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L'invention concerne de nouveaux composés organiques, et plus particulièrement de nouveaux composés de guanidine qui pos- sèdent des propriétés thérapeutiques pour le traitement d'affections allergiques et inflammatoires.
La présente invention procure de nouveaux composés de guanidine, qui, sous une de leurs formes tautomères, peuvent être représentés par la formule :
EMI1.1
où R1 représente un radical aryle qui peut facultativement être
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substitué, et R2 et R3 représentent des radicaux d'hydrocarbures qui peuvent facultativement être substitués ou qui peuvent être joints entre eux et à l'atome de carbone voisin, pour former un noyau homocyclique ou hétérocyclique.
Parmi les composes appropriés, on peut, par exemple,
EMI2.1
citer la N'-2:.-di?nétb.ylphényl-N-ct .éthylbenzylindéne-a,ninaguani- dine, la N'-2:±-d1nlétàylphényl-li-cyclohexylidéne-alninoguanidine, la N-2:.-diméthylphényl-N -isopropylidene-aminoguanidine, la N'- 2:3-di.Pthylphényl-N-a-?méthylbutylidéne-a,minoguanidine, la N-4- chlorophényl-N2-n méthylbutylidéne-a..n.inobuanidine, la N'I-chloro- phéiiyl-N2'-isopropylîdène-a7uinoeuanidine, la N'-4-acétffiidophényl- N-a-métInylbutylidène-8minoguanidine, la N'¯2s/¯diméthylp?.ényl-N2-. sec.butylïdéne-n.inoguanidine, la N'-4-méthylphényl-N2-isopropyli- dne-aminoguanidine, la N'-5:6:7:8-tétrahydro-2-nanhtyl-N-cyclo- hexylidène-aminoguanidine, la N'-?:3-diméthyiphényl-N-5-diéthyl- amino-2-pentylidène-auinoguanidine, la N'-5:6:7:û-tétrahydro-2- naphtyl-N2-sec.butYlidène-aminoguanidine, la N'-3:
4-dimpthylphényl- N2¯isopropylidène-aminogua-nidine, la N-4-chlorophényl-N ? -trans-2- décalylidène-xminoguanidine, la N'-2:±:5-triméthylphényl-N-cyclo- hexylidéne-an.inoguanidine et la N'-.-éthylphényl-N-isopropylidéne- aminoguanidine.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara. tion de ces nouveaux composés de guanidine dans lequel on fait
EMI2.2
réagir une aminoguanidine de formule
EMI2.3
où R1 a la signification donnée plus haut, avec un composé carbonyle de formule :
EMI2.4
EMI2.5
0 u R2 et R3 ont les significations données plus haut.
Dans ce procédé, on peut avantageusement utiliser l'ami- noguanidine sous la forme d'un de ses sels, par exemple, le chlor- hydrate, le bromhydrate ou l'iodhydrate et, si on le désire, on
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peut utiliser le composé carbonyle sous la. forme d'un de ses déri- vés fonctionnels, par exemple, sous la forme du dérivé bisulfite.
On peut également effectuer commodément la réaction en présence d'un solvant ou d'un diluant inerte, par exemple,de l'eau ou des alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol, et on peut accélérer la réaction ou la rendre complète à l'aide d'un chauffage.
Comme il est dit plus haut, les nouveaux composés de guanidine possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes, spécialement pour le traitement .d'affections allergiques et in- flammatoires, par exemple, l'asthme, le rhume des foins, et les eczémas et les purpuras allergiques. C'est ainsi qu'on peut les utiliser comme ingrédient actif pour la préparation de compositions pharmaceutiques, par exemple, sous la forme de comprimés, solutions ou crèmes, comme décrit dans un brevet de même date de la Demande-
EMI3.1
resse, -intitulé "Nouvelles compositions pharmaceutiques".
.. Les exemples qui suivent, dans lesquels les parties sont exprimées en poids, illustrent 1?invention sans la limiter.
EMI3.2
,i2:XEI;JPLE lu- On ajoute 2 parties d'acétophénone à une solution de 5 parties d'iodhydrate de N'-2:/-ditnéthylphényl-N2--aminoguanidine , dans 10 parties de méthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes. On dilue la solution refroidie par 30 parties d'eau, puis on la rend alcaline par une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium.
On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans un mélange de butanol, saturé d'acide chlorhy- drique, et d'éther de pétrole bouillant à 60 - 80 C, pour obtenir
EMI3.3
le chlorhydrate de N' -2: /+-di?néthylp'¯nényl-NZ-a-.Pthylbenzylidëne. aminoguanidine, qui fond à 196 - 198 C. , EXEMPLE 2 . -
On ajoute 1,62 partie de cyclohexanone à une solution de
EMI3.4
5 parties d'iodhydrate de N'-2tJ-d3.,néthylphényl-N2--a¯minoguanidine dans 10 parties de méthanol, et on chauffe le mélange au reflux
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@ pendant 5 minutes. On dilue la solution refroidie par 30 parties d'eau, puis on la rend alcaline par une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium.
On filtre le mélange et on cristallise le
EMI4.1
résidu solide dans le butanol, pour obtenir la N'-2:/-d¯t.éthylphé- nyl-N2-cyclohexylidène-amino.e.uanidine, qui fond à 125 - 126 C. EXEMPLE 3 . -
On ajoute 1 partie d'acétone à une solution de 5 parties
EMI4.2
d'iodhydrate de N'-2;.-di?néthylphényl-N2-aminoguanidine dans 10 par- ties de méthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 minu tes. On dilue la solution refroidie par 30 parties d'eau, puis on la rend alcaline par une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de so- dium,et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium et on l'évapore à siccité.
On cristallise le ré- sidu ainsi obtenu dans de l'éther de pétrole bouillant à 60 - 80 C,
EMI4.3
pour obtenir la IT' -2: l-diméthyl¯phényl-NZ-isopropylidêne-ar.iino uani- dine, qui fond à 81 - 82 C.
EXEMPLE 4. - .
On traite une solution de 2,51 parties de dichlorhydrate
EMI4.4
de N-1-2:3-dil-néthylphényl-N2-a-rainoc-uanidine dans 20 parties d'étha- nol par 0,9 partie de méthylpropylcétone. On maintient la solution à 18 - 23 C pendant 48 heures, puis on en élimine le solvant par évaporation: On ajoute le résidu avec une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, et on extrait le mélange à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magné- sium et on l'évapore à siccité. On sèche le résidu à 30 - 40 C
EMI4.5
sous 0,5 mm de pression, et on obtient ainsi la I<P-2:3-diméthyl- phényl-N2-a-méthylbutYlidène-aminogulli1idine sous la forme d'une huile visqueuse.
EXEMPLE 5.-
On dissout 4,42 parties de chlorhydrate de N'-p-chloro-
EMI4.6
phényl-N2-aminoguanidine et 1,76 partie de méthylpropylcétone, dans 32 parties d'éthanol, et on maintient la solution à 18 - 23 C pen- dant 48 heures. On évapore la solution à siccité et on agite le
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résidu huileux avec de l'éther, pour le solidifier. On filtre le mélange et on obtient comme résidu solide le chlorhydrate de N'-
EMI5.1
p-ChlorOPhénYl-N2-a-méthYlbutYlidène-8 1nogUaniàine, qui fond à 94- 98 C.
EMI5.2
.
K'yti"'PL4' 6.. -
On dissout 1,62 partie de bisulfite d'acétone dans 1' eau, à la température ordinaire, et on ajoute la solution à une
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solution de 2,?t parties de chlorhydrate de Ne-4-chloroph'nyl-N2¯ aminogllanidine dans le volume minimum de propanol, à 50 C. On rend le mélange acide par addition diacide chlorhydrique aqueux 2N, puis on le maintient au repos jusqu'à ce que la température tombe à 20 C,.
On filtre le mélange de réaction, on lave le résidu solide au pro-
EMI5.4
panol et on obtient le chlorhydrate de N-1-4-chlorophényl-N 2¯isopro- pyliàëne-aiainoguanid,ine, qui fond à 162 - 164 C.
BXEtß'LE 71>-:'.
On ajoute 1,28 partie de méthylpropylcétone à une solu- tion de 5-parties d' ïodhydrate de N'-4-acétyl ainophénYl-N2¯lino- guanidine dans la quantité minimum d'eau bouillante, puis on chauf- fe le mélange au reflux pendant 5 minutes. On refroidit la solution
EMI5.5
et on la filtre, pour obtenir l'iodhydrate de NI-4-acétYlarflinophé- nYI-N2-améthYlbutYlidène-ffiTIinoguanidine, qui fond à 154 - 155 C. EXEMPLE 8.-
On ajoute 1,3 partie de méthyléthylcétone à une solution
EMI5.6
chaude de 5, 2 parties d'iodhydrate de iI'-2:4-dîwéthylçhé#iyl-N- aminoguanidine dans 10 parties d'eau. On maintient la solution à 18 - 23 C, pendant 12 heures, puis on la filtre pour obtenir 1'
EMI5.7
iodhydrate de iT'-2:/-di zPthylphényl-N2-sec.butyliàéne-a:ninoguanidi- ne, qui fond à 108 - 110 C.
EMI5.8
EXE2,,, rP LE 9.- On ajoute 1 partie d'acétone à une solution de 2,5 par- ties de dichlorhydrate de N'-4-éthylphényl-N2-aminoguanidine dans 10 parties d'eau, et on maintient la solution à 18 - 23 C pendant 12 heures. On neutralise la solution par addition d'hydroxyde d'am
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monium aqueux 2N et on ajoute une solution aqueuse saturée chaude de salicylate de sodium jusqu'à ce que la précipitation soit complète, On sépare la gomme de la couche aqueuse et on la dissout ensuite dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre, puis on la dilue par de l'éther de pétrole, bouil-
EMI6.1
lant à 60 - 80 C. On obtient le salicylate de N'-4-éthylphényl-N2isopropylidène-siainocuanidine, qui fond à 105 - 107 C.
EXEMPLE 10.-
On ajoute 0,84 partie de cyclohexanone à une solution
EMI6.2
de 3 parties d'iodhydrate de N'-2:.-dichlorophényl-N2-anino;uani- dine dans 10 parties de méthanol, et on chauffe le mélange au re- flux pendant 1 minute. On ajoute alors 0,1 partie d'acide chlor- hydrique aqueux 2N à la solution, qu'on chauffe ensuite au reflux pendant encore 1 minute. On refroidit la solution, on la rend alca- line au Jaune Brillant par addition de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. On filtre le mélange et on extrait deux fois le résidu solide, à la température ordinaire à l'éther de pétrole, bouillant à 60 - 80 C.
On cristallise alors le résidu solide dans de l'éther de pétrole, bouillant à 60 - 80 C, et on obtient la N'-
EMI6.3
2:±-dichlorophénµ1-N-cyciohexylidène-aminoguanidine, qui fond à 111 - 112 C.
EXEMPLE 11. -
On ajoute 0,66 partie de méthylpropylcétone à une solu-
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tion de 3 parties de méthiodure d'iodhydrate de N'-4-.dâ.aéthylaminow Phényl-N2-aminoguanidine dans une petite quantité d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 minute. On rend alcaline la solution refroidie en ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on filtre le mélange. On cristallise le résidu solide à par-
EMI6.5
tir d'éthanol pour obtenir le méthiodure de N'-4-dDnéthylaminophény N2-1'-méthYlbutYlidèe-aminOgUanidine, qui fond à 187 - 188 C, avec décomposition.
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EXEMPLE 12. -
On ajoute 0,6 partie d'acétone à une solution de 3,21
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parties d'iodhydrate de N5-4-diLléthylwiinophényl-N 2¯a.Qinoguanidine dans 6 parties d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant quelques minutes. On rend alcaline la solution refroidie par addi- tion de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on filtre le mélange. On cristallise le résidu solide dans l'éthanol aqueux et
EMI7.2
on obtient la N'-4-diméthYlroninophnYl-N2-isoproPYlidène aminoguani dine, qui fond à 136 - 1390C.
EXEMPLE 13. -
On ajoute 0,58 partie d'acétone à une solution de 3,57
EMI7.3
parties d'iodhydrate de N'-4-br#noPbénYl-N2¯minoguanidine dans la quantité minimum, de propanol bouillant, puis on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant quelques minutes. On refroidit la so. lution et on ajoute de l'éther de pétrole, bouillant à 60 - 80 C, jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans le butanol, pour obtenir
EMI7.4
de l'iodhydrate de NI-4-broiiiophényl-N 2¯i.sopropylidène-aminoguanidi- ne, qui fond à 154- 157 C.
EMI7.5
EXEtvIPLE 1.4 e - On chauffe au reflux pendant 3 heures, une solution de 1. partie d'iodhydra.te de N'-p-fluorophénYl-N2-aminoguanidine et 0,35 partie d'acétone dans 12 parties d'éthanol, contenant 1 goutte d'acide chlorhydrique aqueux concentré (densité 1,18), puis on éva- pore la solution à siccité sous vide. On agite le résidu huileux avec de l'éther, pour le solidifier. On filtre le mélange et on
EMI7.6
obtient l'iodhydrate de N5-p-flucrophényl-N 2¯isopropylidène-auinogun- nidine, qui fond à 132 - 134 C.
EXEMPLE 15 . -
On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de
EMI7.7
2,91 parties de chlorhydrate de N'-p-chlorophényl-N2-aninoguanidin et 2,0 parties de trans-2-décalone dans 24 parties d'éthanol. On élimine ensuite le solvant sous vide, et on traite le résidu par
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une solution d'acide chlorhydrique dans ilrither pour le solidiferk On filtre le mélange et on obtient comme résidu solide le.dichlor- "hydrate de N' -p-chlorophényl-N'-trans-2-: êcalyz idène-ac:inoguanidine, qui fond à 142 - 146 C.
EMI8.2
laA..Cti.'l.C 11E 16.- On chauffe au reflux pendant 3 heures un rl81ange de 100 parties de dichlorhydrate de N'-p-tolyl-N2-aminoguanidine et 24 parties d'acétone dans 800 parties d'éthanol.
On élimine le solvant sous pression réduite, et on dissout le résidu dans 400 parties d'eau. On y ajoute une solution de 75 parties de salicylate de so- dium dans 200 parties d'eau, et on filtre le mélange. On obtient,
EMI8.3
comme résidu solide, le salicylate de Nl-p-tolyl-l 2¯i-sc>propylidène- aminoguanidine, qui fond à 147 - 148 C.
EXEMPLE 17.-
EMI8.4
On dissout 4,9 parties d'iodrydrate de N'-4-chloro-2- méthylPhényl-N2-P inoguanidine dans 40 parties d'éthanol et on ajou- te 0,87 partie d'acétone. On maintient la solution pendant 48 heu- res à une température de 18 - 23 C, puis on la rend basique par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On ajoute de l'eau et on fait cristalliser la solution. On obtient ainsi la N'-
EMI8.5
(4-chloro-2-méthylphényl)-N -isopropylidéne-aminoguanidine qui fon< à 132 - 134 C.
EXEMPLE 18. -
On ajoute 1,2 partie d'acétone à une solution de 6,12
EMI8.6
parties d'iodhydrate de N'-3:4-diidéthylphényl-N-aminogua.niàine dans 40 parties d'éthanol, et on naintient le mélange à 18 - 23 C pendant 18 heures. On l'évapore à siccité sous vide, et on dissout le résidu dans l'eau. On basifie la solution par un excès de solu-
EMI8.7
tion diluée d-Ihydro.--yde de sodium. On extrait l'huile obtenue à l'éther, et on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium.
On évapore le solvant sous pression réduite, et on cristallise le résidu ainsi obtenu dans de l'éther de pétrole, bouillant à 60 -
EMI8.8
80 C, pour obtenir la N'-3:±-à,iméthylphényl-N-isopropylidène-amino guanides qui fond à 78 - 80 C.
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EMI9.1
EXElllPLE 1¯ . - On chauffe au reflux penda.nt 2 heures, dans 24 parties d'éthanol une solution de 3,3 parties d'iodhyà,rate de N'-:b:7:8- tétra.hydro-2-naphtyl-N2-arino;ua.nidir¯e et 1,0 partie de cyclohexano ne. On refroidit la solution et on la verse graduellement dans un mélange de solution aqueuse diluée d'hydroxyde d'ammonium et de glace. On filtre le mélange, puis on agite le résidu solide dans une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque. On filtre le mélange, on lave le résidu solide à l'eau et on le sèche. On le dissout dans l'éther,on filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite
EMI9.2
pour obtenir l'hémihydrate de N'-5:6:7:8-tétra.hydro-2-naphtyl-N?- cyclohexylidène aminoguanidine qui fondà 56 - 58 C.
EXEMEPLE 20 . -
On chauffe au reflux pendant 2 heures, une solution de
EMI9.3
6,1 parties d'iodhydrate de N'-2:J-diméthylphényl-N2-arrdno[;u811icline et de'3,1 parties de 5-diéthylamino-pentan-2-one dans 48 parties d'éthanol., a.cidifiée par 1 goutte d'acide chlorhydrique concentré (densité 1,18). On élimine l'éthanol sous vide et on dissout le résidu dans l'eau. On rend basique la solution par un excès de so- lution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium., et on extrait le mé- lange à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de soudiun on filtre et on évapore le filtrat à siccité. On obtient ainsi la
EMI9.4
N' --2 : 3-ô ireé thylphényl-N2-5 d i é thyla.:rnino-2-p en tilyd êne-arr inoguani di - ne, sous la. forme d'une gomme.
EXEMPLE 21.-
On chauffe au r@flux pendant 24 heures une solution de 0,7 partie de méthyléthylcétone et de 3, 3 parties d'iodhydrate de
EMI9.5
N'-5:b:7:-tétra.hydro-2--naphtyl-N2-aninogucnïclir¯e dans 24 parties d'éthanol. On élimine l'éthanol sous pression réduite et on agite le résidu avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, puis on extrait le mélange à l'éther. On sèche l'extra.it éthéré sur du sulfate de sodium, et on l'évapore à siccité. On obtient ainsi
EMI9.6
la N'-:b:7:â-tFtra.hydro-2-naphtyl-Id2-?-hutyliclé.ne-a:::,'¯no;uGnicine
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sous la forme d'une gomme.
EXEMPLE 22.-
On chauffe au reflux pendant 2 heures, une solution de
EMI10.1
64 parties d'iodhydrate de N'-2:1;: -triméthyl-N2.-arioguanid.ine et de 1, 6 partie de cyclohexanone dans 48 parties d'éthanol. On élirai- ne l'éthanol sous vide et on agite le résidu avec une solution
EMI10.2
aqueuse diluée djb-vdroxyde de sodium. On extrait le mélange à l' é- ther, on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium, puis on l'évapore à siccité pour obtenir la N'-2:4:5-triméthy19h4nyl-N2- cyclohexylidène-8Binoguanidine, sous la forme d'une gomme.
EXD'IPLE 23.- On ajoute 2,9 parties de 5-diéthylan.ino-per¯tan-2-one à 4,5 parties de dichlorhydrate de NI-phényl-N 2¯aiiir-oguanidîne dis- sous dans 32 parties d'éthanol, et on-chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On le refroidit, puis on l'ajoute graduellement à une solution aqueuse diluée d'hydroxyde Ammonique bien remuée. On filtre le mélange, on sèche le résidu solide et on le cristallise dans l'éther de pétrole humide, bouillant à 60 - 80 C, pour obtenir
EMI10.3
l'hydrate de P' -phényl-N2--diéthylarnino-2-pentylic7 ène-arino ua.ni- dine, qui fond à 77 - 79 C.
EMI10.4
5X&,.PL± 21s.. -- On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 6,0 parties de chlorhydrate de N'-p-tolyl-N2-aminoguenidine, de 3,0 parties de méthyl-isobutylcétone et de .F3 parties d'ét a.nol. On sépare le solvant sous pression réduite, et on traite le résidu par un excès ae solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, puis on extrait le mélange à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium et on le filtre. On évapore le solvant sous vide,
EMI10.5
et on obtient la N3-p-tolyl-N 2¯1-:-"-dîméthylbutylidène-ariinoguanidi- ne sous la forme d'une gomme.
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The invention relates to novel organic compounds, and more particularly to novel guanidine compounds which possess therapeutic properties for the treatment of allergic and inflammatory conditions.
The present invention provides novel guanidine compounds, which in one of their tautomeric forms can be represented by the formula:
EMI1.1
where R1 represents an aryl radical which may optionally be
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substituted, and R2 and R3 represent hydrocarbon radicals which may optionally be substituted, or which may be joined to each other and to the neighboring carbon atom, to form a homocyclic or heterocyclic ring.
Among the suitable compounds, one can, for example,
EMI2.1
cite N'-2: .- di? nétb.ylphenyl-N-ct .éthylbenzylindéne-a, ninaguanidine, N'-2: ± -d1nlétàylphenyl-li-cyclohexylidéne-alninoguanidine, N-2: .- dimethylphenyl-N -isopropylidene-aminoguanidine, N'- 2: 3-di.Pthylphenyl-Na-? methylbutylidene-a, minoguanidine, N-4-chlorophenyl-N2-n methylbutylidene-a..n.inobuanidine, N 'I-Chloropheiiyl-N2'-isopropylidene-a7uinoeuanidine, N'-4-acetffiidophenyl-Na-metInylbutylidene-8minoguanidine, N'¯2s / ¯dimethylp? .Enyl-N2-. sec.butylidene-n.inoguanidine, N'-4-methylphenyl-N2-isopropylidne-aminoguanidine, N'-5: 6: 7: 8-tetrahydro-2-nanhtyl-N-cyclohexylidene-aminoguanidine, N '- ?: 3-dimethyliphenyl-N-5-diethyl-amino-2-pentylidene-auinoguanidine, N'-5: 6: 7: û-tetrahydro-2-naphthyl-N2-sec.butYlidene-aminoguanidine, the N'-3:
4-dimethylphenyl- N2¯isopropylidene-aminogua-nidine, N-4-chlorophenyl-N? -trans-2-decalylidene-xminoguanidine, N'-2: ±: 5-trimethylphenyl-N-cyclohexylidene-an.inoguanidine and N '-.- ethylphenyl-N-isopropylidene-aminoguanidine.
A subject of the invention is also a process for preparing. tion of these new guanidine compounds in which we make
EMI2.2
react an aminoguanidine of formula
EMI2.3
where R1 has the meaning given above, with a carbonyl compound of formula:
EMI2.4
EMI2.5
0 u R2 and R3 have the meanings given above.
In this process, the aminoguanidine can advantageously be used in the form of a salt thereof, for example, the hydrochloride, hydrobromide or dihydrate and, if desired, it is
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can use the carbonyl compound under the. in the form of one of its functional derivatives, for example, in the form of the bisulfite derivative.
The reaction can also be conveniently carried out in the presence of an inert solvent or diluent, for example, water or lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol or butanol, and it is possible to accelerate the reaction or make it complete by heating.
As mentioned above, the new guanidine compounds possess valuable therapeutic properties, especially for the treatment of allergic and inflammatory conditions, for example, asthma, hay fever, and eczema and purpura. allergic. Thus, they can be used as an active ingredient for the preparation of pharmaceutical compositions, for example, in the form of tablets, solutions or creams, as described in a patent of the same date of the Application.
EMI3.1
resse, -titled "New pharmaceutical compositions".
The following examples, in which the parts are expressed by weight, illustrate the invention without limiting it.
EMI3.2
, i2: XEI; JPLE lu- 2 parts of acetophenone are added to a solution of 5 parts of N'-2: / - ditnethylphenyl-N2 - aminoguanidine hydrochloride in 10 parts of methanol, and the mixture is heated. at reflux for 5 minutes. The cooled solution is diluted with 30 parts of water and then made alkaline with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide.
The mixture was filtered and the solid residue crystallized from a mixture of butanol, saturated with hydrochloric acid, and petroleum ether boiling at 60-80 C, to obtain
EMI3.3
N '-2: /+-di?nethylp'¯nenyl-NZ-a-.Pthylbenzylidene hydrochloride. aminoguanidine, which melts at 196-198 C., EXAMPLE 2. -
1.62 part of cyclohexanone is added to a solution of
EMI3.4
5 parts of N'-2tJ-d3., Methylphenyl-N2 - minoguanidine hydrochloride in 10 parts of methanol, and the mixture is heated to reflux.
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@ for 5 minutes. The cooled solution is diluted with 30 parts of water and then made alkaline with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide.
The mixture is filtered and the
EMI4.1
solid residue in butanol, to obtain N'-2: / - d¯t.ethylphenyl-N2-cyclohexylidene-amino.e.uanidine, which melts at 125-126 C. EXAMPLE 3. -
Add 1 part of acetone to a solution of 5 parts
EMI4.2
of N'-2; di-ethylphenyl-N2-aminoguanidine hydrochloride in 10 parts methanol, and the mixture is refluxed for 5 minutes. The cooled solution was diluted with 30 parts of water, then made alkaline with a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, and extracted with ether. The ethereal extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue thus obtained is crystallized from petroleum ether boiling at 60-80 C,
EMI4.3
to obtain IT '-2: 1-dimethyl¯phenyl-NZ-isopropylidene-ar.iino uanidine, which melts at 81 - 82 C.
EXAMPLE 4. -.
A solution of 2.51 parts of dihydrochloride is treated
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of N-1-2: 3-dil-methylphenyl-N2-α-rainoc-uanidine in 20 parts of ethanol per 0.9 part of methylpropyl ketone. The solution is maintained at 18-23 C for 48 hours, then the solvent is removed therefrom by evaporation: The residue is added with a normal aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture is extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, then dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dried at 30 - 40 C
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under 0.5 mm of pressure, and thus obtained I <P-2: 3-dimethyl-phenyl-N2-a-methylbutYlidene-aminogulli1idine in the form of a viscous oil.
EXAMPLE 5.-
4.42 parts of N'-p-chloro-hydrochloride are dissolved.
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phenyl-N2-aminoguanidine and 1.76 part of methylpropyl ketone, in 32 parts of ethanol, and the solution is kept at 18-23 C for 48 hours. The solution is evaporated to dryness and the mixture is stirred.
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oily residue with ether, to solidify it. The mixture is filtered and the solid residue is N'- hydrochloride.
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p-ChlorOPhenYl-N2-a-methYlbutYlidene-8 1nogUaniain, which melts at 94-98 C.
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.
K'yti "'PL4' 6 .. -
1.62 part of acetone bisulfite is dissolved in water at room temperature and the solution is added to a mixture.
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solution of 2.1 parts of Ne-4-chloroph'nyl-N2¯ aminogllanidine hydrochloride in the minimum volume of propanol, at 50 C. The mixture is made acidic by adding 2N aqueous dihydrochloric acid, then it is kept at rest until the temperature drops to 20 C ,.
The reaction mixture is filtered, the solid residue washed with propellant.
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panol and N-1-4-chlorophenyl-N 2¯isopropylienen-aiainoguanid hydrochloride, ine, which melts at 162 - 164 C.
BXEtß'LE 71> -: '.
1.28 part of methyl propyl ketone is added to a 5-part solution of N'-4-acetyl ainophenYl-N2¯lino-guanidine in the minimum amount of boiling water, then the mixture is heated. at reflux for 5 minutes. The solution is cooled
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and filtered to obtain NI-4-acetYlarflinophenYI-N2-amethYlbutYlidene-ffiTIinoguanidine hydrochloride, which melts at 154 - 155 C. EXAMPLE 8.
1.3 part of methyl ethyl ketone is added to a solution
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hot 5.2 parts of iI'-2: 4-dîwethylchah # iyl-N-aminoguanidine hydrochloride in 10 parts of water. The solution is kept at 18-23 C for 12 hours, then filtered to obtain 1 '
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iT'-2: / - di zPthylphenyl-N2-sec.butylien-a: ninoguanidin iodide, which melts at 108 - 110 C.
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EXE2 ,,, rP LE 9.- 1 part of acetone is added to a solution of 2.5 parts of N'-4-ethylphenyl-N2-aminoguanidine dihydrochloride in 10 parts of water, and the mixture is maintained. solution at 18-23 C for 12 hours. The solution is neutralized by the addition of am
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2N aqueous monium and hot saturated aqueous sodium salicylate solution is added until precipitation is complete. The gum is separated from the aqueous layer and then dissolved in ethyl acetate. The solution is dried over anhydrous sodium sulfate, then diluted with petroleum ether, boiling.
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lant at 60 - 80 C. This gives N'-4-ethylphenyl-N2isopropylidene-siainocuanidine salicylate, which melts at 105 - 107 C.
EXAMPLE 10.-
0.84 part of cyclohexanone is added to a solution
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of 3 parts of N'-2: -dichlorophenyl-N2-anino; uanidine hydrochloride in 10 parts of methanol, and the mixture was heated under reflux for 1 minute. 0.1 part of 2N aqueous hydrochloric acid is then added to the solution, which is then heated under reflux for a further 1 minute. The solution was cooled, made alkaline to Brilliant Yellow by addition of 10% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is filtered and the solid residue is extracted twice, at room temperature with petroleum ether, boiling at 60 - 80 C.
The solid residue is then crystallized from petroleum ether, boiling at 60-80 C, and the N'-
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2: ± -dichlorophenµ1-N-cyciohexylidene-aminoguanidine, which melts at 111 - 112 C.
EXAMPLE 11. -
0.66 part of methyl propyl ketone is added to a solution.
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tion of 3 parts of N'-4-.dâ.aethylaminow Phenyl-N2-aminoguanidine hydrochloride methiodide in a small amount of water. The mixture is heated under reflux for 1 minute. The cooled solution was made alkaline by adding 2N aqueous sodium hydroxide solution and the mixture was filtered. The solid residue is crystallized from
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shooting of ethanol to obtain the methiodide of N'-4-dDnethylaminophény N2-1'-méthYlbutYlidèe-aminOgUanidine, which melts at 187-188 C, with decomposition.
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EXAMPLE 12. -
0.6 part of acetone is added to a solution of 3.21
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parts of N5-4-diLlethylwiinophenyl-N 2¯a.Qinoguanidine hydrochloride in 6 parts of water, and the mixture is heated under reflux for a few minutes. The cooled solution was made alkaline by addition of 2N aqueous sodium hydroxide solution and the mixture filtered. The solid residue is crystallized from aqueous ethanol and
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one obtains N'-4-dimethYlroninophnYl-N2-isoproPYlidene aminoguani dine, which melts at 136 - 1390C.
EXAMPLE 13. -
0.58 part of acetone is added to a solution of 3.57
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parts of N'-4-br # noPbénYl-N2¯minoguanidine hydrochloride in the minimum amount, boiling propanol, then the reaction mixture is heated under reflux for a few minutes. We cool the so. lution and petroleum ether, boiling at 60-80 C, is added until precipitation is complete. The mixture is filtered and the solid residue is crystallized from butanol, to obtain
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NI-4-broiiiophenyl-N 2¯i.sopropylidene-aminoguanidin hydrochloride, which melts at 154-157 C.
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EXECUTIVE 1.4e - A solution of 1. part of N'-p-fluorophenYl-N2-aminoguanidine iodhydration and 0.35 part of acetone in 12 parts of ethanol is heated under reflux for 3 hours, containing 1 drop of concentrated aqueous hydrochloric acid (density 1.18), then the solution is evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is stirred with ether to solidify it. We filter the mixture and we
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obtains N5-p-flucrophenyl-N 2¯isopropylidene-auinogun-nidine hydrochloride, which melts at 132 - 134 C.
EXAMPLE 15. -
A solution of
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2.91 parts of N'-p-chlorophenyl-N2-aninoguanidin hydrochloride and 2.0 parts of trans-2-decalone in 24 parts of ethanol. The solvent is then removed in vacuo, and the residue is treated with
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a solution of hydrochloric acid in ilrither for the solidiferk. The mixture is filtered and the solid residue is N '-p-chlorophenyl-N'-trans-2- dichlor- hydrate: ecalyz idene-ac: inoguanidine, which melts at 142 - 146 C.
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LaA..Cti.'l.C 11E 16. A mixture of 100 parts of N'-p-tolyl-N2-aminoguanidine dihydrochloride and 24 parts of acetone in 800 parts of ethanol is refluxed for 3 hours.
The solvent is removed under reduced pressure, and the residue is dissolved in 400 parts of water. A solution of 75 parts of sodium salicylate in 200 parts of water is added thereto, and the mixture is filtered. We obtain,
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as a solid residue, Nl-p-tolyl-l 2¯i-sc> propylidene-aminoguanidine salicylate, which melts at 147 - 148 C.
EXAMPLE 17.-
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4.9 parts of N'-4-chloro-2-methylPhenyl-N2-P inoguanidine iodrydrate is dissolved in 40 parts of ethanol and 0.87 part of acetone is added. The solution is maintained for 48 hours at a temperature of 18-23 ° C., then made basic with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide. Water is added and the solution crystallized. We thus obtain the N'-
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(4-chloro-2-methylphenyl) -N -isopropylidene-aminoguanidine which is <132 - 134 C.
EXAMPLE 18. -
1.2 parts of acetone are added to a solution of 6.12
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parts of N'-3: 4-diidethylphenyl-N-aminogua.niàine hydrochloride in 40 parts of ethanol, and the mixture is kept at 18-23 C for 18 hours. Evaporated to dryness in vacuo, and the residue dissolved in water. The solution is basified with an excess of solu-
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dilute sodium hydrochloride. The resulting oil is extracted with ether, and the ethereal extract is dried over magnesium sulfate.
The solvent is evaporated off under reduced pressure, and the residue thus obtained is crystallized from petroleum ether, boiling at 60 -
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80 C, to obtain N'-3: ± -à, imethylphenyl-N-isopropylidene-amino guanides which melts at 78 - 80 C.
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EXAMPLE 1¯. - Refluxed penda.nt 2 hours, in 24 parts of ethanol a solution of 3.3 parts of iodhyà, spleen of N '-: b: 7: 8- tetra.hydro-2-naphthyl-N2- arino; ua.nidir¯e and 1.0 part of cyclohexano ne. The solution is cooled and gradually poured into a mixture of dilute aqueous solution of ammonium hydroxide and ice. The mixture is filtered, then the solid residue is stirred in a concentrated aqueous ammonia solution. The mixture is filtered, the solid residue washed with water and dried. It is dissolved in ether, filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
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to obtain N'-5: 6: 7: 8-tetra.hydro-2-naphthyl-N? - cyclohexylidene aminoguanidine hemihydrate which melts at 56 - 58 C.
EXAMPLE 20. -
Heated under reflux for 2 hours, a solution of
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6.1 parts of N'-2: J-dimethylphenyl-N2-arrdno [; u811icline hydrochloride and 3.1 parts of 5-diethylamino-pentan-2-one in 48 parts of ethanol., A. cidified with 1 drop of concentrated hydrochloric acid (density 1.18). Ethanol is removed in vacuo and the residue dissolved in water. The solution was made basic with an excess of dilute aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ether. The ethereal extract is dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated to dryness. We thus obtain the
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N '--2: 3-ô ireé thylphenyl-N2-5 d i é thyla.:rnino-2-p en tilyd en-arr inoguani di - ne, under the. shaped like an eraser.
EXAMPLE 21.-
A solution of 0.7 part of methyl ethyl ketone and 3.3 parts of hydrochloride is heated under flux for 24 hours.
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N'-5: b: 7: -tetra.hydro-2 - naphthyl-N2-aninogucnïclir¯e in 24 parts of ethanol. Ethanol was removed under reduced pressure and the residue stirred with dilute aqueous sodium hydroxide solution, then the mixture was extracted with ether. The ethereal extract is dried over sodium sulfate, and evaporated to dryness. We thus obtain
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N '-: b: 7: â-tFtra.hydro-2-naphthyl-Id2 -? - hutyliclé.ne-a :::,' ¯no; uGnicin
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in the form of an eraser.
EXAMPLE 22.-
Heated under reflux for 2 hours, a solution of
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64 parts of N'-2: 1 ;: -trimethyl-N2.-arioguanid.ine hydrochloride and 1.6 parts of cyclohexanone in 48 parts of ethanol. The ethanol is removed in vacuo and the residue is stirred with a solution.
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dilute aqueous sodium djb-hydroxide. The mixture is extracted with ether, the ethereal extract is dried over sodium sulfate, then evaporated to dryness to obtain N'-2: 4: 5-trimethyl-N2-cyclohexylidene-8Binoguanidine, in the form of an eraser.
EXD'IPLE 23.- 2.9 parts of 5-diethylan.ino-per¯tan-2-one are added to 4.5 parts of NI-phenyl-N 2¯aiiir-oguanidîne dihydrochloride dissolved in 32 parts of ethanol, and the mixture is heated at reflux for 3 hours. It is cooled and then gradually added to a dilute aqueous solution of well-stirred Ammonic hydroxide. The mixture is filtered, the solid residue is dried and crystallized from moist petroleum ether, boiling at 60-80 C, to obtain
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P '-phenyl-N2 - diethylarnino-2-pentylic7 ene-arino ua.nidine hydrate, which melts at 77-79 C.
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5X &, PL ± 21s .. - A mixture of 6.0 parts of N'-p-tolyl-N2-aminoguenidine hydrochloride, 3.0 parts of methyl-isobutyl ketone and of. F3 parts of a.nol. The solvent is separated off under reduced pressure, and the residue is treated with an excess of dilute aqueous sodium hydroxide solution, then the mixture is extracted with ether. The ethereal extract is dried over sodium sulfate and filtered. The solvent is evaporated off in vacuo,
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and N3-p-tolyl-N 2¯1 -: - "- dimethylbutylidene-ariinoguanidin is obtained in the form of a gum.