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Nouveaux dérivés de la cyclopropylamint, La présente invention concerne des dérivée de la oyolo-
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proPflam1ne et procure de nouvelles A-aryloxydthyl- et "Qrylth1o- éthylcyclcpropylam1nes,a1ns1 que des procédés pour les préparer.
Les nouveaux composés suivant l'invention répondent à la formule générale t
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dans laquelle Q représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical
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alkyle intérieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Ar est un radical naphtyle ou phényle,ainsi que leurs sels d'acide pharmaeeutiquement accep- tables.
Les radicaux phényle et naphtyle dans la formule pré- cédente comprennent à la fois les radicaux non substitués et les radicaux substitués par divers groupes. Ainsi, par exemple, le cy- cle aryle peut avoir un ou plusieurs substituants tels que halogéno alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro et analogue,donnant souvent des résultats améliorés. Il est entendu - que les composés ainsi substitués sont envisagés dans l'invention.
En fait, les composés contenant des substituants chloro, méthyle' et/ou méthoxy sur le cycle aryle se trouvent parmi les modes de réalisation préférés de l'invention.
Les nouveaux produits de la présente invention possè- dent des propriétés physiologiques intéressantes et Importantes et ont en particulier une action hypotensive,notamment quand ils sont as@@ciés à un diurétique du type thiazide et.de plus, ils sont utiles pour soulager les étatsmentaux dépressifs.
La présente invention procure également un procédé pour préparer les nouveaux composés de formule ci-dessus,suivant lequel on alkyle en présence d'un solvant organique inerte une cyelopropylamine : a) à l'aide d'un composé de formule!
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où X est un atome d'halogène et Ar, Q et R1, R2 et R3 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus; ou b) dans des conditions réductrices a l'aide d'un composé de formule :
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où R- 1 est un radical alkyle et Ar, Q, R2 et R3ont les signi- fications qui leur ont été données ci-dessus.
Le produit obtenu ainsi peut être mis à réagir avec un acide judicieusement choisi pour former un sel pharmaceu- tiquement acceptable.
Les nouveaux produits de la présente invention sont préparés par alkylation de la cyclopropylamine, l'al- kylation étant réalisée dans des conditions réductrices quand il s'agit de préparer des composés possédant une chaîne latérale ramifiée (c'est-à-dire que R1 est un groupe alkyle;.
Les sels d'addition d'acides des composés basi- ques précédemment définis sont forcés avec des acides or- ganiques et minéraux pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être facilement préparés par des méthodes déjà connues, par exemple par action de la base sur la quantité calculée d'acide dans un système de solvant aqueux, suivie de l'isolement du sel par concentration et refroidissement, ou par action de la base sur l'acide voulu dans un système de solvant dans lequel le sel qu'on veut préparer précipite directement. On peut employer des acides minéraux tels que par exemple les acides chlor- hydrique, bromhydrique, sulfurique phosphorique et nitri- que.
Parmi les acides organiques pouvant être employés
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pour la formation de sels, figurent les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, benzoïque, p-toluène sulfonique, salicylique, mandélique, cinnamique, p-amino benzoïque, ascorbique, succinique, citrique, tartrique, malique et pamoïque.
Les produits intermédiaires, dont beaucoup sont connus, employés pour la préparation des composés de la présente invention, sont préparés par des méthodes classiques avec des produits de départ facilement accessibles ou faciles à obtenir par synthèse. Ainsi, par exemple, les halogénures de 2-aryloxyéthyle et de 2-arylthioéthyle peuvot être préparés à partir des phénols ou des thiophénols correspondants et des 1,2- dihalogénures d'éthylène.
Les phénols et thiophénols utilisés dans l'obtention des produits de départ, dans la présente invention, sont préparés de même par des méthodes bien connues, et la plupart sont disponibles dans le commerce.
Ces méthodes utilisent une aniline substituée de manière appropriée qui est transformée en son sel de diazonium et ensuite convertie grâce à des procédés bien connus en phénol ou thiophénol correspondant.
L'invention est en outre illustrée dans la description qui suit par des exemples de préparation de
Par quelques uns des produits de départ et/des exemples de préparation des composés de la présente invention.
Préparation des composés intermédiaires
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Préj2aratïon des.bromures, de 2i-iaryl oxyéthyle,
Une* solution de 10 grammes de soude dans 200 ml d'eau est préparée et Introduite dans un ballon à fond
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rond de 500 ml, équipé d'un agitateur et d'un condensateur à reflux. A la solution, sont ajoutés 32 g de 2-ohloro- phénol et 56,4 grammes de 1,2-dibromoéthane, Le mélange réactionnel est agité vigoureusement et chauffé à reflux pendant six heures. La partie organique est extraite à l'éther et les extraits éthérés sont lavés trois fois aveo de la soude aqueuse diluée et deux fols à l'eau.
Apres dessiccation sur du sulfate de calcium anhydre, l'éther est éliminé sous-vide et le produit est distillé sous pression réduite. Le bromure de 2-(2-chlorophénoxy) éthyle ainsi obtenu bout à 91-94 C environ, sous 0,07 mm environ, n25D 1,5661.
En suivant le procédé décrit ci-dessus ou ses modifications, les bromures d'aryloxyéthyle suivants ont été prépayés à partir des phénols indiqués ci-après bromure de 2-(3-chlorophénoxy)étnyle, point d'ébullition environ 89-93 C à environ 0,07 mm à partir du 3-chlorophénol.
Bromure de 2-(4-ohlorophénoxy)éthyle, point d'ébullition environ 89-92 C, à environ 0,07 mm point de fusion environ.' :
30-35 C à partir du 4-chlorophénol.
Bromure de 2-(2-bromophénoxy)éthyle, point d'ébullition environ 93-95 C à environ 0,05 mm à partir du 2-bromophénol.
Bromure de 2-(3-bromophénoxy)éthyle point d'ébullition environ 90-91 C à environ 0,06 mm à partir du 3-bromophénol.
Bromure de 2-(4-bromophénoxy)éthyle point d'ébullition environ 94-95 C à environ 0,07 mm à partir du 4-bromophénol.
Bromure de 2-(2,4-dichlorophénoxy)éthyle point d'ébullition environ 98-103 C à environ 0,06 mm à partir du 2,4-dichloro- phénol.
Bromure de 2-(3,4-dichlorophénoxy)éthyle point d'ébullition environ 103 C à environ 0,2 mm à partir de 3,4-dichlorophénol
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Bromure de 2 (3,5-d.chlorophdnoxy)éthyle point d'ébullition environ 105 c à environ 0,1 mm à partir du 2>5-clichloro- phénol.
Bromure de 2-(o¯-tolyloxy)é*thyle point d'ébullition environ 77-$1 C à environ 0,5 mm à partir de 1'2 -orésol.
Bromure de 2-(m-tolyloxy)éthyle point d'ébullition environ
72-82 C à environ 0,2 mm à partir du m-crésol.
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Bromure de 2-(js-tolyloxy)éthyle point d'ébullition environ 84-85*0 il environ 1 point de fusion j6-41 C à partir du p-crésol.
Bromure de 2-(2,4-diméthylphénoxy)éthyle point de fusion
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environ 79-94 C à environ 0,04 mm à partir du 2,4-dim6- thylphénol.
Bromure de 2-(2¯méthyl-5¯isopropylphénoxy)éthyle point d'ébullition environ 7-83 C à environ 0,2 mm à partir du 2-méthyl-5-isopropyl-phénol, Bromure de 2-(2-n.trophnoxy)êthyle point d'ébullition environ 127-130 C à environ 0,5 mm à partir du 2-nitro'- phénol.
Bromure de 2-(3-nitrophénoxy)éthyle point d'ébullition
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environ 131 C à environ 0,5 mm à partir du 3-nitrophénol, Bromure de 2-(3-trifluorométhylphénoxy)éthyle point
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d'ébullition environ 62-66*0 à environ C,07 mm à partir du 3-.trif:.uoromthyl-phéno..
Bromure de 2-(a - naphthyloxy)éthyle à partir du a-naphthol.
Bromure de 2-(p-naphthyloxy)éthyle à partir du ss-naphthol.
Préparation des Aryloxyacétones
A un mélange maintenu sous agitation de 39 g d'iodure de potassium et de 40 g de carbonate de potas- sium dans 500 ml d'acétone de qualité "réactif", sont
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ajoutés 39 g de 2-ehloro-2,4-dlHiéthylphénol. Le mélange est chauffé à la température de reflux, 23,1 g de chloro- acétone sont ajoutés goutte goutte, et on continue le chauffage à reflux pendant encore six heures. Le mélange réactionnel est refroidi et filtré pour séparer les solides. L'acétone est évaporée sous-vide, et le résidu est agité avec un mélange d'éther et d'une solution aqueuse à 10 % de soude.
La couche organique est séparée et lavée deux fois à l'aide de soude aqueuse et une fois à l'eau. Après séchage et évaporation du solvant, le résidu est distillé sous basse pression pour obtenir la
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2ch.ora 3, ..diméthy.phënoxyactor.e de point d'ébullition 100 -105 C environ, sous environ 0,05 mm. Le produit
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cristallise en laissant reposer, "t après recrista,liw sation dans du Skelley B, il fond à environ 43-45 C.
En employant le procédé précédemment décrit, les aryloxyacétones suivantes ont été également préparées :
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2-ohlorophénoxyac6tone point d'ébullition 80-85 C à en- viron 0;5 mm n 5 1,5380 préparée à partir du o-chloro- phénol.
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,2-tolyloxyacdtone point d'ébullition environ 75-$0 C à environ 0,5 mm n 2 j s 1, 51$' à partir du o-crésol.
2,4-dlchlorophénoxyacétone point d'ébullition environ 100-105 C à environ 0,07 mm à partir du dichloro phénol.
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Préparation des.bromures de 2-arylthioéthyle . En employant le procédé précédemment décrit
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dans la préparation des bromures de 2-arylorethyle, les bromures de 2-arylthioéthyle suivants ont été préparés
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bromure de 2 phénylthioéthyle bromure de 2 (-bromophényl.th,o ) thy.e " " 2-(3,5-dichlorophénylthia)éthyl.e " " 2-(2,4-dichlorophénylthlo)éthyle
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bromure de 2 (2,4-diméthylphénylthio)éthyle fi Il 2-("4-d1méthylphénylth1o) éthyle " "2-(,-tr1fluorométhylphénylthio)éthyle " Il 2-(4-trifluorométhylphdnylthio)éthyle Il Il 2-(2-méthoxyphénylthio)éthyle Il " 2-(4-méthoxyphénylthio)éthyle " " (2,
+-dàméthoacyphénylth.o ) éthyle Il rs " (n 5-d:métho'phénylthio ) éthyle " " 2-.(3 4-diméthoxyphénylthio)éthyle Il n 2-(,-d.méthoxyphénylthio)éthy^.e Il n 2-(2-ohloro-5-tï ifluorométhylphénylthio)éthyle /1 " 2-(-t.fluorométhy,.+ahl.orophnyrlthio)éthy,e Il Il 2-(3-trifluororaéthyl-4-chlorophénylthio)éthyle fi Il 2-(2-trifluorométhyl-4-méthoxyphénylthio)éthyle " " 2-(5-chloro-2,4-diméthoxyphénylthio)éthyle Il " 2.(+-ehloro-2,5-dimétho,Xyphénylthio)éttyle " " 2.
(cx-naphthylth.o ) ët;hyle " sus 2- (3-naph thyl thio ) 6 .hyle Préparation des arylthio phénols
Les thiophénols employés dans la préparation des bromures de 2-arylthio éthyle précédents sont préparés à partir des anilines correspondantes par diazotation et réaction avec l'éthylxanthate de potassium. Une méthode typique est celle donnée ci-après pour la préparation du
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-chloro-4rméthy.thiaphëna,.
A un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 200 g de glace pilée, sont ajoutés goutte à goutte 141,6 g de 3-chloro-p-toluidine. La solution est refroidie à 0 C grâce à un bain d'açétone-glaoe sèche et ensuite une solution froide de 73,5 g de nitrite de sodium
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dans 167 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à une vitesse telle que la température soit maintenue entre 0 et 4*0 environ.
La solution froide de diazonium ainsi obtenue est ajoutée goutte à goutte à une solution de 187/g de xanthate d'éthyle et de potassium dans 240 ml d'eau main- tenue entre 45 et 50 C environ. Après agitation pendant la nuit, le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée, dans une ampoule à décanter et la couche organique est ainsi séparée. La couche aqueuse est lavée complètement à l'éther, et les eaux de lavage éthérés sont ajoutées à la couche organique antérieurement séparée. Le mélange des différentes couches organiques est lavé à l'aide d'une solution aqueuse de soude à 10 %, puis avec de l'eau jus- qu'à neutralité des eaux de lavage. La solution organique est séchée et les solvants évaporés sous pression réduite.
Le résidu brut est ajouté à environ 670 ml d'éthanol, chauffé à la température de reflux et traité avec 243 g de potasse en pastilles à une vitesse telle que la so- lution reste bouillante. Le chauffage à reflux est pour.. suivi jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit trouvée complètement soluble dans l'eau. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'eau et extrait à l'éther.
L'extrait éthéré est à son tour extrait aveo de la soude aqueuse diluée. Les phases aqueuses réunies sont acidifiées pour libérer le thiophénol, le produit est extrait à l'éther, et après séchage et élimination du solvant noua-
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vide le 3ah.oro..+-méthy7.th.aphéno, est obtenu comme frac- tion bouillant à environ 100 C, sous environ 8 mm.
Parmi les thiophénols préparés par la méthode précédemment décrite, citons les suivants
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3-bromothlophénol point d'ébullition environ z environ 8 mm à partir de la 3-bromo aniline ,3..d,ohlarath.ophno, point d'ébullition environ 100*C à environ 8 mm à partir de la ,3-diohl.araani..,new 3, 5-.d,ohoxothiophéno7, point d'ébullition environ 11 # C à environ 8 mm à partir de la 3t5-'dichloroaniline< a,5-diohlorothiophenol point d'ébullition environ l09p5*c à environ 8 mm à partir de la 2,5-diohloroanillne, :a4dieh.oxothiophno, point d'ébullition environ 115 C à environ 8 mm à partir de 3,4-dichloroaline.
2,4-dichlorothiophénol point d'ébullition environ 115*0 à environ 8 mm à partir de 2,4-dlohloroanlline ,3-dimthylth,ophdno3. point d'ébullition environ 93#54C à environ 8 mm à partir de la 2,3-dimethylaniline.
2|4-diméthylthiophénol point d'ébullition environ 8500 à environ 8 mm à partir de la 2,4..d,mêthy,ani.ine.
5,4-diméthylthlopfténol point d'ébullition environ 89#0 à envi,-,,n 8 mm à partir de la 314--diméthylanillne, 2,6-diméthylthiophénol point d'ébullition environ 89*0 à environ 8 mm à partir de la 2i6-dimèthylanlllnes Gr3.l.uoxomthytüà.ophno. point d'ébullltlon environ 56'0 environ 8 mm à partir de la 3-trifluorométhylaniline, 4*tr1fluorométhylthiophénol point d'ébullition environ µ7"C in environ 8 mtn S partir de la 4"trifluoromethylanilinet 2-méthoxythloph6nol point d'ébullition environ 99'0 à environ 8 mm à partir de la 2-méthoxyanlllne.
4-méthoîcythiophénol point d'ébullition environ 10000 à environ 8 mm 4 partir de la 4-méthoxyaniline, 2p4-dimêthoxythiophénol point d'ébullltion environ 14200 , environ 8 mm à partir de la 2, 4-diméthoxyanil3.ne.
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2,;-d1méthoxythiophénol point d'ébullition environ 13100 à environ 8 mm z partir de la 2,5-diméthoxyanillne 3,4.diméthoxythiophënol point abullit.on environ 142"C à environ 8 mm à partir de la 2,4-diméthoxyanlline* 2-ohloro-5-trifluorométhylthiophénol point d'ébullition environ 75 C à environ 8 mm à partir de la 2-ohloro-5- tritluorométhylani1ine.
2-tritluoromètiiyi-4-ohlorothiophénol point d'ébullition environ 75"0 à environ 8 mm à partir de la 2-trifluorométhyl-
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4-ohloroaniline.
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3-trifluorométhy3'4-chlorothiophënol point d'ébullition environ 83#5*c à environ 8 mm à partir de la 3-trifluoro- mëthyl-4-chloroaniline, 2-triïluarométhy3.--m6thoxyth.opr: ;o, point d'ébullition environ 96.97O à environ 8 mm à partir de la 2-trifluoro- mthy...4.mthaxyan,.ine.
2-ohloro-4-méthylthioPhénol point d'ébullition environ 988C à environ 8 mm à partir de la 2-C'l,.ax'Q--mthy,,.n!!s 2-ohloro-6-mêthyltliiophénol point d'ébullition environ gg*c à environ 8 = b. partir de la 2-ohloro-6-méthylaniline.
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2-méthyl-5-chlorothiophénol point d'ébullition environ
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100"C à environ 8 mm à partir de S-m6thyl-'5"ohloroaniline<t 4-ehloro-2i5 diméthoxythlophénol point d'ébullition environ 15500 à environ 8 mm 4 partir de la 4-ohloro.2,5.im'thoxr.
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aniline.
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2-mthyl.,.ohlorothiophGnol partir de la 2-méthyl-5-
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chloro-aniline,
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2 méthyl-4-chlorothlophénol point d'ébullition environ 98"oc à environ 8 mm à partir de la wmdtriy,-4oh,azaatn,l,ne.
5.ohloro.e,4diméthoxythiophénol point d'ébullition environ 118*C à environ 0,08 mm a partir de la >-Gkloro-2 4-diraéthoxy¯
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aniline.
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EXEMPLE 1
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A une solution de 10 g de oyclopropylsmine dans 20 ml de diméthylformamide sont ajoutés 5 g de bromure de 2-(3-ohlorophénoxy) éthyle. Le mélange réactionnel est chauf- fé dans un bain de vapeur pendant une nuit. Le mélange est refroidi, et le produit est extrait à l'aide d'acide chlorhy- drique aqueux dilué; Les extraits acides réunis sont lavés à l'éther et alcalinisés pour libérer le produit. Celui-ci est extrait,l'éther les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau et séchés. L'éther est éliminé sous-vide et le résidu est distillé sous pression réduite.
Le chlorhydrate de la
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N-/'2'<(3-ohlorophénoxy) 1thy17 yolopropylamine ainsi obtenu est préparé avec de l'acide chlorhydrique anhydre et est recristallisé .dans un mélange d'éthanol et d'éther pour donner un produit de point de fusion 151-154 C (environ . Analyse)
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Calculé ! 1 C, : 1 52042 !r x6l0 Trouvé 1 C, 5 r 40 ; t, :6, 4
En employant le bromure de 2-aryloxyéthyle approprié dans le procédé précédemment décrit ou une de ces
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modifications, les sels de oyolopropylamine substituée sufi- vants sont préparés t Chlorhydrate de N--2-(2-ohlorophénoxy)éthy17oyolopropylamine point de fusion environ 11'11 C., partir du bromure de 2-(2-ohtorophônoxy)éthYle. Analyse# Calculé s Cl#28#58; N, 5#64# Trouvé : cl, 28#78 ; N, 5073.
Chlorhydrate de N-r(. eh5.orophnaxy)thy,oaltpropy,m,tb point de fusion environ 17i70pC.! partir du bromure de 2- (l..ohlorophéno:x:y) éthyles Analyse bzz Calculé C, 53,84 J H, 6,09. Trouvé t C, 53#48 t H, 6,19.
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Chlorhydrate de, N,"-2..(2-bromophnoxy)thyayalopropylamine, , point de fusion environ 129-1IOC,, à partir du bromure de 2-(2 bramophdnoxy)dtbyJ,e. Analyse -- Calcule! C, 45,15; Hf 5 16, Trouvé t ce45#38 ; H, 5,38.
Chlorhydrate de N ," (3 bromophénaxy)ëthy)cyalopropylamine, point de fusion environ de 119-121"cl. partir du bromure de 2-(3-bromophénoxy)éthyle; Analyse # Calculé? C, 45PI5; HP 5ol6â Trouvé C, 44,41 ; H, 5.51.
Chlorhydrate de N¯/¯2-(4-bromo phénoxy )éthy37oyQlopropylanjlne, j (point de fusion environ 168-171-C., à partir du bromure de 2 ( + bramophénoxy ) éthyle Analyse Calculé: C, 45,15,, H, 5,,1.6. Trouve: 0,44,,53 Ho 5r35 .
Chlorhydrate de N-,C2-(2,4-dichlaraphénoxy)thycyclopropylamirxe point de fusion environ 15,0-1630C,p à partir du 2-(2,4-diohloro- phénoxy)éthyle. Analyse - Calculé : s C, 46,75 ; H, 4,99.
Trouvé -Ce 46,94 ; H, 5, 2.
Chlorhydrate de N-/¯2- (2 , 5-dichloro phénoxy ) é thylTcyclopropylamine , pont de fusion environ 171-172"C., à partir du bromure de 2-(2,5-dlohlorophénoxy)éthyle. Analyse-Calculé; C, 46,75 H, 4pgg. Trouvé s C, 47,01 ; H, 5tQ9e Chlorhydrate de N-"2 (2,,-dichlorophénoxy)éthy>cyolapropylamine point de fusion environ 160-1619C.p à partir du bromure de 2-(2t3-dichlorophénoxy) éthyle. Analyse - Calculé t 0# 46,75 HP 4#99* Trouvé t C, 47,03 ; 3 H, 5.28.
Chlorhydrate de N-/¯2¯ (3 , 4-dlchlorophénoxy ) éthyl7cyclopropylamine point de fusion environ 169-170"C., partir de bromure de 2.(3,+-diahlarophéaxy)thyle. Analyse - Calculé C, 46,75 H, 41ggs Trouvé C, 46t77 ; H, 5#11,
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Chlorhydrate de N-/"2-(3,5-dichlorophénoxy)éthy37oyolopropylaraine point de fusion 173-175 C., à partir du bromure de 2-(,5-dioh.o- rophénoxy)éthyle. Analyse . Calculé C, 46,75 ; H, 4,99.
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Trouvé : C, 46,69 â Hf 5,14* Chlorhydrate de N-,2-(o-toly.oxy)étt,yoyalopropyyamine point de fusion environ 204-206*0., à partir du bromure de 2-(o-tolylo- xy)éthyle.
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Chlorhydrate de N-2-(n-ta.y,ocy)éthycya,opropylamin point de fusion environ 132-133 0., à partir du bromure de 2-(.%-tolyloxy. éthyle. Analyse - Calculé 0, 63,28 H, 7 96\ Trouvé 0,63,03 H, 8,07.
Chlorhydrate de N-,L'"-(-.toly7.oty)éthyoyc.opropylamine point de fusion environ 171-172 C., à partir du bromure de 2-(p -tolyloxy) éthyle. Analyse - Calculé :C, 63,28; H, 7,96.
Trouvé: 64,26;H, 8,05.
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Chlorhydrate de N ;2(2,3-.dimêthylphnoxy)éthy)eyo.opropylamine point ue fusion environ 167,5-169 C., à partir du bromure de 2-(2,3-d1méthylphénoxy)thYle. Analyse - Calculé : s C, 64,58 ; H, 8,33 Trouvé : C, 64,66 ; H, 8,54.
Chlorhydrate de N-2-(2,+-.diméthy7.phénoxy)éthyoyclopropylamine point de fusion environ 144-146 C., à partir du bromure de 2-(2,4-diméthylphénoxy)éthyle, Chlorhydrate de N-n-(2-méthyl-5-Isopropylphénoxy)éthyl7cylopro. pylamine, point de fusion environ 190-192 C, à partir du bromure de 2-(2-méthyl-5-isopropylphénoxy)éthyle.
Analyse - Calculé : C, 66,77 ; H, 8,96.
Trouvé t C, 67,09 H, 8,92.
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Chlorhydrate de N-Z-2-(2 nitrophénoxy)dthyi7cyclopropylamines point de fusion environ 128-130*0/, à partir du bromure de 2- (2-nltrophénoxy) éthyle.
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.
Analyse - Calculé jC, 51,07 ; H, 5.84.
Trouvé: C, 51,20 ; H, 5,83.
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Chlorhydrate de N-2-(3-nitxophénoxy)éthyeyelopropylamine, point de fusion environ 180-182 C., à partir du bromure de 2- (3-n, trophénoxy ) éthy.e.
Analyse - Calculé : C, 51,07 ; H, 5,84.
Trouvé : C, 51,29 ; H, 5,99.
EMI15.2
Chlorhydrate de N-/*2-(3-trifluorométhylphénoxy)éthyjJ7 cyclopropylamine, point de fusion environ 161-163 C., à partir du bromure de 2-(3-trifluorométhylphénoxy) éthyle.
Analyse - Calculé: C, 51,16 ; H, 5,36.
Trouvé2 ci 51,30 ;H, 5.39.
EMI15.3
Chlorhydrate de N-,2-(a.naph*':yloxy)éthyaynlopropylamine j point de fusion environ 242-2+yC. , à partir du bromure -ec..
2-(a-naphthyloxy)éthyle.
EMI15.4
Chlorhydrate de N-2p((-naplthyloxy)éthyeyelopropylam.ne, point de fusion environ 247-248 C, à partir du bromure de 2-(e-naphthyloxy)éthyle.
EXEMPLE 2
Une solution de 9,2 g de 2-chlorophénoxyacé- tone et de 3 9 de cyclopropylamine dans 200 ml environ d'étha- nol contenant 0,5 g environ d'oxyde de platine, est secouée dans un appareil à hydrogéner de Parr jusqu'à ce que la quan- tité théorique d'hydrogène soit consommée. Le mélange réac- tionnel est filtré pour éliminer le catalyseur et le solvant est éliminé sous-vide. Le résidu est dissous dans l'éther et la solution éthérée est extraite par de l'acide chlorhydrique ) aqueuse dilué. Lee extraits acides réunis sont alcalinisée par une solution diluée de .soude, aqueuse et la base litre est extraite à l'éther. La solution éthérée est séchée et l'agent dessicateur est éliminé par filtration.
On fait
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passer du gaz chlorhydrique anhydre dans la solution pour pré-
EMI16.1
cipiter le chlorhydrate de N-/¯1-méthyl<-2-(2 ohlorophénoxy) éthyl7-cyclopropylamine fondant à environ 135-137 C, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
Analyse - Calculé : C , 54,97; H, 6,33 Trouvé C , 55,11; H, 6,56
EMI16.2
En employant le mme procédé avec des ar#loxyaoétones substituées de manière appropriée, les cyclopropylamines suivantes sont pré- parées et purifiées sous forme de chlorhydrates :
EMI16.3
Chlorhydrate de N-,Ct mêthyl-2-(o-to.y.axy)thyayalopropyiam,ne point de fusion environ 150-151"C, à partir de l'o-tolyloxyaaé- tone.
Analyse - Calculé: C, 64,58 ; H, 8,33 Trouvé: C, 64,56H, 8,49.
EMI16.4
Chlorhydrate de N-(1 mthy.-2..phénoxyëthy)ayalopropylamine, point de fusion environ 175-176*C, à partir de la phénoxyaoétone.
Chlorhydrate de N-C1-méthyl-2-(2 ohlora-, diméthylphénoxy) éthy!7ycloPopYlamine point de fusion environ 178-1800cy à par- tir de la (2-ohloro-3,4-diméthylphénoxy)acétone.
Analyse - Calculé : C, 57,93 ; H, 7,29.
Trouvé :: C, 57,69 H, 7,28
EMI16.5
Chlorhydrate de N-2f"i-raéthyl-2-(2,4 dichlorôphénoxy)éthyl7cyclo propylamine point de fusion environ 151-152,5 C, à partir de la 2,4-dichlorophénoxyaeétone.
Analyse - Cabulé : C, 58,59 ; H, 5,43.
Trouvé :C, 49,01 ; H, 5,66.
EXEMPLE 3
En employant le procédé décrit dans l'exemple 1, avec le bromure d'arylthioéthyle approprié, les N-(arylthlo- éthyl)cyclopropylamtnes indiquées ci-dessous sont préparées.
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L'aminé dans tous les cas, est purifiée sous forme de chlorhy- drate Chlorhydrate de N-2-(phênylthio)éthyoyalopropyxamina, point de fusion environ 110..1.i 2 C, Analyse - Calculé t C, 57,50 ; H, 7,01 Trouvé 9 C, 57,+8 : H, 7#23* Chlorhydrate de N-L""2-(2,3-d.chloraphény.thio)éthy,la;axopropyla- mine, point de fusion environ 18>-184*C.
Analyse - Calculé : s C, 44,23 ; H, 4,7S.
Trouvé s C, 44,18 H, z,93, Chlorhydrate de N-L'-2(3,5-diehlorophénylthio)dthyayalopropyla- mine, point de fusion environ 167-169 C.
Analyse - Calculé : C, 44,23 ) H, 4,72.
Trouvé C, 44,48 ; H, 4,91.
Chlorhydrate de N/"-2.,(2,-diméthylphdnylth3o)éthylayalopropyla- mine, point de fusion environ 96-99 C.
Analyse - Calculé C, 60,56 ; H, 7,81 Trouvé : C, 60,35 ; H, 7p7l Chlorhydrate de N-,2-(3r+-diméthylphény7.th:o)éthyoyalopropyla mine point de fusion environ 119-122 C.
Analyse - Calculé ; C, 60,56 ; H, 7#81* Trouvé s C, 60,70 ; H, 7,8+.
Chlorhydrate de N¯,""2-(3..tr3f7.uorométhyhphnylth,o)thy,l'cyolo¯ propylwniné, point de fusion environ 103-106"C, Analyse - Calculé s C, 48,40 Hui 5,07.
Trouvé t C, 48,48 ; H, 5,15.
Chlorhydrate de N-Z-2-(4-tritiuorom6thylphénylthio)éthyeoyalo- propylamine, point de fusion environ 138-140OC Analyse - Calculé-: C, 48,40 ; H, 5,07.
Trouvé ; C, 48,65 ; H, 5,17.
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EMI18.1
Chlorhydrate de N-"2w.(-mthoxyphdny.th,o)ëthy,l'oyolopropy lamine, point de fusion environ 112-114*0.
Analyse - Calculé j 0, 55,47 1 HI 6,98.
Trouve 1 ce 55,75 3 H, 7,19.
Chlorhydrate de N-,"'2(méthoxyphnyl,thio)éthyl%yolopropy,e,mire point de fusion environ g0..g1 C..
Analyse - Calculé 1 C, 55,47 J H, 6,98.
Trouve G. 55,51 ; H, 6,99.
Chlorhydrate de N-2-(2,4-diméthOXYPhénylth10)éthy17oyolopro. pylamine, point de fusion environ 163-lG5*Co Analyse - Calcule ! C, 53,87 j 1 ho 6p93* Trouvé Ce 53,80 ! 3 H, 7,18.
Chlorhydrate de N-,C"w(,5-dimthoxyphdnyyth.o)6thyayalopro- pylamine, point de fusion environ 112-114 C.
Analyse - Calculé C, 53,87 - H, 6,95.
Trouvé C, 54,17 ; I3, 7,10.
Chlorhydrate de N-2w(3r+-dmëthoxyphény.thio)éxhyoyolopro pylamin point de fusion environ 111.-1 t + C, Analyse - Calculé C, 53,37 ; f Hr 6r95.
Trouvé C, 54,36 ; H, 6,55.
Chlorhydrate de h;-,,"- (;3, 5..dimé thoxyphényl. thio ) ëthyoyolopro- pylam1ne, point d,l fusion environ 115-11700o Analyse - Calculé 1 C, 5387 ! H, 6,95.
Trouve : C, 53,87 ; lit 7r48.
Chlorhydrate de N-/"2 (2¯ohloro-5 trinuorométhylphényUhlo) thy.eyo.opropy3,smine, point de fusion environ 129-131*0, Analyse - Calculé s C, 43,38 ; s Hr 4,24.
Trouvé : C, 43,60 ; H, 4p4l* Chlorhydrate de N-2-(-tri'uoraméthyl-4wohlorophényZtho) éthy17cyclopropylamine, point de fusion environ 108-110*C.
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EMI19.1
Analyse - Calculé t C, 43,38 1 H, 4,24.
Trouve s C, 43,60 ; H, 4,15.
Chlorhydrate de N--2-(,-trifluorométhyl-4-chlorophénylth10)- éthy!7oyolopropylam1ne, point de fusion 148-150*0* Analyse - Calculé cor 43,38 1 hop 4,24.
Trouvé t C, 43,66 H, 4,47.
Chlorhydrate de N-/"2-(2-trifluorométhyl-4-mét;hoxyphénylthio)- éthy17oyolopopYlamine, point de fusion environ 125-128"C, Analyse - Calculé C, 47,6, Hot 5e22.
Trouvé s C, 47,57 ) H, 5,16.
Chlorhydrate de V-,2.t3¯ah,oro ,N¯diméthoxyphnyth.a3éthy. oyclopropylamine, point de fusion environ 173¯174*C.
Analyse - Calculé C, 48,15 , s H, 5,90.
Trouvé C, 47,95 ; 3 W 5s86* Chlorhydrate de Nw;2w(..ch.oro-,5¯d.méthaxyphdnylthio?éthy. oyolopropylamine, point de fusion environ 200-201 *C# Analyse - Calcule ! s C, 48,15 Me ' 9t Trouvé r C,+,33 i Hf 5p95, Chlorhydrate de N-2-(.naPhthylth1o)éthy17oYQlopropylamine, point de fusion environ 1+, i,r C. 1 Analyse calculée : 1 C, 64,38 ; # H, 6,48. Trouvé t C, #,3$ H, 6,72.
Chlorhydrate de N-2-(-naPhthYlth10)éthy!70yolopropylamin6; point de fusion environ 124-125y5oC* Analyse calculée t C, 64,38 j Ho 6,48. Trouvé t C, 64,12 ; H, 6,65.
Les N-arylthiéthyloyolopropylam1nes lui- vantes, obtenues sous forme de chlorhydrate figurent aussi .parmi les produits obtenus selon l'invention s
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Chlorhydrate de N.2.(2-ahlooPh6nylth10)'thy;01010propylam1n., point de fusion environ 85487*0 Chlorhydrate de N "2-(4rehlorophdry,thiojéthyoyo.oprapy3.- amine, point de fusion 108-110*0, Chlorhydrate de N-/"â-(2-bromophénylthio)éttiyi|7oyoloPïloPy1" amine, point de fusion environ 89-9zoo.
Chlorhydrate de N-,2(,,-dioh,orophnythiajdthy,'oYoopro pylamine, point de fusion 183-184 C.
Chlorhydrate de N-C2-(,-diohaorophény,th.o)éthy,ayo.opràw pylamine, point de fusion environ z39-130*0.
Chlorhydrate de N-/*2-(3<4-diohlorophenylthio)éthyjtJ7oyolopro- pylamine, point de fusion envide' 120-123 0.
Chlorhydrate de N-2.(2,4-diohlorOPhénYlthio)éthy17oynlopro- pylamine, point de fusion environ 122-124"c, Chlorhydrate de N--2-(±-tolylthio)éthy1ioyoloproPYlamine,
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point de fusion environ 118-120*0.
EMI20.3
Chlorhydrate de N.-2-(m-tolYlthio)éthy170Y010poPYlamin', point de fusion environ 70-72'C* Chlorhydrate de N.-2-(-tolYlth10)éthyJ7 oyolopropylamine, point de fusion environ 124*125*0.
Chlorhydrate de N-"(2r.diméthylphënylthib)éthyl,''oYaxoprcr- pylamine, point de fusion environ 146-14700* Chlorhydrate de N /"2-(2#6-diméthylphénylthio)thyl7oyolopro-
EMI20.4
pylamine, point de fusion environ 170-172*0*
EMI20.5
Chlorhydrate de N.,""2(2woh,oro-+-méthy,p nythio) éthy oye,apropylomi,ne, point de fusion environ 90-93*C, Chlorhydrate de N,2-(3-ah.oro -mdthylphënylthio)éthy oyclopropylamine, point de fusion environ 119-122''"C
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EMI21.1
Chlorhydrate de N-2-(2-ohloro-6-méthylPhénylthio)éthyki- oyolôpropylamine, point de fusion environ 175-178OC.
Chlorhydrate de N-2-(-mthyl-ehoraphdnyltha)éhy- oyclopropylamine, point de fusion environ 92-9500, Chlorhydrate de N-L*2-(2-méthyl-,-ohloroPhénylthio)éthy17- gyo.oprapy.am.n, point de fusion environ 1 fi5-1'6 C.
Chlorhydrate de N--2-(2-mêthyl-4-ohloroPhénylthiO)êthy17- cycloprcpylamine, point de fusion environ 124-126 C,