<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten die für die Herstellung bestimmte neuer Analoge der natürlichen Prostaglandine brauchbar sind. Insbesondere betrifft sie die Herstellung neuer Zwischenprodukte, die zur Herstellung neuer'15-substituierter W-Pentanorprostaglandine nützlich sind. Die Prostaglandine sind ungesättigte C-20-Fettsäuren, die mehrere physiologische Wirkungen aufweisen. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E- und A-Serie wirksame Vasodilatoren (Bergstrom und Mitarb., Acta Physiol. Scand., 64,332-333 [1965] und Bergstrom und Mitarb., Life Sei., 6, 449-455 [1967]) und erniedrigen den systemischen arteriellen Blutdruck (Vasodepression) bei intravenö-
EMI1.1
Eine weitere wichtige physiologische Wirkung der natürlichen Prostaglandine ist die Beeinflussung des Menstruationszyklusses. Von PGE2 ist bekannt, dass es Wehen auslöst (Karim und Mitarb., J. Obstet Gynäc.
EMI1.2
stattfinden kann (Labhsetwar, Nature 230,528 [1971]) und dass daher Prostaglandine zur Fertilitätskontrolle durch ein Verfahren, in welchem die Stimulation der glatten Muskulatur nicht notwendig ist, Verwendung finden.
Noch andere bekannte physiologische Wirkungen des PGE sind die Hemmung der Magensäuresekretion (Shaw and Ramwell, Worcester Symp. betr. Prostaglandine, New York, Wiley [1968], Seiten 55-64) und die Thrombozytenaggregation (Emmons und Mitarb., Brit. Med. J. 2, 468-472 [1967]).
Es ist nun bekannt, dass diese physiologischen Wirkungen nach dem Verabreichen eines Prostaglandins nur eine kurze Zeit in vivo erzielt werden. Es ist anzunehmen, dass diese Ursache des schnellen Abklingens der Wirkung der natürlichen Prostaglandine darin liegt, dass die Verbindung schnell und wirksam durch ss-Oxydation der Carbonsäureseitenkette und durch Oxydation der 15a-Hydroxylgruppe metabolisch deaktiviert werden (Anggard und Mitarb., Acta Physiol. Scand., 81,396 [1971] und die darin genannten Literaturstellen).
Es wurde gezeigt, dass das Anordnen einer 15-Alkylgruppe in den Prostaglandinen die Wirkung besitzt, die Wirkungsdauer möglicherweise durch Verhinderung der Oxydation der C -Hydroxylgruppe (Yankee und Bundy, JACS 94, 3651 [1972], KirtonundForbes, Prostaglandins, I, 319 [1972]) zu erhöhen.
Es war natürlich erstrebenswert, Prostaglandinderivate zu erzeugen, deren physiologische Wirksamkeit den natürlichen Verbindungen entsprach, die jedoch selektiver wirkten und eine verbesserte Wirkungsdauer ergaben. Von der verbesserten Selektivität wurde erwartet, dass sie die diversen Nebenwirkungen aufhebt, insbesondere gastrointestinale Wirkungen, die häufig beim systemischen Verabreichen der natürlichen Prostaglandine beobachtet wurden (vgl. Lancet, 536 [1971]).
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin
EMI1.4
der Substituent ein Halogenatom, Trifluormethyl-, Phenyl-, Niederalkyl- oder Niederalkoxyrestist, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, wobei, wenn Ar einen Phenyl-, substituierten Phenyl- oder
Naphthylrest bedeutet, n 0 oder 1 ist,
R ein Wasserstoffatom oder Niederalkylrest und
Q einen Wasserstoff-oder p-Biphenylcarbonylrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
<Desc/Clms Page number 2>
a) eine Verbindung der Formel
EMI2.1
worin
Ar, n und Q vorstehende Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (III), worin Ar, n und Q vorstehende Bedeutung haben, und R ein
Wasserstoffatom bedeutet, reduziertundgegebenenfalls die 15a-und 15P-Isomeren trennt, b)
eine Verbindung der vorstehenden Formel (IIA) unter Bildung einer Verbindung der Formel (III), wor- in Ar, n und Q vorstehende Bedeutung haben und R einen Niederalkylrest bedeutet, mit einem geeig- neten Alkylierungsmittel behandelt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (III), worin Ar, n und R vorstehende Bedeutung haben und Q Biphenylcarbonyl bedeutet, mit KCO unter Bildung einer
Verbindung der Formel (III), worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, behandelt und gegebenenfalls die 15a- und 15ss-Isomeren trennt.
Das Reaktionsschema A zeigt, wie man zu den erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen und von diesen zu den Endverbindungen gelangt. Die erste Stufe, d. h. die Reaktion 1- > 2, ist die Kondensation des geeigneten Esters mit einem Dialkylmethylphosphonatwobei das Ketophosphonat 2 erhalten wird. Typischerweise wird der gewünschte Methylester mit Dimethylmethylphosphonat kondensiert.
Bei der Überführung der Verbindung 2 in die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindung einsetzbare Verbindung 3 wird das Ketophosphonat 2 mit dem bekannten (Corey et al., J. Org. Chem. J ! 7, 3043 [1972]) Al dehyd H umgesetzt, wobei nach Chromatographie oder Kristallisation das Enon 3 erhalten wird.
Das Enon 3 kann durch Reaktion mit einem geeigneten Lithiumalkyl oder Grignard-Reagens in ein Gemisch von tertiären Alkoholen 13 und 14 umgewandelt werden und die Isomeren 13 und 14 können durch Säulenchromatographie oder durch unter hohem Druck arbeitender Flüssigchromatographie getrennt werden.
Das Enon 3 kann mit Zinkborhydrid unter Bildung einesGemisches von Alkoholen 4 und 5, die wie vorstehend be- schriebengetrenntwerdenkönnen. reduziertwerden. Wenn die 1-2-Reduktion gewünscht lst, wird Lithlumtrl- äthylborhydrid besonders bevorzugt. Bei dieser Reaktion werden gewöhnlich Äther, wie Tetrahydrofuran oder 1, 2-Dimethoxyäthan, als Lösungsmittel angewandt, obgleich gelegentlich Methanol bevorzugt wird, um die Spezifität der Reduktion zu garantieren.
Die Überführung der Verbindung der Formel (IV) in die Verbindung der Formel (VI) ist eine durch Basen katalysierte Umesterung, wobei die p-Biphenyl-carbonyl-Schutzgruppe entfernt wird. Geeigneterweise wird diese Reaktion mit Kaliumcarbonat in Methanol oder Methanol-Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt.
<Desc/Clms Page number 3>
Schema A
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
In den vorangehenden Verfahren, in denen die Reinigung durch Chromatographie gewünscht ist, umfas- sen geeignete chromatographische Träger, neutrales Aluminiumoxyd und Silikagel, wobei Silikagel mit einer
Teilchengrösse von 0,25 bis 0, 074mm Maschenweite (60 bis 200 mesh) allgemein bevorzugt ist. Die Chromatographie wird geeigneterweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan und n-Hexan, wie in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht, durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel l (Ausgangsverbindung für Beispiel 2) : 2- [3a !-p-Phenylbenzoyloxy-5Q !-hydroxy-2ss- (3-oxo- - 4-phenyltrans-l-buten-l-yl)-cyclopent-la :-yl]-essigsäure-Y-lacton (3a)
Methode A : 3, 4g Dimethyl-2-oxo-3-phenylpropylphosphonat (2a) (14,2 mMol) in 200 ml wasserfreiem Äther wurden bei Raumtemperatur in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 5,. 0 ml (12,5 mMol) Z, 5 m n-Butyllithium. in n-Hexan (Alfa Inorganics Inc.) behandelt. Nachdem das Gemisch 5 min lang gerührt worden war, wurden weitere 400 ml wasserfreier Äther und anschliessend 3, 85 g (11 mMol) 2- [3a-p-Phenylbenzoyloxy-5a'-hy- droxy-2ss-formylcyclopentan-lo ;-yl]-essigsäure-Y-lacton in einer Portion und 50 ml wasserfreier Äther zugesetzt.
Nach 35min wurde das Reaktionsgemisch mit 5ml Eisessig versetzt, 4x mit 100 ml gesättigter Na- triumbicarbonatlösung, 2x mit 100 ml Wasser und lx mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO getrocknet und eingedampft, wobei nach Säulenchromatographie über Silikagel [Baker, Teilchengrösse 0,074 bis 0,248 mm (60 bis 200 mesh)] 2,908 g der Titelverbindung (3a) in Form eines Schaumes mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 1080C (Äther) erhalten wurden, was einer Ausbeute von 57% entspricht.
Methode B :
2, 9 g (12 mMol) Dimethyl-2-oxo-3-phenylpropylphosphonat (2a) in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wurden bei Raumtemperatur in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 4,7 ml (11 mMol) 2,34 m n-Butyllithium in n-Hexan (Alfa Inorganics Inc.) behandelt. Nachdem das Gemisch 40 min lang gerührt worden war, wurden 3, 5 g (10 mMol) 2-(3α-p-Phonylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-formylcyclopentan-1α-yl)-essigsäure- -y-lacton in einer Portion und anschliessend 15 ml wasserfreies 1, 2-Dimethoxyäthan zugesetzt.
Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ml Eisessig versetzt, filtriert, 2 x mit 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und lx mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na SO getrocknet und eingedampft, wobei nach Säulenchromatographie über Silikagel (Baker, Teilchengrösse 0, 074 bis 0,248 mm) 2 g
EMI4.1
973 cm-1 für die trans-Doppelbindung. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte ein Multiplett bei 7,23 bis 8,18 ô (9H) für die p-Biphenylgruppe, ein Dublett von Dubletts zentriert bei 6,75 ö (1H, J = 16 cps) und ein Dublett zentriert bei 6, 27 Ô (lH, J = 16 cps) für die olefinischen Protonen, ein breites Singlett bei 7, 20 (5H) für
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
<Desc/Clms Page number 5>
H-CH-C-, ein Singlettbei 3, 84 < 5 (2H) für CH-CH-Cund Multipletts bei 4, 90 bis 5, 50ö (2H) und2, 21Bei spi el 3 : 2-[3a, 5a-DihydroxY -2ss- (3a-hydroxY-4 -phenyl-trans-l-buten-l-yl) -cyclopent-la-yl]- - essigsäure-Y-lacton (6a)
Ein heterogenes Gemisch aus 659 mg (1,35 mMol) 2-[3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-(3α-hy- droxy-4-phenyl-trans-1-buten-1-yl)-cyclopent-1α-yl]-essigsäure-γ-lacton (4a), 7, 1 ml absolutem Methanol und 188 mg fein pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 00C gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit 2,8 ml (2,8 mMol) einer 1, 0 n wässerigen Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Nachdem das Gemisch weitere 10 min lang bei 00C gerührt worden war, wurden 5 ml Wasser zugesetzt, wobei sich Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das durch Filtration gesammelt wurde.
Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, 4x mit 10 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinig- ten organischen Extrakte wurden mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSO getrocknet und konzentriert, wobei 381 mg der Titelverbindung (6a) in Form eines viskosen Öls erhalten wur- den.
EMI5.1
fürdroxy-4-phenyl-trans-1-buten-1-yl-cyclopent-1α-yl]-essigsäure-α-lacton (5a), 7, 1 ml absolutem Methanol und 216 mg fein pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt unddannauf00C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit 3,2 ml (3,2 mMol) einer 1, 0 n wässerigen Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Nachdem das Gemisch weitere 10 min lang bei 00C gerührt worden war, wurde es mit 5 ml Wasser versetzt, wobei sich Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das durch Filtration gesammelt wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und 4x mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSO getrocknet und konzentriert, wobei 382 mg der Titelverbindung (6'a) in Form eines viskosen Öls erhalten wurden, was einer Ausbeute von 85% entsprach.
Das IR-Spektrum (CHCI) zeigte eine starke Absorption bei 1770 cm-1 für das Lacton-Carbonyl und eine mässige Absorption bei 965 cm-1 für die trans-Doppelbindung.
EMI5.2
drofuran (destilliert aus LAH) wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei -780C tropfenweise mit 6,8 ml einer 0,92 m Lösung von Methyllithiuin in Äther (Alfa) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 min lang bei -780C gerührt worden war, wurde es tropfenweise mit Eisessig versetzt, bis der pH-Wert etwa 7 betrug. Das Gemisch wurde anschliessend mit Methylenchlorid verdünnt, und dann wurde die verdünnte organische Lösung lx mit Wasser und lx mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei die epimeren Alkohole erhalten wurden.
Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über 108 g Silikagel (Baker "Analyzed", Teilchengrösse 0,074 bis 0,248 mm) unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindungen (13a) und (14a) in reiner Form erhalten wurden.
Dieses Material (14a) kann in die 15ss-Methyl-16-phenyl-α-tetranor-prostaglandine der A-, E- und FSerien umgewandelt werden.
Andere niedere Alkylderivate der Art (14a) können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Alkyllithiumderivat an Stelle von Methyllithium in der vorstehenden Arbeitsweise einsetzt. Diese Derivate lassen sich in die 15-Niederalkyl-16-phenyl-α-tetranor-prostaglandine der A-, E- und F-Serien um wandeln.
Beispiel 6 (Ausgangsverbindung für Beispiel 7): 2-[3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-(3-oxo-
EMI5.3
4- (p-methylphenyl)-trans-1-buten-l-yl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure-y-lacton (3e)ylcyclopentan-1α-yl)-essigsäure-γ-lacton und sodann 30ml wasserfreies DME zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und nach 35 min mit 15 ml Eisessig zusammen mit 50 ml CHCl versetzt und nacheinander zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 7, 7 g (79% Ausbeute) 2-[3α-p-Phenylhenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3-oxo-4-(p-methyl-
<Desc/Clms Page number 6>
phenyl)-trans-1-buten-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-essigsäure-γ-lacton (3e) als ein Feststoff nach der Säulenchromatographie (Baker-Silikagel, lichte Maschenweite : 0,248 bis 0,074 mm) vomSchmp. 145 bis 1460C erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCIJ des Produktes zeigte Absorptionsbanden bei 1777 cm-1 (stark), 1717 cm-1 (stark), 1680 cm -1 (mittel) und 1630 cm -1 (mittel), die den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind, sowie eine Bande bei 973 cm-1 für die trans-Doppelbindung. Das NMK-Spektrum (CDCIg) zeigte ein Multiplett bei 7,23 bis 8,18 Ï (9H) für die p-Biphenylgruppe, ein Duplet von Duplets, zentriert bei 6,75 6 (1H, J=7,16 cps) und
EMI6.1
Das Produkt dieses Beispiels (3e) kann in 13, 14-Dihydro-16-p-methylphenyl-w-tetranorprostaglandine der Serien A, E oder F überführt werden.
EMI6.2
15-ni-essigsäure-γ-lacton (5e)
Eine Lösung von 17, 7 g (16 mMol) 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3-oxo-4-(p-methylphenyl)- - trans-l-buten-l-yl]-eyclopent-lQ'-yl}-essigsäure-'y-lacton (3e) in 65 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan in einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde bei 00C mit 14,6 ml einer 0, 5 m Zinkborhydridlösung tropfenweise versetzt. Nach 40minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde bei 0 C eine gesättigte Natriumbitartratlösung tropfenweise zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte.
Nach 5minütigem Rühren des Reaktionsgemisches wurden 200 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wurde das erhaltene halbfeste Produkt durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker"Analyzed"-Reagenz mit einer lichten Maschenweite von 0,248 bis 0, 074mm) unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt.
Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden eine 1,3 g 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3α-hydroxy-4-(p-methylphenyl)-trans-1-buten-1-yl]- -cyclopent-1α-yl}-essigsäure-γ-lacton (4e) enthaltende Fraktion, eine Fraktion von 0,31 g der gemischten Verbindungen (4e) und (5e) und schliesslich eine Fraktion (1,5 g) von 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-
EMI6.3
thanol, 25 ml trockenem Tetrahydrofuran und 514 mg feingepulvertem wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und danach auf 00C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit 7, 4 ml (7,4 mMol) 1,0 n wässeriger Salzsäure versetzt.
Nach weiterem 10minütigem Rühren bei 0 C wurden 5 ml Wasser zugesetzt, wobei sich gleichzeitig Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,0 g (95,5% Ausbeute) des viskosen, öligen 2- {3Q', 5o'-Dihydroxy- -2ss-[α-hydroxy-4-(p-methylphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-essigsäure-γ-lactons (6e) erhalten wurde.
Das IR-Spektrum (CHClS) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 1770 cm -1 für die Lactonearbonylgruppe und eine mittlere Absorptionsbande bei 970 cm-1 für die trans-Doppelbindung.
Beispiel 9 (Ausgangsverbindung für Beispiel 10): 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3-oxo- -4-(p-methoxyphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-essigsäure-γ-lacton (3h)
3, 2 g (11, 7 mMol) Dimethyl-2-oxo-3- (p-methoxyphenol)-propylphosphonat (2 h) in 200 ml wasserfreiem Äther wurden mit 5,6 ml (9 mMol) einer 2, 5 m Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (Foote Inc.) in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt.
Nach 5minütigem Rühren wurden weitere 100 ml wasserfreier Äther, 2, 5 g (7,15 mMol) 2-(3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-formylcyclopen- tan-1α-yl)-essigsäure-γ-lacton auf einmal und sodann 75 ml wasserfreier Äther zugegeben.
Nach 35 min wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Eisessig versetzt und nacheinander viermal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
über-la-YII-essigsäure-I-Iaeton (5h)
Eine Lösung von 5, 5 g (11,1 mMol 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3-oxo-4-(p-methoxy- phenyl)-trans-1-buten-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-essigsäure-γ-lacton (3h) in 50 ml trockenem 1, 2-Dimethoxy- äthan in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur wurde tropfenweise mit 10, 0 ml einer 0, 5 m Zinkborhydridlösung versetzt.
Nach 2stündigem Rühren bei 00C wurde tropfenweise eine gesättigte Natriumbitartratlösung zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Nach 5minütigem Rühren des Reaktionsgemisches wurden 200 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wurde das erhaltene Öl durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker "Analyzed"-Reagenz einer lichten Maschenweite von 0, 248 bis 0, 074mm) unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt.
Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden eine Fraktion, die 1,09 g 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3α-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl}-trans- -1-buten-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-essigsäure-γ-lacton (4h) enthielt, eine Fraktion von 0, 75 g der gemischten Verbindungen (4h) und (5h) und schliesslich eine Fraktion von 2,05 g des 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hy- droxy -2ss - [3 ss -hydroxy-4- (p-methoxyphenyl) -trans-1-buten-yl]-cyclopent-la-yl} -essigsäure-'}'-lactons (5h) erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCI3) der Verbindungen (4h) und (5h) war deckungsgleich und zeigte starke Carbonylabsorptionsbanden bei 1775 und 1720 cm-1 und eine Absorptionsbande bei 965 cm-1 für dietrans-Doppelbin- dung.
EMI7.2
Ein heterogenes Gemisch von 1091 mg (2,2 mMol) 2={3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3α-hy- droxy-4-(p-methoxyphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-essigsäure-γ-lacton (4h), 30 ml absolutem Methanol und 306 mg feingepulvertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf 00C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit 1, 0 n wässeriger Salzsäure (4,4 mMol) versetzt.
Nach 10minütigem Rühren bei 00C wurden 5 ml Wasser zugegeben, wobei sich gleichzeitig Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wo-
EMI7.3
{3a, 5a-Dihydroxy-2p- [3a-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl)-Nach 35 min wurde das Reaktionsgemisch mit 5 em3 Eisessig abgeschreckt, lx mit 100 cm2 gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Säulenchromatographie- ren (Silikagel-"Baker", Siebmaschenweite 76 bis 251,u) wurden 3, 28 g der oben genannten Verbindung (3d) als Öl erhalten.
EMI7.4
Protonen.
In der gleichen Weise wurde die entsprechende ss-Thienylverbindung hergestellt.
IR-Spektrum : Banden bei 1715,1775, 1630, 1670 und 970 cm-1.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
Zu einer Lösung von 4, 7 g (10 mMol) 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3-oxo-4-(2-thienyl)- - trans-l-buten-l-yl]-cyclopent-lo'-yl}-essigsäure-y-Iacton (3d) in 30 cm3 trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan wurden unter trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 10 cm3 einer 0,5 m Zinkborhydridlösung gegeben. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine gesättigte Natriumbi-
EMI8.2
gerührt und dann 200 cm3 trockenes Methylenchlorid zugesetzt.
Nach dem Trocknen mit MgSO und Konzentrieren im Wasserstrahlvakuum wurde das halbfeste Produkt unter Verwendung von Äther als Eluiermittel durch Chromatographieren an einer Silikagelsäule ("Baker-Analyzed"-Reagenz, Siebmaschenweite 76 bis 251 p) gereinigt. Nach dem Eluieren weniger polarer Verunreinigungen wurden die folgenden Fraktionen erhalten :
EMI8.3
IR-Spektrum (CHCIvon (4) : starke Carbonylabsorptionen bei 1770 und 1710 cm-1 und eine Absorption bei 965 cm-1 für die trans-Doppelbindung.
In der gleichen Weise wurde aus dem geeigneten Ausgangsmaterial die entsprechende ss-Thienylverbindung hergestellt. a-Hydroxylepimeres (bei der Dünnschichtchromatographie weniger polar) F. : 101,5 bis 102, 50C. ss-Hydroxylepimeres (bei der Dünnschichtchromatographie stärker polar) F. : 109 bis l11'C. Die Produkte wurden in Äthylacetat/Pentan umkristallisiert.
EMI8.4
14 :
2- {3Q', 5a-Dihydroxy-2ss- [3a-hydroxy-4- (2-th'ienyl)-trans-1-buten-l-yl]-pyclopent--1α-yl}-essigsäure-γ-laction (6d)
Ein heterogenes Gemisch aus 1, 35 g (2,85 mMol) 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3α-hy- droxy-4-(2-thienyl)-trans-1-buten-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-essigsäure-α-lacton (4d), 13 cm3 absolutem Methanol und 394 mg fein gepulvertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 00C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden 5,6 cm3 einer wässerigen 1, 0 n Salzsäure gegeben. Nach weiterem 10minütigem Rühren bei (1 C wurden 15 cm3 Wasser zugesetzt, wobei p-Phenylbenzoesäuremethylester entstand, der abfiltriert wurde.
Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, mit Äthylacetat extrahiert (4 x 20 em3), die vereinigten organischen Extrakte mit 10 cm3 gesättigter Natri- umbiearbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO) und konzentriert. Dabei wurden 738 mg der oben genannten Verbindung als viskoses Öl erhalten (6d).
EMI8.5
In dergleichen Weise wurden die entsprechenden ss-Thienylverbindungen hergestellt. 15--OH, IR : 1774, 970 cm-l ; 15-ss-OH, IR : 1775,970 cm'*.
Beispiel 15 (Ausgangsverbindung für Beispiel 16): 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3-oxo-
EMI8.6
EMI8.7
(2-thienyl)-trans-l-penten-1-yll-cyclopent-la-yll-essigsäure-y-lactonrye--lacton (5b) Unter trockenem Stickstoff wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4, 53 g (9,3 mMol)
EMI8.8
<Desc/Clms Page number 9>
[3-oxo-5- (2-thienyl)-trans-l-penten-1-yll-cyclopent-la-yll-es-5min weitergerührt und dann mit 300 cm3 trockenem Methylenchlorid versetzt. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Konzentrieren im Wasserstrahlvakuum wurde das erhaltene halbfeste Produkt unter Verwendung von Äther als Elulermittel durch Säulenchromatographieren an Silikagel (Baker-"Analyzed"-Reagenz, Siebmaschenweite 76 bis ze gereinigt.
Nach dem Eluieren weniger polarer Verunreinigungen wurde eine Fraktion von 1, 44 g der oben genannten Verbindung (4b), eine Fraktion von 200 mg einer Mischung der Verbindungen (4b) und (5b) und schliesslich eine Fraktion von 1, 72 g der Verbindung (5b) erhalten.
IR-Spektrum (CHClo) von (4b) und (5b) : starke Carbonylabsorption bei 1765 und 1709 cm-1 und eine Absorption bei 970 cm-1 für die trans-Doppelbindung.
EMI9.1
17 : 2-13a, 5a-Dihydroxy-2p- [3cz-Hydroxy-5- (2-thienyl)-trans-penten-1-yll-cyclopent-- lo'-yl}-essigsäure-y-lacton (6b) Bei Raumtemperatur wurde eine heterogene Mischung von 1, 44 g (2,95 mMol) 2-{3α-p-Phenylbenzoyl-
EMI9.2
säure gegeben. Nach weiterem 10minütigem Rühren bei 00C wurden 10 cm3 Wasser zugesetzt, wobei sich p-Phenylbenzoesäuremethylester bildete, der abfiltriert wurde.
Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, 4x mit je 20 cm3 Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 cm) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Erhalten wurden 839 mg (92%) der kristallinen Verbindung (6b), F. : 98 bis 1000C.
EMI9.3
: sta-1α-yl}-essigsäure-γ-lacton (6'b) Bei Raumtemperatur wurde eine heterogene Mischung aus 1, 72 g (3,52 mMol) 2-{3α-p-Phenylbenzoyl-
EMI9.4
-5a- hydroxy-2ss - [3 ss-hydroxy-5- (2-thienyl) -trans-l-penten-l-yl]-cyclopent-la-yl} -essigsäure--y -lactonumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
Erhalten wurden dabei 967 mg (90%) der oben genannten Verbindung (6'b) als viskoses Öl.
IR-Spektrum (CHClα): starke Absorption bei 1768 cm-1 für das Lactonearbonyl und mittlere Absorption bei 968 cm -1 für die trans-Doppelbindung.
EMI9.5
Zu einer Lösung von 230 cm3 wasserfreiem Dimethoxyäthan und 860 mg (20 mMol) 57%igem NaH wurden 5, 2 g (21,1 mMol) 2-Oxo-4-(2-furyl)-butylphosphonsäuredimethylester gegeben und unter Rückfluss erhitzt, bis kein Wasserstoff mehr abgegeben wurde (1 h). Nach dem Abkühlen wurden 5, 2 g (21 mMol) 2- (3a-p-Phe-
EMI9.6
dann 100 cm3 Dimethoxyäthan zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion durch Zugeben von 2 cm3 Eisessig beendet, das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, die Lösung 4x mit 100 cm3 gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2x mit 100 cm3 Wasser und lx mit
EMI9.7
je)- y-Iacton (5j)
Unter trockenem Stickstoff wurden bei Raumtemperatur 12, 7 cm3 einer 0, 5 m-Lösung von Zinkborhydrid zu einer Lösung von 5, 97 g (12,7 mMol) 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2ss-[3-oxo-5-(2-furyl)-trans- -1-penten-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-essigsäure-γ-lacton (3j) in 3cm3 trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan getropft.
Die Mischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise mit gesättigter Natriumbitartratlösung versetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Die Mischung wurde weitere 5 min gerührt und dann mit 300 cm3 trockenem Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum konzentriert. Der halbfeste Rückstand wurde unter Verwendung von
<Desc/Clms Page number 10>
Äther als Eluiermittel durch Säulenchromatographieren an Silikagel (Baker-"Analyzed"-Reagenz, Siebmaschenweite 76 bis 251 jn) gereinigt. Nach dem Eluieren weniger polarer Verunreinigungen wurden 2,26 g der Verbindung (4j), 270 mg einer Mischung der Verbindungen (4j) und (5j) und schliesslich 2,2 g der Verbindung (5j) erhalten.
IR-Spektrum (CHC1) von (4j) und (5j) : starke Carbonylabsorptionen bei 1770 und 1710 cm-1 undeme Ab- sorption bei 970 cm-1 für die trans-Doppelbindung.
EMI10.1
21 : 2-13a, 5a-Dlhydroxy-2ss- [3a-hydroxy-5- (2-furyl)-trans-l-penten-1-yll-cyclopent-- la-yl}-essigsäure-y-lacton (6j)
Bei Raumtemperatur wurde eine heterogene Mischung aus 2, 26 g (4, 8 mMol) 2-{3α-p-Phenylbenzoyloxy- -5a-hydroxy-2ss- [3a-hydroxy-5- (2-furyl)-trans-l-penten-1-yll-cyclopent-la-yll-essigsäure--y-lacton (4j), 26 cm3 absolutem Methanol und 660 mg feingepulvertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat 1 h gerührt und dann auf 00C abgekühlt.
Zu der gekühlten Lösung wurden 9,6 cm3 wässerige 1,0 n Salzsäure gegeben. Bei 00C wurde weitere 10 min gerührt und dann 20 cm3 Wasser zugesetzt, wobei sich p-Phenylbenzoesäuremethylester bildete, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, 4x mit 20 cm3
EMI10.2
mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Erhalten wurden 1,02 g der oben genannten Verbindung (6j) in der Form eines viskosen Öls.
IR-Spektrum (CHC1.) : starke Absorption bei 1765 cm-1 für das Lactoncarbonyl und mittlere Absorption bei 960 cm-1 für die trans-Doppelbindung.