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La présente invention est relative à la préparation de 2-R1-imino-3-R2-4-(R3-A)-4-thiazolines, dans lesquelles R1 et R2 représentent des restes hydrocarbonés carbocycliques inférieurs aromatiques substitués, R3 de l'hydro- gène ou un groupe aminogène tertiaire et A un reste alooylénique inférieur, et des sels de ces composés. Comme restes carbocycliques aromatiques inférieurs, on citera notamment
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le reste phényle et le reste naphtyle.
Ils portent des
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oubotltuant8y comme par exemple un groupe hydroxyle, des restes alooyliques inférieurs, par exemple des restes mé- thyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle, des groupes alcaxy inférieurs, par exemple des groupes mthoxy, éthoxy,
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propyloxy, 1soproPYloxy, butyloxy, isobutyloxyp pentyloxyp 1sopentyloxy ou hexyloxy, des groupes aloényloxy inférieurs, par exemple le reste allyloxy, des restes oxa-alcoxy inférieurs, par exemple le reste 3-oxapentyloxy, des atomes d'halogène, par exemple des atomes de chlore ou de brome, des groupes aminogènes, notamment des groupes aminogènes
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tertiaires, coasse des groupes di-alooyl(inférieur)-aminogènes, par exemple le groupe d1m4thyl-, didthyl-, ou dibutyl-aminogène,
ou des groupes am1no-alooxy inférieurs, comme les grouDes d1-alcoYl(nférieur)-am1noalooXl inférieurs, par exemple le reste d1mthylam1no-4thoxy. Léo restes Ri et R2 peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre. C'est ainsi Qu'un reste carbocyclique inférieur aromatique identique ou différent peut porter les mêmes substituants ou des substituants différents. Les substituants peuvent aussi avoir les mêmes positions ou des positions différentes dans le noyau aromatique.
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Comme restes alcoyln1qués inférieurs, on citera notamment le reste.méthylène, le reste 1,2-éthylène, le reste 1,2-propylène, ou le reste 1,3-propylône. R3 représente
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soit un atome d'hydrogène, soit de préférence un groupe aminogëne tertiaire qui est substitué par des restes al-
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zo7liques inférieurs, des restes cycloalcoylîques inférieurs ou des restes alaoyléniques inférieurs dans lesquels la chaîne alcoylénique peut aussi être interrompue par des hétéro-atcmes, par exemple de 7. eoxygns, du soufre ou de l'azote, comme par exemple le groupe d1mthylam1nogène, di6- thylamâ.nogène, dipropylaminosène, 1 cU1sopropylBm1nogène ou dibutylaminogène, le groupe p1p6rid1no, pyrro11dino, morpholino, Nl-pipt'az1no, H4",m4thYl-:
Nl-plpéraz1no ou N4-hydroXi4thYl-Nl-plp'razino, ou des groupes am1nogènes substituas par des restes différents, oomgne le groupe m'tb11...cyclopentYlaminogène..
Des restes alcoyliques inférieurs et des restes alcoyléniques inférieurs sont notamment ceux renfermant de 1 à 7 atomes de carbone.
Les nouvelles thiazolines peuvent aussi se présen- ter sous la forme de leurs sels.Comme tels, on mentionnera surtout ceux obtenus avec des acides inorganiques, par exemple avec les acides chlorhydrique,, bromhydrique, nitrique, thiooyanique, sulfurique, ou avec les acides phosphoriques,, ou avec des acides organiques comme les acides acétique, propionique, pyruvique, oxalique, malonique, succiniquek, maléique, tartrique, citrique, salicylique ou p-aminosali-
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cylique, ou les acides méthane-sulfonique$ éthane-sulfonique,
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hydroxy4thane-sulfon1que, tt3lêaxs-u.on:quc, benxne-sua.. tonique ou p-toluène-sulfon1que.
Les nouveaux composés sont actifs vis-à-vis de mycobactéries des genres les plus divers, par exemple vis-
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à-vis du Myoobaoterium tuberculosis ou du blyoobacterium leprae et peuvent être utilisés comme agents anti-tuberou- peux ou anti-lépreux. Tout particulièrement efficaces sont
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les 2-Ri-3m.n.o-.3-R- 8.-A)-4-thiaso7Linea et leurs sels, dans lesquels R 1 et Ra représentent des restes phônyliques substitues par un groupe alcoxy inférieur et/ou par un groupe aminogène tertiaire et dans lesquels R3 et , A forment ensemble
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un groupe méthyle ou un groupe p1p'rl(11no-thylè.
C'est ainsi, par exemple, que les 2-C -alaotnrieur-paay.-3mino -3 [4-alcoxy,(1nf'rieur)-phny11-4-méthYl-4-th1azoines dans les- quelles les groupes alcoxy inférieurs renferment entre 3 et 5 atomes de carbone.. de même que leurs sels, présentent une ef- ficacité remarquable vis-à-vis de la souche H37Rv du Myecbacterium tuberculosis qui est pathogène pour l'homme. La 2-
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imino-4-thiazoline de formule
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et ses sels possèdent une efficacité particulièrement remarquable.
Les composés suivants présentent aussi une
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remarquable efficacité antî-tuberculeu$et la 2-(4-n-butYl-
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p .-.mno)-3-(4 n-butyl-panyl)-4-m thyl-4-thiazoline, la 2"'Yw'oy So hY'pa'nN' J.""d.llLilao,',/"''T"p.4-o.l. a'¯pbi'L13i9'%'¯ mêthyl-4-thiazoline,, la 2-(4-butoxy-phônyl-imino)-5-(4bubozy-ph6nyl)-4-méthyl-4-thiazolinep la 2-(4-isobutoxypcrnyl-aamino)-3-(4-butoxy-phnyl)-4-mthyl-4-thiazoline, la 2-(4-thoxy-phényl-imino)--(4-éthoxy-phnyl)-4-(p-pipr... dlno-'étlTyl)-4-thiasoline et leurs sels.
Les nouveaux composés pauvent être utilisés Qomrne médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques
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les renfermant en mlang0 avec des eJolp1ents organiques ou inorganique solides ou liquides, appropriées pour une administration entdrale ou parent6rale. Pour obtenir ces pré- para%ions, on utilise des substances ne réagissant pas sur les nouveau:: composée, comme l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles
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vgta,es$ des alcools benz11quss, des gommes, des polyalcoylène-glycoise du cholestérol ou d'autres excipients et substances auxiliaires connus.
Ces préparations peuvent se présenter par exemple sous la forme de comprimés ou de dragées ou sous forme liquide à l'état de solutions. Si on le désire, .elles peuvent renfermer aussi d'autres substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des
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sels servant à régulariser la praB1on osmotique ou des tampons. Elles peuvent accessoirement renfermer aussi d'autres
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substances thërapeutiquesient actives.
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On obtient les nouveaux composas en faisant
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réagir une 1-Rl-3-R22-thiourée sur une mthyl-(R,-A)-c4- tone dont le groupe méthylique est substitué par un hydroxytle estérifié réactif, R1, R2, R3 et A ayant la significa-
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tion,donnde ci-dessus.
Les méthyl-(R3Aj-adtones possédant dans le groupe méthyle un hydroxyle estérifié réactif sont notamment celles renfermant un groupe hydroxyle estérifié par un acide Inorganique fort, par exemple par l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou par un acide
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organique fort tel qu'un acide benzène-oeulfonique, par eXemple ,l'acide p-toluene-sulfonique, of dans lesquelles R3 repré- sente de l'hydrogène ou un groupe aminogène tertiaire et A un reste alcoylénique inférieur. Comme telles, on citera
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notaiment les monohclogénométhyl-(R3-Al-aétotes, dans les- quelles R3 et A ont la signification donnée ci-dessus,
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comme par exemple la monochloraoétone la monobromaoétone, la monobromométhyl-éthyloétone ou la monobromométhyl-ppipéridinoéthyl-oétone.
Les cétones possédant une chaîne latérale basique peuvent aussi être utilisées sous la forme de leurs sels, par exemple de leurs sels avec l'acide chlorhydrique ou bromhydrique.
Les matières de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes.
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C'est aihBi par exemple, que la préparation des 1-Ri-3-R2- a-thiourées a été indiquée par C.F. Huebner et autres dans
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le périodique "Journ. Amer. Chem. Soo." 75, 2274 (1953).
Elles cnsiste esseintiellent à faire réagir du sulfure de carbone sur une arylamine substituée de 'façon correspon- dante, en présence d'une quantité catalytique d'un sel alcalin d'alcoylxanthates, comme l'éthylxanthate de po- tassium, ou, notamment lorsqu'on veut préparer des thiourées asymétriques. à faire réagir des isothiocyanates d'aryle sur des arylamines substituées de façon correspondante.
La réaction décrite peut être effectuée en précence ou en l'absence d'un solvant, à la température ambiante ou à chaud, à l'air libre ou en vase clos,, le cas échéant sous pression ou en présence d'un gaz inerte comme l'azote.
De préférence, on effectue cette réaction en présence d'un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, d'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène,d'un hydrocarbure halogène comme le chloroforme, ou en présence d'un acide carboxylique inférieur en présence également d'un el alcalin de cet aoide, par exemple d'acide acétique glacial en présence d'acétate de sodium. Si on le désire, on peut accélérer la réaction en faisant bouillir à reflux pendant 2 à 6 heures.
Suivant les conditions réactionnelles, on obtient les nouveaux composés'sous forme libre ou sous la forme de leurs sels. Les sels obtenus peuvent, par exemple par réaction sur des agents alcalins comme l'hydroxyde de sodium
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ou de potassium, être transformés en les bases libres. Ces dernières peuvent à leur tour, par réaction sur des acide,s être transformées en leurs sels tels quelle ont été par exemple indiques ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1 @
On fait bouillir pendant 3 heures à reflux un
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mélange de 17 g de 1,5-bis-(4-n-butyl-phényl)-2-thiourée, de 4,6 g de chloracétone et de 200 cm3 d'éthanol anhydre, puis filtre la solution chaude, la refroidit brusquement et la dilue à l'éther. On sépare par filtration le précipite blanc formé et le recristallise à deux reprises dans un mélange d'iaopropanol et d'éther, et une fois dans
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l'éthanol et Iléther. Le chlorhydrate de S-(4-n-butyl-phenyl-' imino)-3-(4-n-butyl-phënyl)-4-methyl-4-thiazollne que l'on obtient ainsi et qui fond à 171-180 n'est pas soluble dans l'eau, mais est bien soluble dans l'alcool et le propylène- glycol.
Si à la place de 4,6 g de chloracétone, on prend 15,8 g de brombydrate'de 1-bromo-4-pipéridino-2-butanol et qu'on procède quant au reste comme décrit ci-dessus. on obtient alors le dibromhydrate de la 2-(4-n-butyl-phényl-
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1mino)-'-{4-butNl-phnYl)-4-(-p1dr1d1no.4th11)-4-th1a- zoline qui fond à 213 (en se décomposant) et qu'on peut recristalliser dans l'éthanol et l'éther.
Exemple 2
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-......----..-..
On fait bouillir pendant 3 heures à reflux un mélange de 19 g de x3- bia-(-thaxy-phnyx?..2-thiourd, de 5,6 g de chloracétone et de 200 cm3 d'éthanol anhydre, filtre la solution, puis l'évapore à la moitié de son volume Initial. On dilue avec de l'éther, sépare le précipité formé
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par filtration et le recr1stal11se dans un mélange c:P4thanol et d ther. On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-(4-ëthoxyphdnx-i.s.no ) -3-( -dtko-ph.dn. --méthvl--thiao7L.ne, d'un point de fusion de 171-173 .
D'une manière analogue, on obtient, en partant
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des substances de départ correspondanteoo les th3.axax.nea de la formule générale
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RI '7elJYaMr wJe4W4Y4 A-R3 -<t: -OC2H5 --OO2H5. -cI2Ct- 2 - H.Br. tsndant , à lO ,--O(CiL)2CH.. -q--O(.IL)...CB, -CH-.
Hel fondant a -"Ó(CL)2CH- -<t-"-O(O)2CH':II. -cc1(::) e.=IBâ', ftTYifl.âtt 8 """"2 --:J 175-1760(en se décomposant) -<t::"":"'OOH2CCH<CH)2 ¯ . 4ccc c3 c3 H01. tongsnt a 180-181 -<t,--OCCCH(CH'Z)2 --OCCH(CH')2 -CCH2tC....> g HBrt. tondant dttoomposant) -¯-OCCH=C -<t: -oCH,CH=C -CI3 fondant % -<[- ...OOH2CH:aO -<))-oca,CHaC CCHeC:> . 2BBr. tongent à -OCH2CE-C% 210-212 (en ne décomposent) ¯¯,c c3 -<ZD-O(C%)3ca.3 -C"3 Hel# fondant .¯-O(C),CH, --O(),CH, -CH, 170-175 -<t-OCH-(1BO) -<"'OO4"-(1S0) -OH3 Bel, fondant à 209-2100
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¯ Exemple 3.
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures trois quarts un mélange de 41 g de 1,3-bis-(4-n-pentyloyx-phényl)- 2-thiourée, de 9,25 g de chloracétone et de 150 cm3 de chloroforme, concentre la solution à 100 cm3 et la dilue à l'éther après refroidissement. Après avoir été séparé par filtration, le précipité solide formé est recristalliséà deux reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther.
Etant donné que ce produit renferme encore un excès de thiourée, on le dissout dans 100 cm3 de chloroforme et le tait à nouveau bouillir à reflux pendant 3 heures avec 6,5 g de chloracétone On fait bouillir à reflux le chlorhydrate ainsi obtenu avec 19 g d'acétate de sodium dans 300 car d'éthanol, évapore la solution et refroidit brusquement. Par recristallisation dans du méthanol aqueux., on obtient la 2-(4-n-pentyloxy-phényl-imino)- 3-(4-n-pentyloxy-phényl)-4-méthyl-4-thiazoline d'un point de fusion de 68-69 .
Exemple 4.
On fait bouillir à reflux pendant 3 heures un mélange de 43 g de 1,3-bis-(4-n-hexyloxy-phénhyl)-2-thiourée, de 9,3 g de monochloracétone et de 150 cm3 de chloroforme, élimine le chloroforme par distillation et traite le résidu à l'éther. On recristallise dans de l'isopropanol et de l'éther les fractions solides obtenues, puis on les dissout dans 200 cm3 d'éthanol anhydre et fait bouillir cette solution à reflux
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pendant 2 heures avec 11 g d'acétate de sodium anhydre. On
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filtre la solution chaude et évapore. Par refl'o1d1ssement, On obtient un corps solide qu'on reprend dans de l'éther Apres
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,filtration, la solution est vspo6a sec et le résidu est vecristallîuè dans du méthanol aqueux.
On obtient ainsi la 2-(4-1;'fL;j1oxy-phényI.j'.'?Ct.YlCI(4-n-(-ïli' y1o5hnyl)-4rahyl--thiaolin tondant à 63"64 .
.J!xemple 5.:..-
Dans 250 cm3 d'éthenol anhydre, on fait bouillir à reflux pendant 3 heures un mélange de 20 g de 1,3-bis-(4-
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1S0butyloxy-phtfnyl)-2-th1our4e et de 16,6 g de bromhydrate de 1"'üramo-""^d3.iropy.aéi.âÈO""bu4i.iioiiaa Après filtration et addition d'éther le brombydrate hygroscopique précipite et on le reprend dans le chloroforme.
On ajoute à la solution chloroformique une solution aqueuse d'hydroxyd de sodium, évapore le solvant de la couche chloroformique séparée et dissout le résidu dans de l'éther, fait passer par bulles du
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gaz chlorhydrique a travers cette solution et obtient ainsi le dlehlorhydrate brut de la 2-(4-isopentyloxy-phényl-imino)- 3- ( -i s opcnty lo,y-phday 1 -- ( -d ipropyla3no t yl j --thiao- : ine, d'un point de fusion de 127-133:0.
Exemple 6..
Dans 250 cm3 d'éthanol anhydre, on fait bouillir à reflux pendant 3 heures au bain de vapeur 9,2 g de chlor-
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acétone et 19 g de Fi-(-dithylaino-phényl-1 -(#-nbutoxt-
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nhényi)-2-thlourâe. Après rtrold1s$0ment, on ajoute de l'éther et recr1stal11e dans l01aopropanol et le,-Méthanol le chlorhydrate de 2-[4-d1méthylam1no-Íou n-but03sy)-phënyl- ,imino]-µ-(4-n-butoxy-(ou d1méthylamlno)-phényl]-4-méthylthlazollne qui a précipite. Ce chlorhydrate fond à 215"p5- 2160 (en se décomposant). Lors de cette réaction, et malgré l'utilisation de la thlourde substituée anymétrique, qui pourrait conduire a deux produits d1tfént8,on Isole un produit homogène. -
Exemple 7l.
Dans 250 car d'éthanol, on fait bouillir à reflux pendant 19 heures un mélange de 45,2 g de 1-(4-diéthylamino-
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éthoxy-phényl)-3 (4-ioobutyloxy-%tényl)-2-thiouré et de 9$4 g de chloracétone, évapore ensuite la solution sous pression rddulte juaqueà un pâtit volume et ajoute de 1 éther, ce qui fait qu'une huile se sépare. On reprend cette dernière dans de l'isoproopanol et filtre la solution. Par addition d'éther, il précipite un mélange hygroscopique amorphe des
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dlohlorhydrates de la S-(4'-e)iëthyla!Binoéthoxy'-phényl-i!aino)- 3-(4-laobutyloxy-phdnyl)-4-méth-yl-4-thlazollne et de la 2-(4-1SObutyloxyphényl-1m1no)-,-(4-dléthylaminoéthoxy-phényl- 4-méthyl-4-thiazoline, que l'on sépare par filtration.
Il ne possède pas de point de fusion défini mais se ramollit toutefois à 60 environ.
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Exemple 8 Dans 300 cm3 d'éthanol, on fait bouillir à reflux
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pendant 15 heures un mélange de 45,2 g de 1-(4-d1éthilam1no- ,thorw p3-( n-'bttgao-a -2-thioare et de 9,4 g de chloraaétone, On évapore la solution sous pression réduite jusqu'à un peut volume et ajoute de l'éther. On reprend l'huile précipitée dans l'isopronsnol., filtre la solution et ajoute de l'éther. Apres filtration, on obtient
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un mélange des diohlorhydratea de la 2--titttlninothaxcyphenyl-iNino ) '-3- (4-n-butylosy-phënyl ) '4-mëthyl-4-thiasoline et de la 2-(4-n-butylozy-phényl-imino)-5-(4-diébhylamino- . éthoxy-phényl)-4-mé%hyl-4-%hlazoline.
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The present invention relates to the preparation of 2-R1-imino-3-R2-4- (R3-A) -4-thiazolines, in which R1 and R2 represent substituted aromatic lower carbocyclic hydrocarbon residues, R3 of hydro - gene or a tertiary aminogenic group and A a lower aloylene residue, and salts of these compounds. As lower aromatic carbocyclic residues, there will be mentioned in particular
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the phenyl residue and the naphthyl residue.
They wear
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orbotltuant8y such as for example a hydroxyl group, lower alkyl radicals, for example methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl, lower alkaxy groups, for example methyloxy, ethoxy groups,
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propyloxy, 1soproPYloxy, butyloxy, isobutyloxyp pentyloxyp 1sopentyloxy or hexyloxy, lower aloenyloxy groups, for example allyloxy residue, lower oxa-alkoxy residue, for example 3-oxapentyloxy residue, halogen atoms, for example chlorine atoms or bromine, aminogenic groups, in particular aminogenic groups
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tertiary, coasses di-alooyl (lower) -aminogenic groups, for example the d1m4thyl-, didthyl-, or dibutyl-aminogen group,
or lower amino-alooxy groups, such as lower d1-alcoYl (lower) -am1noalooXl groups, for example the d1mthylam1no-4thoxy residue. Leo remainders Ri and R2 can be the same or different from each other. Thus, an identical or different aromatic lower carbocyclic residue may bear the same or different substituents. The substituents can also have the same or different positions in the aromatic nucleus.
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As lower alkylated residues, mention will in particular be made of the ethylene residue, the 1,2-ethylene residue, the 1,2-propylene residue, or the 1,3-propylene residue. R3 represents
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either a hydrogen atom or preferably a tertiary aminogenic group which is substituted by al- radicals
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lower zolics, lower cycloalkyl radicals or lower aloylene radicals in which the alkyl chain can also be interrupted by hetero atoms, for example 7 oxygen, sulfur or nitrogen, such as for example the methylamine group, di6 - thylamâ.nogene, dipropylaminosene, 1 cU1sopropylBm1nogen or dibutylaminogen, the p1p6rid1no, pyrro11dino, morpholino, Nl-pipt'az1no, H4 ", m4thYl- group:
Nl-plpéraz1no or N4-hydroXi4thYl-Nl-plp'razino, or amino groups substituted by different residues, oomgne the group m'tb11 ... cyclopentYlaminogen.
Lower alkyl residues and lower alkylenic residues are in particular those containing from 1 to 7 carbon atoms.
The new thiazolines can also be present in the form of their salts. As such, mention will be made especially of those obtained with inorganic acids, for example with hydrochloric, hydrobromic, nitric, thiooyanic, sulfuric, or with phosphoric acids. ,, or with organic acids such as acetic, propionic, pyruvic, oxalic, malonic, succinic, maleic, tartaric, citric, salicylic or p-aminosali-
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cylic, or methanesulfonic acids $ ethanesulfonic,
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hydroxy4thane-sulfon1que, tt3lêaxs-u.on: quc, benxne-sua .. tonic or p-toluene-sulfon1que.
The new compounds are active against mycobacteria of the most diverse genera, for example against
EMI4.2
against Myoobaoterium tuberculosis or blyoobacterium leprae and can be used as anti-tuberculosis or anti-leprosy agents. Particularly effective are
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2-Ri-3m.no-.3-R- 8.-A) -4-thiaso7Linea and their salts, in which R 1 and Ra represent phenyl residues substituted by a lower alkoxy group and / or by an aminogenic group tertiary and in which R3 and, A together form
EMI4.4
a methyl group or a p1p'rl (11no-thyle.
Thus, for example, the 2-C -alaotnrieur-paay.-3mino -3 [4-alkoxy, (1nf'rieur) -phny11-4-methYl-4-th1azoines in which the lower alkoxy groups contain between 3 and 5 carbon atoms, as well as their salts, exhibit remarkable efficacy against the H37Rv strain of Myecbacterium tuberculosis which is pathogenic for humans. The 2-
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imino-4-thiazoline of the formula
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and its salts have a particularly remarkable efficiency.
The following compounds also exhibit
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remarkable efficacy against tuberculosis and 2- (4-n-butYl-
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p .-. mno) -3- (4 n-butyl-panyl) -4-m thyl-4-thiazoline, 2 "'Yw'oy So hY'pa'nN' J." "d.llLilao, ' , / "'' T" p.4-ol a'¯pbi'L13i9 '%' ¯ methyl-4-thiazoline ,, 2- (4-butoxy-phônyl-imino) -5- (4bubozy-ph6nyl) - 4-methyl-4-thiazolinep 2- (4-isobutoxypcrnyl-aamino) -3- (4-butoxy-phnyl) -4-mthyl-4-thiazoline, 2- (4-thoxy-phenyl-imino) - (4-ethoxy-phnyl) -4- (p-pipr ... dlno-'étlTyl) -4-thiasoline and their salts.
The new compounds can be used as medicines in the form of pharmaceutical preparations.
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Containing them in admixture with solid or liquid organic or inorganic eJolpents, suitable for entral or parenteral administration. To obtain these preparations, substances which do not react with the new compounds are used, such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, oils.
EMI5.3
vgta, es $ benz11quss alcohols, gums, polyalkylene glycoise, cholesterol or other known excipients and auxiliary substances.
These preparations can be provided, for example, in the form of tablets or dragees or in liquid form in the form of solutions. If desired, they may also contain other auxiliary substances such as preservatives, stabilizers,
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salts used to regulate osmotic praB1on or buffers. They may incidentally also contain other
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therapeutic substances are active.
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We obtain the new compounds by making
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react a 1-Rl-3-R22-thiourea with a methyl- (R, -A) -c4- tone whose methyl group is substituted by a reactive esterified hydroxyyl, R1, R2, R3 and A having the significance
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tion, given above.
Methyl- (R3Aj-adtones having in the methyl group a reactive esterified hydroxyl are in particular those containing a hydroxyl group esterified with a strong inorganic acid, for example with hydrochloric, hydrobromic or iodic acid, or with an acid.
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strong organic such as benzeneulefonic acid, for example p-toluene-sulfonic acid, of where R3 is hydrogen or a tertiary aminogenic group and A is a lower alkylenic residue. As such, we will quote
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in particular the monohclogenomethyl- (R3-Al-aetotes, in which R3 and A have the meaning given above,
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such as, for example, monochloraoetone, monobromaoetone, monobromomethyl-ethyloetone or monobromomethyl-ppiperidinoethyl-oetone.
Ketones having a basic side chain can also be used in the form of their salts, for example their salts with hydrochloric or hydrobromic acid.
The starting materials are known or can be prepared according to methods known per se.
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It is aihBi for example, that the preparation of 1-Ri-3-R2- a-thioureas has been indicated by C.F. Huebner et al. In
<Desc / Clms Page number 7>
the periodical "Journ. Amer. Chem. Soo." 75, 2274 (1953).
They consist in reacting carbon disulfide with a correspondingly substituted arylamine in the presence of a catalytic amount of an alkali salt of alkylxanthates, such as potassium ethylxanthate, or, especially when 'we want to prepare asymmetric thioureas. reacting aryl isothiocyanates with correspondingly substituted arylamines.
The reaction described can be carried out in the precence or in the absence of a solvent, at room temperature or under heat, in the open air or in a closed vessel, optionally under pressure or in the presence of an inert gas. like nitrogen.
Preferably, this reaction is carried out in the presence of a solvent such as an alcohol, for example ethanol, of an aromatic hydrocarbon, for example benzene, of a halogenated hydrocarbon such as chloroform, or in the presence of a lower carboxylic acid in the presence also of an alkali metal of this aid, for example glacial acetic acid in the presence of sodium acetate. If desired, the reaction can be accelerated by boiling under reflux for 2 to 6 hours.
Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts. The salts obtained can, for example by reaction with alkaline agents such as sodium hydroxide
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or potassium, to be transformed into the free bases. The latter can in turn, by reaction with acids, be transformed into their salts as indicated for example above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1 @
Boil for 3 hours at reflux a
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mixture of 17 g of 1,5-bis- (4-n-butyl-phenyl) -2-thiourea, 4.6 g of chloracetone and 200 cm3 of anhydrous ethanol, then filters the hot solution, cools it sharply and dilutes it with ether. The white precipitate formed is separated by filtration and recrystallized twice from a mixture of iaopropanol and ether, and once in
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ethanol and Ilether. S- (4-n-butyl-phenyl- 'imino) -3- (4-n-butyl-phenyl) -4-methyl-4-thiazollne hydrochloride which is thus obtained and which melts at 171-180 is not soluble in water, but is well soluble in alcohol and propylene glycol.
If instead of 4.6 g of chloroacetone, 15.8 g of 1-bromo-4-piperidino-2-butanol brombydrate is taken and the remainder is carried out as described above. we then obtain the dihydrobromide of 2- (4-n-butyl-phenyl-
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1mino) -'- {4-butNl-phnYl) -4 - (- p1dr1d1no.4th11) -4-th1a- zoline which melts at 213 (decomposing) and which can be recrystallized from ethanol and ether .
Example 2
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-...... ---- ..- ..
A mixture of 19 g of x3-bia - (- thaxy-phnyx? .. 2-thiourd, 5.6 g of chloroacetone and 200 cm3 of anhydrous ethanol is boiled for 3 hours at reflux, the solution filtered, then evaporated to half of its initial volume. Diluted with ether, the precipitate formed is separated.
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by filtration and recr1stal11se in a mixture of c: P4thanol and d ther. 2- (4-Ethoxyphdnx-i.s.no) -3- (-dtko-ph.dn. --Méthvl - thiao7L.ne) hydrochloride is thus obtained, with a melting point of 171-173.
In a similar way, we obtain, starting from
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of the corresponding starting substances o th3.axax.nea of the general formula
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RI '7elJYaMr wJe4W4Y4 A-R3 - <t: -OC2H5 --OO2H5. -cI2Ct- 2 - H.Br. tsndant, at 10, - O (CiL) 2CH .. -q - O (.IL) ... CB, -CH-.
Hel fondant a - "Ó (CL) 2CH- - <t -" - O (O) 2CH ': II. -cc1 (: :) e. = IBâ ', ftTYifl.âtt 8 "" "" 2 -: J 175-1760 (by breaking down) - <t :: "": "' OOH2CCH <CH) 2 ¯. 4ccc c3 c3 H01. Tongsnt a 180-181 - <t, - OCCCH (CH'Z) 2 --OCCH (CH ') 2 -CCH2tC ....> g HBrt. Tondant dttoomposant) -¯-OCCH = C - <t: -oCH, CH = C -CI3 melting% - <[- ... OOH2CH: aO - <)) - oca, CHaC CCHeC:>. 2BBr. tongent at -OCH2CE-C% 210-212 (in do not decompose) ¯¯, c c3 - <ZD-O (C%) 3ca.3 -C "3 Hel # melting .¯-O (C), CH, --O (), CH, -CH, 170- 175 - <t-OCH- (1BO) - <"'OO4" - (1S0) -OH3 Bel, melting at 209-2100
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¯ Example 3.
A mixture of 41 g of 1,3-bis- (4-n-pentyloyx-phenyl) - 2-thiourea, 9.25 g of chloroacetone and 150 cm3 of chloroform is boiled at reflux for two and three quarters hours, concentrate the solution to 100 cm3 and dilute it with ether after cooling. After having been separated by filtration, the solid precipitate formed is recrystallized twice from a mixture of ethanol and ether.
Since this product still contains an excess of thiourea, it is dissolved in 100 cm3 of chloroform and again boiled under reflux for 3 hours with 6.5 g of chloroacetone. The hydrochloride thus obtained is boiled under reflux with 19 g of sodium acetate in 300 car of ethanol, evaporate the solution and suddenly cool. By recrystallization from aqueous methanol., 2- (4-n-pentyloxy-phenyl-imino) - 3- (4-n-pentyloxy-phenyl) -4-methyl-4-thiazoline with a melting point is obtained. from 68-69.
Example 4.
A mixture of 43 g of 1,3-bis- (4-n-hexyloxy-phenhyl) -2-thiourea, 9.3 g of monochloroacetone and 150 cm3 of chloroform is boiled under reflux for 3 hours, eliminating the chloroform by distillation and the residue treated with ether. The solid fractions obtained are recrystallized from isopropanol and ether, then they are dissolved in 200 cm3 of anhydrous ethanol and this solution is boiled under reflux.
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for 2 hours with 11 g of anhydrous sodium acetate. We
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filter the hot solution and evaporate. By reflection, we obtain a solid body which is taken up in ether after
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After filtration, the solution is dried and the residue is crystallized from aqueous methanol.
This gives 2- (4-1; 'fL; j1oxy-phenyl.j'. '? Ct.YlCI (4-n - (- Ili' y1o5hnyl) -4rahyl-thiaolin mowing at 63 "64.
.J! Xample 5.:..-
In 250 cm3 of anhydrous ethenol, a mixture of 20 g of 1,3-bis- (4-
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1S0butyloxy-phtfnyl) -2-th1our4e and 16.6 g of hydrobromide 1 "'üramo -" "^ d3.iropy.aéi.âÈO" "bu4i.iioiiaa After filtration and addition of ether, the hygroscopic brombhydrate precipitates and is takes it up in chloroform.
An aqueous solution of sodium hydroxide is added to the chloroform solution, the solvent is evaporated from the separated chloroform layer and the residue is dissolved in ether, bubbled through the
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hydrochloric gas through this solution and thus obtains the crude dlehydrochloride of 2- (4-isopentyloxy-phenyl-imino) - 3- (-is opcnty lo, y-phday 1 - (-d ipropyla3no t yl j --thiao -: ine, with a melting point of 127-133: 0.
Example 6 ..
In 250 cm3 of anhydrous ethanol, it is boiled under reflux for 3 hours in a steam bath 9.2 g of chlorine
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acetone and 19 g of Fi - (- dithylaino-phenyl-1 - (# - nbutoxt-
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nhényi) -2-thlourâe. After processing, ether is added and recr1stal11e in l01aopropanol and, -Methanol, 2- [4-d1methylam1no-Íor n-but03sy) -phenyl-, imino] -µ- (4-n-butoxy) hydrochloride - (or d1methylamlno) -phenyl] -4-methylthlazollne which precipitated. This hydrochloride melts at 215 "p5-2160 (by decomposing). During this reaction, and despite the use of anymetric substituted thourde, which could lead to has two d1tfént8 products, we isolate a homogeneous product.
Example 7l.
In 250 car of ethanol, a mixture of 45.2 g of 1- (4-diethylamino-
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ethoxy-phenyl) -3 (4-ioobutyloxy-% tenyl) -2-thiourea and 9 $ 4 g of chloroacetone, then evaporate the solution under pressure to develop the mixture to one volume and add 1 ether, which makes an oil separates. The latter is taken up in isoproopanol and the solution is filtered. By addition of ether, it precipitates an amorphous hygroscopic mixture of
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S- (4'-e) iëthyla! Binoethoxy'-phenyl-i! aino) - 3- (4-laobutyloxy-phdnyl) -4-meth-yl-4-thlazollne and 2- (4-) dlohydrochlorides 1SObutyloxyphenyl-1m1no) -, - (4-dlethylaminoethoxy-phenyl-4-methyl-4-thiazoline, which is separated by filtration.
It does not have a definite melting point, but softens to around 60.
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Example 8 In 300 cm3 of ethanol, the mixture is boiled under reflux.
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for 15 hours a mixture of 45.2 g of 1- (4-d1éthilam1no-, thorw p3- (n-'bttgao-a -2-thioare and 9.4 g of chloraetone, the solution is evaporated under reduced pressure to 'to a small volume and added ether. The oil precipitated in isopronsnol. The solution is filtered off and ether added. After filtration, one obtains
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a mixture of 2 - titttlninothaxcyphenyl-iNino) '-3- (4-n-butylosy-phenyl)' 4-methyl-4-thiasoline and 2- (4-n-butylozy-phenyl-imino) dihydrochloride -5- (4-diebhylamino-. Ethoxy-phenyl) -4-me% hyl-4-% hlazoline.