AT374172B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 4-sulfonylamino-phenoxyalkancarbonsaeuren und deren derivaten - Google Patents

Description

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   In der DE-PS Nr. 2149070, der DE-OS 2405622 und 2541342 sind Phenoxyalkancarbonsäuren mit lipidsenkender Wirkung beschrieben, deren Phenylgruppe durch Acylaminoalkylgruppen unterschiedlicher Bedeutung substituiert ist. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass analoge Phenoxyalkancarbonsäuren, deren Phenylgruppen durch einen   Sulfonylamino- oder   Sulfonylaminoalkyl-Rest substituiert sind, ebenfalls eine signifikante lipidsenkende Wirkung aufweisen, jedoch im wesentlichen eine ausgeprägte Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation zeigen. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   4-Sulfonylamino-phenoxyalkancarbonsäur'en   der allgemeinen Formel 
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 in welcher Rund Rl die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 führt wird, umsetzt, worauf man gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R = Wasserstoff durch bekannte Verfahren N-alkyliert, und bzw. oder gegebenenfalls die erhaltenen Säurederivate der allgemeinen Formel (I) in die freie Säure oder gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel   (I)   in einen Ester, in ein Amid oder in physiologisch verträgliche Salze überführt. 



   Zur Alkylierung der Sulfonsäureamide II verwendet man bevorzugt Verbindungen III, in denen X eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt. Bevorzugt soll X eine Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten. 



  Als Alkylierungsmittel dienen also bevorzugt Arylsulfonsäurealkylester, eine Methode, die in ihrer Anwendung auf Sulfonsäureamide   z. B.   bei Klamann et al., Monatshefte für Chemie Bd. 83   (1952),   S. 871, beschrieben ist. Die Umsetzungen erfolgen in alkalischem Milieu, bevorzugt ist als Reaktionsmedium heisse, konzentrierte Sodalösung. 



   Als Substituenten Y der allgemeinen Formel   (III),   die in   die -COR. -Gruppe   überführt werden können, kommen beispielsweise die Nitril-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- und Formylgruppe in Frage. 



   Die gegebenenfalls nachträgliche N-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in denen R = Wasserstoff bedeutet, kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, vorzugsweise indem man eine Verbindung mit R = Wasserstoff mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natriumhydroxyd, umsetzt. 



   Die gegebenenfalls im Anschluss an die Kondensation durchzuführende Umwandlung des Substituenten   R 4   erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsäureester   (R..   = Alkoxy zu den entsprechenden Carbonsäuren)   (Rt   = OH) mit Mineralsäuren oder Alkalihydroxyden in einem polaren Lösungsmittel (wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Aceton). Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base (wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd) in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur oder bei mässig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsäuren in üblicher Weise verestern oder Ester mit einem bestimmten Rest   R t   durch Umestern in einen Ester mit einem andern Rest   R 4   umwandeln. 



   Die Veresterung der Carbonsäuren wird zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren lonenaustauschharzes, vorgenommen. Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz,   z. B.   eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds oder eines Alkalialkoholats. 



  Für die Veresterung der Carboxylgruppe bzw. für eine Umesterung eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen, von den Carbonsäuren der allgemeinen Formel   (I)   abgeleiteten Amide werden bevorzugt nach an sich bekannten Methoden aus den Carbonsäuren oder ihren reaktiven Derivaten (wie   z. B. Carbonsäurehalogeniden,-estern,-aziden,-anhydriden   oder gemischten Anhydriden) durch Umsetzung mit Aminen hergestellt. Als Aminokomponenten kommen z. B. Ammoniak, Alkylamine, Dialkylamine, aber auch Aminoalkohole, wie   z. B.   Äthanolamin und 2-Aminopropanol in Frage. 

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   Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen, wie z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Methylglukamin, Morpholin oder Äthanolamin können die Carbonsäuren mit den entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der Carbonsäuren mit einem geeigneten Alkalicarbonat bzw. 



  - hydrogencarbonat kommen in Betracht. 



   Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacksund Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie   z. B.   Olivenöl, suspendiert oder gelöst. 



   Die Substanzen der allgemeinen Formel (I) können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer 
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 oxyd) zur Viskositätsregulierung oder Polyäthylen-Derivate von Sorbitanhydriden. 



   Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymeren (wie Poly- äthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. 



   Das nachfolgende Beispiel zeigt eine Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen. 



  Es soll jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 



   Beispiel   : 4- [2- (N-Methyl-benzolsulfonylamino)-äthyl]-phenoxyessigsäure  
Man löst 9, 25 g (54 mMol) Benzolsulfonsäuremonomethylamid in 75 ml Hexamethylphosphorsäure- - triamid, gibt 1, 3 g (54 mMol) Natriumhydrid (in Form einer Mineralöl-Suspension) zu, rührt 20 min bei   20 C   und fügt nun 14, 9 g (54 mMol)   4- (2-Bromethyl)-phenoxyessigsäure-äthylester   zu. 



  Man rührt 24 h bei   50 C,   kühlt ab und giesst auf Eiswasser. Mittels verd.   Hel   wird auf PH 3 gebracht, dann mehrmals mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird mit Wasser gewaschen und mittels Natriumsulfat getrocknet. Man chromatographiert nun an einer Kieselgel-Säure/Toluol und erhält 9, 2 g (45% d. Th. ) des gewünschten Esters. 



   Daraus erhält man durch Hydrolyse mittels 1 N-KOH in Äthanol :   4- [2- (N-Methyl-benzolsulfonylamino)-äthyl]-phenoxyessigsäure   Schmp. 103 bis   104 C   (Essigester + Ligroin) ; Ausbeute 91% d. Th. 



   In analoger Weise erhält man aus Benzolsulfonsäureamid und 4-   (2-Bromethyl)-phenoxyessig-   säureäthylester den   4-     [2- (Benzolsulfonylamino)-äthyl]-phenoxyessigsäureäthylester   mit dem Schmp. 



  68 bis 70 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 4-Sulfonylamino-phenoxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI3.2 in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rl eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, wobei der Arylteil ein-oder mehrfach durch Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl oder nieder Alkyl, Alkoxy oder Acyl substituiert sein kann, R2 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R4 Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Phenyl oder Phenalkyl substituierte Aminogruppe und n eine Zahl von 0 bis 3 <Desc/Clms Page number 4> bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein Sulfonamid der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher R und R 1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 in welcher Ruz R, und n die oben angegebene Bedeutung haben, X eine reaktive Gruppe ist und Y die Gruppe-COR,, darstellt, worin R die vorher angeführte Bedeutung hat, oder eine Gruppe darstellt, die nach erfolgter Kondensation in die Gruppe-COR.. oder eine Säureamidgruppe übergeführt werden kann, umsetzt, worauf man gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R = Wasserstoff N-alkyliert, und bzw.

   oder gegebenenfalls die erhaltenen Säurederivate der allgemeinen Formel (I) in die freie Säure oder gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel (I) in einen Ester, in ein Amid oder in physiologisch verträgliche Salze überführt.