фракции или получените частици след прилагане на физикални методи като третиране с ултразвук.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че парапокс-вирусът може да стимулира неспецифични имунни реакции при гръбначни. Baypamun®, един препарат от химически инактивиран Parapoxvirus ovis, щам D1701, се прилага за профилактика, метафилактика и лечение на инфекциозни заболявания, както и за предотвратяване на предизвикани от стрес заболявания при животни.
Патент DE 3 504 940 (Mayr, Anton) посочва благоприятното действие на Baypamun® при състояния като имунна недостатъчност поради високоенергийно облъчване, хемотерапия, СПИН, имуносупресия, възрастови увреждания, както и детоксикиращите му ефекти, но не и непосредственото намаляване на чернодробна фиброза. Освен това, DE 3 504 940 посочва, че като допълващо средство Baypamun® подпомага лечението на тумори и защитава новородени от заболявания, предизвикани поради недостатъчна майчина имунна защита.
Техническа същност на изобретението
Изхождайки от предшестващото състояние на науката понастоящем изненадващо е установено, че приложението на инактивирани парапокс-вируси може да намали, съответно да премахне чернодробната фиброза. Това действие е открито при животински модели на чернодробна фиброза, предизвикана от тетрахлоровъглерод, която се основава на токсично чернодробно увреждане, както и при чернодробна фиброза, предизвикана от чуждовидов серум, при който няма чернодробно възпаление. Изненадващ е и размерът на терапевтичния ефект: наличната при чернодробната фиброза свърхпродукция на колаген се потиска при тетрахлоровъглеродния модел до 60%, а при серумния модел - почти напълно. В съответствие с тези резултати от дългосрочни експерименти понастоящем е могло да бъде доказано при остро приложение на тетрахлоровъглерод, че Baypamun® и получените състави от горепосочените щамове на Parapoxvirus ovis потискат трансформацията на чернодробните звездовидни клетки в колагенпроизвеждащи клетки от миофибробластен тип.
Чернодробната фиброза, съответно цироза, може да бъде предизвикана от различни болестотворни причини, като например вирусни инфекции и алкохолна зависимост, но различните патомеханизми включват общ краен път - колагеновата продукция. Както показват резултатите от опити при животни в гореописаните неинфекциозни модели, прилагането на инактивирани парапокс-вируси изненадващо пречи на отлагането на колаген, независимо от предизвикващата болестотворна причина.
По този начин парапокс-вирусите откриват нов вид терапевтичен принцип за въздействие върху всички заболявания с общ краен път, водещ до фиброза.
Това действие дава основание да се очаква особено ефективно лечение и на вирусно-предизвиканата чернодробна фиброза при приложение на съставите с парапокс-вируси, тъй като за такива състави са познати допълнителни имуностимулиращи действия.
Установеното силно антифибротично действие на Baypamun® дава възможност да се прилага Baypamun® или състави на NZ2 като референтен стандарт за оценка на антифибротичните ефекти в опити за откриване на антифибротични субстанции.
Инактивираните парапокс-вируси и техните производни и състави, получени от горепосочените щамове, притежават също универсален антифибротичен спектър на действие и поради това са подходящи не само за профилактика и лечение на фибротични заболявания на черния дроб, но и при фибротични заболявания на други органи, като например белия дроб, панкреаса, сърцето и кожата. Особено предпочитано е приложението на изолати от парапокс-вируси в профилактиката и лечението на чернодробна фиброза и цироза.
Според клиничния проблем терапевтичното средство на базата на парапокс-вирус може да се прилага системно, като например мускулно, подкожно, интраперитонеално, венозно, перорално, чрез инхалация или локално. Парапокс-вирусът е или пречистен и лиофилизиран, като се суспендира непосредствено преди приложението в подходящ разтворител, или се намира в друг подходящ състав, или в устойчива на стомашния сок, или друга орална форма за приложение.
Може да са необходими множество апликации или дългосрочно лечение съгласно времеви схеми, които съответстват на изискванията на клиничния проблем.
Настоящото изобретение се отнася до приложението на изолати от парапокс-вируси за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози при човек. Използват се изолати от парапокс-вируси, получени от щамовете D1701, orf-11, Greek orf strain 176, Greek orf strain 155, както и от New Zealand (NZ)-inaMOBeTe, за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози при човек. Предпочитано прилагани са New Zealand (NZ)щамовете - NZ2, NZ7 и NZ10, за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози при човек, като щамът NZ е особено подходящ. Освен това, горепосочените парапокс-вируси могат да бъдат модифицирани чрез Г пасажи или адаптация при подходящи клетки, като такива парапоксвируси, получени чрез пасажи или адаптация, могат да се използват за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози при човек, като за пасажи и адаптация могат например да се използват човешки клетки като WI-38, MRC-5, говежди клетки, като BK-K13A47/Reg или MDBK, и овчи клетки като MDOK. Също така могат да се използват части и фрагменти на вече посочените парапокс-вируси за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози при човек. Под части се разбират геномни или субгеномни фрагменти, които са експримирани посредством вектори, например ваксинални вируси, в подходящи системи като например фибробластни клетъчни култури, а под фрагменти се разбират получените чрез биохимично пречистване, като хроматография, фракции на експримираните или получените вирусни частици при физикално, например въздействие с ултразвук. Друг предмет на изобретението е приложението на гореописаните щамове на Parapoxvirus ovis или на получените от тях, според горното описание, модификации, в комбинация с други средства за производство на лекарствени средства и фармацевтични състави с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози при човек, както и приложението на Baypamun® самостоятелно или в комбинация с други средства за производство на лекарствени средства и фармацевтични състави с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози при човек. Предпочитан обект на изобретението е приложението на гореописаните щамове на Parapoxvirus ovis или на получените от тях, според горното описание, модификации, в комбинация с други средства в състав за орално приложение, например в устойчиви на стомашния сок капсули.
Освен това, обект на изобретението е приложението на Baypamun® или състави на NZ2 като референтни за оценка на антифибротичните ефекти в опити за откриване на антифибротични субстанции.
Посоченият тук като пример Parapoxvirus ovis NZ2 е депозиран на 10 юли 2001 г. в Европейската колекция от клетъчни култури, Centre of Applied Microbiology and Research, Porton Down, Salisbury, Wiltshire, SP4 OJG, United Kingdom. Номерът на депозирането е..............
Примери за изпълнение на изобретението
Действие на Parapoxvirus ovis, щам D 1701, Baypamun®
Методика
Суха субстанция Baypamun® - препарат, получен от химически инактивиран Parapoxvirus ovis, щам D 1701, е разтворен съгласно предписанието с вода за инжекции (тигърът, отнесен към TClD50 (50% tissue culture infective dose = инфекциозната доза за тъканни култури), е приблизително 107 на мл).
Като плацебо-разтвор на животните в контролните групи е даван полигелинов разтвор със същото протеиново съдържание, както разтворът на Baypamun®.
На животно и на приложение са прилагани 0.5 мл разтвор интраперитонеално. Приложението е извършвано три пъти седмично, но не в последователни дни.
Baypamun® е тестван в два животински модела с различна генеза на фиброзата - тетрахлоровъглеродния модел и модела със свински серум.
Хроничното третиране с тетрахлоровъглерод е стандартен метод за експериментално предизвикване на чернодробна фиброза с последваща цироза (McLean ЕК, McLean АЕМ, Sutton PM. Instant cirrhosis. Br. J. Exp. Pathol. 1969; 50: 502-5-6). Той е всепризнат като модел на човешката чернодробна фиброза и цироза. Използвани са женски Sprague-Dawley плъхове. С цел максимална индукция на микрозомалния метаболизъм на тетрахлоровъглерода животните са получили 1гр/л Изониазид с питейната вода една седмица преди началото на третирането. Тетрахлоровъглеродът е даван орално всеки пети ден в доза от 0.1 мл/100 гр телесно тегло (тетрахлоровъглерод : минерално масло = 1 1). Животните са умъртвени след седемседмично третиране и са изследвани. Лечението с Baypamun® е провеждано успоредно с третирането с тетрахлоровъглерод.
Третирането с хетероложен серум, например свински серум при плъхове, е също така често прилаган според литературата метод за предизвикване на чернодробна фиброза с последваща цироза, който, обратно на другите методи, предизвиква само минимално увреждане и възпаление на паренхимните чернодробни клетки (Bhunchet, Е. and Wake, К. (1992): Role of mesenchymal cell populations in porcine seruminduced rat liver fibrosis. Hepatology 16: 1452-1473). Женски SpragueDawley плъхове са третирани интраперитонеално 2 пъти седмично с 0.5 мл/животно стерилен свински серум (Sigma), а контролните животни - със стерилен физиологичен разтвор на натриев хлорид (2 пъти седмично 0.5 мл/животно интраперитонеално). Лечението с Baypamun® е провеждано успоредно с третирането със свински серум, но не в същия ден. След седем седмици животните са умъртвени и са взети черните дробове за количествено определяне на колагеновото съдържание.
За хистологичното изследване на чернодробната тъкан са изготвени стандартизирани напречни тъканни цилиндри (около 10 х 2 мм) от десния преден дял на черния дроб. Гефрир-срезовете са оцветени с 0.1% Pikrosirius-червен разтвор за откриване на ръбцов колаген, възникнал при чернодробната фиброза.
Fast Green е приложен като противоположно оцветяване за засилване на контраста. Степента на чернодробната фиброза е определяна във всеки срез като процентен дял на Pikrosirius-червенооцветената площ от общата площ на измерване. Параметрите на видеомикроскопската цветна детекция са били стандартизирани и са поддържани постоянни през целия експеримент. Измерени са 64 полета от стандартизиран растер с размер 31 мм2 при 50-кратно крайно увеличение.
За количествено определяне на степента на трансформация на звездовидните чернодробни клетки (HSC = hepatic star cells; също клетки на Ито или витамин А-натрупващи клетки) след остро третиране на плъхове с тетрахлоровъглерод, имунохистохимично са откривани клетките, положителни за гладкомускулен α-актин. Положителната на гладкомускулен α-актин площ е била установена при 200-кратно крайно увеличение във всеки срез в съответно 16 центрилобуларни полета с размер 248 х 180 рм. Трансформацията на HSC в миофибробластоподобни клетки, произвеждащи колаген и растежен фактор, е известна като рещаващата стъпка при отключването на чернодробната фиброза. Поради това трансформираните HSC са ранен индикатор за фиброгенна активност в черния дроб.
За полуавтоматична морфометрия е използван Leica Quantimed 500МС (Leica, Deutschland).
За определяне на ОН-пролин 50-100 мг чернодробна тъкан е била изсушена и сварена с 6N HCI приблизително за 17 часа. След изпаряване на киселината във вакуум-сушилня утайката е била разтворена с 5 мл дестилирана вода и след това филтрирана. 200 рл от филтрирания разтвор са инкубирани с 200 рл етанол и 200 рл оксидиращ разтвор (7%-ен воден разтвор на хлорамин Т хидрат, разреден 1 : 4 с ацетатно-цитратен буфер pH 6.0) за 25 минути при стайна температура. След това са добавени 400 рл реактив на Ehrlich (12 гр 4-диметиламинобензалдехид в 20 мл етанол + 2.74 мл концентрирана сярна киселина в 20 мл етанол). След 3 часа инкубация при 35°С е измерена абсорбцията при 573 nm. За калибриране са използвани разтвори на ОН-пролин (Sigma). ОН-пролиновото съдържание в чернодробните проби е изчислено в мг на гр тегло сух черен дроб.
За проследяване на възникването на реактивни кислородни радикали е измерена концентрацията на редуциран α-токоферол (аТОС) - уловител на радикали, в черния дроб, както и активността на чуствителния към радикали ензим 7-етоксирезоруфин-деетилаза (EROD) в серума. Характерно е, че двата параметра са понижени при отравяне с тетрахлоровъглерод и позволяват оценка на тежестта на оксидативното тъканно увреждане.
Чернодробният статус на животните е определян чрез измерване на стандартни серумни параметри:
Аланинаминотрансфераза (АЛТ), алкална фосфатаза (АФ), аспартатаминотрансфераза (ACT), γ-глутамилтрансфераза (ГГТ), глутаматдехидрогеназа (ГлуДХ), общбилирубин (ТБил).
Резултати:
Лечението с Baypamun® намалява значимо степента на фибротична дегенерация на черния дроб при третирани с тетрахлоровъглерод плъхове (Фигура 1). Освен това се наблюдава почти пълно потискане на HSC-трансформацията (Фигура 2). Броят на пролифериращите непаренхимни клетки в черния дроб на лекувани с Baypamun® животни е значимо намален (Фигура 3). Непаренхимните клетки включват HSC и също така участващите във фиброгенезата Купферови клетки.
Серумните индикатори за хепатоцелуларно увреждане като АЛТ, АФ, ACT, ГГТ, ГлуДХ и ТБил (Таблица 1) показват тенденция към нормализиране.
Еднаквото намаление на концентрациите на EROD и атокоферол в контролната група и в групата, лекувана с Baypamun®, доказва наличието на токсични реактивни кислородни радикали при • отравянето с тетрахлоровъглерод в двете групи (Таблици 1 и 2). От това може да бъде изключен “антифибротичен ефект” на Baypamun® чрез детоксикиращо действие.
В серумния модел Baypamun® показва почти пълно потискане на фиброзата (Фигура 4): както хидроксипролиновото съдържание, така и оцветената със сириус-червено площ от черния дроб на лекуваните с Baypamun® животни е почти на нивото на здравите контролни животни, докато при третираните със серум контролни плъхове тя е многократно увеличена. Предизвиканото от третирането със свински серум повишаване на колагеновото съдържание в групата с Baypamun® възлиза само на 10% от съответната стойност в контролната група.
Пример 2
Parapoxvirus ovis, щам NZ2
Методика
NZ2-Bnpyc е размножаван във ванички. За тази цел са отглеждани ВК-клон ЗА-клетки в клетъчно-културелни кювети (37°С) 3 до 45 дни в 2 гр EMEM (= Eagle Minimum Essential Medium) + 10% FCS, докато клетъчната площ е станала конфлуираща в 90 до 100%. За една ваничка са използвани 4 клетъчно-културелни кювети като инокулум, като са напълнени със среда (ЕМЕМ 2 гр + 10% FCS) до обем от 2.5 л. След 3 до 5 дена инкубация при 37°С (90 до 100% конфлуираща клетъчна плоиц) средата е сменена с 2 гр ЕМЕМ без добавка на серум и културата е инфектирана с NZ2-Bnpyc (MOI 0.001 до 0.01).
След достигане на 100% СРЕ (инкубация 37°С, около 7 до 8 дни) е събран вирусът. За тази цел вирусната суспензия е напълнена в стерилни пликчета със среда и е замразена при -80°С. След това суспензията е размразена при 37°С в инкубатор и е освободена от клетките чрез дълбока филтрация (големина на порите 5 μΜ). след това вирусната суспенцзия е концентрирана чрез ултрафилтрация (100 kDa “изключване) при фактор 20 до 40. Алтернативно вирусът може да бъде концентриран и чрез ултрацентрофугиране (ΤΪ45 30.000 об/мин, 4°С, 60 минути).
Достигнатият чрез концентрирането титър на получения в суспензията вирус е определен чрез титриране върху ВК-клон ЗАклетки. След като вирусният титър е нагласен до 6.0 чрез ЕМЕМ-среда без FCS, вирусът е инактивиран чрез топлина при 58°С за 2 часа. Инактивирането е контролирано чрез инактивационна контрола върху ВК-клон ЗА-клетки.
Parapoxvirus ovis, щам NZ2, и изследван в използвания в Пример 1 модел на предизвикана от свински серум чернодробна фиброза при плъхове:
Женски Sprague-Dawley плъхове са третирани 2 пъти седмично интраперитонеално с 0.5 мл/животно стерилен свински серум (Sigma), а контролните животни - със стерилен физиологичен разтвор на натриев хлорид (2 пъти седмично 0.5 мл/животно интраперитонеално). Щам NZ2 е прилаган интраперитонеално 3 пъти седмично в дозировки
1.5 х 105, съответно 5 х 105 ТСЮ50/животно (обем на прилагане: 0.5 мл/животно). За ниската доза изходният материал е разреден с клетъчно-културелна среда (Minimum Essential Medium Eagle, Sigma). Контролните животни са третирани с клетъчно-културелна среда. Третирането с щам NZ2 е извършвано успоредно с третирането със серум, но не в същия ден. След седем седмици животните са умъртвени, взети са черните дробове и чернодробната фиброза е определена количествено чрез съдържанието на ОН-пролин. Методиката вече бе описана в Пример 1.
Хи»»
Резултати:
Резултатите от определянето на колагена са показани на Фигура
5. Изненадващо, лечението с щам NZ2 може да потиска възникването на чернодробна фиброза: третираните със серум контролни животни показват, в сравнение със здравите животни, значимо повишаване на съдържанието на ОН-пролин и на оцветяемия със сириус-червено колаген. Това повишаване се намалява по доза-зависим начин от NZ2. Изненадваща е също степента на ефекта: дозата 5 х 105 ТСЮ50 намалява повишението на колагеновото съдържание в черния дроб до по-малко от 10% от контролната стойност. Качествената оценка на хистологичните препарати е показала, че дялът животни с колагенови септи спада от 93% (14/15) до 33% (5/15) в групата с 1.5 х 105TCIDso и до 0% в групата с 5 х 105TCID5q.
Пример 3
Антифибротично действие на PPVO след орално прилагане
PPVO е изготвен като сух лиофилизат в устойчиви на стомашен сок капсули (Elanco, Indianapolis, USA).
Четири групи с по шест опитни животни са третирани, както следва: една контролна група (Група 1) е получавала орално само устойчива на стомашен сок капсула (без PPVO) и допълнително стерилен разтвор на натриев хлорид (0.5 мл/животно), инжектиран интраперитонеално. При Група 2 е прилагана една устойчива на стомашен сок капсула (без PPVO) заедно с 0.5 мл тетрахлоровъглерод / животно, приложен перорално, и 0.5 мл стерилен разтвор на натриев хлорид, инжектиран интраперитонеално. Животните от Група 3 са получили също една устойчива на стомашен сок капсула (без PPVO) заедно с 0.5 мл тетрахлоровъглерод / животно, приложен перорално. Животните от Група 3 са получили освен това PPVO D1701 (доза : 5 х 106 ТСЮбо/животно) в 0.5 мл вода за инжекции, приложен интраперитонеално. Група 4 е получила PPVO D1701 (доза : 5 х 106 ТСЮ50/животно, оформен като устойчива на стомашен сок капсула) заедно с 0.5 мл тетрахлоровъглерод, приложен перорално. Животните от Група 4 са получили освен това 0.5 мл стерилен разтвор на натриев хлорид, инжектиран интраперитонеално.
След 48 часа са взети черните дробове и в представителни тъканни фрагменти при всяко животно имунохистохимично е определена центрилобуларната повърхност, която е била положителна за гладкомускулен а-актин (α-SMA), в % от общата измерена площ (Johnson S J, Hines JE, Burt AD. Phenotypic modulation of perisinusoidal cells following acute liver injury: a quantitative analysis. Int. J. Exp. Path. 1992; 73: 765-772). Тази стойност е мярка за трансформацията на чернодробните звездовидни клетки.
Извършени са две опитни редици съгласно горното описание. Резултатите от опитите в първата редица са представени в Таблица 3, а тези от втората редица - в Таблица 4.
В опитна редица 1 дялът на a-SMA-положителната центрилобуларна площ в чернодробната тъкан на животните, получили интраперитонеално PPVO D1701 (Група 3), по необясним начин (и обратно на останалия експериментален опит) е бил по-висок, отколкото при животните, които не са получили PPVO D1701. Поради тази причина е била извършена опитна редица 2 като повторен експеримент.
По съответстващ в двете опитни провеждания и изненадващ начин, след орално приложение на PPVO D1701 (съответно в Група 4) е установено приблизително 50%-но потискане на трансформацията спрямо контролната група (съответно Група 2). Във втората опитна редица потискането на трансформацията след орално приложение на PPVO D1701 (Група 4) е било с подобна ефективност, както при перитонеалното приложение на PPVO D1701 (Група 3).
От тези резултати следва изводът, че PPVO осъществява своето антифибротично действие и при орално приложение.
Таблица 1
Ефект на Baypamun® върху серумните параметри на чернодробния статус и индикаторите за интоксикация
| АЛТ Е/л | ACT Е/л | АФ Е/л | ГГТ Е/л | ГлуДХ Е/л | ТБил цмол/л | EROD nmol гр X мин | |
| Контрола | 49.1 | 45.7 | 162.8 | 0.8 | 12.5 | 1.6 | 0.30 |
| SEM | 3.7 | 8.7 | 14.76 | 0.2 | 7.9 | 0.2 | 0.02 |
| Тетрахлоровъглерод (Т.) | 95.6 | 92.4 | 392.7 | 6.1 | 37.1 | 2.9 | 0.15 |
| SEM | 14.7 | 14.1 | 43.0 | 1.3 | 14.8 | 0.3 | 0.01 |
| Т. + Baypamun® | 72.0 | 65.9 | 329.5 | 4.5 | 18.2 | 1.9 | 0.17 |
| SEM | 9.9 | 9.1 | 26.9 | 0.8 | 4.0 | 0.2 | 0.03 |
АЛТ: аланинаминотрансфераза ACT: аспартатаминотрансфераза АФ: алкална фосфатаза
ГГТ: гама-глутамилтрансфераза
ГпуДХ: глутаматдехидрогеназа ТБил: общ (тотален) билирубин
EROD: 7-етоксирезоруфиндеетилаза
SEM = средна стандартна грешка
Таблица 2
| Ефект на Baypamun® върху чернодробния а-токоферол | |
| α-токоферол nmol / гр тъкан | |
| Контрола 73.1 SEM 2.2 Тетрахлоровъглерод 35.7 SEM 2.3 Т. + Baypamun® 38.5 SEM 6.1 |
Таблица 3
Ефект на PPVO при интраперитонеално или орално приложение върху трансформацията на чернодробните звездовидни клетки след прилагане на фиброгенна доза тетрахлоровъглерод (опитна редица 1)
| Фиброза | Приложение | Доза | a-SMA(%) |
| Група 1 Интактни | Празна капсула орално + вода за инжекции i.p. | 0.28 1 0.04 | |
| Г рупа 2 Тетрахлоровъглерод | Празна капсула орално + вода за инжекции i.p. | 2.7610.79 | |
| Г рупа 3 Тетрахлоровъглерод | PPVO във вода за инжекции i.p. + празна капсула орално | 5x106TCID5Q/ животно | 5.05 1 2.00 |
| Г рупа 4 Тетрахлоровъглерод | PPVO в капсула орално + вода за инжекции i.p. | 5x106TCID50/ животно | 1.4610.34 |
Таблица 4
Ефект на PPVO при интраперитонеално или орално приложение върху трансформацията на чернодробните звездовидни клетки след прилагане на фиброгенна доза тетрахлоровъглерод (опитна редица 1)
| Фиброза | Приложение | Доза | a-SMA(%) |
| Група 1 Интактни | Празна капсула орално + вода за инжекции i.p. | 0.20 ±0.04 | |
| Група 2 Тетрахлоровъглерод | Празна капсула орално + вода за инжекции i.p. | 3.18 ±0.56 | |
| Г рупа 3 Тетрахлоровъглерод | PPVO във вода за инжекции i.p. + празна капсула орално | 5x106TCID50/ животно | 1.22 ±0.35 |
| Г рупа 4 Тетрахлоровъглерод | PPVO в капсула орално + вода за инжекции i.p. | 5х106ТСЮ50/ животно | 1.55 ±0.34 |
Claims (10)
1. Приложение на изолати от парапокс-вируси за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози у човек.
2. Приложение на изолати от парапокс-вируси, например щамовете D1701, orf-11, Greek orf strain 176, Greek orf strain 155, както и New Zealand-щамовете (NZ), за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози у човек.
3. Приложение на изолати от парапокс-вируси съгласно претенция 1-2, като за производството на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози у човек се използват New Zealand-(NZ)-ii|aMOBeTe NZ2, NZ7 и NZ10.
4. Приложение на модифицирани парапокс-вируси чрез пасажи или адаптиране при подходящи клетки съгласно претенции 1-3 за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози у човек.
5. Приложение на модифицирани парапокс-вируси чрез пасажи или адаптиране при подходящи клетки съгласно претенции 1-3 за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози у човек, като за пасажи и адаптация се използват човешки клетки като WI-38, MRC-5, говежди клетки, като BK-K13A47/Reg или MDBK, и овчи клетки като MDOK.
6. Приложение на части или фрагменти от вируси съгласно претенция 1-5 за производство на лекарствени средства с предотвратяващо *
или лечебно действие при органни фибрози у човек, като под части ' се разбират геномни или субгеномни фрагменти, които са експримирани посредством вектори като ваксинални вируси, в подходящи системи като фибробластни клетъчни култури, а под фрагменти се разбират получените чрез биохимично пречистване като хроматография фракции на експримираните или получените по физикален начин вирусни частици.
Че·»·
7. Приложение на един от изолатите съгласно претенция 1-6 в комбинация с други средства за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози у човек.
8. Приложение на Parapoxvirus ovis D 1701 самостоятелно или в комбинация с други средства за производство на лекарствени средства с предотвратяващо или лечебно действие при органни фибрози у човек.
9. Приложение на Parapoxvirus ovis D 1701 или на състави на NZ2 като референтен стандарт за оценка на антифибротичните ефекти в опити за откриване на антифибротични субстанции.
10. Приложение на Parapoxvirus ovis D 1701 съгласно претенция 8, като фармацевтичните състави и лекарствените средства са подходящи за орално приложение.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10033581 | 2000-07-11 | ||
| DE10122233A DE10122233A1 (de) | 2000-07-11 | 2001-05-08 | Verwendung von Stämmen des Parapoxvirus ovis gegen Organfibrosen |
| PCT/EP2001/007978 WO2002004019A2 (de) | 2000-07-11 | 2001-07-11 | Verwendung von stämmen des parapoxvirus ovis gegen organfibrosen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107447A true BG107447A (bg) | 2003-09-30 |
Family
ID=26006334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107447A BG107447A (bg) | 2000-07-11 | 2003-01-08 | Приложение на щамове parapoxvirus ovis при органни фибрози |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6632647B2 (bg) |
| EP (1) | EP1303302B1 (bg) |
| JP (1) | JP5106736B2 (bg) |
| CN (1) | CN1452496B (bg) |
| AR (1) | AR028800A1 (bg) |
| AU (2) | AU2001285827B2 (bg) |
| BG (1) | BG107447A (bg) |
| CA (1) | CA2415399C (bg) |
| CZ (1) | CZ200372A3 (bg) |
| DK (1) | DK200300014A (bg) |
| EE (1) | EE200300019A (bg) |
| FI (1) | FI20030038A (bg) |
| GB (1) | GB2383752B (bg) |
| HK (1) | HK1054330B (bg) |
| HR (1) | HRP20030097A2 (bg) |
| HU (1) | HU227668B1 (bg) |
| IL (1) | IL153826A0 (bg) |
| LT (1) | LT5064B (bg) |
| LU (1) | LU90996B1 (bg) |
| LV (1) | LV12991B (bg) |
| MA (1) | MA25765A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA03000278A (bg) |
| NO (1) | NO20030081L (bg) |
| NZ (1) | NZ523535A (bg) |
| PL (1) | PL360839A1 (bg) |
| RU (1) | RU2003104522A (bg) |
| SE (1) | SE0300033L (bg) |
| SI (1) | SI21171A (bg) |
| SK (1) | SK382003A3 (bg) |
| WO (1) | WO2002004019A2 (bg) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19922407A1 (de) * | 1999-05-14 | 2000-11-16 | Bayer Ag | Organ-, gewebs- und zellspezifisches Immuntherapeutikum für chronische virale Infektionen, sowie entzündliche, degenerative und proliferative Erkrankungen insbesondere der Leber sowie Krebs auf der Basis von rekombinantem Parapoxvirus |
| WO2003050135A2 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Board Of Regents The University Of Texas System | Use a parapox b2l protein to modify immune responses to administered antigens |
| US6752995B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-06-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nucleic acid and polypeptide sequences useful as adjuvants |
| EP1574211A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-14 | Inserm | Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases |
| WO2012045473A1 (en) * | 2010-10-07 | 2012-04-12 | Technische Universität München | Viruses for the treatment of fibrosis |
| AU2017221592A1 (en) * | 2016-02-16 | 2018-10-04 | Osaka University | Pharmaceutical composition for use in treating fibrosis |
| TW201919675A (zh) * | 2017-09-07 | 2019-06-01 | 德商艾庫瑞斯公司 | 使用羊副痘疹病毒(Parapoxvirus ovis；PPVO)及至少一種額外抗病毒藥之經B型肝炎病毒(HBV)感染之個體之組合療法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714665A1 (de) * | 1977-04-01 | 1978-10-05 | Mayr Anton | Praeparat zur behandlung von herpes zoster und anderen herpes-infektionen, sowie verfahren zu seiner herstellung |
| US4360510A (en) * | 1979-11-30 | 1982-11-23 | Proctor Julian W | Method for screening anti-tumor agents of the reticulo-endothelial stimulant class |
| US4663306A (en) * | 1983-09-23 | 1987-05-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Pyridine-soluble extract-refined detoxified endotoxin composition and use |
| DE3504940C2 (de) | 1984-02-17 | 1997-11-06 | Bayer Ag | Multipotente Paramunitätsmediatoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Mediatoren enthaltende Arzneimittel |
| DE3816139A1 (de) * | 1987-10-17 | 1989-04-27 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von paramunitaetsinducern |
| DE4405841C1 (de) | 1994-02-23 | 1995-01-05 | Mayr Anton Prof Dr Med Vet Dr | Multipotente Paramunitätsinducer auf der Basis von Kombinationen von Pockenviruskomponenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| SI0885013T1 (bg) * | 1996-04-15 | 2001-12-31 | Anton Mayr | |
| DE19922407A1 (de) * | 1999-05-14 | 2000-11-16 | Bayer Ag | Organ-, gewebs- und zellspezifisches Immuntherapeutikum für chronische virale Infektionen, sowie entzündliche, degenerative und proliferative Erkrankungen insbesondere der Leber sowie Krebs auf der Basis von rekombinantem Parapoxvirus |
| IL139593A (en) * | 2000-11-09 | 2010-12-30 | Biogem Optical Ltd | Method for the detection of viable microorganisms |
-
2001
- 2001-07-11 EP EP01965110A patent/EP1303302B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-11 IL IL15382601A patent/IL153826A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-11 AU AU2001285827A patent/AU2001285827B2/en not_active Expired
- 2001-07-11 WO PCT/EP2001/007978 patent/WO2002004019A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-11 HU HU0303830A patent/HU227668B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 AU AU8582701A patent/AU8582701A/xx active Pending
- 2001-07-11 RU RU2003104522/15A patent/RU2003104522A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-07-11 LU LU90996A patent/LU90996B1/en active
- 2001-07-11 JP JP2002508473A patent/JP5106736B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-11 SI SI200120047A patent/SI21171A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 NZ NZ52353501A patent/NZ523535A/xx unknown
- 2001-07-11 PL PL36083901A patent/PL360839A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-11 CN CN018151272A patent/CN1452496B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-11 CA CA2415399A patent/CA2415399C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-11 MX MXPA03000278A patent/MXPA03000278A/es active IP Right Grant
- 2001-07-11 US US09/903,005 patent/US6632647B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-11 SK SK38-2003A patent/SK382003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-11 CZ CZ200372A patent/CZ200372A3/cs unknown
- 2001-07-11 AR ARP010103291A patent/AR028800A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-11 EE EEP200300019A patent/EE200300019A/xx unknown
- 2001-07-11 GB GB0302629A patent/GB2383752B/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-08 BG BG107447A patent/BG107447A/bg unknown
- 2003-01-08 NO NO20030081A patent/NO20030081L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-10 DK DK200300014A patent/DK200300014A/da not_active Application Discontinuation
- 2003-01-10 FI FI20030038A patent/FI20030038A/fi not_active IP Right Cessation
- 2003-01-10 MA MA26995A patent/MA25765A1/fr unknown
- 2003-01-10 SE SE0300033A patent/SE0300033L/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 LT LT2003008A patent/LT5064B/lt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-10 HR HR20030097A patent/HRP20030097A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-11 LV LVP-03-13A patent/LV12991B/lv unknown
- 2003-09-15 HK HK03106614.0A patent/HK1054330B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0149677B1 (ko) | 안정화된 생 백신 | |
| EP0696326B1 (en) | Use of NDV in the manufacture of a medicament for treating cancer | |
| BG107447A (bg) | Приложение на щамове parapoxvirus ovis при органни фибрози | |
| JP5950964B2 (ja) | 臓器線維形成に対するパラポックスウイルスｏｖｉｓ株の使用 | |
| EP4248986A1 (en) | Use of polypeptide having superoxide dismutase activity and extracellular vesicles for treatment or prevention of respiratory viral infection | |
| KR102353119B1 (ko) | 시아노박테리아 추출물, 이의 제조 방법 및 그 용도 | |
| CN114377127A (zh) | 一种三联卵黄抗体制剂及其制备方法和应用 | |
| TWI359669B (bg) | ||
| WO2022000167A1 (zh) | 转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用 | |
| CN106581052B (zh) | 柠檬酸根离子和铁离子在抑制rna病毒中的应用 | |
| TWI803229B (zh) | 一種化合物tsyi-zac用於抑制登革熱病毒感染及其醫藥治療用途 | |
| TWI807609B (zh) | 乳酸菌用於提升對腸病毒71型之抵抗力之用途 | |
| TWI817332B (zh) | 乳酸菌用於提升對腸病毒71型之抵抗力之用途 | |
| CN109550041B (zh) | 奥利万星磷酸盐在制备防治牛传染性鼻气管炎药物中的应用 | |
| CN117018034A (zh) | 胎盘源细胞因子在治疗和预防疱疹病毒感染及其相关疾病的应用 | |
| CN115475196A (zh) | 腹安颗粒浸膏在制备用于治疗手足口病的药物中的用途 | |
| CN116987171A (zh) | 一种用于防治疱疹病毒感染的胎盘源细胞因子制备方法及其制剂的应用 | |
| CN117122693A (zh) | 经酸酐修饰的蛋白质抑制痘病毒的方法 | |
| Vivo | Functional Antagonism of Chemokine | |
| Kriek | The oncolytic properties of two newcastle disease virus strains |