<Desc/Clms Page number 1>
PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES BIS-PHENYL-THIOUREES.
La présente invention concerne la préparation de bis-(para-oxy- phényl)-thiourées, de formule:
EMI1.1
dans laquelle R1 et R2 représentent les restes d'hydrocarbures saturés ne contenant chacun pas plus de 7 atomes de carbone et contenant, l'un avec l'au- tre, plus de 4 atomes de carbone. Ces restes peuvent être normaux, ramifiés ou cycliques.
Ces nouveaux composés, notamment la 1-(para-éthox-phényl)-3-(pa- ra-iso-butoxy-phényl)-thiourée ont une excellente action contre la tubercu- lose et sont notablement moins nocifs que les substances connues, compara- bles, telles que les thiosemicarbazones. Ces nouveaux composés peuvent être employés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour la prépara- tion de médicaments.
Ces nouvelles thiourées sont préparées de manière en elle-même connue pour la préparation de thiourées 1,3-bis-substituées. On peut donc par exemple faire réagir un composé aromatique aminogène de formule:
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
sur un phénlisothiocyanate de formule:
EMI2.1
dans lesquelles l'un des restes R a la signification donnée pour R1 et l'autre celle donnée pour R2
Lorsqu'on veut préparer les composés dans lesquels R1 et R2 ont la même signification, on peut aussi faire réagir un composé aminogène sub- stitué de façon appropriée sur du sulfure de carbone ou du thiophosgène.
Ces réactions peuvent être effectuées en présence ou en l'absen- cé de solvants et/ou de catalyseurs. Ainsi,par exemple, lorsqu'on opère avec le sulfure de carbone, on emploiera de préférence un solvant tel que l'alcool,.le dioxane, etc. Cette réaction peut être accélérée en ajoutant de l'eau oxygénée ou une quantité catalytique de soufre, de xanthogénate éthy- lique de potassium ou d'hydroxyde de p otassium. Lorsqu'on emploie par contre du thiophosgène, on ajoutera notamment des agents liant l'acide chlorhydrique, par exemple un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin, au mélange ré- actionnel.
Les produits initiaux employés dans les réactions définies ci- dessus peuvent être préparés par des méthodes en elles-mêmes connues.
La présente invention concerne également, à titre de produits'in- dustriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé dé- fini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes, pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans tou- tefois la limiter. Entre les parties en poids et les parties en volume exis- te la même relation qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températu- res sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
On maintient 6 heures à l'ébullition, au reflux, 100 parties en poids de p-propyloxyaniline dans 40 parties en volume de sulfure de carbone, 300 parties en volume d'éthanol et 5 parties en poids de xanthogénate éthy- lique de potassium, refroidit le mélange réactionnel, filtre la 1,3-bis-(p- propyloxy-phényl) -thiourée de formule:
EMI2.2
lave avec un peu d'alcool et d'eau et recristallise ce produit dans de l'é- thanol. Il fond à 180 - 182 ; on peut aussi le recristalliser dans de l'aci- de acétique, du chloroforme, de l'acétone ou de la méthyl-éthyl-cétone.
On peutaussi remplacer les 5 parties en poids de xanthogénate éthy- lique de potassium par 5 parties en poids de soufre ou par une partie en poids d'hydroxyde de potassium en poudre.
On peut également obtenir de manière analogue les 1,3-thiourées symétriques du tableau suivant, lorsqu'à la place des 100 parties en poids de p-propyloxyaniline, on emploie une quantité équivalente.d'une autre p-R-0-aniline
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
s R-0- 't -NH-C-HIT- '-0-R R p. de f. i so-C3H,- 144- 1.. 5 49 116 n-C,Ho- 164-165 i so-CH9- 1tu0 - 1410 n-05Hil 148 - 1490 iso-C 5Hll- 143 - 145 n-C6H13- 154 - 1550 n- C7Hl5- 143 - 1440 ¯ 148-149 - 142 - 1±5 Exemple 2.
On secoue 10 parties en poids de p-propyloxyaniline, à tempéra- ture ordinaire, dans 50 parties en volume d'eau à laquelle on a ajouté 2,05 parties en volume de sulfure de carbone et 3 parties en volume d'eau oxygénée à 30 %. Au bout de 48 heures, la masse semi-cristalline formée est filtrée et la 1,3-bis-(p-propyloxy-phényl)-thiourée obtenue est recristallisée dans de l'éthanol ou dans du chloroforme. Ce composé fond à 180 - 182 .
Exemple 3.
On maintient 6 heures à l'ébullition, au reflux, un mélange de 100 parties en poids de p-butyloxyaniline, 37 parties en poids de sulfure de carbone, 5 parties en poids de soufre et 300 parties en volume d'éthanol, re- froidit le mélange réactionnel et filtre la 1,3-bis-(p-boutyloxy-phényl)- thiourée brute ainsi formée. Après avoir repris ce produit dans du chloro- forme chaud, éliminé le soufre non dissous par filtration, refroidi et filtré à nouveau, le produit ainsi purifié fond à 164 - 165 .
Exemple 4.
On maintient 2 heures à l'ébullition, au reflux, 100 parties en poids de p-butyloxyaniline et 35 parties en poids de thiophosgène dans 1000 parties en volume d'eau. On refroidit le mélange, ajoute prudemment 64 par- ties en poids de carbonate de sodium anhydre et maintient encore 1 heure à l'ébullition, au reflux..En refroidissant le mélange réactionnel, la 1,3-bis- (p-butyloxy-phényl)-thiourée cristallise; elle est identique au produit obte- nu à l'exemple 3.
Exemple? .
On ajoute 10 parties en poids de p-propyloxyaniline dans 20 par- ties en volume d'éthanol, en remuant, à 11,9 parties en poids de p-éthoxy-
<Desc/Clms Page number 4>
phényl-isbthiocyanate dans 20 parties en volume d'alcool chaud et maintient le mélange pendant 15 minutes à l'ébullition, au reflux. Par refroidissement du mélange réactionnel et filtration, on obtient la 1-(p-éthoxy-phényl)- 3-(p-propyloxy-phényl)-thiourée, de formule:
EMI4.1
qui, après recristallisation dans de l'éthanol, fond à 171- 172,5 .
En opérant de manière analogue mais en partant d'anilines et' de phényl-isothiocyanates substitués de manière correspondante) on obtient les thiourées substituées en 1,3, suivantes :
EMI4.2
EMI4.3
IL. RZ p.de f.
02H5- iso-C3H7- 171 - 172 02"5- sec.-C41- 152 - 1540 C2H - n-c4H9- 161 - 164 C2H 5- n-C5H11- 151,5 - 153,5 C2H5- iso-C4I9- 168 - 169 C2H5 n-C6H13- 153 - 154 '-05- n-C7H15- 143 - 144 - .
C2H5- - 166, 5 - z, 5 c2H5- - 129 - 130 C3H7- n-C4Hg- 165 - 1660 REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
PROCESS FOR PREPARING NEW BIS-PHENYL-THIOUREES.
The present invention relates to the preparation of bis- (para-oxyphenyl) -thioureas, of formula:
EMI1.1
wherein R1 and R2 represent saturated hydrocarbon residues each containing not more than 7 carbon atoms and containing, one with the other, more than 4 carbon atoms. These residues can be normal, branched or cyclic.
These new compounds, in particular 1- (para-ethox-phenyl) -3- (para-iso-butoxy-phenyl) -thiourea, have excellent action against tuberculosis and are notably less harmful than known substances, comparable, such as thiosemicarbazones. These new compounds can be used as drugs or as intermediates for the preparation of drugs.
These novel thioureas are prepared in a manner known per se for the preparation of 1,3-bis-substituted thioureas. It is therefore possible for example to react an aromatic aminogenic compound of formula:
EMI1.2
<Desc / Clms Page number 2>
on a phenlisothiocyanate of formula:
EMI2.1
in which one of the remainders R has the meaning given for R1 and the other that given for R2
When it is desired to prepare the compounds in which R1 and R2 have the same meaning, it is also possible to react a suitably substituted aminogenic compound with carbon disulphide or thiophosgene.
These reactions can be carried out in the presence or absence of solvents and / or catalysts. Thus, for example, when working with carbon disulphide, a solvent such as alcohol, dioxane, etc. will preferably be employed. This reaction can be accelerated by adding hydrogen peroxide or a catalytic amount of sulfur, potassium ethyl xanthogenate or potassium hydroxide. When, on the other hand, thiophosgene is employed, agents which bind hydrochloric acid, for example a hydroxide or a carbonate of an alkali metal, will be added to the reaction mixture.
The initial products used in the reactions defined above can be prepared by methods known per se.
The present invention also relates, as new industrial products, to the products conforming to those obtained by the process defined above; these products are not however protected by the present patent in themselves, for their uses in human therapy.
The following examples illustrate the present invention without, however, limiting it. The same relation exists between parts by weight and parts by volume as between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are shown in degrees centigrade.
Example 1.
100 parts by weight of p-propyloxyaniline in 40 parts by volume of carbon disulphide, 300 parts by volume of ethanol and 5 parts by weight of ethyl potassium xanthogenate are maintained for 6 hours at the boil, at reflux, cools the reaction mixture, filters the 1,3-bis- (p-propyloxy-phenyl) -thiourea of formula:
EMI2.2
washed with a little alcohol and water and recrystallized this product in ethanol. It melts at 180 - 182; it can also be recrystallized from acetic acid, chloroform, acetone or methyl ethyl ketone.
Alternatively, the 5 parts by weight of ethyl potassium xanthogenate can be replaced by 5 parts by weight of sulfur or by one part by weight of powdered potassium hydroxide.
The symmetrical 1,3-thioureas of the following table can also be obtained in an analogous manner, when instead of the 100 parts by weight of p-propyloxyaniline, an equivalent amount of another p-R-0-aniline is used
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
s R-0- 't -NH-C-HIT-' -0-R R p. of f. i so-C3H, - 144- 1 .. 5 49 116 nC, Ho- 164-165 i so-CH9- 1tu0 - 1410 n-05Hil 148 - 1490 iso-C 5Hll- 143 - 145 n-C6H13- 154 - 1550 n- C7Hl5- 143 - 1440 ¯ 148-149 - 142 - 1 ± 5 Example 2.
10 parts by weight of p-propyloxyaniline are shaken at room temperature in 50 parts by volume of water to which 2.05 parts by volume of carbon disulphide and 3 parts by volume of hydrogen peroxide have been added to. 30 %. After 48 hours, the semi-crystalline mass formed is filtered off and the 1,3-bis- (p-propyloxy-phenyl) -thiourea obtained is recrystallized from ethanol or from chloroform. This compound melts at 180 - 182.
Example 3.
A mixture of 100 parts by weight of p-butyloxyaniline, 37 parts by weight of carbon disulphide, 5 parts by weight of sulfur and 300 parts by volume of ethanol is maintained for 6 hours at boiling point at reflux. Cools the reaction mixture and filters the crude 1,3-bis- (p-boutyloxy-phenyl) - thiourea thus formed. After taking this product up in hot chloroform, removing the undissolved sulfur by filtration, cooling and filtering again, the product thus purified melts at 164-165.
Example 4.
100 parts by weight of p-butyloxyaniline and 35 parts by weight of thiophosgene in 1000 parts by volume of water are maintained for 2 hours at the boil, at reflux. The mixture was cooled, carefully added 64 parts by weight of anhydrous sodium carbonate and kept boiling for 1 hour at reflux. While cooling the reaction mixture, the 1,3-bis- (p-butyloxy- phenyl) -thiourea crystallizes; it is identical to the product obtained in Example 3.
Example? .
10 parts by weight of p-propyloxyaniline in 20 parts by volume of ethanol are added with stirring to 11.9 parts by weight of p-ethoxy-
<Desc / Clms Page number 4>
phenyl-isbthiocyanate in 20 parts by volume of hot alcohol and keep the mixture for 15 minutes at boiling, at reflux. By cooling the reaction mixture and filtration, we obtain 1- (p-ethoxy-phenyl) - 3- (p-propyloxy-phenyl) -thiourea, of formula:
EMI4.1
which, after recrystallization from ethanol, melts at 171-172.5.
By operating in a similar manner but starting from anilines and 'correspondingly substituted phenyl-isothiocyanates), the following 1,3-substituted thioureas are obtained:
EMI4.2
EMI4.3
HE. RZ p. Of f.
02H5- iso-C3H7- 171 - 172 02 "5- sec.-C41- 152 - 1540 C2H - n-c4H9- 161 - 164 C2H 5- n-C5H11- 151.5 - 153.5 C2H5- iso-C4I9- 168 - 169 C2H5 n-C6H13- 153 - 154 '-05- n-C7H15- 143 - 144 -.
C2H5- - 166, 5 - z, 5 c2H5- - 129 - 130 C3H7- n-C4Hg- 165 - 1660 CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.