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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die neuen Imidazolderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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parenteral, zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen Het, X, Y und n die unter dieser Formel angegebene Bedeutung haben und neben der Substitution von Ring A oder insbesondere Ring B durch den Rest -,2n-Het, Ring A durch Chlor oder Methyl substituiert, vorzugsweise jedoch unsubstituiert ist, Ring B durch Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert, vorzugsweise jedoch nicht weiter substituiert ist, und Ring C unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl, Niederalkyl. Niederalkoxy oder Niederalkylthio monosubstituiert ist, und die einsäurigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Vor allem betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen Het methylsubstituiertes oder vorzugsweise unsubstituiertes IH-Imidazol-l-yl und n 2 oder vorzugsweise 1 ist, X und Y die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B neben der Substitution, vorzugsweise des Ringes B, durch den Rest -CHp-Het nicht bzw. nicht weiter substituiert sind und Ring C unsubstituiert oder in der vorstehend angegebenen Weise, insbesondere durch Chlor, monosubstituiert ist, und ihre einsäurigen Säureadditionssalze, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren.
In erster Linie betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen Het unsubstituiertes IH-Imidazol-l-yl und n 1 ist und der diesen Bedeutungen entsprechende [ (1H-Imidazol- - l-yl)-methyl]-rest an Ring B gebunden ist, X Epithio und Y die direkte Bindung bedeutet und die Ringe A, B und C nicht bzw. nicht weiter substituiert sind, und ihre einsäurigen Säureadditionssalze, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren, wie z. B. die Hydrochloride und die Methansulfonate.
Vorzugsweise ist in den Verbindungen der zuletzt genannten Gruppe der [ (IH-Imidazol- - 1-yl) -methyl]-rest mit der 4-Stellung des Tricyclus verbunden, wie dies bei dem besonders hervorzuhebenden 1- [ (Naphtho [1. 2-b] thien-4-yl) -methyl] -IH-imidazol der Fall ist.
Die Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel (I) ihrer optischen Antipoden und der einsäurigen Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Het, X, Y und n die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe A, B und C gewünschtenfalls, wie unter der Formel (I) angegeben, substituiert bzw. weiter substituiert sind, mit einem schwefelabspaltenden Mittel behandelt, und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racematgemisch in die reinen Racemate zerlegt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein einsäuriges Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Säureadditionssalz die Verbindung der allgemeinen Formel (I) freisetzt.
Für die Schwefelabspaltung (Schwefel-Extrusion) und Ringverengerung können die hiefür üblichen schwefelabspaltenden Mittel und zugehörigen Reaktionsbedingungen angewendet werden, z. B.
Triniederalkylphosphite, insbesondere Triäthylphosphit, in grösserem Überschuss als alleiniges Reaktionsmedium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder 1,2, 3,4-Tetrahydronaphthalin bei Raumtemperatur oder, nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, bei erhöhten Temperaturen bis zirka 200. C, vorzugsweise bei girka 60 C, weiter z. B. Phosphoroxychlorid allein oder z. B. in den vorgenannten Lösungsmitteln ) der in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Chloroform. Trichloräthylen oder Chlorbenzol, und im vorgenannten Temperaturbereich. Als weitere schwefelabspaltende Mittel eignen sich Phosphine, wie rriphenylphosphin und Triniederalkylphosphine, die zusammen mit Basen eingesetzt werden.
Triphenylphosphin wird z. B. zusammen mit einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, und gegebenenfalls einem Katalysator, wie Lithiumperchlorat, ebenfalls in den oben genannten Lösungsnitteln und im vorgenannten Temperaturbereich angewendet, wobei an Stelle des Gemisches von rriphenylphosphin und organischer Base auch ein basisches Phosphin, wie Bis- [3- (dimethylamino)-
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- propyl]-phenylphosphin verwendet werden kann. Als weiteres Lösungsmittel kommt z. B. auch Acetonitril und als Katalysator Lithiumbromid, z. B. zusammen mit einem basischen Phosphin, wie dem vorgenannten, in Betracht. Zusammen mit Triphenylphosphin oder mit Triniederalkylphosphinen,
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vollzogen werden.
In besonders vorteilhafter Weise erfolgt indessen die Schwefelabspaltung, vor allem an Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen X Epithio bedeutet, durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd. vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 160 und 220 C. in einem protonischen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthylenglykol, 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol oder Diäthylenglykolmonomethyläther, oder auch im geschlossenen Gefäss in einem Niederalkanol, wie Äthanol, Isopropanol oder Butanol.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind ihrerseits neue Stoffe, welche beispielsweise durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Benzo[b]thieno[I, 2-b]thiepin- - 2-, -3-, -4- oder -5-alkanolen bzw. Benzo [b] thieno [2,1-b] thiepin-1-, -2-, -4- oder -5-alkanolen z. B. deren Bromwasserstoffsäure- oder Methansulfonsäureestern mit gegebenenfalls niederalkyliertem IH-Imidazol erhältlich sind.
Von den letzteren Verbindungen sind das IH-Imidazol und einige niederalkylierte IH-Imidazole, wie das 2, 4-Dimethyl-, das 4, 5-Dimethyl- und das 2, 4, 5-Trimethyl-1H-imidazol, das 2-Äthyl-4 (5)-
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einem niederaliphatischen Acyloin, einem niederen aliphatischen Aldehyd und der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak in Gegenwart der äquimolaren Menge Kupfer (II)-acetat, herstellbar.
Reaktionsfähige Ester der vorgenannten tricyclischen Alkanolverbindungen, in denen die reaktionsfähige veresterte Hydroxyalkylgruppe sich am Ring B befindet, können beispielsweise ausgehend von Benzo[f]thieno[2, 3-b]thiepin-4 (5H) -on [M. Rajsner et al., Farmaco (Pavia), Ed. Sci. 23,140-148 (1968)] bzw. Benzo [f] thieno [3, 2-b] thiepin-4 (5H)-on vgl. [US-PS Nr. 3, 600, 392] oder substituierten Ana-
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Czech. Chem. Commun 35,378-382 (1970) ], die ihrerseits beispielsweise durch Cyclisierung von entsprechenden, gegebenenfalls substituierten [o-Thienylphenyl]-essigsauren erhältlich sind, hergestellt werden. Falls die reaktionsfähig veresterte Hydroxyalkylgruppe sich in 4-Stellung befinden soll, werden die tricyclischen Oxoverbindungen des obgenannten Typus beispielsweise zunächst
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a-methylverbindungen[f] thieno [3, 2-b] thiepinen dehydratisiert. Durch Behandlung derselben mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie z. B.
N-Bromsuccinimid, erhält man die entsprechenden 4- (Halogenmethyl)-, insbesondere 4- (Brommethyl)-Verbindungen.
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mit einer tricyclischen qxoverbindung zu den entsprechenden 4- (1-Halogenäthyl) -, insbesondere 4- (1-Bromäthyl) -Verbindungen. Die erhaltenen Halogen-, insbesondere Bromverbindungen kann man entweder direkt mit IH-Imidazolen umsetzen oder zunächst z. B. mit einem Alkalimetallcyanid oder mit der Natriumverbindung eines Malonsäure- oder Methylmalonsäurediniederalkylesters umsetzen, die dabei erhaltenen Nitrile bzw. Dicarbonsäureester hydrolysieren und nötigenfalls decarboxylieren, die entstandenen, gegebenenfalls a-methylierten Benzo [f] thieno [2, 3-b] thiepin- bzw.
Benzo [f] thieno- [3,2-b] thiepin-4-essigsäuren bzw. -4-propionsäuren gegebenenfalls in geeignete Niederalkylester überführen und die genannten Säuren oder ihre Niederalkylester mittels Diboran oder eines komple- xen Hydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu den entsprechenden tricyclischen 4-Hydroxyalkylver- jindungen, d. h. gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten und gegebenenfalls ss-methylierten
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mit Thionylchlorid, mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff bzw. mit einem Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, in die entsprechenden reaktionsfähigen Ester übergeführt werden.
Zur Herstellung von analogen Verbindungen, in denen sich die reaktionsfähig veresterte Hy- droxyalkylgruppe in 5-Stellung befindet, werden die weiter oben genannten, tricyclischen Oxoverbin- dungen beispielsweise zunächst in der für die Herstellung des 5-Methyl-thieno [2, 3-b] [l] benzothiepin- - 4 (5H)-on und des 5-Methyl-thieno 3, 2-b][l]benzothiepin-4 (5H) -on in der US-PS Nr. 3, 682, 959 beschriebenen Weise durch Umsetzung mit einem Methylhalogenid in Gegenwart eines alkalischen Kondensa- tionsmittels, wie Natriumamid, in 5-Stellung methyliert. Anschliessend wird der 4ständige Oxorest
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die entsprechenden 5-Äthylverbindungen hergestellt werden. Von hier an kann gleich vorgegangen werden, wie oben für die 4-Methylverbindungen angegeben.
Eine weitere Herstellungsmöglichkeit für entsprechende Verbindungen mit reaktionsfähig veresterter sekundärer Hydroxyalkylgruppe besteht in der Umsetzung der weiter oben genannten, zum Teil bekannten tricyclischen Oxoverbindungen mit Metallverbindungen von Alkinen, wie Alkalimetallacetyliden oder (2-Propinyl)-magnesiumhalogeniden und anschliessende Dehydratisierung unter Ausbildung der cyclische Doppelbindung, hierauf Hydratisierung der Dreifachbindung in üblicher Weise mit Hilfe von anorganischen Quecksilberverbindungen, gefolgt von Reduktion oder katalytische Hydrierung der durch die Hydratisierung erhaltenen Ketone. und schliesslich Umwandlung der sekundären Hydroxygruppe in eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe.
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falls definitionsgemäss substituiert sind, kann man ferner beispielsweise gelangen, indem man einen gegebenenfalls ringsubstituierten 0- (2-Thienylthio) -benzaldehyd, der nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden kann, zunächst analog zu einer in der US-PS Nr. 3, 787, 444, insbesondere Beispiel 5, beschriebenen Reaktionsfolge mit Hippursäure in Gegenwart von Natriumbicarbonat und Acetanhydrid in der Wärme zum gegebenenfalls entsprechend substituierten 2-Phenyl-4- [o- (2-thienyl- - thio)-benzyliden]-2-oxazolin-5-on kondensiert, und diese durch kurzes Kochen in einem Gemisch von Essigsäure, Wasser und konz. Schwefelsäure (Z : l : l) in die gegebenenfalls entsprechend substituierte Benzo [f] thieno [2, 3-b] thiepin-4-carbonsäure umwandelt.
Diese Carbonsäure wird hierauf mittels Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzteren mittels Phosphortribromid in die entsprechende Brommethylverbindung überführt und diese mit einem gegebenenfalls niederalkylierten 1H-Imidazol oder dessen Natriumverbindung umsetzt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in denen die Gruppe-C H-Het an dem Ring A gebunden ist, kann man beispielsweise herstellen, indem man zunächst durch Formylierung mit N-Methylformanilid und Phosphoroxychlorid oder Acetylierung nach Friedel-Crafts gegebenenfalls substituierte Benzo [f] thieno [2, 3-b] thiepine oder Benzo [f] thieno [3, 2-b] thiepine in die entsprechenden
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reaktionsfähigen Ester umwandelt und letztere mit gegebenenfalls niederalkylierten IH-Imidazolen umsetzt.
Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise solche, die zu den weiter oben besonders hervorgehobenen Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. Einzelverbindungen führen.
Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomere entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden.
Sofern Endstoffe als Racemate oder Racematgemische erhalten werden, können diese im Rahmen der Erfindung gewünschtenfalls getrennt und in ihre Antipoden aufgespalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For-
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mel (I) werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre einsäurigen Additionssalze mit anorgani- schen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise erfolgt die Salzbildung mit den weiter oben genannten und weiteren Säuren in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. in Aceton,
Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Vorzugsweise stellt man pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze her, doch können auch andere Säureadditionssalze von Bedeutung sein, wenn sie beispielsweise gut kristallisieren und sich deshalb zur Abtrennung, Reinigung und gegebenenfalls Lagerung der schliesslich als freie Basen oder in Form von andern, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen verwendeten
Reaktionsprodukte eignen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre einsäurigen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, können jedoch in Form wässeriger Lösungen ihrer Säureadditionssalze auch parenteral verabreicht werden.
Die täglichen Dosen für Warmblüter bewegen sich zwischen 0, 10 und 10 mg/kg und liegen für grössere Warmblüter von zirka 70 kg Körpergewicht vorzugsweise zwischen 10 und 100 mg. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 2, 5 bis 100 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer solchen.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche. geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 29, 6 g (0, 1 Mol) 1- [ (Benzo [f ]thieno [2. 3-b ]thiepin-4-yl) -methyl] -IH-imidazol, 230 ml Äthylenglykol und 20 g Kaliumhydroxyd werden unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre 3 h unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab und versetzt
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Smp. 109 bis 111. auskristallisiert.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Zu einer Grignardlösung, die aus 24, 5 g (1, 0 Mol) Magnesium. 225 ml abs. Äther und 142 g (1, 0 Mol) Methyljodid bereitet wird, lässt man innerhalb 1 h unter gutem Rühren eine Lösung von 116 g (0, 5 Mol) Benzo [f] thieno [2, 3-b] thiepin-4 (5H) -on [M. Rajsner et al., Farmaco (Pavia), Ed.
Sci. 23,140-148, (1968) ] in 690 ml absolutem Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von-5 bis 0. erhält. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45. und rührt es 15 h bei dieser Temperatur weiter. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 ab und rührt es in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Als Rückstand bleibt das 4-Methyl-4, 5-dihydrobenzo [f] thieno [2, 3-b ] thiepin-4-01 (Rohprodukt) als gelbes Öl zurück. b) Man kocht unter Rühren 124 g (0, 5 Mol) rohes 4-Methyl-4, 5-dihydrobenzo [f ]thieno [2, 3-b]- thiepin-4-ol in 640 ml 2n Schwefelsäure 5 h unter Rückfluss. Dann wird das Gemisch auf 20. abge- kühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 620 ml abs. Äthanol, gibt zu dieser Lösung 124 g Kaliumhydroxyd und kocht anschliessend das Gemisch 5 h unter Rückfluss. Hierauf wird das
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Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein.
Der Rückstand, das 4-Methylben- zo [f ]thieno [2, 3-b ]thiepin schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 65 bis 67 . c) 115 g (0, 5 Mol) 4-Methylbenzo [f] thieno [2, 3-b] thiepin werden in 1150 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 89 g (0, 5 Mol) N-Bromsuccinimid versetzt. Unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre wird unter Belichten mit einer UV-Lampe das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis sich alles N-Bromsuccinimid in auf der Lösung schwimmendes Succinimid umgewandelt hat ; Dauer etwa 1 h. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab und filtriert das Succinimid ab. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Den öligen Rückstand löst man in Äther und kühlt die Lösung auf 0 ab. worauf das 4- (Brommethyl)-benzo [f] thieno [2, 3-b] thiepin vom Smp. 90 bis 92 auskristallisiert. d) 30, 9 g (0, 1 Mol) 4- (Brommethyl)-benzo [f] thieno [2, 3-b ] thiepin werden in 180 ml Benzol gelöst und innerhalb 1 h bei 45 unter Rühren zu einer Lösung von 40, 8 g (0, 6 Mol) IH-Imidazol in 400 ml Benzol und 50 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 h bei 60 bis 65 , kühlt es hierauf ab und versetzt es anschliessend mit 200 ml Wasser.
Die organische Phase wird in einem Scheidetrichter von der wässerigen Phase getrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand, das l- [ (Benzo [f] thieno- [2, 3-b] thiepin-4-yl)-methyl]-lH-imidazol, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 174 bis 175 .
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 erhält man aus 33, 1 g (0, 1 Mol) 1-[ (7-Chlorbenzo[f]thieno- [2, 3-b] thiepin-4-yl)-methyl] -IH-imidazol, 230 ml Äthylenglykol und 20 g Kaliumhydroxyd das 1- [ (7-Chlornaphtho [1, 2-b] thien-4-yl) -methyl ] -IH-imidazol vom Smp. 150 bis 152 und sein Hydrochlorid vom Smp. 260 bis 261 .
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) Zu 30 ml auf 3 gekühltem abs. Äther gibt man unter Stickstoff 1, 14 g (0, 03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und tropft unter Rühren bei 5 bis 10. innerhalb einer halben Stunde eine Lösung
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(0, 02C. A. 66, P 2550e) in 45 ml abs. Äther zu. Nach beendetem Zutropfen kocht man das Gemisch 16 h unter Rückfluss. Hierauf werden bei 3 bis 7. langsam 5 ml Wasser zugetropft. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und gut mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Man erhält 5-Chlor-2- (2-thi- enylthio)-benzylalkohol mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96 . b) Zu einer Lösung von 51, 4 g (0, 2 Mol) 5-Chlor-2- (2-thienylthio) -benzylalkohol in 400 ml Toluol gibt man 173, 9 g (2, 0 Mol) Mangan (IV)-oxyd und lässt 25 h bei 20 bis 25 rühren. Man nutscht hierauf vom Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Man erhält den 5-Chlor-2- (2-thienylthio)-benzaldehyd als gelbes Öl. c) Zum Gemisch von 25, 5 g (0, 1 Mol) 5-Chlor-2- (2-thienylthio) -benzaldehyd und 17, 9 g (0, 1 Mol) Hippursäure in 34, 7 g (0, 34 Mol) Acetanhydrid gibt man unter Rühren 8, 4 g (0, 1 Mol) Natriumbicarbonat zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 2 h bei 90 bis 95 . Hierauf kühlt man es auf 25 ab, gibt zum dicken Kristallbrei 300 ml 50%iges Äthanol, nutscht die feste Substanz ab und wäscht sie mit 150 ml 50% igem Äthanol nach.
Nach dem Trocknen im Vakuumschrank erhält man das 2-Phenyl-4- [5-chlor-2- (2-thienylthio)-benzyliden] -2-oxazolin-5-on als gelbe Kristalle vom Smp. 125 bis 127 . d) 4, 0 g (0, 01 Mol) 2-Phenyl-4- [ 5-chlor-2- (2-thienylthio) -benzyliden] -2-oxazolin-5-on werden in 175 ml eines aus Eisessig, Wasser und 96%iger Schwefelsäure im Volumenverhältnis 2 : 1 : 1 bestehenden Säuregemisches unter Rühren und unter Stickstoff 20 min zum Sieden erhitzt. Hierauf tropft man bei 5. 100 ml Wasser zu, nutscht den violetten Niederschlag ab und wäscht das Filtergut mit Wasser gründlich nach. Das so erhaltene Rohprodukt löst man in 250 ml Äther und extrahiert die Ätherlösung zweimal mit je 100 ml O, ln Natronlauge.
Die vereinigten Auszüge stellt man mit verdünnter Salzsäure auf den PH-Wert 3, nutscht die ausgefallene Substanz ab und trocknet sie im Vakuumschrank. Man erhält so 7-Chlorbenzo [f] thieno [2, 3-b] thiepin-4-carbonsäure vom Smp. 295 bis 300 .
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bis 115 (aus Toluol), und dessen Hydrochlorid vom Smp. 232 bis 234 (aus abs. Äthanol).
Der Ausgangsstoff wird analog Beispiel 1 a) bis 1 d) hergestellt : a) Aus 4, 9 g (0, 2 Mol) Magnesium, 31, 2 g (0. 2 Mol) Äthyljodid in abs. Äther und 23, 2 g
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1 Mol)thiepin-4-ol als öliges Rohprodukt. b) aus 26, 2 g (0, 1 Mol) 4-Äthgyl-4,5-dihydrobenzo [f] thieno [2,3-b] thiepin-4-ol erhält man unter Verwendung von erstens 125 ml 2n Schwefelsäure und zweitens 110 ml 20% iger abs. äthanolischer
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[2, 3-b]thiepin,IH-Imidazol erhält man das 1-[1-(Benzo [f]thieno [2,3-b]thiepin-4-yl)-äthyl]-1H-imidazol.
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