AT406678B - Verfahren zur herstellung von granisetron oder eines phamrazeutisch annehmbaren salzes desselben - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und Zwischenverbindungen hiefür Die EP-A-0 200 444 (Beecham Group plc) beschreibt bestimmte 5-HT(5-Hydroxytryptamin)- Antagonisten, von denen angegeben wird, dass sie eine Reihe therapeutischer Einsatzmöglichkeiten aufweisen, wobei sie unter anderem zur Verhinderung von Erbrechen im Anschluss an die Verabreichung cytotoxischer Mittel verwendet werden können. Die in Beispiel 6 beschriebene Verbindung ist das endo-N-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.31]non-3-yl)-1- methylindazol-3-carboxamid, und dieser Verbindung wurde der INN Granisetron zugeordnet Die EP-A-0 200 444 offenbart, dass Granisetron durch Umsetzung von 1-Methylindazol-3- carbonsäurechlorid mit endo-3-Amino-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan hergestellt werden kann Es wurde ein neues Verfahren gefunden, das zur Herstellung von Granisetron mit besonders hohem Reinheitsgrad verwendet werden kann Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Granisetron (1) oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes desselben zur Verfügung- EMI1.1 (1) Granisetron bei welchem Verfahren eine 1-Methylindazol-3-carbonsaure (2) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon oder ein Salz davon mit einem aktiven Derivat eines Amids der Struktur (3) oder einem Salz davon umgesetzt wird, wobei R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, worauf, falls erforderlich, eine Zersetzung des gebildeten bis-Amids (4) folgt. EMI1.2 Vorzugsweise ist R eine Elektronen-abziehende Gruppe. Beispiele für Alkyl sind C1-5-Alkyl, insbesondere substituiertes Methyl oder Ethyl wie Trifluormethyl, Trichlormethyl und Pentafluorethyl, Beispiele für Aryl sind Phenyl und substituiertes Phenyl wie 4-Nitrophenyl, Beispiele für Aralkyl sind Benzyl und substituiertes Benzyl, und Beispiele für Heteroaryl sind 5- Nitro-2-furanyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl, substituiertes Pyridyl und substituiertes Pyridinium Diese Reaktion kann auf mehrere Weisen herbeigeführt werden. Zum Beispiel kann Granisetron durch die Erzeugung eines Zwischen-bis-Amids der Struktur (4) und anschliessende selektive Deacylierung hergestellt werden. Bis-Amide der Struktur (4) können durch die Reaktion eines aktiven Derivats von 1-Methylindazol-3-carbonsäure, zum Beispiel dem Saurechlorid, mit <Desc/Clms Page number 2> einem Metalldenvat, zum Beispiel dem Natriumderivat, eines Amids der Struktur (3) hergestellt werden Andere geeignete aktive Derivate der 1-Methyl-3-carbonsäure sind jene, in welchen die Carbonsäuregruppe zu-COQ modifiziert wurde, wobei Q eine Elektronen-abziehende Gruppe ist wie Phenoxy, 4-Nitrophenoxy, Pentafluorphenyl, Pentachlorphenyl, N-Imidazolyl oder eine Gruppe wie jene, die in "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", Hrsg Katritzky, Meth-Cohn und Rees (Pergamon) 1995, Band 5, Seite 263, aufgelistet sind Andere geeignete Metallderivate des Amids der Struktur (3) umfassen die Lithium- und Kaliumderivate Die Metallderivate können durch Umsetzen des Amids mit Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumamid, Butyllithium oder Kaliumhydroxid hergestellt werden. Amide der Struktur (3) können durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Reduktion des Oxims von 9-Methyl-9-azabicyclo[3 3.1 ]nonan-3-on in Gegenwart eines Acylierungsmittels hergestellt werden. Als Alternative können bis-Amide der Struktur (4) durch Umsetzen eines Imidoyichlorids der Struktur (5) mit einem Salz der 1-Methylindazol-3-carbonsäure hergestellt werden. Zu geeigneten Salzen zählen die Trialkylammoniumsalze, insbesondere das Trithylammoniumsalz, quatemäre Ammoniumsalze und das Natriumsalz Imidoyichloride der Struktur (5) können durch Reaktion eines Amids der Struktur (3) mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphortrichlorid, Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid hergestellt werden EMI2.1 Als Alternative kann die Reaktion von 1-Methylindazol-3-carbonsäure (2) mit einem Amid (3) durch die Erzeugung eines Imidesters der Struktur (6), wobei R wie bei Struktur (3) definiert ist und R' eine Aryl-, Aralkyl- oder Alkylgruppe ist, und dessen Reaktion mit einem Salz der 1- Methylindazol-3-carbonsäure herbeigeführt werden. EMI2.2 Als Alternative kann der Imidester der Struktur (6) mit dem Säurechlorid, Anhydrid oder aktivierten Ester der 1-Methylindazol-3-carbonsäure (2) umgesetzt werden Derartige Imidester können durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Behandlung eines Imidoylhalogenids, Sulphonats oder Fluorborats mit einem Alkohol hergestellt werden Ein anderes Verfahren, in welchem der Imidester im allgemeinen als ein Salz isoliert werden kann, ist durch Behandlung des Amids (3) mit einem Trialkyloxonium-Tetrafluorborat, vorzugsweise Trimethyloxonium- Tetrafluorborat oder Triethyloxonium-Tetrafluorborat. Das Anhydrid oder der aktivierte Ester ist das symmetrische Anhydrid oder eines, das analog zu Reagentien gewählt wird, die in der Peptidkopplung verwendet werden ; kann das Anhydrid jenes sein, das mit Ethylchloroformat gebildet wird, und der aktivierte Ester kann ein Pentachlorphenylester sein Es ist erkennbar, dass bevorzugte Reaktionen jene sind, in welchen. a) ein Säurechlorid von (2) mit einem Metallderivat von (3) umgesetzt wird, oder b) ein Salz von (2) mit einem Imidoylchlorid von (3) (d. h. einer Verbindung der Struktur (5)) umgesetzt wird <Desc/Clms Page number 3> Die selektive Deacylierung von bis-Amiden der Struktur (4) kann zum Beispiel unter Verwendung einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumthiophenolat oder durch Reaktion mit Zink und Ammoniumacetat oder mit schonenden Mitteln wie Wasser oder Natriumbicarbonatlösung ausgeführt werden. Die Deacylierung kann bei weniger als 40 C, vorzugsweise bei oder unter Raumtemperatur, ausgeführt werden. Die bis-Amide (4) sind neuartige, zweckdienliche Zwischen Verbindungen und bilden Teil dieser Erfindung In dieser Beschreibung werden die Verbindungen in der Wannen-Sessel-Form gezeigt. Es ist erkennbar, dass diese Konfigurationen im Gleichgewicht mit den entsprechenden Sessel-Sessel-Formen stehen, die in der EP-A-0 200 444 gezeigt sind Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und schränken sie in keiner Weise ein Herstellung von geeigneten Ausgangsmaterialien i) Herstellung von 9-Methyl-9-azabicyclo[3 3 1]non-3-on-oxim Hydroxylaminhydrochlorid (2,10g) wurde einer Lösung von 9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3- on (4,54g) in Methanol (45m1) zugesetzt und die Mischung rasch 18 Stunden gerührt Es bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, mit Ethanol (20 ml) trituriert und die vereinten Feststoffe von Ethanol/Wasser (30 ml/5 ml) rekristallisiert, um 9-Methyl-9-azabicyclo[3.3 1]non-3-on-oxim-Hydrochlorid (2,14g) als weissen kristallinen Feststoff zu erhalten. Das Filtrat wurde konzentriert und mit Ethanol (20 ml) trituriert, um eine zweites Produkt von 9-Methyl-9-azabicyclo[3.31]non-3-on-oxim-Hydrochlorid (1,06 g) zu erhalten IR (Nujol mull) 3234, 1650 cm-1. ii) Herstellung von endo-3-Acetylamino-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1] nonan [(3) R = Methyl] Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (14 ml, 1M Lösung) wurde während 20 Minuten in einer Argonatmosphäre einer rasch gerührten Suspension von 9-Methyl-9- azabicyclo[3 3.1]non-3-on-oxim-Hydrochlorid (2,10g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0-5 C zugetropft. Die erhaltene homogene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt Essigsäureanhydrid (2 ml) wurde langsam zugesetzt und die Reaktionsmischung 16 Stunden gerührt Ein Feststoff wurde durch Filtration entfernt, mit Tetrahydrofuran (100 ml) gewaschen und die vereinten organischen Phasen zu einem braunen öl eingedampft. Das öl wurde in Dichlormethan (50 ml) aufgelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet und eingedampft, um die gesuchte Verbindung (1,02 g) als braunes öl zu erhalten. iii) Herstellung von endo-3-Acetylamino-9-methyl-9-azabicyclo[3 3. 1] nonan- Hydrochlorid [(3) R = Methyl]. Acetylchlorid (2,20 ml, 29,4 mMol) wurde während 15 Minuten einer rasch gerührten Lösung von endo-3-Amino-9-methyl-9-azabicyclo[3.3 1] nonan (4,04 g), 26,2 mMol) in Dichlormethan bei 0- 5 C in einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Die erhaltene homogene gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt, in welcher Zeit sich ein weisser Niederschlag bildete. Die gesuchte Verbindung wurde durch Filtration isoliert, mit Dichlormethan gewaschen und in Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 237-242 C IR (Nujol mull) 3220 cm-1 (NH), 1660 cm-1 (CO) MS (Da) 197(MH)+ <Desc/Clms Page number 4> Beispiel 1 i) Herstellung von endo-3-Trifluoracetylamino-9-methyl-9-azabicyclo[3.3 1 ]nonan- Trifluoressigsäuresalz. ((3) R = CF3). Trifluoressigsaureanhydrid (2 ml, 14 mMol) wurde während 15 Minuten einer gekühlten Lösung von endo-3-Amino-9-methyl-9-azabicyclo[3 3.1]nonan (2,00 g, 13 mMol) in Dichlormethan (25 ml) unter Stickstoff zugetropft, wobei eine Innentemperatur von 0-5 C aufrechterhalten wurde Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt, in welcher Zeit sich eine feine weisse Suspension bildete Der weisse Feststoff wurde filtriert und mit Dichlormethan gewaschen, um die gesuchte Verbindung (3,30 g, 99%) nach einer Trocknung in Vakuum zu erhalten. Schmelzpunkt 168-170 C IR (Nujol mull, cm-') 1721 (CO), 1674 (CO) EMI4.1 methylindazol-3-carboxamid ((4) R = CF3) Natriumhydrid (1,30g, 60% Dispersion in öl 32,5 mMol) wurde langsam unter Stickstoff EMI4.2 sauresalz (4,00 g, 11,3 mMol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (25m1) zugegeben, wobei eine Innentemperatur von 0-5 C aufrechterhalten wurde. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde 1-Methylindazol-3-carbonsäurechlorid (2,20g, 11,3 mMol) zugesetzt, die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet und zu einem braunen öl eingedampft Die gesuchte Verbindung wurde als weisser kristalliner Feststoff (1,40g, 30%) durch Trituration des Öls mit Methanol isoliert. Schmelzpunkt 123-125 C IR (Nujol mull) 1757 cm-1 (C=0), 1708 cm-1 (C=0) MS (Da) 409 (MH)+ iii) Herstellung von Granisetron Eine Losung von endo-N-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.31]non-3-yl)-N-trifluoracetyl-1-methyl- indazol-3-carboxamid (0,30 g, 7,3 mMol) in 10% wässerigem Kaliumcarbonat (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde heftig bei Raumtemperatur 3 Stunden geruhrt, um eine Losung von Granisetron zu erhalten, das durch herkömmliche Verfahren isoliert und gereinigt werden kann. Beispiel 2 1) Herstellung des bis-Amids, (4) R = Methyl Eine Mischung von endo-3-Acetylamino-9-methyl-9-azabi-cyclo[3.3.1]nonan (0,25 Mol) und Pyridin (1 Mol) in Toluol (500 ml) wird mit Thionylchlorid (1,0 Mol) behandelt, die Mischung unter Rückfluss 1 Stunde gerührt und zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des Triethylaminsalzes von 1-Methylindazol-3-carbonsäure (0,25 Mol) und Triethylamin (0,25 Mol) in Acetonitril wird dann zugesetzt und die Mischung unter Stickstoff bei 25 C 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft, um das rohe bis-Amid zu erhalten. ii) Herstellung von Granisetron <Desc/Clms Page number 5> Das rohe bis- Amid wird durch Rühren in wässeriger Kaliumcarbonatlösung bei Raumtemperatur hydrolysiert, um eine Lösung von Granisetron zu erhalten, das durch herkömmliche Verfahren isoliert und gereinigt werden kann. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Granisetron (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, dass für die Gewinnung von EMI5.1 (1) Granisetron eine 1-Methylindazol-3-carbonsäure (2) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon oder ein Salz davon mit einem aktiven Derivat eines Amids der Struktur (3) oder einem Salz davon umgesetzt wird, wobei R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, worauf, falls erforderlich, eine Zersetzung des gebildeten bis-Amids (4) folgt EMI5.2
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Saurechlorid einer Verbindung der Struktur (2) mit einem Metallderivat eines Amids der Struktur (3) umgesetzt wird, wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist, worauf, falls erforderlich, eine Zersetzung des gebildeten bis- Amids (4) folgt.3 Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Salz einer Verbindung der Struktur (2) mit einem Imidoylchlorid der Struktur (5) umgesetzt wird EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> wobei R wie für Struktur (3) definiert ist, worauf, falls erforderlich, eine Zersetzung des gebildeten bis- Amids (4) folgt 4 Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R eine Elektronen-abziehende Gruppe ist 5 Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 5-Nitro-2-furanyl und 2-, 3- und 4-Pyndyl, substituiertes Pyridyl und substituiertes Pyridinium ist 6 Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Natriumdenvat des Amids der Struktur (3) verwendet wird 7 Verfahren nach Anspruch 1, wobei das aktive Derivat von 1-Methylindazol-3-carbonsäure das Saurechlorid ist 8 Verfahren nach Anspruch 1,wobei ein Imidester der Struktur (6), wobei R wie für Struktur (3) definiert ist und R' eine Aryl-, Aralkyl- oder Alkylgruppe ist, mit einem Salz von 1- Methylindazol-3-carbonsäure umgesetzt wird EMI6.1 9 Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Imidester der Struktur (6) mit dem Saurechlorid, Anhydrid oder aktivierten Ester der 1-Methylindazol-3-carbonsäure (2) umgesetzt wird 10 Verfahren zur Herstellung von Granisetron, dadurch gekennzeichnet, dass wahlweise eine bis- Amids der Struktur (4) EMI6.2 deacyliert wird, wobei R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist 11. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Reaktion bei oder unter Raumtemperatur ausgeführt wird. <Desc/Clms Page number 7>12. Verbindung der Struktur (4) EMI7.1 wobei R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist Hiezu 0 Blatt Zeichnungen
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