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Nouveaux composas hJt,5rccycllquas.
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La présente invention concerne de nouveaux composés
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hé"t4rocycilques et plus particulièrement des dérivas d'hydantoïne
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qui ont une activité anticonvulsive et qui sont intéressants
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pour le traitement de leépileosie, et plus si4cialament du rand mai chez l'homme.
Elle a pour objet des dérives d'hyd.toIna de formula :
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HZ 1 CH., N - ce = CO 1 /'-N-Rl 3 C - N
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où R1 représenta un radical pht-nyl o-substitu6 qui peut éven- tuellement portar un ou plusieurs substituants additionnels sur
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ses positions ras:
antes, R- représenta un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur at X représente un atome d'oxygène ou le groupe imino,
Il convient de remarquer que le substituant en ortho
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du radical phenyia (1\) et le ou les 3ubgtituants additionnels se trouvant éventuellement sur les positions restantes du radical phnyle (R1) sont choisis dans le groupe formé par les atomes t
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d'halogène et las radicaux méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, phényle, haingénoph4nyla et nitro. Ainsi comme substituants appropriés au radical phényle (R1) on peut citer par exemple les atomes de fluor, de chlore, de brome at d'iode et les radicaux
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méthyle, tri f.Lu(,, a, métho:cy, 9h0nyle, fluoroph4nyla, chloro- phényle, broI110ph,?nyla et nitro.
Le substituant (R2) peut représenter un radical alkyla inférieur ne contenant pas plus de 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle.
Des composés particulièrement intéressants comme anti-
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convulsifs sont tLm3nt la â, 5-'i.nét::yl-3--^.hloro?hényl) hydantoïne, la 5 . 5-oi.nz.th ' Y 1-3 -( o-méthox YP n ' n Y ) 1 h Y dantone la 5,5-dlm.5thy1-3-{otolyl)hydantolne, la 5,5-niméthyl-3-(o-lodo- ph4nyl) h y dan t 0'1 ri e, la 5,5-di:
nrSthyl-3-(o-nitrophEnyl)hydan- tolne, la 5,5-ai.néthyl-3-(2',4',6'-tribromohhnyl)hydantoine, la 5,5-dlvéthyl-3-{',4',5'-trichlorophnyl)hydantoine, la 5,5-di- thyl-3-(c-bronophW yl}-hydantoine, la 5,5-ü,aéthyl-3-(2',5'-di- chlorophnyl)hyaantoXne, la 5,5-<ü.néthyl-3-(4'-chloro-2'-trifluoromr thylphény.1)-hyaantoIne, la 5,5-dincthyl-3-r 2'-(p-bronophényl) -5'-bronophényl yhyaantolne, .1 5,5-dinéthyl-3-/''-(p-fluorophényl) -5*-fiuorophényiyhydantoîne, la 5,5-dimthyl-3-%'-(p-chloro- phényl)-5'-chloro.hnylÎhydantolne, la 5,5-di.aéthyl-3-(o-phényl- phényl)hydantolne, la 1,5,5-tri.néchyl-3-(o-chlorophényl)hydantolne, la 4-imino-5.5-diaéthyl-3-(20,51-dtehloropht,nyl)hydantolne, la
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4-imino-5.5-diméthyl-3-/'20-(p-bromophnyl)-5e-bromophényl2 hydantolne et la l,-inino-5,5-üméthyl-3-% 2'-(p-fluorophnyl)
-5'- f.1.uorophényl)hyàanto!ne, les C0::1pos1s préféré étant la 5,5- dim4thyl-3-± 22-(p-chlorophtlnyl)-51-chlor-iph4nyl-7hydantolqa, la 5.5-di-aéthyl-3-C '-(p-fluoroph'nyl)-5'-fluorophnyl %hydantolna, la 5,5-diméthyl-3-(o-chlorophenyl)hydmtoine at la 5e5-dim4thyl- 3 -(o-ph4nyiphényl)hydantolne.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de ces dérivas d'hydantoïne suivant lequel en ce qu'on fait réagir un aminonitrile de formule : CH3 NHR2
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C C \CH
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avec un isocyanate de for.aule R1NC0 ou R, et R2 ont les significa- tions qui leur sont données plus haut, et on qou...,,,," n5ulte \ 'on traitement thermique le produit intermédiaire formé.
La produit intermédiaire est, croit-on, un uréida de formule :
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CH3 ?2 C -N-Cn2HR1 \ c CH -CN et il va de soi que cet intermédiaire peut être utilisé aussi
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comme proauit de aépart et tra(19far.'lt par un traitement therni- que en i'hydantolne recherchée. il convient de remarquer, en outre, que l'uréide est transfert d'abord au cours de ce traitement thermique en dérivés d'hydantoïne, où X représente le radical imino et que ce traite- ment thermique peut être exécuté par chauffage en présence d'un
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solvant ou d'un diluant cnt(!r.3nt. Eventuellement un acide fort.
Ces solvants ou ailuants peuvent être par exemple le 1l0thenol, leéthanol, l'aciaa chlorhydrique aqueux, l'acide sulfurique aqueux
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et leurs mélangea . Ces arrives d'hydantolne où X représente un radical imino sont transformes en dérives d'hydantolne apparentés, où X représente un atome d'oxygène par un traitement thermique, de préférence en présence d'un acide fort. Ici encore ce traitement thermique paut être effectué en présence d'un diluant ou d'un
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solvant, par exa,;IJ,<1 la .l1êthanol ou l'éthanol, et l'acide fort
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peut être par exemple l'acide chlorhydriaue ou sulfurique.
Il va de soi que les dérivas d'hydantolne où X représente un radi- cal imino peuvent servir aussi de matières de départ pour la j
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préparation des drivs d'hydantolne apparentes, où X reprdsen- ! te un atome d'oxygène.
La pr4séat-3 invention a ?gale,aent pour objet da3 composi- tions pharmaceutiques convenant pour le traiteront de l. J ,ileps1e chez .L'hom.ae, cr.7prer.ant '.111 dérivé d'hyd3citoine de formula
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1 CH, N - Co 1 cli3 C - il N - R X où R1, R2 et X ont les significations qui leur sont données plus haut, en mélange avec un diluant ou un véhicula pharmacautiquement acceptable.
Ces compositions peuvent se présenter, par exemple, sous forme de comprimas, de capsules, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, de grahules ou de poudres dispersables, ou de sirops ou d'élixirs.
L'invention ast illustrée, sans être limitée par les exem- ples suivant dans lesquels les parties sont en poids.
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F7lF.lLF 1. - On ajoute, par fractions, 3,4 parties d'a-aminoisobuty- ronitrile à une solution refroidie de 3,1 parties d'isocyanate dtorthochlùrophényle dans 50 parties d'ther anhydre, et on nain-
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tient le mélange à 23 C pendant 30 minutes. On filtre ensuite le mélange de réaction et on chauffe au reflux pendant 30 minutes l'uréide solide avec 20 parties d'acide chlorhydrique à 20%.
Le mélange est refroidi et filtre et le résidu solide est
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recristallisé dans l'eau ou aans le in-thenol aqueux. On obtient I ainsi la 5,5-di;n4thyl-3-(o-chlorophényl)hydantoïne, point de fusion 178 C.
Le procédé décrit ci-dessus est répété en utilisant
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divers isocyanates au lieu de l'isocyanate d-'o-chlorophényle et on obtient d'une manière analogue la 5,5-diméthyl-3-(o-méthoxy- ph4nyl)hydantolne, point de fusion 1580C(recristallis4e dans l'eau) à partir de l'isocyanate d'o-mthoxyph4nyle; la 5,5-dimathyl- 3-(o-toiyl)hydantoîne, point de fusion 169 C (recrlstallis4e dans l'eau) à partir de l'isocyanate d'o-tolyle; la 5,5-dim4thyl-3- (o-nitrophfnyl)hyaantolne, point de fusion 148 C (recristallisée ! dans l'eau) à partir de l'ijacyanate d'o-nltrophunyle la 5,5- diméthyl-3-(Z',4',6'-tribromophnyl)hydantone, point de fusion 235 C (après recristallisation dans l'ôthanol) à partir de l'iaocyanate de 2l,6-tribrononh'nyle;
la 5p5-dimthyl-3-(2Je4Pt6'- i trichlorophriyl)hydanto3ne, uoint de fusion 239 C (après recristalli- sation dans 1,'4tlianol) à partir dé 2,5-trichlorophnyle.
E1YLE . - On ajoute, par fractions, 1,7 partie d'a-arninoisobutyro- nitrile du uq8 solution refroidie de 3,6 parties d'isocyanate de 2-(p-bromophpny1)-5-bromophpnyla dans 50 parties d'éther anhydre, et on maintient le mélange 18-22 C pendant 15 minutes. On filtre ensuite le mélange et on chauffe au reflux pendant 15 minutes l'uréide solide avec 30 parties d'acide chlorhydrique à 20%.
On refroidit le mélange et on le filtre et on recristallise le résidu solide dans le méthanol aqueux. On obtient ainsi la 4-
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imino-5,5-diméthyl-3-/-2'-(p-bromophényl)-5'-brouophénylj) hydan- toÎne, point de fusion 169 C. Un mélange de 5 parties de l'imi- nohydantolne, de 100 parties d'acide chlorhydrique à 20% et de
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50 parties de méthanol est chauffé au reflux pendant 45 minutas.
Le mélange est refroidi et filtre et le résidu solide est recristal-
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lisé dans le méthanol. On obtient ainsi la 5,5-dimthyl-3-/'2'- (p-bromophpnyl)-5'-bromopht'nyl7hydantolne, point de fusion 209 C.
L'isocyanate de 2-(p-bromophényl)-5-broiaoph4nyle utilisé dans le procède ci-dessus peut s'obtenir de la façon suivante :
On fait passer un courant de phosgène anhydre dans une
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solution de 15 parties de 2-(p-broiaophi:nyl)-5-bromoaniline dans 150 parties d'acétate d'éthyle anhydre en agitant et chauffant gra- duellement jusque l'ébullition du solvant. Le mélange est ensuite ;. agité et chauffé au reflux pendant 3 heures tandis qu'on y fait encore passer du phosgène. Le solvant est ensuite chass4 par distillation sous pression réduite, le résidu est extrait par du tétrachlorure de carbone et l'extrait est filtré.
Le filtrat est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle se solidi- fie au refroidissement. Un obtient ainsi l'isocyanate de 2-(p-
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bromophényl)-5-broma-hénylë, point de fusion ?2-'l4 C.. FXHi1NL 3.- .f Un apate, par fractions, 1,7 parties d#a-aniitoisobtityro- nitrile à une solution refroidie d'isocyanate de 2-(p-chlorophnyl)-,a 5-chlorophényle dans 50 parties d'éther anhydre et on maintient le mélange à 18-23*C pendant 20 minutes. Le mélange est ensuite filtré et l'uréide solide est chauffé au reflux pendant 15 minutes
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avec 40 parties d'acide chlorhydrique à 20. Le ndlange est refroidi' et filtré et le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol.
On obtient ainsi la 5,5-ai.tmthyl-3-'2'-(p-chloroph/nyl)-5'-chlorophé- nyl 7hydantolne, point de fusion 202-203 C.
L'isocyanate de 2-(p-chlorophanyl)-S-cr.lorophnyle utilisé dans le procéda ci-dessus peut sa préparer de la façon suivante :
Un fait passer un courant de phosgène anhydre dans une
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solution de 15 parties de 2-(p-chloropitinyl)-5-ohloroaniline dans 200 parties d'acétate d'éthyle anhydre en agitant et enpjrtant graduelle- ment la température au point d 4bu.'.iition du solvant. Le .fi-lange f A
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agité et chauffé au reflux oehdant 3 heures tout en y faisant passer encore du phosgène, Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est extrait par du tétrachlorure de carbone. L'extrait est filtré et le solvant est chassé par distilla-
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tion.
Le résidu solide obtenu est l'isocyanate de 2-(p-ehlorophényl) 5-chlorophényle.
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EXF.'1r'g a.-
On ajoute, par fractions, 1,7 partie d'a-aminoisobutyro- nitrile à une solution refroidie de 2,3 parties d'isocyanate de
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2-(p-fluorophnyl)-5-fluoraphényle dans 50 parties d'éther anhydre et on maintient le mélange à 18-23 C pendant 24 heures. On filtre ensuite le mélange et on chauffe au reflux pendant 30 minutes
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l'uréide solide avec un n,lange de 15 parties d'acide chlorhydrique à 20/ô et de 15 parties d-'4thanol, On refroidit le mélange ot on le filtre et on recristallise le résidu solide dans le mthanol aqueux.
On obtient ainsi la 5,5-dimthyl-3-'2'-(p-fluoro?hnyl)-5'-fluoro- phényl¯7hydantolne, point de fusion 153 C, L'isocyanate de 2-(p-fluoroph0nyl)-5-fluorophnyle utilisa dans le procédé ci-dessus oeut s'obtenir de la façon suivante t Un fait passer au phosgène %Pr dariq une suspension de 15 parties de chlorhydrate de 2-(p-fluorouhnyl)-5-fluoroaniline dans 120 parties d'acétate d'éthyle anhydre et on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 3 heures tandis qu'on y fait passer le phosgène. Le solvant est ensuite chassé par distilla- tion sous pression réduite et le résidu est extrait par du tétra- chlorure de carbone. L'extrait est filtre et le solvant est chassé par distillation. Le résidu obtenu est l'isocyanate de 2-(p-fluoro-
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phfnyl)-5-fluorophnyle.
EXEMPLE 5. -
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On chauffe au reflux pendant 2 heures un .I1')lanr,e de !',5 parties d'a-nthyJ.a.mlnoisobutyronltrlle et de 2 parties d'isocyana- te deo-chlorophnyle dans 50 parties d'éther anhydre. Qn chasse en- suite par distillation le solvant et on chauffe le résidu \ 90 C pendant 1 heure. un ajoute ensuite 20 parties d'acide chlorhydrique
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à 20% et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. Le mélange est refroidi et filtré et le résidu solide est recristallisé
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dans la méthanol. Un obtient ainsi la 1,5,5-trimf.-thyl-3-(o-chloro- phényl)hyclantolne, point de fusion 162-163 C.
EX SAP LE 6...
On ajoute, par fractions, 1,7 partie d'a-aminoisobutyro- nitrile 1 une solution refroidie de 2,3 parties d'isocyanate de 2-(p-fluorophényl)-5-fluorophnyle dans 50 parties d'éther anhydre et on maintient le mélange a 18-23 C pendant 24 heures. Le mélange est ensuite filtré et l'uréide solide restant (point de fusion 186- 187 C) est chauffé au reflux pendant 2 heures avec 5 parties de méthanol. La solution est diluée avec 15 parties d'eau puis filtrée.
Le résidu solide est recristallisé dans le méthanol aqueux pour
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donner la 4-iini:l,,)-5,5-diird--'-thyl-3-/'21-(p-fluorophinyl)-5.-'--f.Luoro- phnylhydantolne, point de fusion 193-194 C.
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r'CCE;hf.E 7.-
On ajoute, par fractions, 2,5 parties d'a-aminoisobutyro- nitrile a une solution refroiaie de 3 parties d'isocyanate de
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2-phnylphényle dans 50 parties d'Hther anhydre,
et on maintient ensuite le mélange à 22 C pendant 20 minutes. On filtre la mélange et an chauffe l'uréode solide au reflux pendant 15 minutes avec un mélange de 15 parties d'acide chlorhydrique à 20% et de 15 parties d'éthanol. Le mélange est refroidi, dilu avec 30 parties
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d'eau et filtr4, et le résidu solide est recristallisé dans le benzène. Un obtient ainsi la 5,5-3l.néthyl-3-(Z'-çhnylphnyl) hydantolne, poiiit de fusion 148 C, ExE.rL; 8.- On ajoute, par fractions, 2,7 parties d'a-aninoisobutyro- nitrile a une solution refroidie de 3,5 parties d'isocyaiiate doo-iosophényle dans 5U parties aléther anhydre, et on maintient le mélange à 23 C pendant 30 minutes.
On filtre le mélange et on
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chauffe l'ur4ido au reflux pendant 1 heure avoc un m-lange de 20 parties d'acide chlorhydrique a 20 et de 10 partie'; d'sthanol.
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On refroidit le mélange et on le filtre et on recristallise le
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résidu solide dans le méthanol. On obtient ainsi la 5,5-dica:thyl- 3-(o-ioaophnnyljhyaanto'[ne, point de fusion 210 C.
L'isocyanate deo-iodophényle utilisé dans la procédé ci-dessus peut s'obtenir de la façon suivante t
On fait passer du phosgène anhydre dans une solution de 15 parties d'o-iodoaniline dans 200 parties d'acétate d'éthyle anhydre et on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 3 heures tandis qu'on y fait passer encore du phosgène. Le solvant est ensuite chassa par distillation et le résidu est extrait par du tétrachlorure de carbone. L'extrait est filtre et le solvant est chassé par distillation. Le résidu obtenu est l'isocyanate d'o-iodo- phényle.
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E)I,!1P LE: 9.- On reprand le procéda décrit dans l'exemple 3 mais on remplace l'isocyanate d'o-iodophényle par de l'isocyanate d'o-bromo- phényle. On obtient ainsi la S,5-ni.néthyl-3-(o-brc,aoph.W yt)hydanto- ne, point de fusion 195 C, L'isocyanate d'o-broophény1Q utilisé dans le procédé ci-dessus peut s'obtenir par le procédé décriti la fin de l'exem- ple 8, en remplaçant l'o-iodoaniline par l'o-bromoaniline.
EXEMPLE 10.-
On reprend le procédé décrit dans 1'exemple 8, mais on
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remplace l'isocyanate d'o-iodoph4nyle par l'isocyanate de 4-chloro- 2-trifluorotuéthylph"nyle. On obtient ainsi la 5,5-diuiéthyl-3- :(4'-chloro-2'-trifluoro:nathylnhnyl)hydanto'ine, point de fusion 178 C.
L'isocyanate de 4-chloro-2-trifluorométhylphényle utilisé dans le procédé ci-dessus peut s'obtenir par ia I)roc4de,' décrit à la fin de l'exemple 8 en remplaçant l'o-iodoaniline par la 4-chloro- 2-trifluoroinAthylaniline, EXEMPL.E 11.-
On ajouta, par frac Lions, 3,5 parties d'a-aminoisobutyro- nitrile à une solution de 3,6 parties d'isocyanate de 2,5-
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dlchlorophunyle dans 50 parties d'éther anhydre. On taaintient le mélange à 20-23 C pendant 18 heures et on la filtre ensuite .
L'uréide solide restant est chauffé au reflux pendant 15 minutes avec un mélange de 20 parties d'acide chlorhydrique à 20% et
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30 parties d'rsthanol. Le élança est refroidi et filtré et le résidu solide est cristallisa dans la méthanol. On obtient ainsi la 4-iaino-5,5-ainéthyl-3-(2',5'-dic,hlorophEnyl)-hydantone, point de fusion 143 C.
On chauffe au reflux pendant 1 heure 4 parties de 4-imino-
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5,5-d.méthyl-3-(2',5'-dichlorophinyl)hydanto'Cne avec un mélange de 10 parties d'acide chlorhydrique à 20/) et de 10 parties d'ethanol, puis on refroidit le ulange de réaction et on le filtre. On obtient ainsi la 5,5-ai.nthyl-3-(?',5'-cichlorophnyl)hydantoine, point de fusion 196 C.
REVENDICATIONS.
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1.- Dérivés d'hydaiitoine de formule t
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R2 1 CH, M CH3 C N CO 1 3 N.' 11 C - R 1 1
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où Il représente un radical ph\}oyl o-substitué qui peut zeventuellement porter un ou plusieurs substituants additionnels sur ses positions restantes comme défini ci-dessus, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et X représente un atome d'oxygène ou le groupe lmino.
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New compositions hJt, 5rccycllquas.
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The present invention relates to novel compounds
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hey t4rocycilques and more particularly hydantoin derivatives
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which have anticonvulsant activity and are of interest
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for the treatment of epileosia, and more si4cialament of the rand may in humans.
Its purpose is hyd.toIna formula drifts:
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HZ 1 CH., N - ce = CO 1 / '- N-Rl 3 C - N
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where R 1 represents an o-substituted pht-nyl radical which may optionally carry one or more additional substituents on
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his flush positions:
antes, R- represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical at X represents an oxygen atom or the imino group,
Note that the substituent in ortho
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of the phenyl radical (1 \) and the additional 3 substitutes optionally located on the remaining positions of the phenyl radical (R1) are chosen from the group formed by the atoms t
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halogen and the methyl, trifluoromethyl, methoxy, phenyl, haingenoph4nyla and nitro radicals. Thus, as suitable substituents for the phenyl radical (R1), mention may be made, for example, of the atoms of fluorine, of chlorine, of bromine, of iodine and of the radicals
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methyl, trif.Lu (,, a, metho: cy, 9h0nyl, fluoroph4nyla, chlorophenyl, broI110ph,? nyla and nitro.
The substituent (R2) can represent a lower alkyl radical containing not more than 4 carbon atoms, for example a methyl radical.
Particularly interesting compounds as anti-
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convulsants are tLm3nt la â, 5-'i.nét :: yl-3 - ^. hloro? henyl) hydantoin, la 5. 5-oi.nz.th 'Y 1-3 - (o-methox YP n' n Y) 1 h Y dantone 5,5-dlm.5thy1-3- {otolyl) hydantolne, 5,5-nimethyl- 3- (o-lodo- ph4nyl) hy dan t 0'1 ri e, the 5,5-di:
nrSthyl-3- (o-nitrophEnyl) hydantolne, 5,5-ai.nethyl-3- (2 ', 4', 6'-tribromohhnyl) hydantoin, 5,5-dlvethyl-3- {', 4 ', 5'-trichlorophnyl) hydantoin, 5,5-di-thyl-3- (c-bronophW yl} -hydantoin, 5,5-ü, aethyl-3- (2', 5'-di- chlorophnyl) hyaantoXne, 5,5- <ü.nethyl-3- (4'-chloro-2'-trifluoromr thylpheny.1) -hyaantoin, 5,5-dincthyl-3-r 2 '- (p-bronophenyl ) -5'-bronophenyl yhyaantolne, .1 5,5-dinethyl-3 - / '' - (p-fluorophenyl) -5 * -fiuorophényiyhydantoin, 5,5-dimthyl-3 -% '- (p-chloro- phenyl) -5'-chloro.hnylÎhydantolne, 5,5-di.aethyl-3- (o-phenyl-phenyl) hydantolne, 1,5,5-tri.nechyl-3- (o-chlorophenyl) hydantol, 4-imino-5.5-diaethyl-3- (20,51-dtehloropht, nyl) hydantolne,
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4-imino-5.5-dimethyl-3 - / '20- (p-bromophnyl) -5e-bromophenyl2 hydantolne and l, -inino-5,5-ümethyl-3-% 2' - (p-fluorophnyl)
-5'- f.1.uorophenyl) hyàanto! Ne, the preferred CO :: 1pos1s being 5,5- dim4thyl-3- ± 22- (p-chlorophtlnyl) -51-chlor-iph4nyl-7hydantolqa, the 5.5- di-aethyl-3-C '- (p-fluoroph'nyl) -5'-fluorophnyl% hydantolna, 5,5-dimethyl-3- (o-chlorophenyl) hydrochloride at 5e5-dim4thyl- 3 - (o- ph4nyiphenyl) hydantolne.
A subject of the present invention is also a process for the preparation of these hydantoin derivatives according to which, in that an aminonitrile of formula is reacted: CH3 NHR2
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C C \ CH
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with an isocyanate of Formulee R1NCO or R, and R2 have the meanings given to them above, and the intermediate product formed is heat-treated.
The intermediate product is believed to be a ureida of the formula:
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CH3? 2 C -N-Cn2HR1 \ c CH -CN and it goes without saying that this intermediate can also be used
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as a starting and tra (19far.lt product by a thermal treatment in the desired hydantolne. It should be noted, moreover, that the ureide is transferred first during this thermal treatment to derivatives of hydantoin, where X represents the imino radical and this heat treatment can be carried out by heating in the presence of a
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solvent or diluent cnt (! r.3nt. Optionally a strong acid.
These solvents or diluents can be, for example, 10thenol, ethanol, aqueous hydrochloric acid, aqueous sulfuric acid.
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and their mixed. These hydantol arrivals where X represents an imino radical are transformed into related hydantol derivatives, where X represents an oxygen atom by heat treatment, preferably in the presence of a strong acid. Here again this heat treatment can be carried out in the presence of a diluent or of a
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solvent, eg,; IJ, <1 ethanol or ethanol, and strong acid
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can be, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid.
It goes without saying that the derivatives of hydantolne where X represents an imino radical can also serve as starting materials for the j
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preparation of apparent hydantol derivatives, where X represents! te an oxygen atom.
The invention pr4seate-3 also relates to pharmaceutical compositions suitable for the treatment of l. J, ileps1e chez .L'hom.ae, cr.7prer.ant '.111 derivative of hyd3citoneum of formula
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1 CH, N - Co 1 cli3 C - il N - R X where R1, R2 and X have the meanings given to them above, in admixture with a pharmacautically acceptable diluent or vehicle.
These compositions can be provided, for example, in the form of tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, of grahules or of dispersible powders, or of syrups or elixirs.
The invention is illustrated, without being limited by the following examples in which the parts are by weight.
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F7lF.lLF 1. - 3.4 parts of α-aminoisobutyronitrile are added in fractions to a cooled solution of 3.1 parts of orthochlorophenyl isocyanate in 50 parts of anhydrous ether, and the mixture is dwarfed.
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holds the mixture at 23 C for 30 minutes. The reaction mixture is then filtered and the solid ureide is heated under reflux for 30 minutes with 20 parts of 20% hydrochloric acid.
The mixture is cooled and filtered and the solid residue is
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recrystallized in water or in aqueous in-thenol. This gives 5,5-di; n4-ethyl-3- (o-chlorophenyl) hydantoin, melting point 178 C.
The process described above is repeated using
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various isocyanates instead of d-'o-chlorophenyl isocyanate and in an analogous manner the 5,5-dimethyl-3- (o-methoxy-ph4nyl) hydantolne, melting point 1580C (recrystallized from water) is obtained ) from o-methyloxyphenyl isocyanate; 5,5-dimathyl-3- (o-toiyl) hydantoin, mp 169 C (recrlstallis4e in water) from o-tolyl isocyanate; 5,5-dim4thyl-3- (o-nitrophfnyl) hyaantolne, melting point 148 C (recrystallized! in water) from o-ntrophunyl ijacyanate 5,5-dimethyl-3- ( Z ', 4', 6'-tribromophnyl) hydantone, melting point 235 C (after recrystallization in ethanol) from 21, 6-tribrononh'nyl iaocyanate;
5p5-dimthyl-3- (2Je4Pt6'-i trichlorophriyl) hydantoin, 239 C melting point (after recrystallization in 1,4tlianol) from 2,5-trichlorophnyl.
E1YLE. - Is added, in fractions, 1.7 part of a-arninoisobutyro-nitrile uq8 cooled solution of 3.6 parts of 2- (p-bromophpny1) -5-bromophpnyla isocyanate in 50 parts of anhydrous ether, and the mixture is maintained at 18-22 C for 15 minutes. The mixture is then filtered and the solid ureide is heated under reflux for 15 minutes with 30 parts of 20% hydrochloric acid.
The mixture is cooled and filtered and the solid residue recrystallized from aqueous methanol. We thus obtain the 4-
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imino-5,5-dimethyl-3 - / - 2 '- (p-bromophenyl) -5'-brouophenylj) hydantoin, melting point 169 C. A mixture of 5 parts of iminohydantol, 100 parts of 20% hydrochloric acid and
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50 parts of methanol is heated at reflux for 45 minutes.
The mixture is cooled and filtered and the solid residue is recrystallized.
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read in methanol. In this way 5,5-dimthyl-3 - / '2'- (p-bromophpnyl) -5'-bromopht'nyl7hydantolne, melting point 209 C.
The 2- (p-bromophenyl) -5-broiaoph4nyl isocyanate used in the above process can be obtained as follows:
A stream of anhydrous phosgene is passed through a
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solution of 15 parts of 2- (p-broiaophi: nyl) -5-bromoaniline in 150 parts of anhydrous ethyl acetate with stirring and heating gradually until the solvent boils. The mixture is then;. stirred and heated at reflux for 3 hours while still passing phosgene. The solvent is then distilled off under reduced pressure, the residue is extracted with carbon tetrachloride and the extract is filtered.
The filtrate is evaporated off under reduced pressure and the residual oil solidifies on cooling. Un thus obtains the isocyanate of 2- (p-
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bromophenyl) -5-broma-hénylë, melting point? 2 -'l4 C .. FXHi1NL 3.- .f One apate, in fractions, 1.7 parts of a-aniitoisobtityronitrile in a cooled solution of isocyanate 2- (p-chlorophnyl) -, α 5-chlorophenyl in 50 parts of anhydrous ether and the mixture is kept at 18-23 ° C for 20 minutes. The mixture is then filtered and the solid ureide is heated under reflux for 15 minutes.
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with 40 parts of 20% hydrochloric acid. The mixture is cooled and filtered and the solid residue is recrystallized from ethanol.
This gives 5,5-ai.tmthyl-3-'2 '- (p-chloroph / nyl) -5'-chlorophenyl 7hydantolne, melting point 202-203 C.
The 2- (p-chlorophanyl) -S-cr.lorophnyl isocyanate used in the above process can be prepared as follows:
A flows a stream of anhydrous phosgene through a
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solution of 15 parts of 2- (p-chloropitinyl) -5-ohloroaniline in 200 parts of anhydrous ethyl acetate with stirring and gradually increasing the temperature to the point of addition of the solvent. The .fi-lange f A
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stirred and heated at reflux oehdant 3 hours while still passing phosgene through it, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is extracted with carbon tetrachloride. The extract is filtered and the solvent is distilled off.
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tion.
The solid residue obtained is 2- (p-ehlorophenyl) 5-chlorophenyl isocyanate.
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EXF.'1r'g a.-
1.7 parts of α-aminoisobutyro-nitrile are added in fractions to a cooled solution of 2.3 parts of isocyanate of
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2- (p-fluorophnyl) -5-fluoraphenyl in 50 parts of anhydrous ether and the mixture is kept at 18-23 C for 24 hours. The mixture is then filtered and heated under reflux for 30 minutes.
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The solid ureide with a mixture of 15 parts of 20% hydrochloric acid and 15 parts of ethanol. The mixture is cooled and filtered and the solid residue recrystallized from aqueous methanol.
This gives 5,5-dimthyl-3-'2 '- (p-fluoro? Hnyl) -5'-fluorophenyl¯7hydantolne, melting point 153 C, 2- (p-fluoroph0nyl) isocyanate -5-fluorophnyl used in the above process can be obtained as follows t Passing to phosgene% Pr dariq a suspension of 15 parts of 2- (p-fluorouhnyl) -5-fluoroaniline hydrochloride in 120 parts anhydrous ethyl acetate and the mixture is stirred and refluxed for 3 hours while the phosgene is passed through it. The solvent is then removed by distillation under reduced pressure and the residue is extracted with carbon tetrachloride. The extract is filtered and the solvent is removed by distillation. The residue obtained is the isocyanate of 2- (p-fluoro-
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phfnyl) -5-fluorophnyl.
EXAMPLE 5. -
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One .I1 ') lanr, e of!', 5 parts of a-nthyJ.a.mlnoisobutyronltrlle and of 2 parts of deo-chlorophnyl isocyanate in 50 parts of anhydrous ether is refluxed for 2 hours. The solvent is then distilled off and the residue is heated to 90 ° C. for 1 hour. then add 20 parts of hydrochloric acid
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to 20% and the mixture is heated under reflux for 15 minutes. The mixture is cooled and filtered and the solid residue is recrystallized.
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in methanol. One thus obtains 1,5,5-trimf.-thyl-3- (o-chlorophenyl) hyclantolne, melting point 162-163 C.
EX SAP LE 6 ...
1.7 parts of α-aminoisobutyro-nitrile 1 are added in fractions to a cooled solution of 2.3 parts of 2- (p-fluorophenyl) -5-fluorophnyl isocyanate in 50 parts of anhydrous ether, and maintains the mixture at 18-23 C for 24 hours. The mixture is then filtered and the remaining solid ureide (melting point 186-187 C) is refluxed for 2 hours with 5 parts of methanol. The solution is diluted with 15 parts of water and then filtered.
The solid residue is recrystallized from aqueous methanol to
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give 4-iini: 1 ,,) - 5,5-diird --'- thyl-3 - / '21- (p-fluorophinyl) -5.-'-- f.Luoro- phnylhydantolne, melting point 193 -194 C.
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r'CCE; hf.E 7.-
2.5 parts of a-aminoisobutyro-nitrile are added in fractions to a cooled solution of 3 parts of isocyanate.
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2-phnylphenyl in 50 parts of anhydrous Hther,
and the mixture is then maintained at 22 ° C. for 20 minutes. The mixture is filtered and the solid urea is heated under reflux for 15 minutes with a mixture of 15 parts of 20% hydrochloric acid and 15 parts of ethanol. The mixture is cooled, diluted with 30 parts
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water and filtered, and the solid residue is recrystallized from benzene. One thus obtains 5,5-3l.nethyl-3- (Z'-Ethnylphnyl) hydantolne, melting point 148 C, ExE.rL; 8.- 2.7 parts of α-aninoisobutyro-nitrile are added in fractions to a cooled solution of 3.5 parts of doo-iosophenyl isocyanate in 5 U parts of anhydrous alether, and the mixture is maintained at 23 ° C. for 30 minutes.
We filter the mixture and we
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reflux ur4ido for 1 hour with a mixture of 20 parts of 20 parts hydrochloric acid and 10 part '; of esthanol.
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The mixture is cooled and filtered and the mixture is recrystallized.
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solid residue in methanol. This gives 5,5-dica: thyl- 3- (o-ioaophnnyljhyaanto '[ne, melting point 210 C.
The deo-iodophenyl isocyanate used in the above process can be obtained as follows:
Anhydrous phosgene is passed through a solution of 15 parts o-iodoaniline in 200 parts of anhydrous ethyl acetate and the mixture is stirred and refluxed for 3 hours while still being passed through it. phosgene. The solvent is then removed by distillation and the residue is extracted with carbon tetrachloride. The extract is filtered and the solvent is removed by distillation. The residue obtained is o-iodophenyl isocyanate.
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E) I,! 1P LE: 9. The procedure described in Example 3 is repeated, but the o-iodophenyl isocyanate is replaced by o-bromophenyl isocyanate. There is thus obtained S, 5-ni.nethyl-3- (o-brc, aoph.W yt) hydantone, melting point 195 C. The isocyanate of o-broophény1Q used in the above process can be obtained. can be obtained by the method described at the end of Example 8, by replacing o-iodoaniline by o-bromoaniline.
EXAMPLE 10.-
The process described in Example 8 is repeated, but
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replaces the o-iodoph4nyl isocyanate by 4-chloro-2-trifluorotuethylph "nyl isocyanate. In this way, 5,5-diuiethyl-3-: (4'-chloro-2'-trifluoro: nathylnhnyl) is obtained. hydantoin, melting point 178 C.
The 4-chloro-2-trifluoromethylphenyl isocyanate used in the above process can be obtained by ia I) roc4de, 'described at the end of example 8 by replacing o-iodoaniline by 4-chloro - 2-trifluoroinAthylaniline, EXEMPL.E 11.-
3.5 parts of α-aminoisobutyro-nitrile were added per fraction to a solution of 3.6 parts of 2.5- isocyanate.
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dlchlorophunyl in 50 parts of anhydrous ether. The mixture is kept at 20-23 C for 18 hours and then filtered.
The remaining solid ureide is heated under reflux for 15 minutes with a mixture of 20 parts of 20% hydrochloric acid and
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30 parts of rsthanol. The élança is cooled and filtered and the solid residue is crystallized from methanol. This gives 4-iaino-5,5-ainethyl-3- (2 ', 5'-dic, hlorophenyl) -hydantone, melting point 143 C.
4 parts of 4-imino- are refluxed for 1 hour.
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5,5-d.methyl-3- (2 ', 5'-dichlorophinyl) hydanto'Cne with a mixture of 10 parts of 20% hydrochloric acid and 10 parts of ethanol, then the mixture is cooled. reaction and filtered. This gives 5,5-ai.nthyl-3 - (? ', 5'-cichlorophnyl) hydantoin, melting point 196 C.
CLAIMS.
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1.- Hydaiitoneum derivatives of formula t
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R2 1 CH, M CH3 C N CO 1 3 N. ' 11 C - R 1 1
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where It represents an o-substituted ph \} oyl radical which may optionally bear one or more additional substituents on its remaining positions as defined above, R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical and X represents an atom of oxygen or the lmino group.