AT361926B - Verfahren zur herstellung von neuen arylthio- alkylpiperidinen und von deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Arylthioalkylpiperidinen der allgemeinen Formel 
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 in der
R, ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ac eine von einer organi- schen Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe,   R. Rs   und   R 6'die   gleichartig oder verschieden sein   können.   Wasserstoffatome, Halogenatome. niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare
Alkylendioxygruppen. 



   R eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
Ar eine Thienylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Dialkylaminogruppe. eine Alkylen- dioxygruppe, 1 oder 2   nied.-Alkylgruppen,   eine nied. Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeutet, und von deren Salzen. 



   Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diese Gruppen sind die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Isopropylgruppe. die sek. Butylgruppe, die Neopentyl- gruppe. die tert. Butylgruppe und die n-Hexylgruppe. 



   Der Ausdruck "Halogenatom" steht vorzugsweise für Fluor- oder Chloratome, umfasst jedoch auch Jodatome oder Bromatome. Bei der Acylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine von einer niedrigmolekularen organischen   Säure.   wie Essigsäure. Propionsäure, Buttersäure, Di-n-propyl-essigsäure. Isovaleriansäure. Capronsäure, Diäthylaminoessigsäure,   Pimelinsäure.   Bernsteinsäure oder   ss-Äthoxy-äthoxy-essigsäure   abgeleitete Acylgruppe. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere antihypertensive Wirkungen. Auf Grund dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich von den bisher insbesondere in den FR-PS Nr. 2429 M. Nr. 2430 M und 2431 M beschriebenen 4-Aminopiperidinen. von denen angegeben ist, dass sie starke neuroleptische und analgetische Wirkungen ausüben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind praktisch frei von einem analgetischen Effekt. Sie können daher in der Humantherapie oder in der Veterinärmedizin als Arzneimittel zur Behandlung der Hypertension verwendet werden, ohne dass sie zu nachteiligen Nebenwirkungen Anlass geben. 



   Pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff. Als pharmazeutische Zubereitungen seien insbesondere die auf   bukkalem,   parenteralem, sublingualem oder rektalem Wege zu verabreichenden Produkte erwähnt, insbesondere die in Ampullen, Fläschchen, Mehrfachdosenfläschchen und   selbstinjizierbaren   Injektionsspritzen vorliegenden Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten, die umhüllten Tabletten, die   Gelkügelchen.   die Pulver, die Granulate. die Sirupe, die Sublingualtabletten und die Suppositorien genannt. 



   Die Dosierung der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe variiert mit dem Verabreichungsweg, dem Alter des Patienten und der therapeutischen Indikation. Sie kann sich zwischen 1 und 250 mg der Verbindung der allgemeinen Formel (I) pro Einzelverabreichung erstrecken, wobei der Wirkstoff ein-bis viermal täglich gegeben werden kann. 



   Die pharmazeutischen Zubereitungen erhält man mit Hilfe von in der Pharmakotechnik üblichen Verfahren. Als Bindemittel oder Trägermaterialien kann man für die injizierbaren Zubereitungen Wasser oder sterile (isotonische) Salzlösungen, für die Tabletten oder Gelkügelchen Talkum. Calciumcarbonat, Lactose, Magnesiumphosphat, Magnesiumstearat, mit Formalin behandeltes 

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 Kasein, für Suppositorien Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate und für die trinkbaren flüssigen Präparate Zuckersirup, Gummisirup oder Glycerin nennen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel 
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 worin R,.   AC,     R. R   und R6 wie oben definiert sind. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   n',     1.   2 oder 3 ist, umsetzt, das gebildete hydroxyalkylierte Derivat der allgemeinen Formel 
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 tels unterwirft und das gebildete w-halogenierte Derivat der allgemeinen Formel 
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 worin   R     R.     4'R   R6.

   AC und n'wie vorstehend definiert sind und Hal ein Halogenatom mit Ausnahme von Fluor bedeutet, im basischen Milieu mit Thienylthiol oder einem gegebenenfalls substituierten Thiophenol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kondensiert, wonach man, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt. 



   Bei diesem Verfahren verwendet man als Halogenierungsmittel vorzugsweise ein Halogenderivat einer Oxysäure. wie Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid. Sulfurylchlorid, Thionylchlorid, ein Arylsulfonylchlorid. wie Tosylchlorid. oder ein Metallhalogenid, wie Vanadiumchlorid. 



   Die Kondensation des Halogenderivates der allgemeinen Formel (V) mit dem Arylderivat erfolgt insbesondere in Gegenwart einer Alkaliverbindung, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. 



   Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IV) und (V) sind gleichfalls neue Verbindungen. 

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  1470357C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 13 <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP> 7. <SEP> 48 <SEP> 17, <SEP> 12% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 07 <SEP> 7. <SEP> 05 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 17, <SEP> 18%. <SEP> 
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4-Dimethoxy-thiophenol 1-[ 2- (3. 4-Dimethoxy-phe--4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin; Fp. =   810C   (Cyclohexan) ; ausgehend von 2-Äthoxycarbonyl-thiophenol erhält man   1-   [2-Äthoxycarbonyl-phenylthio)-   - äthyl]-4- (N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin ; Fp.   =   128 C   (Cyclohexan) ; ausgehend von 2-Methoxy-thiophenol erhält man   l-     [2-Methoxyphenylthio)-äthyl]-4- (N-phenyl-     - N-propionylamino)-piperidin ;

   Chlorhydrat :   Fp. =   14800   und 

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 ausgehend von 2-Methoxy-5-chlor-thiophenol erhält man   1-     [ 2-Methoxy-5-chlor-phenylthio) -     - äthyl]-4- (N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.   Fp. = 95 bis   96 C   (Isopropyläther). 
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 (N-phenyl-N-propionylamino)-piperidinchlorid, wobei man das genannte Piperidinderivat durch Umsetzen von   4- (N-Phenyl-N-propionylami-     no)-piperidin   mit Äthylenoxyd erhält. 



   Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen a) Akute Toxizität der Verbindungen
Die mittlere letale Dosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde an Gruppen von männlichen Mäusen (des Stammes Swiss) mit einem Gewicht von etwa 20 g untersucht. 



   Dazu wurde den Tieren das zu untersuchende Produkt entweder in Form einer Suspension in einem wässerigen Lösungsmittel auf intraperitonealem Wege oder bukkal in einer wässe- rigen gummihaltige Lösung verabreicht. 



   Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, wobei die Anzahl der getöteten Tiere pro
Gruppe ermittelt wurde. Die mittlere letale Dosis wird graphisch nach der Methode von
Tainter und Miller bestimmt. 



   Bei intraperitonealer Verabreichung liegt die mittlere letale Dosis zwischen 30 und
200 mg/kg. Bei bukkaler Verabreichung liegt die mittlere letale Dosis zwischen 250 und
1000 mg/kg. b) Hypotensive Wirkung
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte wurden auf intravenösem Wege in wachsenden
Dosierungen an zuvor mit Nembutal betäubte Hunde verabreicht. Die untersuchten Dosie- rungen erstreckten sich von   0.   5 bis 5 mg/kg. In Abhängigkeit von den Produkten beobach- tet man eine mittlere Verminderung des Arteriendruckes um 20 bis 40% und eine Absen- kung des Herzrhythmus um 30 bis 40%.

   Die Dauer dieser Wirkung beträgt 20 bis 45 min. c) Untersuchung der neurologischen Wirkung
Bei Mäusen (des Stammes CD) liegt die erste auf intraperitonealem Wege verabreichte Do-   sierung.   die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt, bei etwa 5 bis 10 mg/kg. 



   Bei dieser Dosis wird die Motorik schwach gesteigert. Bei einer auf intraperitonealem We- ge verabreichten Dosierung von 25 mg/kg bleiben die neurologischen Syndrome relativ schwach (mit einem wenig erhöhten Muskeltonus und einer Verminderung der Sensibilität und der Reflexe). 



   Bei der Ratte beobachtet man eine Abnahme der Reflexe und der Muskelkraft. 



   Bei bukkaler Verabreichung sind die neurologischen Wirkungen noch geringer. So liegt die erste wirksame Dosis bei der Maus bei etwa 50 mg/kg und führt zu einer schwachen
Steigerung des Muskeltonus. Bei 100 mg/kg wird die Atmung geringfügig vermindert und man beobachtet eine Mydriasis. Höhere Dosierungen führen zum Tod. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen daher keine ausgeprägte neurologische Wirkung. Sie sind weder neurodepressiv noch führen sie zu einer signifikanten Dämpfung des   Atemzentrums.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Arylthioalkylpiperidinen der allgemeinen Formel EMI4.2 in der <Desc/Clms Page number 5> Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ac eine von einer organi- schen Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe, R t.

   Rs und R,,, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylendioxygruppen, R eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Ar eine Thienylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Dialkylaminogruppe. eine Alkylen- dioxygruppe, 1 oder 2 nied.-Alkylgruppen, eine nied.-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel EMI5.1 worin Rl, AC. R4.

   Rs und R. wie oben definiert sind. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 worin n', l. 2 oder 3 ist. umsetzt, das gebildete hydroxyalkylierte Derivat der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R,. R,. Rs. R , A und n'wie oben definiert sind, der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterwirft und das gebildete m-halogenierte Derivat der allgemeinen Formel EMI5.4 EMI5.5 nahme von Fluor bedeutet, im basischen Milieu mit Thienylthiol oder einem gegebenenfalls substituierten Thiophenol zu eiger Verbindung der allgemeinen Formel (I) kondensiert, wonach man, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.