AT366700B

AT366700B - Verfahren zur herstellung von neuen nucleosiden und deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT366700B
Application number: AT294179A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-12-20
Filing date: 1979-04-19
Publication date: 1982-04-26
Also published as: ATA294179A

Description


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 5'-Stellung reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene   5'-Deoxy-5-fluorcytidin bzw. 5'-Deoxy-   - 5-fluoruridin mit einer physiologisch verträglichen Säure umsetzt. 



   Der Ausdruck "physiologisch verträgliche   Salze" umfasst   nichttoxische Salze, die   5'-Deoxy-     - 5-fluorcytidin und -uridin   mit anorganischen Mineralsäuren und organischen Säuren bilden,   z. B.   Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Nitrate, Acetate, Formiate, Maleate, Fumarate oder Benzoate. 



   Die Ausgangsprodukte können leicht aus 5-Fluorcytidin bzw.   5-Fluoruridin   durch Halogenierung in 5'-Stellung hergestellt werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann leicht durch katalytische Hydrierung in einem protischen polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, gegebenenfalls auf einem inerten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, oder auch in Gegenwart von Nickel erfolgen. Die Hydrierung kann bei einer Temperatur zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, und unter einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären, vorzugsweise unter Normaldruck, in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise einem Triniederalkylamin, wie Triäthylamin, durchgeführt werden. 



   Andere für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Tributylzinnhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumtriäthylborhydrid. Die Reduktion mit diesen Mitteln kann bei einer Temperatur von 0 bis   100 C,   unter Verwendung der allgemein bekannten Lösungsmittel, durchgeführt werden. 



   Die Einführung des Halogenatoms in 5'-Stellung des 5-Fluorcytidins bzw. 5-Fluoruridins kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Als Halogene sind Brom und Jod bevorzugt. Die Einführung von Jod kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Jodierungsmittel, wie Methyltriphenoxyphosphoniumjodid (MTPI), in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur zwischen 0 und   100 C,   vorzugsweise Zimmertemperatur, erfolgen. Die Einführung von Brom kann durch Umsetzung mit einem Bromierungsmittel wie Triphenylphosphin/Tetrabromkohlenstoff, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur zwischen 10 und 100 C, erfolgen. 



     5'-Deoxy-5-fluorcytidin   und   5'-Deoxy-5-fluoruridin   sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wirken gegen das Ehrlich Karzinom und das Sarkom 180 bei Mäusen innerhalb eines weiten Dosisbereichs, oral und parenteral. Diese Verbindungen sind daher wertvolle Antitumormittel und können als Arzneimittel in Form pharmazeutischer Präparate mit direkter oder verzöger- 
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 Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen. 



    Antitumortests :   
Zur Verabreichung an Tiere wurden die Verbindungen in Wasser gelöst. 



   Sarkom 180-Test :
18 bis 20 g schweren Albinomäusen wurden mittels Trokar kleine Tumorstücke (20 bis 30 mg) subcutan in die rechte Leistengegend implantiert. Die Tumorfragmente wurden Spendern entnommen, die 7 bis 10 Tage zuvor implantierte feste, subcutan Tumoren trugen. Die Behandlung wurde am Tage der Implantation begonnen und einmal täglich während 8 Tagen fortgesetzt. Die Tiere wurden 8 Tage nach der Implantation getötet und die Tumoren herausgeschnitten und gewogen. Das Verhältnis des Durchschnittsgewichts der Tumoren der unbehandelten Kontrollgruppe (C) 

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Ehrlich Karzinom-Test :
Die feste Form dieses Tumors wurde gewonnen durch subcutane Implantation von 0, 5 ml einer mit Kochsalzlösung auf 1 bis 10 verdünnten Zellsuspension eines aszitischen Tumors.

   Als Spender diente eine 18 bis 20 g schwere Albinomaus, der 7 bis 10 Tage zuvor ein Tumor implantiert worden war. Die Behandlung und Auswertung der Ergebnisse erfolgte in der bereits oben angegebenen Weise. 



   Die mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sowie zwei Verbindungen des Standes der Technik erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt. 

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   Tabelle   1 :   Wirkung von Pyrimidinnucleosiden gegen Sarkom 180 bei Mäusen 
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<tb> 
<tb> Dosis <SEP> x <SEP> 8 <SEP> 5'-Deoxy-5-fluorcytidin <SEP> 5'-Deoxy-5-fluoruridin
<tb> (mg/kg)
<tb> Unter- <SEP> Über- <SEP> Hemmung <SEP> Unter- <SEP> Über- <SEP> Hemmung <SEP> 
<tb> suchte <SEP> lebende <SEP> (%) <SEP> suchte <SEP> lebende <SEP> (%) <SEP> 
<tb> Tiere. <SEP> Tiere
<tb> 400 <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 16 <SEP> 14 <SEP> 95
<tb> 200 <SEP> 16 <SEP> 14 <SEP> 93 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 88
<tb> 100 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 86 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 88
<tb> 50 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 72 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 89
<tb> 25 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 64 <SEP> 16 <SEP> 14 <SEP> 67
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 37 <SEP> 8 <SEP> 7 <SEP> 43
<tb> 400 <SEP> p. <SEP> c.

   <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 92 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 90
<tb> 200 <SEP> 16 <SEP> 13 <SEP> 82 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 90
<tb> 100 <SEP> 16 <SEP> 14 <SEP> 76 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 83
<tb> 50 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 65 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 80
<tb> 25 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 76 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 75
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 24 <SEP> 23 <SEP> 62 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 73
<tb> 6, <SEP> 25 <SEP> 8 <SEP> 7 <SEP> 26 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 68
<tb> 3, <SEP> 12 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 51
<tb> 1, <SEP> 56 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 30
<tb> 
 

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Tabelle 2 :

   Wirkung von Pyrimidinnucleosiden gegen Ehrlich
Karzinom bei Mäusen 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> x <SEP> 8 <SEP> Untersuchte <SEP> Über-Hemmung
<tb> (mg/kg) <SEP> Tiere <SEP> lebende <SEP> (%)
<tb> 5'-Deoxy-5-fluor- <SEP> 400 <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 15 <SEP> 14 <SEP> 91
<tb> cytidin <SEP> 200 <SEP> 24 <SEP> 23 <SEP> 72
<tb> 100 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 65
<tb> 50 <SEP> 24 <SEP> 23 <SEP> 57
<tb> 25 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 45
<tb> 800 <SEP> p. <SEP> c. <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 99
<tb> 400 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 95
<tb> 200 <SEP> 24 <SEP> 24 <SEP> 80
<tb> 100 <SEP> 24 <SEP> 24 <SEP> 71
<tb> 50 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 58
<tb> 25 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 37
<tb> 5'-Deoxy-5-fluor- <SEP> 400 <SEP> i. <SEP> p.

   <SEP> 16 <SEP> 14 <SEP> 98
<tb> uridin <SEP> 200 <SEP> 24 <SEP> 22 <SEP> 86
<tb> 100 <SEP> 24 <SEP> 20 <SEP> 71
<tb> 50 <SEP> 24 <SEP> 23 <SEP> 59
<tb> 25 <SEP> 24 <SEP> 22 <SEP> 43
<tb> 800 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 99
<tb> 400 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 98
<tb> 200 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 90
<tb> 100 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 70
<tb> 50 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 56
<tb> 25 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 27
<tb> 5'-Deoxyuridin <SEP> 200 <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> 100 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 41
<tb> 2', <SEP> 5'-Dideoxy-5- <SEP> 400 <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 16 <SEP> 14 <SEP> 81
<tb> - <SEP> fluoruridin <SEP> 200 <SEP> 16 <SEP> 14 <SEP> 68
<tb> 100 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 37
<tb> 200 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 34
<tb> 
 
Beispiel 1:

   5'-Deoxy-5'-jod-5-fluorcytidin (1, 5 g) in Methanol (30 ml) und Triäthylamin   (1   ml) wurde 90 min bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von Palladium auf Kohle (0, 75 g, 10%) unter ständigem Rühren hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen, das Filtrat zur Trockne eingeengt und in Wasser (100 ml) gelöst. 



  Die wässerige Lösung wurde auf eine Säule mit einem kernsulfonierten Polystyrolharz [Dowex   5 (rB'     (H+-Form,     2, 3   x 30 cm)] gegeben. 



   Es wurde zunächst mit Wasser   (1     l)   und dann mit wässerigem Ammoniumhydroxyd   (2 N, 2 1)   eluiert. Die ammoniakalischen Eluate wurden zur Trockne eingeengt, der Rückstand zweimal mit 200 ml Äthanol aufgenommen und eingeengt und schliesslich aus Äthanol kristallisiert. Es wurden 0, 685 g (69%)   51-Deoxy-5-fluorcytidin,   Fp. 207 bis 208 C, erhalten. Das Ausgangsmaterial wurde auf die beiden folgenden Weisen erhalten : 

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   a)   aus 5-Fluorcytidin
Eine Lösung von 5-Fluorcytidin (2, 61 g) in DMF (50 ml) wurde mit MTPI (5, 42 g) 5 h bei Raumtemperatur behandelt. Da durch Dünnschichtchromatographie im Reaktionsgemisch noch Ausgangsmaterial nachgewiesen werden konnte, wurde nochmals MTPI (5, 42 g) zugesetzt.

   Nach 90 min wurden 10 ml Methanol zugesetzt und weitere 15 min später wurde die Lösung bis zur öligen Konsistenz eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat/Methanol (1 : 1, v/v, 30 ml) gelöst und auf eine Kieselgelsäule (600 g) aufgebracht. Die Säule wurde mit   Äthylacetat/Methanol   (10 : 1, v/v) eluiert. Es wurden Fraktionen zu 20 ml gesammelt. Die Fraktionen 190 bis 280 wurden vereinigt, eingeengt und der feste Rückstand in Wasser (30 ml) gelöst. Die wässerige Lösung wurde 
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 von 200 mg (5, 4%) eingeengt.

   Umkristallisation aus Äthanol lieferte reines Material mit einem Schmelzpunkt von 187 bis   1890C.   
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3'-0-isopropyliden-5-fluorcytidinsäure/Wasser (9 : 1, v/v, 100 ml) wurde 70 min bei Raumtemperatur gehalten, dann zur Trockne eingeengt, zweimal mit jeweils 200 ml Äthanol eingeengt und schliesslich in Äthylacetat (200 ml) gelöst. Es wurde mit Triäthylamin neutralisiert und nach Stehenlassen über Nacht der kristalline Niederschlag getrocknet. 



     Ausbeute : 16, 8   g (93%). 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von   5'-Deoxy-5'-jod-5-fluoruridin   (291 mg) in Methanol (10 ml) und Triäthylamin (0, 5 ml) wurde 1 1/2 h bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von Palladium auf Kohle (5%, 145 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat zur Trockne gebracht und in einer minimalen Menge heissen Äthylacetats aufgelöst. Während des Abkühlens kristallisierte Triäthylammoniumjodid aus, das durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 130 mg (68%)   5'-Deoxy-   - 5-fluoruridin erhalten, Fp. 189 bis   190'C.   



   Das Ausgangsmaterial wurde nach den beiden folgenden Methoden erhalten :   a)   aus 5-Fluoruridin
Eine Lösung von 5-Fluoruridin (2, 62 g) in DMF (50 ml) wurde 1 3/4 h bei Raumtemperatur mit MTPI (5, 42 g) behandelt. 30 min nach Zusatz von 10 ml Methanol wurde die Lösung zu einem Öl eingeengt, in Äthylacetat (30 ml) gelöst und auf eine Kieselgelsäule (500 g) gebracht. Die Säule wurde mit Äthylacetat eluiert, wobei Fraktionen zu 20 ml gesammelt wurden. Die Fraktionen 61 bis 130. wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und in heissem Äthylacetat (50 ml) gelöst. Auf Zusatz von Hexan (10 ml) wurde ein kristallines Material erhalten. Man liess über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wusch den kristallinen Niederschlag mit Hexan und trocknete unter vermindertem Druck.

   Nach Aufarbeitung der Mutterlaugen wurden insgesamt 1, 13 g (30%)   5'-Deoxy-5'-jod-   - 5-fluoruridin, Fp. 174, 5 bis   175, 5oC,   erhalten. 
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 mit Trifluoressigsäure/Wasser (9 : 1, v/v, 30 ml) behandelt. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt, zweimal mit je 100 ml Äthanol eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. 



     Ausbeute : 1, 865   g (88%). 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuem   5'-Deoxy-5-fluorcytidin   bzw.   5'-Deoxy-5-fluoruridin   sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man   5'-Deoxy-5'-halo-5-fluorcytidin   bzw.   5'-Deoxy-5'-halo-5-fluoruridin   in 5'-Stellung reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene   5'-Deoxy-5-fluorcytidin   bzw.   5'-Deoxy-5-fluoruridin   mit einer physiologisch verträglichen Säure umsetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluor- <Desc/Clms Page number 6> cytidin oder 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluoruridin katalytisch hydriert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Deoxy-5'-halo-5-fluor- EMI6.1