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Nouveaux dérivés de la cyclopropylamint, La présente invention concerne des dérivée de la oyolo-
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proPflam1ne et procure de nouvelles A-aryloxydthyl- et "Qrylth1o- éthylcyclcpropylam1nes,a1ns1 que des procédés pour les préparer.
Les nouveaux composés suivant l'invention répondent à la formule générale t
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dans laquelle Q représente un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical
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alkyle intérieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Ar est un radical naphtyle ou phényle,ainsi que leurs sels d'acide pharmaeeutiquement accep- tables.
Les radicaux phényle et naphtyle dans la formule pré- cédente comprennent à la fois les radicaux non substitués et les radicaux substitués par divers groupes. Ainsi, par exemple, le cy- cle aryle peut avoir un ou plusieurs substituants tels que halogéno alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro et analogue,donnant souvent des résultats améliorés. Il est entendu - que les composés ainsi substitués sont envisagés dans l'invention.
En fait, les composés contenant des substituants chloro, méthyle' et/ou méthoxy sur le cycle aryle se trouvent parmi les modes de réalisation préférés de l'invention.
Les nouveaux produits de la présente invention possè- dent des propriétés physiologiques intéressantes et Importantes et ont en particulier une action hypotensive,notamment quand ils sont as@@ciés à un diurétique du type thiazide et.de plus, ils sont utiles pour soulager les étatsmentaux dépressifs.
La présente invention procure également un procédé pour préparer les nouveaux composés de formule ci-dessus,suivant lequel on alkyle en présence d'un solvant organique inerte une cyelopropylamine : a) à l'aide d'un composé de formule!
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où X est un atome d'halogène et Ar, Q et R1, R2 et R3 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus; ou b) dans des conditions réductrices a l'aide d'un composé de formule :
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où R- 1 est un radical alkyle et Ar, Q, R2 et R3ont les signi- fications qui leur ont été données ci-dessus.
Le produit obtenu ainsi peut être mis à réagir avec un acide judicieusement choisi pour former un sel pharmaceu- tiquement acceptable.
Les nouveaux produits de la présente invention sont préparés par alkylation de la cyclopropylamine, l'al- kylation étant réalisée dans des conditions réductrices quand il s'agit de préparer des composés possédant une chaîne latérale ramifiée (c'est-à-dire que R1 est un groupe alkyle;.
Les sels d'addition d'acides des composés basi- ques précédemment définis sont forcés avec des acides or- ganiques et minéraux pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être facilement préparés par des méthodes déjà connues, par exemple par action de la base sur la quantité calculée d'acide dans un système de solvant aqueux, suivie de l'isolement du sel par concentration et refroidissement, ou par action de la base sur l'acide voulu dans un système de solvant dans lequel le sel qu'on veut préparer précipite directement. On peut employer des acides minéraux tels que par exemple les acides chlor- hydrique, bromhydrique, sulfurique phosphorique et nitri- que.
Parmi les acides organiques pouvant être employés
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pour la formation de sels, figurent les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, benzoïque, p-toluène sulfonique, salicylique, mandélique, cinnamique, p-amino benzoïque, ascorbique, succinique, citrique, tartrique, malique et pamoïque.
Les produits intermédiaires, dont beaucoup sont connus, employés pour la préparation des composés de la présente invention, sont préparés par des méthodes classiques avec des produits de départ facilement accessibles ou faciles à obtenir par synthèse. Ainsi, par exemple, les halogénures de 2-aryloxyéthyle et de 2-arylthioéthyle peuvot être préparés à partir des phénols ou des thiophénols correspondants et des 1,2- dihalogénures d'éthylène.
Les phénols et thiophénols utilisés dans l'obtention des produits de départ, dans la présente invention, sont préparés de même par des méthodes bien connues, et la plupart sont disponibles dans le commerce.
Ces méthodes utilisent une aniline substituée de manière appropriée qui est transformée en son sel de diazonium et ensuite convertie grâce à des procédés bien connus en phénol ou thiophénol correspondant.
L'invention est en outre illustrée dans la description qui suit par des exemples de préparation de
Par quelques uns des produits de départ et/des exemples de préparation des composés de la présente invention.
Préparation des composés intermédiaires
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Préj2aratïon des.bromures, de 2i-iaryl oxyéthyle,
Une* solution de 10 grammes de soude dans 200 ml d'eau est préparée et Introduite dans un ballon à fond
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rond de 500 ml, équipé d'un agitateur et d'un condensateur à reflux. A la solution, sont ajoutés 32 g de 2-ohloro- phénol et 56,4 grammes de 1,2-dibromoéthane, Le mélange réactionnel est agité vigoureusement et chauffé à reflux pendant six heures. La partie organique est extraite à l'éther et les extraits éthérés sont lavés trois fois aveo de la soude aqueuse diluée et deux fols à l'eau.
Apres dessiccation sur du sulfate de calcium anhydre, l'éther est éliminé sous-vide et le produit est distillé sous pression réduite. Le bromure de 2-(2-chlorophénoxy) éthyle ainsi obtenu bout à 91-94 C environ, sous 0,07 mm environ, n25D 1,5661.
En suivant le procédé décrit ci-dessus ou ses modifications, les bromures d'aryloxyéthyle suivants ont été prépayés à partir des phénols indiqués ci-après bromure de 2-(3-chlorophénoxy)étnyle, point d'ébullition environ 89-93 C à environ 0,07 mm à partir du 3-chlorophénol.
Bromure de 2-(4-ohlorophénoxy)éthyle, point d'ébullition environ 89-92 C, à environ 0,07 mm point de fusion environ.' :
30-35 C à partir du 4-chlorophénol.
Bromure de 2-(2-bromophénoxy)éthyle, point d'ébullition environ 93-95 C à environ 0,05 mm à partir du 2-bromophénol.
Bromure de 2-(3-bromophénoxy)éthyle point d'ébullition environ 90-91 C à environ 0,06 mm à partir du 3-bromophénol.
Bromure de 2-(4-bromophénoxy)éthyle point d'ébullition environ 94-95 C à environ 0,07 mm à partir du 4-bromophénol.
Bromure de 2-(2,4-dichlorophénoxy)éthyle point d'ébullition environ 98-103 C à environ 0,06 mm à partir du 2,4-dichloro- phénol.
Bromure de 2-(3,4-dichlorophénoxy)éthyle point d'ébullition environ 103 C à environ 0,2 mm à partir de 3,4-dichlorophénol
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Bromure de 2 (3,5-d.chlorophdnoxy)éthyle point d'ébullition environ 105 c à environ 0,1 mm à partir du 2>5-clichloro- phénol.
Bromure de 2-(o¯-tolyloxy)é*thyle point d'ébullition environ 77-$1 C à environ 0,5 mm à partir de 1'2 -orésol.
Bromure de 2-(m-tolyloxy)éthyle point d'ébullition environ
72-82 C à environ 0,2 mm à partir du m-crésol.
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Bromure de 2-(js-tolyloxy)éthyle point d'ébullition environ 84-85*0 il environ 1 point de fusion j6-41 C à partir du p-crésol.
Bromure de 2-(2,4-diméthylphénoxy)éthyle point de fusion
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environ 79-94 C à environ 0,04 mm à partir du 2,4-dim6- thylphénol.
Bromure de 2-(2¯méthyl-5¯isopropylphénoxy)éthyle point d'ébullition environ 7-83 C à environ 0,2 mm à partir du 2-méthyl-5-isopropyl-phénol, Bromure de 2-(2-n.trophnoxy)êthyle point d'ébullition environ 127-130 C à environ 0,5 mm à partir du 2-nitro'- phénol.
Bromure de 2-(3-nitrophénoxy)éthyle point d'ébullition
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environ 131 C à environ 0,5 mm à partir du 3-nitrophénol, Bromure de 2-(3-trifluorométhylphénoxy)éthyle point
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d'ébullition environ 62-66*0 à environ C,07 mm à partir du 3-.trif:.uoromthyl-phéno..
Bromure de 2-(a - naphthyloxy)éthyle à partir du a-naphthol.
Bromure de 2-(p-naphthyloxy)éthyle à partir du ss-naphthol.
Préparation des Aryloxyacétones
A un mélange maintenu sous agitation de 39 g d'iodure de potassium et de 40 g de carbonate de potas- sium dans 500 ml d'acétone de qualité "réactif", sont
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ajoutés 39 g de 2-ehloro-2,4-dlHiéthylphénol. Le mélange est chauffé à la température de reflux, 23,1 g de chloro- acétone sont ajoutés goutte goutte, et on continue le chauffage à reflux pendant encore six heures. Le mélange réactionnel est refroidi et filtré pour séparer les solides. L'acétone est évaporée sous-vide, et le résidu est agité avec un mélange d'éther et d'une solution aqueuse à 10 % de soude.
La couche organique est séparée et lavée deux fois à l'aide de soude aqueuse et une fois à l'eau. Après séchage et évaporation du solvant, le résidu est distillé sous basse pression pour obtenir la
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2ch.ora 3, ..diméthy.phënoxyactor.e de point d'ébullition 100 -105 C environ, sous environ 0,05 mm. Le produit
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cristallise en laissant reposer, "t après recrista,liw sation dans du Skelley B, il fond à environ 43-45 C.
En employant le procédé précédemment décrit, les aryloxyacétones suivantes ont été également préparées :
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2-ohlorophénoxyac6tone point d'ébullition 80-85 C à en- viron 0;5 mm n 5 1,5380 préparée à partir du o-chloro- phénol.
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,2-tolyloxyacdtone point d'ébullition environ 75-$0 C à environ 0,5 mm n 2 j s 1, 51$' à partir du o-crésol.
2,4-dlchlorophénoxyacétone point d'ébullition environ 100-105 C à environ 0,07 mm à partir du dichloro phénol.
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Préparation des.bromures de 2-arylthioéthyle . En employant le procédé précédemment décrit
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dans la préparation des bromures de 2-arylorethyle, les bromures de 2-arylthioéthyle suivants ont été préparés
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bromure de 2 phénylthioéthyle bromure de 2 (-bromophényl.th,o ) thy.e " " 2-(3,5-dichlorophénylthia)éthyl.e " " 2-(2,4-dichlorophénylthlo)éthyle
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bromure de 2 (2,4-diméthylphénylthio)éthyle fi Il 2-("4-d1méthylphénylth1o) éthyle " "2-(,-tr1fluorométhylphénylthio)éthyle " Il 2-(4-trifluorométhylphdnylthio)éthyle Il Il 2-(2-méthoxyphénylthio)éthyle Il " 2-(4-méthoxyphénylthio)éthyle " " (2,
+-dàméthoacyphénylth.o ) éthyle Il rs " (n 5-d:métho'phénylthio ) éthyle " " 2-.(3 4-diméthoxyphénylthio)éthyle Il n 2-(,-d.méthoxyphénylthio)éthy^.e Il n 2-(2-ohloro-5-tï ifluorométhylphénylthio)éthyle /1 " 2-(-t.fluorométhy,.+ahl.orophnyrlthio)éthy,e Il Il 2-(3-trifluororaéthyl-4-chlorophénylthio)éthyle fi Il 2-(2-trifluorométhyl-4-méthoxyphénylthio)éthyle " " 2-(5-chloro-2,4-diméthoxyphénylthio)éthyle Il " 2.(+-ehloro-2,5-dimétho,Xyphénylthio)éttyle " " 2.
(cx-naphthylth.o ) ët;hyle " sus 2- (3-naph thyl thio ) 6 .hyle Préparation des arylthio phénols
Les thiophénols employés dans la préparation des bromures de 2-arylthio éthyle précédents sont préparés à partir des anilines correspondantes par diazotation et réaction avec l'éthylxanthate de potassium. Une méthode typique est celle donnée ci-après pour la préparation du
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-chloro-4rméthy.thiaphëna,.
A un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 200 g de glace pilée, sont ajoutés goutte à goutte 141,6 g de 3-chloro-p-toluidine. La solution est refroidie à 0 C grâce à un bain d'açétone-glaoe sèche et ensuite une solution froide de 73,5 g de nitrite de sodium
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dans 167 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à une vitesse telle que la température soit maintenue entre 0 et 4*0 environ.
La solution froide de diazonium ainsi obtenue est ajoutée goutte à goutte à une solution de 187/g de xanthate d'éthyle et de potassium dans 240 ml d'eau main- tenue entre 45 et 50 C environ. Après agitation pendant la nuit, le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée, dans une ampoule à décanter et la couche organique est ainsi séparée. La couche aqueuse est lavée complètement à l'éther, et les eaux de lavage éthérés sont ajoutées à la couche organique antérieurement séparée. Le mélange des différentes couches organiques est lavé à l'aide d'une solution aqueuse de soude à 10 %, puis avec de l'eau jus- qu'à neutralité des eaux de lavage. La solution organique est séchée et les solvants évaporés sous pression réduite.
Le résidu brut est ajouté à environ 670 ml d'éthanol, chauffé à la température de reflux et traité avec 243 g de potasse en pastilles à une vitesse telle que la so- lution reste bouillante. Le chauffage à reflux est pour.. suivi jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit trouvée complètement soluble dans l'eau. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'eau et extrait à l'éther.
L'extrait éthéré est à son tour extrait aveo de la soude aqueuse diluée. Les phases aqueuses réunies sont acidifiées pour libérer le thiophénol, le produit est extrait à l'éther, et après séchage et élimination du solvant noua-
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vide le 3ah.oro..+-méthy7.th.aphéno, est obtenu comme frac- tion bouillant à environ 100 C, sous environ 8 mm.
Parmi les thiophénols préparés par la méthode précédemment décrite, citons les suivants
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3-bromothlophénol point d'ébullition environ z environ 8 mm à partir de la 3-bromo aniline ,3..d,ohlarath.ophno, point d'ébullition environ 100*C à environ 8 mm à partir de la ,3-diohl.araani..,new 3, 5-.d,ohoxothiophéno7, point d'ébullition environ 11 # C à environ 8 mm à partir de la 3t5-'dichloroaniline< a,5-diohlorothiophenol point d'ébullition environ l09p5*c à environ 8 mm à partir de la 2,5-diohloroanillne, :a4dieh.oxothiophno, point d'ébullition environ 115 C à environ 8 mm à partir de 3,4-dichloroaline.
2,4-dichlorothiophénol point d'ébullition environ 115*0 à environ 8 mm à partir de 2,4-dlohloroanlline ,3-dimthylth,ophdno3. point d'ébullition environ 93#54C à environ 8 mm à partir de la 2,3-dimethylaniline.
2|4-diméthylthiophénol point d'ébullition environ 8500 à environ 8 mm à partir de la 2,4..d,mêthy,ani.ine.
5,4-diméthylthlopfténol point d'ébullition environ 89#0 à envi,-,,n 8 mm à partir de la 314--diméthylanillne, 2,6-diméthylthiophénol point d'ébullition environ 89*0 à environ 8 mm à partir de la 2i6-dimèthylanlllnes Gr3.l.uoxomthytüà.ophno. point d'ébullltlon environ 56'0 environ 8 mm à partir de la 3-trifluorométhylaniline, 4*tr1fluorométhylthiophénol point d'ébullition environ µ7"C in environ 8 mtn S partir de la 4"trifluoromethylanilinet 2-méthoxythloph6nol point d'ébullition environ 99'0 à environ 8 mm à partir de la 2-méthoxyanlllne.
4-méthoîcythiophénol point d'ébullition environ 10000 à environ 8 mm 4 partir de la 4-méthoxyaniline, 2p4-dimêthoxythiophénol point d'ébullltion environ 14200 , environ 8 mm à partir de la 2, 4-diméthoxyanil3.ne.
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2,;-d1méthoxythiophénol point d'ébullition environ 13100 à environ 8 mm z partir de la 2,5-diméthoxyanillne 3,4.diméthoxythiophënol point abullit.on environ 142"C à environ 8 mm à partir de la 2,4-diméthoxyanlline* 2-ohloro-5-trifluorométhylthiophénol point d'ébullition environ 75 C à environ 8 mm à partir de la 2-ohloro-5- tritluorométhylani1ine.
2-tritluoromètiiyi-4-ohlorothiophénol point d'ébullition environ 75"0 à environ 8 mm à partir de la 2-trifluorométhyl-
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4-ohloroaniline.
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3-trifluorométhy3'4-chlorothiophënol point d'ébullition environ 83#5*c à environ 8 mm à partir de la 3-trifluoro- mëthyl-4-chloroaniline, 2-triïluarométhy3.--m6thoxyth.opr: ;o, point d'ébullition environ 96.97O à environ 8 mm à partir de la 2-trifluoro- mthy...4.mthaxyan,.ine.
2-ohloro-4-méthylthioPhénol point d'ébullition environ 988C à environ 8 mm à partir de la 2-C'l,.ax'Q--mthy,,.n!!s 2-ohloro-6-mêthyltliiophénol point d'ébullition environ gg*c à environ 8 = b. partir de la 2-ohloro-6-méthylaniline.
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2-méthyl-5-chlorothiophénol point d'ébullition environ
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100"C à environ 8 mm à partir de S-m6thyl-'5"ohloroaniline<t 4-ehloro-2i5 diméthoxythlophénol point d'ébullition environ 15500 à environ 8 mm 4 partir de la 4-ohloro.2,5.im'thoxr.
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aniline.
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2-mthyl.,.ohlorothiophGnol partir de la 2-méthyl-5-
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chloro-aniline,
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2 méthyl-4-chlorothlophénol point d'ébullition environ 98"oc à environ 8 mm à partir de la wmdtriy,-4oh,azaatn,l,ne.
5.ohloro.e,4diméthoxythiophénol point d'ébullition environ 118*C à environ 0,08 mm a partir de la >-Gkloro-2 4-diraéthoxy¯
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aniline.
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EXEMPLE 1
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A une solution de 10 g de oyclopropylsmine dans 20 ml de diméthylformamide sont ajoutés 5 g de bromure de 2-(3-ohlorophénoxy) éthyle. Le mélange réactionnel est chauf- fé dans un bain de vapeur pendant une nuit. Le mélange est refroidi, et le produit est extrait à l'aide d'acide chlorhy- drique aqueux dilué; Les extraits acides réunis sont lavés à l'éther et alcalinisés pour libérer le produit. Celui-ci est extrait,l'éther les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau et séchés. L'éther est éliminé sous-vide et le résidu est distillé sous pression réduite.
Le chlorhydrate de la
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N-/'2'<(3-ohlorophénoxy) 1thy17 yolopropylamine ainsi obtenu est préparé avec de l'acide chlorhydrique anhydre et est recristallisé .dans un mélange d'éthanol et d'éther pour donner un produit de point de fusion 151-154 C (environ . Analyse)
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Calculé ! 1 C, : 1 52042 !r x6l0 Trouvé 1 C, 5 r 40 ; t, :6, 4
En employant le bromure de 2-aryloxyéthyle approprié dans le procédé précédemment décrit ou une de ces
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modifications, les sels de oyolopropylamine substituée sufi- vants sont préparés t Chlorhydrate de N--2-(2-ohlorophénoxy)éthy17oyolopropylamine point de fusion environ 11'11 C., partir du bromure de 2-(2-ohtorophônoxy)éthYle. Analyse# Calculé s Cl#28#58; N, 5#64# Trouvé : cl, 28#78 ; N, 5073.
Chlorhydrate de N-r(. eh5.orophnaxy)thy,oaltpropy,m,tb point de fusion environ 17i70pC.! partir du bromure de 2- (l..ohlorophéno:x:y) éthyles Analyse bzz Calculé C, 53,84 J H, 6,09. Trouvé t C, 53#48 t H, 6,19.
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Chlorhydrate de, N,"-2..(2-bromophnoxy)thyayalopropylamine, , point de fusion environ 129-1IOC,, à partir du bromure de 2-(2 bramophdnoxy)dtbyJ,e. Analyse -- Calcule! C, 45,15; Hf 5 16, Trouvé t ce45#38 ; H, 5,38.
Chlorhydrate de N ," (3 bromophénaxy)ëthy)cyalopropylamine, point de fusion environ de 119-121"cl. partir du bromure de 2-(3-bromophénoxy)éthyle; Analyse # Calculé? C, 45PI5; HP 5ol6â Trouvé C, 44,41 ; H, 5.51.
Chlorhydrate de N¯/¯2-(4-bromo phénoxy )éthy37oyQlopropylanjlne, j (point de fusion environ 168-171-C., à partir du bromure de 2 ( + bramophénoxy ) éthyle Analyse Calculé: C, 45,15,, H, 5,,1.6. Trouve: 0,44,,53 Ho 5r35 .
Chlorhydrate de N-,C2-(2,4-dichlaraphénoxy)thycyclopropylamirxe point de fusion environ 15,0-1630C,p à partir du 2-(2,4-diohloro- phénoxy)éthyle. Analyse - Calculé : s C, 46,75 ; H, 4,99.
Trouvé -Ce 46,94 ; H, 5, 2.
Chlorhydrate de N-/¯2- (2 , 5-dichloro phénoxy ) é thylTcyclopropylamine , pont de fusion environ 171-172"C., à partir du bromure de 2-(2,5-dlohlorophénoxy)éthyle. Analyse-Calculé; C, 46,75 H, 4pgg. Trouvé s C, 47,01 ; H, 5tQ9e Chlorhydrate de N-"2 (2,,-dichlorophénoxy)éthy>cyolapropylamine point de fusion environ 160-1619C.p à partir du bromure de 2-(2t3-dichlorophénoxy) éthyle. Analyse - Calculé t 0# 46,75 HP 4#99* Trouvé t C, 47,03 ; 3 H, 5.28.
Chlorhydrate de N-/¯2¯ (3 , 4-dlchlorophénoxy ) éthyl7cyclopropylamine point de fusion environ 169-170"C., partir de bromure de 2.(3,+-diahlarophéaxy)thyle. Analyse - Calculé C, 46,75 H, 41ggs Trouvé C, 46t77 ; H, 5#11,
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Chlorhydrate de N-/"2-(3,5-dichlorophénoxy)éthy37oyolopropylaraine point de fusion 173-175 C., à partir du bromure de 2-(,5-dioh.o- rophénoxy)éthyle. Analyse . Calculé C, 46,75 ; H, 4,99.
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Trouvé : C, 46,69 â Hf 5,14* Chlorhydrate de N-,2-(o-toly.oxy)étt,yoyalopropyyamine point de fusion environ 204-206*0., à partir du bromure de 2-(o-tolylo- xy)éthyle.
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Chlorhydrate de N-2-(n-ta.y,ocy)éthycya,opropylamin point de fusion environ 132-133 0., à partir du bromure de 2-(.%-tolyloxy. éthyle. Analyse - Calculé 0, 63,28 H, 7 96\ Trouvé 0,63,03 H, 8,07.
Chlorhydrate de N-,L'"-(-.toly7.oty)éthyoyc.opropylamine point de fusion environ 171-172 C., à partir du bromure de 2-(p -tolyloxy) éthyle. Analyse - Calculé :C, 63,28; H, 7,96.
Trouvé: 64,26;H, 8,05.
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Chlorhydrate de N ;2(2,3-.dimêthylphnoxy)éthy)eyo.opropylamine point ue fusion environ 167,5-169 C., à partir du bromure de 2-(2,3-d1méthylphénoxy)thYle. Analyse - Calculé : s C, 64,58 ; H, 8,33 Trouvé : C, 64,66 ; H, 8,54.
Chlorhydrate de N-2-(2,+-.diméthy7.phénoxy)éthyoyclopropylamine point de fusion environ 144-146 C., à partir du bromure de 2-(2,4-diméthylphénoxy)éthyle, Chlorhydrate de N-n-(2-méthyl-5-Isopropylphénoxy)éthyl7cylopro. pylamine, point de fusion environ 190-192 C, à partir du bromure de 2-(2-méthyl-5-isopropylphénoxy)éthyle.
Analyse - Calculé : C, 66,77 ; H, 8,96.
Trouvé t C, 67,09 H, 8,92.
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Chlorhydrate de N-Z-2-(2 nitrophénoxy)dthyi7cyclopropylamines point de fusion environ 128-130*0/, à partir du bromure de 2- (2-nltrophénoxy) éthyle.
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.
Analyse - Calculé jC, 51,07 ; H, 5.84.
Trouvé: C, 51,20 ; H, 5,83.
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Chlorhydrate de N-2-(3-nitxophénoxy)éthyeyelopropylamine, point de fusion environ 180-182 C., à partir du bromure de 2- (3-n, trophénoxy ) éthy.e.
Analyse - Calculé : C, 51,07 ; H, 5,84.
Trouvé : C, 51,29 ; H, 5,99.
EMI15.2
Chlorhydrate de N-/*2-(3-trifluorométhylphénoxy)éthyjJ7 cyclopropylamine, point de fusion environ 161-163 C., à partir du bromure de 2-(3-trifluorométhylphénoxy) éthyle.
Analyse - Calculé: C, 51,16 ; H, 5,36.
Trouvé2 ci 51,30 ;H, 5.39.
EMI15.3
Chlorhydrate de N-,2-(a.naph*':yloxy)éthyaynlopropylamine j point de fusion environ 242-2+yC. , à partir du bromure -ec..
2-(a-naphthyloxy)éthyle.
EMI15.4
Chlorhydrate de N-2p((-naplthyloxy)éthyeyelopropylam.ne, point de fusion environ 247-248 C, à partir du bromure de 2-(e-naphthyloxy)éthyle.
EXEMPLE 2
Une solution de 9,2 g de 2-chlorophénoxyacé- tone et de 3 9 de cyclopropylamine dans 200 ml environ d'étha- nol contenant 0,5 g environ d'oxyde de platine, est secouée dans un appareil à hydrogéner de Parr jusqu'à ce que la quan- tité théorique d'hydrogène soit consommée. Le mélange réac- tionnel est filtré pour éliminer le catalyseur et le solvant est éliminé sous-vide. Le résidu est dissous dans l'éther et la solution éthérée est extraite par de l'acide chlorhydrique ) aqueuse dilué. Lee extraits acides réunis sont alcalinisée par une solution diluée de .soude, aqueuse et la base litre est extraite à l'éther. La solution éthérée est séchée et l'agent dessicateur est éliminé par filtration.
On fait
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passer du gaz chlorhydrique anhydre dans la solution pour pré-
EMI16.1
cipiter le chlorhydrate de N-/¯1-méthyl<-2-(2 ohlorophénoxy) éthyl7-cyclopropylamine fondant à environ 135-137 C, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
Analyse - Calculé : C , 54,97; H, 6,33 Trouvé C , 55,11; H, 6,56
EMI16.2
En employant le mme procédé avec des ar#loxyaoétones substituées de manière appropriée, les cyclopropylamines suivantes sont pré- parées et purifiées sous forme de chlorhydrates :
EMI16.3
Chlorhydrate de N-,Ct mêthyl-2-(o-to.y.axy)thyayalopropyiam,ne point de fusion environ 150-151"C, à partir de l'o-tolyloxyaaé- tone.
Analyse - Calculé: C, 64,58 ; H, 8,33 Trouvé: C, 64,56H, 8,49.
EMI16.4
Chlorhydrate de N-(1 mthy.-2..phénoxyëthy)ayalopropylamine, point de fusion environ 175-176*C, à partir de la phénoxyaoétone.
Chlorhydrate de N-C1-méthyl-2-(2 ohlora-, diméthylphénoxy) éthy!7ycloPopYlamine point de fusion environ 178-1800cy à par- tir de la (2-ohloro-3,4-diméthylphénoxy)acétone.
Analyse - Calculé : C, 57,93 ; H, 7,29.
Trouvé :: C, 57,69 H, 7,28
EMI16.5
Chlorhydrate de N-2f"i-raéthyl-2-(2,4 dichlorôphénoxy)éthyl7cyclo propylamine point de fusion environ 151-152,5 C, à partir de la 2,4-dichlorophénoxyaeétone.
Analyse - Cabulé : C, 58,59 ; H, 5,43.
Trouvé :C, 49,01 ; H, 5,66.
EXEMPLE 3
En employant le procédé décrit dans l'exemple 1, avec le bromure d'arylthioéthyle approprié, les N-(arylthlo- éthyl)cyclopropylamtnes indiquées ci-dessous sont préparées.
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EMI17.1
L'aminé dans tous les cas, est purifiée sous forme de chlorhy- drate Chlorhydrate de N-2-(phênylthio)éthyoyalopropyxamina, point de fusion environ 110..1.i 2 C, Analyse - Calculé t C, 57,50 ; H, 7,01 Trouvé 9 C, 57,+8 : H, 7#23* Chlorhydrate de N-L""2-(2,3-d.chloraphény.thio)éthy,la;axopropyla- mine, point de fusion environ 18>-184*C.
Analyse - Calculé : s C, 44,23 ; H, 4,7S.
Trouvé s C, 44,18 H, z,93, Chlorhydrate de N-L'-2(3,5-diehlorophénylthio)dthyayalopropyla- mine, point de fusion environ 167-169 C.
Analyse - Calculé : C, 44,23 ) H, 4,72.
Trouvé C, 44,48 ; H, 4,91.
Chlorhydrate de N/"-2.,(2,-diméthylphdnylth3o)éthylayalopropyla- mine, point de fusion environ 96-99 C.
Analyse - Calculé C, 60,56 ; H, 7,81 Trouvé : C, 60,35 ; H, 7p7l Chlorhydrate de N-,2-(3r+-diméthylphény7.th:o)éthyoyalopropyla mine point de fusion environ 119-122 C.
Analyse - Calculé ; C, 60,56 ; H, 7#81* Trouvé s C, 60,70 ; H, 7,8+.
Chlorhydrate de N¯,""2-(3..tr3f7.uorométhyhphnylth,o)thy,l'cyolo¯ propylwniné, point de fusion environ 103-106"C, Analyse - Calculé s C, 48,40 Hui 5,07.
Trouvé t C, 48,48 ; H, 5,15.
Chlorhydrate de N-Z-2-(4-tritiuorom6thylphénylthio)éthyeoyalo- propylamine, point de fusion environ 138-140OC Analyse - Calculé-: C, 48,40 ; H, 5,07.
Trouvé ; C, 48,65 ; H, 5,17.
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EMI18.1
Chlorhydrate de N-"2w.(-mthoxyphdny.th,o)ëthy,l'oyolopropy lamine, point de fusion environ 112-114*0.
Analyse - Calculé j 0, 55,47 1 HI 6,98.
Trouve 1 ce 55,75 3 H, 7,19.
Chlorhydrate de N-,"'2(méthoxyphnyl,thio)éthyl%yolopropy,e,mire point de fusion environ g0..g1 C..
Analyse - Calculé 1 C, 55,47 J H, 6,98.
Trouve G. 55,51 ; H, 6,99.
Chlorhydrate de N-2-(2,4-diméthOXYPhénylth10)éthy17oyolopro. pylamine, point de fusion environ 163-lG5*Co Analyse - Calcule ! C, 53,87 j 1 ho 6p93* Trouvé Ce 53,80 ! 3 H, 7,18.
Chlorhydrate de N-,C"w(,5-dimthoxyphdnyyth.o)6thyayalopro- pylamine, point de fusion environ 112-114 C.
Analyse - Calculé C, 53,87 - H, 6,95.
Trouvé C, 54,17 ; I3, 7,10.
Chlorhydrate de N-2w(3r+-dmëthoxyphény.thio)éxhyoyolopro pylamin point de fusion environ 111.-1 t + C, Analyse - Calculé C, 53,37 ; f Hr 6r95.
Trouvé C, 54,36 ; H, 6,55.
Chlorhydrate de h;-,,"- (;3, 5..dimé thoxyphényl. thio ) ëthyoyolopro- pylam1ne, point d,l fusion environ 115-11700o Analyse - Calculé 1 C, 5387 ! H, 6,95.
Trouve : C, 53,87 ; lit 7r48.
Chlorhydrate de N-/"2 (2¯ohloro-5 trinuorométhylphényUhlo) thy.eyo.opropy3,smine, point de fusion environ 129-131*0, Analyse - Calculé s C, 43,38 ; s Hr 4,24.
Trouvé : C, 43,60 ; H, 4p4l* Chlorhydrate de N-2-(-tri'uoraméthyl-4wohlorophényZtho) éthy17cyclopropylamine, point de fusion environ 108-110*C.
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
Analyse - Calculé t C, 43,38 1 H, 4,24.
Trouve s C, 43,60 ; H, 4,15.
Chlorhydrate de N--2-(,-trifluorométhyl-4-chlorophénylth10)- éthy!7oyolopropylam1ne, point de fusion 148-150*0* Analyse - Calculé cor 43,38 1 hop 4,24.
Trouvé t C, 43,66 H, 4,47.
Chlorhydrate de N-/"2-(2-trifluorométhyl-4-mét;hoxyphénylthio)- éthy17oyolopopYlamine, point de fusion environ 125-128"C, Analyse - Calculé C, 47,6, Hot 5e22.
Trouvé s C, 47,57 ) H, 5,16.
Chlorhydrate de V-,2.t3¯ah,oro ,N¯diméthoxyphnyth.a3éthy. oyclopropylamine, point de fusion environ 173¯174*C.
Analyse - Calculé C, 48,15 , s H, 5,90.
Trouvé C, 47,95 ; 3 W 5s86* Chlorhydrate de Nw;2w(..ch.oro-,5¯d.méthaxyphdnylthio?éthy. oyolopropylamine, point de fusion environ 200-201 *C# Analyse - Calcule ! s C, 48,15 Me ' 9t Trouvé r C,+,33 i Hf 5p95, Chlorhydrate de N-2-(.naPhthylth1o)éthy17oYQlopropylamine, point de fusion environ 1+, i,r C. 1 Analyse calculée : 1 C, 64,38 ; # H, 6,48. Trouvé t C, #,3$ H, 6,72.
Chlorhydrate de N-2-(-naPhthYlth10)éthy!70yolopropylamin6; point de fusion environ 124-125y5oC* Analyse calculée t C, 64,38 j Ho 6,48. Trouvé t C, 64,12 ; H, 6,65.
Les N-arylthiéthyloyolopropylam1nes lui- vantes, obtenues sous forme de chlorhydrate figurent aussi .parmi les produits obtenus selon l'invention s
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EMI20.1
Chlorhydrate de N.2.(2-ahlooPh6nylth10)'thy;01010propylam1n., point de fusion environ 85487*0 Chlorhydrate de N "2-(4rehlorophdry,thiojéthyoyo.oprapy3.- amine, point de fusion 108-110*0, Chlorhydrate de N-/"â-(2-bromophénylthio)éttiyi|7oyoloPïloPy1" amine, point de fusion environ 89-9zoo.
Chlorhydrate de N-,2(,,-dioh,orophnythiajdthy,'oYoopro pylamine, point de fusion 183-184 C.
Chlorhydrate de N-C2-(,-diohaorophény,th.o)éthy,ayo.opràw pylamine, point de fusion environ z39-130*0.
Chlorhydrate de N-/*2-(3<4-diohlorophenylthio)éthyjtJ7oyolopro- pylamine, point de fusion envide' 120-123 0.
Chlorhydrate de N-2.(2,4-diohlorOPhénYlthio)éthy17oynlopro- pylamine, point de fusion environ 122-124"c, Chlorhydrate de N--2-(±-tolylthio)éthy1ioyoloproPYlamine,
EMI20.2
point de fusion environ 118-120*0.
EMI20.3
Chlorhydrate de N.-2-(m-tolYlthio)éthy170Y010poPYlamin', point de fusion environ 70-72'C* Chlorhydrate de N.-2-(-tolYlth10)éthyJ7 oyolopropylamine, point de fusion environ 124*125*0.
Chlorhydrate de N-"(2r.diméthylphënylthib)éthyl,''oYaxoprcr- pylamine, point de fusion environ 146-14700* Chlorhydrate de N /"2-(2#6-diméthylphénylthio)thyl7oyolopro-
EMI20.4
pylamine, point de fusion environ 170-172*0*
EMI20.5
Chlorhydrate de N.,""2(2woh,oro-+-méthy,p nythio) éthy oye,apropylomi,ne, point de fusion environ 90-93*C, Chlorhydrate de N,2-(3-ah.oro -mdthylphënylthio)éthy oyclopropylamine, point de fusion environ 119-122''"C
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
Chlorhydrate de N-2-(2-ohloro-6-méthylPhénylthio)éthyki- oyolôpropylamine, point de fusion environ 175-178OC.
Chlorhydrate de N-2-(-mthyl-ehoraphdnyltha)éhy- oyclopropylamine, point de fusion environ 92-9500, Chlorhydrate de N-L*2-(2-méthyl-,-ohloroPhénylthio)éthy17- gyo.oprapy.am.n, point de fusion environ 1 fi5-1'6 C.
Chlorhydrate de N--2-(2-mêthyl-4-ohloroPhénylthiO)êthy17- cycloprcpylamine, point de fusion environ 124-126 C,
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
New derivatives of cyclopropylamint, The present invention relates to derivatives of oyolo-
EMI1.2
proPflamines and provides novel A-aryloxydthyl- and "Qrylth1o-ethylcyclcpropylamines, as well as methods for their preparation.
The new compounds according to the invention correspond to the general formula t
EMI1.3
in which Q represents an oxygen or sulfur atom, R1, R2 and R3 each represent a hydrogen atom or a radical
<Desc / Clms Page number 2>
interior alkyl having 1 to 5 carbon atoms, R4 is hydrogen or methyl and Ar is naphthyl or phenyl, as well as their pharmaceutically acceptable acid salts.
The phenyl and naphthyl radicals in the foregoing formula include both unsubstituted radicals and radicals substituted with various groups. Thus, for example, the aryl cycle can have one or more substituents such as halo lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, nitro and the like, often giving improved results. It is understood that the compounds thus substituted are contemplated in the invention.
In fact, compounds containing chloro, methyl 'and / or methoxy substituents on the aryl ring are among the preferred embodiments of the invention.
The new products of the present invention possess interesting and important physiological properties and in particular have a hypotensive action, especially when combined with a thiazide-type diuretic and, moreover, they are useful in relieving mental states. depressive.
The present invention also provides a process for preparing the novel compounds of the above formula, wherein a cyelopropylamine is alkylated in the presence of an inert organic solvent: a) with a compound of the formula!
EMI2.1
where X is a halogen atom and Ar, Q and R1, R2 and R3 have the meanings given to them above; or b) under reducing conditions using a compound of formula:
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
where R- 1 is an alkyl radical and Ar, Q, R2 and R3 have the meanings given to them above.
The product thus obtained can be reacted with a suitably selected acid to form a pharmaceutically acceptable salt.
The novel products of the present invention are prepared by alkylation of cyclopropylamine, the alkylation being carried out under reducing conditions when it comes to preparing compounds having a branched side chain (i.e., R1 is an alkyl group ;.
The acid addition salts of the basic compounds defined above are forced with pharmaceutically acceptable organic and mineral acids. These salts can be easily prepared by methods already known, for example by action of the base on the calculated amount of acid in an aqueous solvent system, followed by isolation of the salt by concentration and cooling, or by the action of based on the desired acid in a solvent system in which the salt to be prepared precipitates directly. Inorganic acids such as, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric and nitric acids can be employed.
Among the organic acids which may be used
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for the formation of salts are acetic, propionic, maleic, fumaric, benzoic, p-toluene sulfonic, salicylic, mandelic, cinnamic, p-amino benzoic, ascorbic, succinic, citric, tartaric, malic and pamoic acids.
The intermediates, many of which are known, employed for the preparation of the compounds of the present invention, are prepared by conventional methods with starting materials which are readily available or easily obtained by synthesis. Thus, for example, the halides of 2-aryloxyethyl and 2-arylthioethyl can be prepared from the corresponding phenols or thiophenols and ethylene 1,2-dihalides.
The phenols and thiophenols used in obtaining the starting products, in the present invention, are likewise prepared by well-known methods, and most are commercially available.
These methods use an appropriately substituted aniline which is converted to its diazonium salt and then converted by well known methods to the corresponding phenol or thiophenol.
The invention is further illustrated in the following description by examples of the preparation of
By some of the starting materials and / of the preparation examples of the compounds of the present invention.
Preparation of intermediate compounds
EMI4.1
Prej2aratïon des.bromides, 2i-iaryl oxyethyl,
A solution of 10 grams of soda in 200 ml of water is prepared and Introduced into a flask thoroughly
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500 ml round, equipped with stirrer and reflux condenser. To the solution are added 32 g of 2-ohlorophenol and 56.4 grams of 1,2-dibromoethane. The reaction mixture is stirred vigorously and heated under reflux for six hours. The organic part is extracted with ether and the ethereal extracts are washed three times with dilute aqueous sodium hydroxide and two times with water.
After drying over anhydrous calcium sulfate, the ether is removed in vacuo and the product is distilled off under reduced pressure. The 2- (2-chlorophenoxy) ethyl bromide thus obtained boils at about 91-94 C, under about 0.07 mm, n25D 1.5661.
By following the process described above or its modifications, the following aryloxyethyl bromides were prepaid from the following phenols 2- (3-chlorophenoxy) ethyl bromide, boiling point about 89-93 C to about 0.07 mm from 3-chlorophenol.
2- (4-Ohlorophenoxy) ethyl bromide, boiling point about 89-92 C, about 0.07 mm melting point. :
30-35 C from 4-chlorophenol.
2- (2-Bromophenoxy) ethyl bromide, boiling point about 93-95 C at about 0.05 mm from 2-bromophenol.
2- (3-Bromophenoxy) ethyl bromide boiling about 90-91 C at about 0.06 mm from 3-bromophenol.
2- (4-Bromophenoxy) ethyl bromide boiling about 94-95 C at about 0.07 mm from 4-bromophenol.
2- (2,4-Dichlorophenoxy) ethyl bromide boiling about 98-103 C at about 0.06 mm from 2,4-dichlorophenol.
2- (3,4-Dichlorophenoxy) ethyl bromide boiling point about 103 C at about 0.2 mm from 3,4-dichlorophenol
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
2 (3,5-d.chlorophdnoxy) ethyl bromide boiling about 105 c to about 0.1 mm from 2> 5-clichlorophenol.
2- (ō-Tolyloxy) ethyl bromide boiling about 77- $ 1 C at about 0.5 mm from 1,2 -resol.
2- (m-tolyloxy) ethyl bromide approx. Boiling point
72-82 C at about 0.2 mm from m-cresol.
EMI6.2
2- (Js-tolyloxy) ethyl bromide bp about 84-85 ° C about 1 mp 6-41 C from p-cresol.
2- (2,4-Dimethylphenoxy) ethyl bromide melting point
EMI6.3
about 79-94 C to about 0.04 mm from 2,4-dim6-thylphenol.
2- (2¯methyl-5¯isopropylphenoxy) ethyl bromide boiling point about 7-83 C to about 0.2 mm from 2-methyl-5-isopropyl-phenol, 2- (2-n bromide .trophnoxy) ethyl boiling point about 127-130 C at about 0.5 mm from 2-nitro'-phenol.
2- (3-nitrophenoxy) ethyl bromide boiling point
EMI6.4
about 131 C to about 0.5 mm from 3-nitrophenol, 2- (3-trifluoromethylphenoxy) ethyl bromide point
EMI6.5
boiling about 62-66 * 0 to about C, 07 mm from 3-.trif: .uoromthyl-pheno ..
2- (a - naphthyloxy) ethyl bromide from a-naphthol.
2- (p-naphthyloxy) ethyl bromide from ss-naphthol.
Preparation of Aryloxyacetones
To a mixture kept under stirring of 39 g of potassium iodide and 40 g of potassium carbonate in 500 ml of acetone of "reactive" grade, are
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
added 39 g of 2-ehloro-2,4-dlHiethylphenol. The mixture is heated to reflux temperature, 23.1 g of chloroacetone is added dropwise, and heating under reflux is continued for a further six hours. The reaction mixture is cooled and filtered to separate the solids. The acetone is evaporated off in vacuo, and the residue is stirred with a mixture of ether and a 10% aqueous solution of sodium hydroxide.
The organic layer is separated and washed twice with aqueous sodium hydroxide and once with water. After drying and evaporation of the solvent, the residue is distilled under low pressure to obtain the
EMI7.2
2ch.ora 3, ..diméthy.phënoxyactor.e boiling point 100 -105 C approximately, under approximately 0.05 mm. The product
EMI7.3
crystallizes on leaving to stand, after recrystation, liw sation in Skelley B, it melts at about 43-45 C.
Using the method previously described, the following aryloxyacetones were also prepared:
EMI7.4
2-ohlorophenoxyac6tone bp 80-85 C to about 0.5 mm n 5 1.5380 prepared from o-chlorophenol.
EMI7.5
, 2-tolyloxyacdtone boiling about 75- $ 0 C to about 0.5 mm n 2 d s 1.51 $ 'from o-cresol.
2,4-dlchlorophenoxyacetone boiling point about 100-105 C at about 0.07 mm from dichlorophenol.
EMI7.6
Preparation of 2-arylthioethylbromides. Using the method described above
EMI7.7
in the preparation of 2-arylorethyl bromides, the following 2-arylthioethyl bromides were prepared
EMI7.8
2-phenylthioethyl bromide 2 (-bromophenyl.th, o) thy.e "" 2- (3,5-dichlorophenylthia) ethyl.e "" 2- (2,4-dichlorophenylthlo) ethyl bromide
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EMI8.1
2 (2,4-dimethylphenylthio) ethyl bromide fi II 2 - ("4-d1methylphenylth1o) ethyl" "2 - (, - tr1fluoromethylphenylthio) ethyl" II 2- (4-trifluoromethylphdnylthio) ethyl II II 2- (2-methoxyphenylthio) ) ethyl II "2- (4-methoxyphenylthio) ethyl" "(2,
+ -dàmethoacyphenylth.o) ethyl Il rs "(n 5-d: metho'phenylthio) ethyl" "2 -. (3 4-dimethoxyphenylthio) ethyl II n 2 - (, - d.methoxyphenylthio) ethyl ^ .e He n 2- (2-ohloro-5-ti ifluoromethylphenylthio) ethyl / 1 "2 - (- t.fluoromethy,. + Ahl.orophnyrlthio) ethy, e Il Il 2- (3-trifluororaethyl-4-chlorophenylthio) ethyl fi Il 2 - (2-trifluoromethyl-4-methoxyphenylthio) ethyl "" 2- (5-chloro-2,4-dimethoxyphenylthio) ethyl II "2. (+ - Ehloro-2,5-dimethio, Xyphenylthio) ethyl" "2.
(cx-naphthylth.o) ët; hyle "sus 2- (3-naphthyl thio) 6 .ethyl Preparation of arylthio phenols
The thiophenols used in the preparation of the above 2-arylthioethyl bromides are prepared from the corresponding anilines by diazotization and reaction with potassium ethylxanthate. A typical method is that given below for the preparation of
EMI8.2
-chloro-4rméthy.thiaphëna ,.
141.6 g of 3-chloro-p-toluidine are added dropwise to a mixture of 200 ml of concentrated hydrochloric acid and 200 g of crushed ice. The solution is cooled to 0 C using a dry acetone-glaoe bath and then a cold solution of 73.5 g of sodium nitrite
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in 167 ml of water is added dropwise at a rate such that the temperature is maintained between 0 and 4 * 0 approximately.
The cold diazonium solution thus obtained is added dropwise to a solution of 187 / g of ethyl potassium xanthate in 240 ml of water maintained between 45 and 50 ° C. approximately. After stirring overnight, the reaction mixture is poured onto crushed ice, into a separating funnel and the organic layer is thus separated. The aqueous layer is washed completely with ether, and the ethereal washes are added to the previously separated organic layer. The mixture of the various organic layers is washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution, then with water until the washings are neutral. The organic solution is dried and the solvents evaporated off under reduced pressure.
The crude residue is added to about 670 ml of ethanol, heated to reflux temperature and treated with 243 g of potassium hydroxide pellets at a rate such that the solution remains boiling. Heating to reflux is continued until a test portion is found completely soluble in water. The reaction mixture is then diluted with water and extracted with ether.
The ethereal extract is in turn extracted with dilute aqueous sodium hydroxide. The combined aqueous phases are acidified to release the thiophenol, the product is extracted with ether, and after drying and removal of the solvent, new
EMI9.1
emptying the 3ah.oro .. + - méthy7.th.apheno, is obtained as a fraction boiling at about 100 ° C. under about 8 mm.
Among the thiophenols prepared by the method described above, the following may be mentioned
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EMI10.1
3-bromothlophenol boiling point about z about 8 mm from 3-bromo aniline, 3..d, ohlarath.ophno, boiling point about 100 * C to about 8 mm from, 3-diohl .araani .., new 3, 5-.d, ohoxothiopheno7, boiling point about 11 # C to about 8 mm from 3t5-'dichloroaniline <a, 5-diohlorothiophenol boiling point about l09p5 * c to about 8 mm from 2,5-diohloroanillne,: a4dieh.oxothiophno, boiling point about 115 C to about 8 mm from 3,4-dichloroaline.
2,4-dichlorothiophenol boiling point about 115 ° 0 to about 8 mm from 2,4-dlohloroanlline, 3-dimthylth, ophdno3. boiling point about 93 # 54C at about 8mm from 2,3-dimethylaniline.
2 | 4-Dimethylthiophenol boiling point about 8500 to about 8 mm from 2,4..d, methyl, ani.ine.
5,4-dimethylthlopftenol boiling point about 89 # 0 to approx, - ,, n 8 mm from 314 - dimethylanillne, 2,6-dimethylthiophenol boiling point about 89 * 0 to about 8 mm from of 2i6-dimethylanlllnes Gr3.l.uoxomthytüà.ophno. boiling point about 56'0 about 8 mm from 3-trifluoromethylaniline, 4 * tr1fluoromethylthiophenol boiling point about µ7 "C in about 8 mtn S from 4" trifluoromethylaniline 2-methoxythloph6nol boiling point about 99 0 to about 8 mm from 2-methoxyanlllne.
4-methocythiophenol boiling point about 10,000 to about 8 mm 4 from 4-methoxyaniline, 2p4-dimethoxythiophenol boiling point about 14,200, about 8 mm from 2,4-dimethoxyanil3.ne.
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
2,; - d1methoxythiophenol boiling point about 13100 to about 8 mm z from 2,5-dimethoxyanillne 3,4 dimethoxythiophenol boiling point about 142 "C to about 8 mm from 2,4-dimethoxyanlline * 2-ohloro-5-trifluoromethylthiophenol boiling point about 75 C to about 8 mm from 2-ohloro-5-tritluoromethylaniline.
2-tritluoromètiiyi-4-ohlorothiophenol boiling point about 75 "0 to about 8 mm from 2-trifluoromethyl-
EMI11.2
4-ohloroaniline.
EMI11.3
3-trifluoromethyl-4-chlorothiophenol boiling point about 83 # 5 * c to about 8 mm from 3-trifluoromethyl-4-chloroaniline, 2-triïluaromethy3 .-- m6thoxyth.opr:; o, dot d boiling about 96.970 to about 8 mm from 2-trifluoromthy ... 4.mthaxyan, .ine.
2-ohloro-4-methylthioPhenol boiling point about 988C at about 8 mm from 2-C'l, .ax'Q - mthy ,,. N !! s 2-ohloro-6-methyltliiophenol point d 'boil about gg * c to about 8 = b. from 2-ohloro-6-methylaniline.
EMI11.4
2-methyl-5-chlorothiophenol boiling point approx.
EMI11.5
100 "C to about 8 mm from S-methyl-'5" ohloroaniline <t 4-ehloro-2i5 dimethoxythlophenol boiling point about 15,500 to about 8 mm 4 from 4-ohloro 2.5.im ' thoxr.
EMI11.6
aniline.
EMI11.7
2-methyl.,. OhlorothiophGnol from 2-methyl-5-
EMI11.8
chloro-aniline,
EMI11.9
2 methyl-4-chlorothlophenol boiling point about 98 "oc at about 8 mm from the wmdtriy, -4oh, azaatn, l, ne.
5.ohloro.e, 4dimethoxythiophenol boiling point about 118 * C at about 0.08 mm from> -Gkloro-2 4-diraethoxy¯
EMI11.10
aniline.
<Desc / Clms Page number 12>
EXAMPLE 1
EMI12.1
To a solution of 10 g of oyclopropylsmine in 20 ml of dimethylformamide are added 5 g of 2- (3-ohlorophenoxy) ethyl bromide. The reaction mixture is heated in a steam bath overnight. The mixture is cooled, and the product is extracted with dilute aqueous hydrochloric acid; The combined acid extracts are washed with ether and basified to release the product. This is extracted, the ether and the combined ethereal extracts are washed with water and dried. The ether is removed in vacuo and the residue is distilled off under reduced pressure.
Hydrochloride
EMI12.2
N - / '2' <(3-ohlorophenoxy) 1thy17 yolopropylamine thus obtained is prepared with anhydrous hydrochloric acid and is recrystallized from a mixture of ethanol and ether to give a product of melting point 151-154 C (approx. Analysis)
EMI12.3
Calculated! 1 C: 152042! R x 60 Found 1 C, 5 r 40; t,: 6, 4
By employing the appropriate 2-aryloxyethyl bromide in the previously described process or one of these
EMI12.4
modifications, the following substituted oyolopropylamine salts are prepared: N - 2- (2-ohlorophenoxy) ethyl olopropylamine hydrochloride, mp about 11-11 ° C., from 2- (2-ohtorophonoxy) ethYl bromide. Analysis # Calculated s Key # 28 # 58; N, 5 # 64 # Found: cl, 28 # 78; N, 5073.
N-r hydrochloride (. Eh5.orophnaxy) thy, oaltpropy, m, tb melting point about 17i70pC.! from 2- (1..ohloropheno: x: y) ethyl bromide bzz Analysis Calculated C, 53.84 JH, 6.09. Found t C, 53 # 48 t H, 6.19.
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
, N, "- 2 .. (2-bromophnoxy) thyayalopropylamine hydrochloride,, melting point about 129-1IOC ,, from 2- (2 bramophdnoxy) bromide dtbyJ, e. Analysis - Calculates! C, 45 , 15; Hf 5 16, Found t ce45 # 38; H, 5.38.
N, "(3 bromophenaxy) ethyl) cyalopropylamine hydrochloride, melting point about 119-121" cl. from 2- (3-bromophenoxy) ethyl bromide; Analysis # Calculated? C, 45PI5; HP 516a Found C, 44.41; H, 5.51.
N¯ / ¯2- (4-Bromophenoxy) ethy37oyQlopropylanjlne hydrochloride, j (melting point about 168-171-C., From 2 (+ bramophenoxy) ethyl bromide Analysis Calculated: C, 45.15 ,, H, 5,, 1.6. Found: 0.44,, 53 Ho 5r35.
N-, C2- (2,4-Dichlaraphenoxy) thycyclopropylamirx hydrochloride mp about 15.0-1630C, p from 2- (2,4-diohlorophenoxy) ethyl. Analysis - Calculated: s C, 46.75; H, 4.99.
Found -This 46.94; H, 5, 2.
N- / ¯2- (2,5-Dichlorophenoxy) ethylTcyclopropylamine hydrochloride, melt bridge about 171-172 ° C., From 2- (2,5-dlohlorophenoxy) ethyl bromide. Analysis-Calculated; C, 46.75H, 4pgg. Found C, 47.01; H, 5tQ9e N- "2 (2 ,, - dichlorophenoxy) ethyl> cyolapropylamine hydrochloride mp about 160-1619 C.p. From bromide. 2- (2t3-dichlorophenoxy) ethyl. Analysis - Calculated t 0 # 46.75 HP 4 # 99 * Found t C, 47.03; 3H, 5.28.
N- / ¯2¯ (3,4-dlchlorophenoxy) ethyl7cyclopropylamine hydrochloride mp about 169-170 "C., From 2. (3, + - diahlarophéaxy) thyl bromide. Analysis - Calculated C, 46.75 H, 41ggs Found C, 46t77; H, 5 # 11,
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
N - / "2- (3,5-dichlorophenoxy) ethyl 37oyolopropylaraine hydrochloride mp 173-175 C., from 2 - (, 5-dioh.orophenoxy) ethyl bromide. Analysis. Calculated C, 46 , 75; H, 4.99.
EMI14.2
Found: C, 46.69 Hf 5.14 * N-, 2- (o-toly.oxy) ett hydrochloride, yoyalopropyyamine mp about 204-206 * 0., From 2- (o -tolylo-xy) ethyl.
EMI14.3
N-2- (n-ta.y, ocy) ethycya, opropylamin hydrochloride mp about 132-133 0., from 2 - (.% - tolyloxy. Ethyl bromide. Analysis - Calculated 0.63. 28H, 796. Found 0.63.03H, 8.07.
N-, L '"- (-. Toly7.oty) ethyoyc.opropylamine hydrochloride mp about 171-172 C., from 2- (p -tolyloxy) ethyl bromide. Analysis - Calculated: C, 63 , 28; H, 7.96.
Found: 64.26; H, 8.05.
EMI14.4
N; 2 (2,3-.dimethylphnoxy) ethy) eyo.opropylamine hydrochloride, melting point about 167.5-169 C., from 2- (2,3-d1methylphenoxy) thYl bromide. Analysis - Calculated: s C, 64.58; H, 8.33 Found: C, 64.66; H, 8.54.
N-2- (2, + -. Dimethyl7.phenoxy) ethyoyclopropylamine hydrochloride mp about 144-146 C., from 2- (2,4-dimethylphenoxy) ethyl bromide, Nn- (2- hydrochloride) methyl-5-Isopropylphenoxy) ethyl7cylopro. pylamine, melting point about 190-192 C, from 2- (2-methyl-5-isopropylphenoxy) ethyl bromide.
Analysis - Calculated: C, 66.77; H, 8.96.
Found t C, 67.09H, 8.92.
EMI14.5
N-Z-2- (2-nitrophenoxy) dthyi7cyclopropylamines hydrochloride, melting point about 128-130 * 0 /, from 2- (2-nltrophenoxy) ethyl bromide.
<Desc / Clms Page number 15>
.
Analysis - Calculated jC, 51.07; H, 5.84.
Found: C, 51.20; H, 5.83.
EMI15.1
N-2- (3-nitxophenoxy) ethyeyelopropylamine hydrochloride, melting point about 180-182 C., from 2- (3-n, trophenoxy) ethyl bromide.
Analysis - Calculated: C, 51.07; H, 5.84.
Found: C, 51.29; H, 5.99.
EMI15.2
N - / * 2- (3-trifluoromethylphenoxy) ethyl cyclopropylamine hydrochloride, melting point about 161-163 C., from 2- (3-trifluoromethylphenoxy) ethyl bromide.
Analysis - Calculated: C, 51.16; H, 5.36.
Found 2 c 51.30; H, 5.39.
EMI15.3
N-, 2- (a.naph * ': yloxy) ethyaynlopropylamine hydrochloride, mp about 242-2 + yC. , from -ec bromide.
2- (a-naphthyloxy) ethyl.
EMI15.4
N-2p ((- naplthyloxy) ethyeyelopropylam.ne hydrochloride, melting point about 247-248 C, from 2- (e-naphthyloxy) ethyl bromide.
EXAMPLE 2
A solution of 9.2 g of 2-chlorophenoxyacetone and 3% of cyclopropylamine in approximately 200 ml of ethanol containing approximately 0.5 g of platinum oxide is shaken in a Parr hydrogenation apparatus until that the theoretical quantity of hydrogen is consumed. The reaction mixture is filtered to remove the catalyst and the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in ether and the ethereal solution is extracted with dilute aqueous hydrochloric acid. The combined acid extracts are made alkaline with dilute aqueous sodium hydroxide solution and the liter base is extracted with ether. The ethereal solution is dried and the desiccant is removed by filtration.
We do
<Desc / Clms Page number 16>
pass anhydrous hydrochloric gas into the solution to pre-
EMI16.1
Cipitate N- / ¯1-methyl <-2- (2 ohlorophenoxy) ethyl7-cyclopropylamine hydrochloride, melting at about 135-137 C, after recrystallization from a mixture of ethanol and ether.
Analysis - Calculated: C, 54.97; H, 6.33 Found C, 55.11; H, 6.56
EMI16.2
By using the same process with suitably substituted ar # loxyaoetones, the following cyclopropylamines are prepared and purified in the form of hydrochlorides:
EMI16.3
N-, Ct methyl-2- (o-to.y.axy) thyayalopropyiam hydrochloride, mp about 150-151 "C, from o-tolyloxyaaetone.
Analysis - Calculated: C, 64.58; H, 8.33 Found: C, 64.56H, 8.49.
EMI16.4
N- (1 mthy.-2..phenoxyethy) ayalopropylamine hydrochloride, melting point about 175-176 ° C, from phenoxyaoetone.
N-C1-Methyl-2- (2-ohlora-, dimethylphenoxy) ethyl! 7ycloPopYlamine hydrochloride melting point about 178-1800cy from (2-ohloro-3,4-dimethylphenoxy) acetone.
Analysis - Calculated: C, 57.93; H, 7.29.
Found: C, 57.69H, 7.28
EMI16.5
N-2f "i-Raethyl-2- (2,4 dichlorophenoxy) ethyl7cyclo propylamine hydrochloride mp about 151-152.5 C, starting from 2,4-dichlorophenoxyaeetone.
Analysis - Cabule: C, 58.59; H, 5.43.
Found: C, 49.01; H, 5.66.
EXAMPLE 3
By employing the process described in Example 1, with the appropriate arylthioethyl bromide, the N- (arylthloethyl) cyclopropylamtnes shown below are prepared.
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
The amine in all cases is purified as hydrochloride N-2- (phenylthio) ethyoyalopropyxamina hydrochloride, melting point about 110..1.i 2 C, Analysis - Calculated t C, 57.50; H, 7.01 Found 9 C, 57, + 8: H, 7 # 23 * NL "" 2- (2,3-d.chlorapheny.thio) ethyl hydrochloride, la; axopropylamine, melting point approximately 18> -184 * C.
Analysis - Calculated: s C, 44.23; H, 4.7S.
Found C, 44.18H, z, 93, N-L'-2 (3,5-diehlorophenylthio) dthyayalopropylamine hydrochloride, melting point about 167-169C.
Analysis - Calculated: C, 44.23) H, 4.72.
Found C, 44.48; H, 4.91.
N / "- 2., (2, -dimethylphdnylth3o) ethylayalopropylamine hydrochloride, melting point about 96-99 C.
Analysis - Calculated C, 60.56; H, 7.81 Found: C, 60.35; H, 7p7l N-, 2- (3r + -dimethylpheny7.th: o) ethyoyalopropyla hydrochloride melting point about 119-122 C.
Analysis - Calculated; C, 60.56; H, 7 # 81 * Found s C, 60.70; H, 7.8+.
N¯ hydrochloride, "" 2- (3..tr3f7.uoromethyhphnylth, o) thy, the cyolō propylwnine, melting point about 103-106 "C, Analysis - Calculated s C, 48.40 Hui 5.07 .
Found t C, 48.48; H, 5.15.
N-Z-2- (4-Tritiuorom6thylphenylthio) ethyeoyalopropylamine hydrochloride, mp about 138-140OC Analysis - Calculated: C, 48.40; H, 5.07.
Find ; C, 48.65; H, 5.17.
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
N- "2w. (- mthoxyphdny.th, o) ethyl hydrochloride, oyolopropylamine, melting point about 112-114 * 0.
Analysis - Calculated at 0.55.47 1 HI 6.98.
Find 1 ce 55.75 3H, 7.19.
Hydrochloride of N -, "'2 (methoxyphnyl, thio) ethyl% yolopropy, e, mire melting point about g0..g1 C ..
Analysis - Calculated 1 C, 55.47 JH, 6.98.
Find G. 55.51; H, 6.99.
N-2- (2,4-DimethOXYPhenylth10) ethy17oyolopro hydrochloride. pylamine, melting point approximately 163-lG5 * Co Analysis - Calculate! C, 53.87 d 1 ho 6p93 * Found This 53.80! 3H, 7.18.
N-, C "w (, 5-dimthoxyphdnyyth.o) 6thyayalopropylamine hydrochloride, melting point about 112-114C.
Analysis - Calculated C, 53.87 - H, 6.95.
Found C, 54.17; I3, 7.10.
N-2w (3r + -dmethoxypheny.thio) exhyoyolopro pylamin hydrochloride mp about 111.-1 t + C, Analysis - Calculated C, 53.37; f Hr 6r95.
Found C, 54.36; H, 6.55.
H; - ,, "- (; 3.5 Dime thoxyphenyl. Thio) ethyloyolopropylamine hydrochloride, mp about 115-11700 ° Analysis - Calculated 1 C, 5387! H, 6.95.
Found: C, 53.87; reads 7r48.
N - / "2 (2¯ohloro-5 trinuoromethylphényUhlo) thy.eyo.opropy3 hydrochloride, smine, mp about 129-131 * 0, Analysis - Calculated s C, 43.38; s Hr 4.24.
Found: C, 43.60; H, 4p4l * N-2 - (- tri'uoramethyl-4wohlorophényZtho) ethy17cyclopropylamine hydrochloride, melting point about 108-110 ° C.
<Desc / Clms Page number 19>
EMI19.1
Analysis - Calculated t C, 43.38 1H, 4.24.
Found s C, 43.60; H, 4.15.
N - 2 - (, - trifluoromethyl-4-chlorophenylth10) - ethyl 7oyolopropylamine hydrochloride, melting point 148-150 * 0 * Analysis - Calculated as 43.38 1 hop 4.24.
Found t C, 43.66H, 4.47.
N - / "2- (2-trifluoromethyl-4-met; hoxyphenylthio) -ethy17oyolopopYlamine hydrochloride, mp about 125-128 ° C, Analysis - Calculated C, 47.6, Hot 5e22.
Found s C, 47.57) H, 5.16.
V-, 2.t3¯ah, oro, N¯dimethoxyphnyth.a3ethy hydrochloride. oyclopropylamine, melting point about 173¯174 ° C.
Analysis - Calculated C, 48.15, H s, 5.90.
Found C, 47.95; 3 W 5s86 * Nw hydrochloride; 2w (.. ch.oro-, 5¯d.méthaxyphdnylthio? Éthy. Oyolopropylamine, melting point about 200-201 * C # Analysis - Calculates! S C, 48.15 Me '9t Found r C, +, 33 i Hf 5p95, N-2 - (. naPhthylth1o) ethy17oYQlopropylamine hydrochloride, melting point about 1+, i, r C. 1 Analysis calculated: 1 C, 64.38; # H, 6, 48. Found t C, #, 3 $ H, 6.72.
N-2 - (- naPhthYlth10) ethyl 70yolopropylamin6 hydrochloride; melting point about 124-125y5oC * Analysis calculated t C, 64.38 d Ho 6.48. Found t C, 64.12; H, 6.65.
The N-arylthiethyloyolopropylamines itself, obtained in the form of hydrochloride, also appear among the products obtained according to the invention.
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EMI20.1
N.2. (2-ahlooPh6nylth10) 'thy; 01010propylam1n. Hydrochloride, melting point about 85487 * 0 N "2- hydrochloride (4rehlorophdry, thiojéthyoyo.oprapy3.- amine, mp 108-110 * 0, hydrochloride) of N - / "â- (2-Bromophenylthio) ethyl 7oyoloPylopyl" amine, melting point about 89-9000.
N-, 2 (,, - dioh, orophnythiajdthy, oYoopro pylamine hydrochloride, mp 183-184 C.
N-C2 hydrochloride - (, - diohaorophény, th.o) ethy, ayo.opràw pylamine, melting point about z39-130 * 0.
N - / * 2- (3 <4-diohlorophenylthio) ethyjtJ7oyolopropylamine hydrochloride, mp 120-1230.
N-2. (2,4-diohlorOPhenYlthio) ethy17oynlopro- pylamine hydrochloride, melting point about 122-124 "c, N - 2- (± -tolylthio) éthy1ioyoloproPYlamine hydrochloride,
EMI20.2
melting point about 118-120 * 0.
EMI20.3
N.-2- (m-tolYlthio) ethy170Y010poPYlamin 'hydrochloride, melting point about 70-72 ° C * N.-2 hydrochloride - (- tolYlth10) ethyJ7 oyolopropylamine, melting point about 124 * 125 * 0.
N - "(2r.dimethylphenylthib) ethyl, '' oYaxoprcr- pylamine hydrochloride, melting point about 146-14700 * N /" 2- (2 # 6-dimethylphenylthio) thyl7oyolopro- hydrochloride
EMI20.4
pylamine, melting point about 170-172 * 0 *
EMI20.5
N. Hydrochloride, "" 2 (2woh, oro - + - méthy, p nythio) éthy oye, apropylomi, ne, melting point about 90-93 ° C, N hydrochloride, 2- (3-ah.oro - mdthylphenylthio) ethyl oyclopropylamine, melting point about 119-122 '' "C
<Desc / Clms Page number 21>
EMI21.1
N-2- (2-Ohloro-6-methylPhenylthio) ethyki- oyolôpropylamine hydrochloride, melting point about 175-178OC.
N-2 - (- mthyl-ehoraphdnyltha) ehy- oyclopropylamine hydrochloride, mp 92-9500, NL * 2- (2-methyl -, - ohloroPhenylthio) ethy17- gyo.oprapy.am.n hydrochloride, point fusion about 1 fi5-1'6 C.
N - 2- (2-methyl-4-ohloroPhenylthiO) ethy17- cycloprcpylamine hydrochloride, melting point about 124-126 C,