AT360546B - Verfahren zur herstellung von neuen 2,4- -diamino-5-benzylpyrimidinen und deren salzen - Google Patents

Description

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 In den Formeln I-1 bis I-5 bedeuten : R1a Wasserstoff oder   C 1-6 -Alkyl ;   
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 -S (Ocarbamoylthio,-S(O)R'oder-So2R';
R3b    C 1-6 -Alkoxy.   Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy-C1-6-alkylthio, Dimethylcarbamoylthio, -S (O)R',-SO2R'oder-NR"R"'; R3cC1-6-Alkylthio,-S (O)R'oder-SO2R'; 
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4b
R Halogen oder   C 1- 6 -Alkoxy.   



   Die Substituenten R', R" und R'" haben die bereits oben genannten Bedeutungen. 



   Beispiele für C 1-6-Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,   sek. Butyl,   Iso- butyl, tert. Butyl, Pentyl und Hexyl, wobei Methyl und Äthyl bevorzugt sind. Beispiele für C2-6-Alkylenreste sind Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen und Pentamethylen. Beispiele für von diesen abgeleitete Reste mit 1 bis 3 Doppelbindungen sind Vinylen, Propylen, 2-Butenylen, 1, 3-Butadienylen, 1, 4-Pentadienylen oder 1, 3, 5-Hexatrienylen. 



   Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Chlor, Brom und Jod in Betracht, wovon Chlor und Brom bevorzugt sind. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel 
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 worin X Halogen darstellt und   R, R', R   und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, den Substituenten X reduktiv eliminiert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt. 



   Die reduktive Eliminierung des Halogenatoms X, das vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom ist, aus einer Verbindung der Formel (III), kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung einer Verbindung (III) mit geeigneten Reduktionsmitteln wie Zink in Eisessig, amalgamiertem Zink in Natronlauge oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, in einem inerten Lösungsmittel wie Äthanol, erfolgen. 



   Die Verbindungen der Formel (III) sind neu. Ihre Herstellung kann in Analogie zu bekannten Verfahren aus Aldehyden der Formel (VIII) erfolgen, die im folgenden Reaktionsschem I zusammengefasst sind. 



   Die Aldehyde der Formel (VIII) sind mit Ausnahme des   3, 4-Bis- (methylthio)-benzaldehyds   neue Verbindungen, deren Herstellung aus bekannten Verbindungen nach an sich bekannten Methoden,   z. B.   wie in den Beispielen 3 bis 12 im Detail beschrieben und wie in den folgenden Reaktions- übersichten II-V schematisch dargestellt bzw. in Analogie dazu erfolgen kann. 

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  Reaktionsschema I 
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 Reaktionsschema II 
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 Reaktionsschema III 
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 Reaktionsschema IV 
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 Reaktionsschema V 
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   Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzylpyrimidine können daher als pharmazeutische Präpa- rate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die orale, rektale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägerma- terial,   z. B. Wasser,   Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragées Suppositorien, Kapseln ; in halbfe- ster Form,   z. B.   als Salben ; oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsio- nen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen. 



   In Präparaten, in denen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Kombination mit Sulfonamiden verabreicht werden, kann das Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten zueinander innerhalb weiter Grenzen variieren. Es kann zwischen 1 : 40 und 10 : 1 liegen und beträgt vorzugsweise 1 : 5 bis 5 : 1. Eine Tablette kann beispielsweise 80 bis 400 mg einer Verbindung (I) und 400 bis 80 mg eines Sulfonamids enthalten. Bei Präparaten mit einer Verbindung (1) als einziger aktiver Komponente kann als Richtwert für eine Einzeldosis 100 bis 1000 mg gelten, die, je nach Erfordernis, ein-oder mehrmals täglich verabreicht werden kann. 



   Beispiel 1 : Ein Gemisch aus 10,6 g 3,5-Dimethoxy-4-methylthiobenzaldehyd, 6,2 g Cyanessigsäureäthylester und 2 Tropfen Piperidin wurde im offenen Kolben unter Rühren 90 min auf   120 C   erwärmt, dann abgekühlt und aus Äther/n-Heptan umkristallisiert. Die Ausbeute an   a-Cyano-3, 5-   dimethoxy-4-methylthio-zimtsäureäthylester, Smp. 98 bis   100 C   (aus Äthanol), betrug 12, 0 g (80%). 



   Zu einer Suspension von 6, 0 g   a-Cyano-3, 5-dimethoxy-4-methylthio-zimtsäureäthylester   in 130 ml Äthanol und 2 Tropfen 1 N Natronlauge wurden unter Rühren 0,23 g Natriumborhydrid gegeben, wobei eine Lösung entstand. Nach 30 min wurde unter Wasserstrahlvakuum bei   40 C   das Äthanol abgedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und durch Kieselgel filtriert. Es wurden 5, 0 g   (79, 1%) a-Cyano-3, 5-dimethoxy-4-methylthio-hydrozimt-   säureäthylester als farbloses Öl erhalten. 



   In einem andern Versuch wurde eine Lösung von 3 g   a-Cyano-3,   5-dimethoxy-4-methylthio-zimtsäureäthylester in 250 ml Methanol und 500 mg 5% Pd/C 24 h unter Normaldruck und bei Raumtempe- 
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 thio-hydrozimtsäureäthylester isoliert. 



   Zu einer Lösung von 0, 7 g Natrium in 60 ml absolutem Äthanol wurden 2, 7 g Guanidinhydrochlorid gegeben. Nach 30 min wurde die Suspension filtriert und zum Filtrat 4,5 g a-Cyano-3,   5-   dimethoxy-4-methylthio-hyrozimtsäureäthylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Rückfluss gekocht, zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgeschlemmt und dreimal mit 200 ml Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es wurden 1, 8 g   (38,     5%) 2, 6-Diamino-5- (3, 5-dimethoxy-4-methylthio-benzyl)-4-pyrimi-   dinol, Smp. 213 bis   215. C,   erhalten. 



   Zu einer Suspension von 0, 96 g   2, 6-Diamino-5- (3, 5-dimethoxy-4-methylthio-benzyl)-4-pyrimi-   dinol in 7,6 g Phosphoroxychlorid wurden unter Rühren tropfenweise 0,73 g Dimethylanilin gegeben. Die Mischung wurde 4 h unter Rühren gekocht und ungefähr die Hälfte des überschüssigen Phosphoroxychlorids wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rest wurden zirka 10 g Eis gegeben. Die Suspension wurde dann bei Raumtemperatur 36 h stehengelassen und mit konzentrierter Ammoniaklösung auf PH 10 eingestellt. Die entstandene Suspension wurde durch eine Wasserdampfdestillation von Dimethylanilin befreit. Nach dem Erkalten der wässerigen Suspension wurde das feste Rohprodukt abgenutscht, in Benzol/Methanol (4 : 1, v/v) gelöst und durch Kieselgel filtriert.

   Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene   2, 6-Diamino-4-chlor-5- (3, 5-dimeth-     oxy-4-methylthiobenzyl} -pyrimidin   aus Methanol umkristallisiert ; Smp. 218 bis   221 C.   



   Zu einer Lösung von   167,   7   mg 2, 6-Diamino-4-chlor-5- (3, 5-dimethoxy-4-methylthiobenzyl)-   pyrimidin in 1, 6 ml Eisessig und 10 mg Quecksilber D-chlorid in 0, 2 ml Wasser wurden 150 mg Zinkpulver gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren und Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wurde heiss filtriert, wobei nicht umgesetztes Zink mit 0, 5 ml Eisessig nachgewaschen 

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 und 2 g Kaliummethylxanthogenat wurden in 450 ml Dimethylformamid 1 h bei 100 C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Essigester aufge- nommen. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung wurde über Natriumsulfat ge- trocknet und das Lösungsmittel abgezogen.

   Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Cyclo- hexan 18, 8 g (81%)   3, 5-Dimethoxy-4- (methylthio)-benzoesäuremethylester   in Form farbloser Kristal- le, Smp. 86 bis   88 C.   



   Zu einer auf   0 C   gekühlten Lösung von 150 g Natriumdimethoxyäthoxyalanat (70% in Toluol) in 150 ml Toluol wurden 50 g Morpholin in 200 ml Toluol getropft. Die klare Lösung wurde bei   0 C   nachgerührt und dann tropfenweise unter Rühren zu einer   auf -200e   gekühlten Lösung von
30 g 3,5-Dimethoxy-4-(methylthio)-benzoesäuremethylester in 700 ml Toluol gegeben. Es wurde noch
5 h gerührt. Anschliessend wurden langsam 100 ml Wasser zugetropft, 100 ml 3 N Salzsäure zuge- geben und die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Essig- ester extrahiert, während die organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natrium- sulfat getrocknet wurden.

   Einengen der Lösung ergab 26 g eines gelben Öls, das durchkristallisierte und nach Umkristallisation aus Essigester/Pentan 21 g (78%)   3, 5-Dimethoxy-4- (methylthio) -   benzaldehyd, Smp. 54 bis   56 C,   lieferte. 



   Beispiel 4 : In zu Beispiel 3 analoger Weise wurden 21, 1 g   4-Amino-3, 5-dimethoxybenzoesäure-   methylester in 19 g (68%) S- [ (4-Methoxycarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl]-O-äthyldithiocarbonat, Smp. 84 bis   86 C,   übergeführt und dieses in 90%iger Ausbeute weiter zu   3, 5-Dimethoxy-4-äthylthio-   benzoesäuremethylester, Smp. 50 bis   52oe,   umgesetzt. 



   Zu einer bei   0 C   gerührten Lösung von 10, 8 g 3,5-Dimethoxy-4-(äthylthio)-benzoesäuremethylester in 100 ml absolutem Äther wurden innerhalb 10 min 120 ml einer   20% igen Diisobutylaluminium-   hydridlösung in Hexan getropft. Es wurde während 2 h bei 0 bis   5 C   weitergerührt, nach langsamen Zutropfen von 100 ml Wasser mit 150 ml 3 N Salzsäure versetzt, in Äther aufgenommen und neutralgewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen, das verbleibende gelbe Öl (11, 2 g) in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung in Gegenwart von 15 g Mangandioxyd bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurden nochmals 15 g Mangandioxyd zugegeben. Dann wurde 3 h gerührt, durch ein Filtrierhilfsmittel auf der Basis von Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingeengt.

   Der Rückstand, aus Äther/Pentan kristallisiert, lieferte 9, 2 g (96,5%) 3,5-Dimethoxy-4-(äthylthio)-benzaldehyd in Form farbloser Kristalle vom Smp. 38 bis   39oye.   



   Beispiel 5 : In zu Beispiel 3 analoger Weise wurden 21, 1 g   4-Amino-3, 5-dimethoxybenzoesäure-   methylester in 23 g (66%) S- [4-(Methoxycarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl]-O-[2-methoxyäthyl)-dithiocarbonat, Smp. 86 bis 88OC, übergeführt, dieses in 42%iger Ausbeute weiter zu   3, 5-Dimethoxy-4-   (2-methoxyäthylthio)-benzoesäuremethylester, Smp. 56 bis 58 C, umgesetzt und schliesslich zu   3, 5-Dimethoxy-4- (2-methoxyäthylthio)-benzaldehyd (Ausbeute 88%)   reduziert. 



   Beispiel 6 : Zu einer Suspension von Natriummercaptid, hergestellt aus 35, 5 g 55%iger Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl und 270 ml Dimethylformamid und 39, 6 g Methylmercaptan in 190 ml Dimethylformamid wurden unter Stickstoffbegasung, Rühren und Eiswasserkühlung bei 15 
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 Äther/Petroläther lieferte   10,   2 g 3,4,5-Tris(methylthio)-benzoesäureäthylester, Das während der Aufarbeitung erhaltene wässerige Filtrat wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf PH 2 gestellt, das feste Material abgenutscht und getrocknet. Nach Veresterung mit   AthanoI/HCI   
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 chromatographie an Kieselgel und Methylenchlorid als Elutionsmittel aufgetrennt wurde.

   Man erhielt 13, 8 g (32%) 3-Brom-4,5-bis-(methylthio)-benzoesäureäthylester, Smp. 69 bis   71 C   und 12, 8 g (total also 23 g, 60%) 3,4,5-Tris- (methylthio)-benzoesäureäthylester, Smp. 89 bis   93 C.   



   Durch Veresterung des Gemisches mit Methanol/HOl und analoge Aufarbeitung erhält man 

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   3-Brom-4, 5-bis- (methylthio)-benzoesäuremethylester,   Smp. 105 bis 106 C, und   3, 4, 5-Tris- (methyl-     thio)-benzoesäuremethylester,   Smp. 122 bis   124 C.   



   In zu Beispiel 10 analoger Weise wurden dann 35, 9 g   3-Brom-4, 5-bis- (methylthio)-benzoe-   säuremethylester in 62%iger Ausbeute zu   3-Brom-4, 5-bis- (methylthio)-benzaldehyd   und 24, 1 g
3,4,5-Tris-(methylthio)-benzoesäuremethylester in 58%iger Ausbeute zu   3, 4, 5-Tris- (methylthio)-benzal-   dehyd, Smp. 160 bis   161 C,   reduziert. 



   In einer andern Ausführungsform wurden   3-Brom-4, 5-bis- (methylthio)-benzoesäuremethylester   und 3,4,5-Tris-(methylthio)-benzoesäuremethylester folgendermassen hergestellt : a) Zu einer Suspension von Natriummercaptid, hergestellt aus 0, 55 g 55%iger Natriumhydrid-
Dispersion (in Mineralöl) in 10 ml Dimethylformamid und 1 ml Methylmercaptan in 6 ml Dimethylform- amid, wurden bei 15 bis 25 C, unter Stickstoffbegasung, Rühren und Eiswasserkühlung portions- weise 1, 76 g   4-Nitro-3, 5-dibrombenzoesäureäthylester gegeben.   Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei Zimmertemperatur gerührt, unter Hochvakuum bei   45DC   zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft.

   Aus dem Rückstand wurden nach Umkristallisation aus heissem n-Heptan 1, 5 g (94%) 3-Brom-4,5-bis-(methylthio)-benzoesäureäthylester, Smp. 72 bis 73 C, erhalten. b) Zu einer Suspension von Natriummercaptid, hergestellt aus 20, 7 g 55%iger Natriumhydrid-
Dispersion (in Mineralöl) in 160 ml Dimethylformamid und 27 ml Methylmercaptan in 110 ml Dimethyl- formamid, wurden bei 15 bis 25 C, unter Stickstoffbegasung, Rühren und Eiswasserkühlung portions- weise 28 g   4-Nitro-3, 5-dibrombenzoesäureäthylester gegeben.   Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei
Zimmertemperatur gerührt, unter Hochvakuum bei   45 C   zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 750 ml Wasser versetzt und fünfmal mit je 150 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft.

   Aus dem Rückstand wurden nach Umkristallisation aus heissem n-Heptan 16, 5 g (75%)   3, 4, 5-Tris- (methylthio)-benzoesäureäthyIester,   Smp. 90 bis 92 C, erhalten. 



   Beispiel 7 : Zu einer auf   0 C   gekühlten Suspension von 10, 8 g Natriummethylat in 150 ml Methanol wurden 20 ml Methylmercaptan zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei   0 C   gerührt und mit 13, 6 g 3,5-Dibrom-4-nitrobenzoesäureäthylester versetzt, wobei eine dicke Suspension entstand. Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 13 g   (92%) 3, 5-     Dibrom-4- (methylthio)-benzoesäuremethylester,   Smp. 101 bis 102 C, erhalten. 



   In zu Beispiel 4 analoger Weise wurden 14, 7 g 3,5-Dibrom-4-(methylthio)-benzoesäuremethylester in 83%iger Ausbeute zu   3, 5-Dibrom-4- (methylthio} -benzaldehyd,   Smp. 87 bis   89 C,   reduziert. 



   Beispiel 8 : Ein Gemisch aus 22 g   4-Amino-3, 5-dibrombenzoesäureäthylester,   100 ml Essigsäure und 14, 4 g   2, 5-Diäthoxytetrahydrofuran   wurde während 1 h bei   100 C   gehalten und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der dunkle Rückstand wurde in Essigester aufgenommen, die Lösung zunächst mit Natriumbicarbonatlösung, dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Aus Äther/Petroläther wurden 20 g (60%) 3, 5-Dibrom- 4-pyrrolo-benzoesäureäthylester, Smp. 106 bis   107 C   erhalten. 18, 5 g dieser Verbindung in 40 ml warmem Dimethylformamid wurden zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von Methylmercaptid (hergestellt aus 6 g Natriumhydrid und zirka 15 g Methylmercaptan in Dimethylformamid) in 100 ml Dimethylformamid getropft.

   Es wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt, eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Salzsäure auf PH 2 eingestellt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nochmals eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol/HCl verestert. Die Lösung wurde eingeengt. Aus dem Rückstand, gelöst in Äther, erhielt man nach Zugabe von Hexan 8, 8 g (57%) kristallinen 3,5-Bis-(methylthio)-4-pyrrolo-benzoesäureäthylester,m Smp. 108 bis   109 C.   



   In zu Beispiel 4 analoger Weise wurden dann 21 g 3,5-Bis-(methylthio)-4-pyrrolo-benzoesäure- äthylester in 67%iger Ausbeute zu   3, 5-Bis- (methylthio)-4-pyrrolo-benzaldehyd,   Smp. 146 bis 148 C. reduziert. 



   Beispiel 9 : Zu einer bei   DOC   gerührten Suspension von 4, 7 g Natriumhydrid   (50%),   das durch zweimaliges Waschen mit Pentan vom Öl befreit wurde, in 100 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise 6, 2 ml (5, 0 g) Methylmercaptan zugegeben. Nach 15 min wurden 12, 25 g   3, 5-Dimethoxy-4-   brombenzaldehyd in 50 ml Dimethylformamid zugetropft. Die braune, sich aufhellende Lösung wurde 

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Claims (1)

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