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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzopyranderivaten der allgemeinen Formel
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worin Ra Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Phenylbdeutet; R3, R5, R7 und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Alkenyl oder Phenyl darstellen ; Rx Wasserstoff oder Alkyl ist ; Ry und Rz beide Wasserstoff sind oder miteinander ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten und Rb und Re beide Wasserstoff sind, vorausgesetzt dass, wenn Rx Wasserstoff ist, Ry und Rz miteinander ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten, und wenn Rg, Rg, R, und R. Wasserstoff sind, Ra eine andere Bedeutung als Phenyl hat, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, Estern und Amiden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R3, R5, R7, R8, Ra, Rx, Ry und Rz die oben angegebene Bedeutung haben, oder einen Esterhievon selektiv in 2, 3-Stellung reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in welcher Ry und Rz Wasserstoff bedeuten, zu einer Verbindung, in welcher Ry und Rz zusammen Carbonylsauerstoff darstellen, oxydiert und/oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in welcher Ry und Rz zusammen ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten, in ihr Salz, ihren Ester oder ihr Amid überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Raney-Nickel- oder Palladiumkatalysators (z. B. 5% Pd auf BaS04) bei einer Temperatur von etwa 20 bis 500C bei einem Druck von etwa 1, 4 bis 7 atü durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (ta) können durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ra, Rx, Ry, Rz, R3, R5, R7 und R8 die obige Bedeutung haben und R für Wasserstoff oder einen al- koholischen Rest steht, wenn Ry und Rz zusammen einen Carbonylsauerstoff bedeuten, und R für Wasserstoff steht, wenn Ry und Rz jeweils Wasserstoff bedeuten, hergestellt werden. Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem nied. Alkanol, wie Äthanol, oder in einem mit Wasser mischbaren Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt ; die Reaktion kann zwischen etwa 20 bis 1500C erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Formel ROOC-Ra (V) worin R und Ra die obige Bedeutung haben, unter den bei ähnlichen Reaktionen üblichen Bedingungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (tV) können aus bekannten Verbindungen in an sich bekannter Weise, z. B. unter Anwendung von Friedel-Crafts-Bedingungen und Umsetzung eines entsprechend substituierten Acylchlorids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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die obige Bedeutung haben,erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Erleichterung dieser Folgeerscheinungen sowie der Haupterkrankung angezeigt.
Für die oben genannten Verwendungszwecke variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewohnlich werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen in einer täglichen Dosis von etwa 0, 1 bis 20 mg/kg Tierkörpergewicht, vorzugsweise in unterteilten Dosen ein-bis viermal täglich oder in Depotform, verabreicht werden. Für den Menschen liegt die tägliche Gesamtdosis zwischen etwa 7, 00 bis 1400 mg, und eine zur oralen Verabreichung geeignete Dosierungsform umfasst etwa 2, 0 bis 1400 mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindungen der Formel a) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können per se oder in Form entsprechender medizinischer Präparate zur enteralen, parenteralen oder örtlichen Verabreichung verwendet werden. So können die neuen Verbindungen mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch
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VerdünnungsmittelnSuppositorien : natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse. Das Präparat liegt vorzugsweise in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vor. Weiterhin wird es bevorzugt, dass das Präparat bis zu 50Gew. -%, vorzugsweise bis zu 25 Gew.-%, der Verbindung von Formel a) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben enthält.
Bekanntlich haben viele derzeit verwendete entzündungshemmende Mittel unerwünschte, gastrointestinale Nebenwirkungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben im Tierversuch ein geringeres Auftreten von Nebenwirkungen als verschiedene andere, entzündungshemmende Mittel gezeigt.
Einige der Verbindungen von Formel (t) haben ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in Form von zwei oder mehreren optischen Isomeren (in Abhängigkeit von der Anzahlder asymmetrischen Kohlenstoffatome) oder einer racemischen oder andern Mischung solcher Isomeren vorliegen. Die verschiedenen optischen Isomeren können ganz oder teilweise nach üblichen Verfahren, z. B. Bildung eines Salzes einer sauren Verbindung der Formel g) mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, fraktionierte Kristallisation des Salzes und anschliessende Regeneration der freien Säure, aufgetrenntwerden.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : A) 2- (2-Äthyl-4-oxo-4H-1-benzpyran-6-yl)-äthan-1-ol (a) 2-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-äthylacetat
90 g Aluminiumchlorid wurden absatzweise unter Rühren zu einer Lösung aus 29, 2 g 4-Methoxyphenäthylalkohol und 40 ml Acetylchlorid in 300 ml1, 1, 2, 2-Tetrachloräthan (in einem Eisbad gekühlt) mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, um die Temperatur zwischen 0 und +50C zu halten. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 22 h gerührt und trennte sich beim Aufgiessen auf gestossenes Eis in zwei Phasen. Die wässerige Phase wurde dreimal mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt als blass gelbes Öl.
Die Vakuumdestillation lie- ferte ein farbloses Öl mit einem Kp. 120 bis 121 C in einer Ausbeute von 35,7 g (= 83%).
0, 15mm
Das IR-Spektrum zeigte Carbonylbänder bei 1648 und 1742 cm-1.
(b) 3-Acetyl-4-hydroxyphenäthylalkohol
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verdampfer entfernt und der Rückstand dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 31,3 g eines roten Öls. Dieses wurde aus Hexan und Äther (4 : l) umkristallisiert und lieferte 18,3 g des Produktes als blass gelben kristallinen Feststoff.
Die Mutterlaugen wurden konzentriert, und man erhielt eine weitere Menge des Produktes als blass gelben
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kristallinen Feststoff (9,3 g).
Das IR-Spektrum zeigte ein Carbonylband bei 1645 cm-1.
(c) 2- (2-Äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-6-yl)-äthan-l-ol
14,4 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) wurde durch dreimaliges Dekantieren mit trockenem Äther ölfrei gewaschen und dann mit 30 ml Hexamethylphosphoramid behandelt. Zur erhaltenen Aufschlämmung wurden unter Rühren 9 g 2- (3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-äthanol in 85 ml trockenem Hexamethylphosphoramid mit ausreichender Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur zwischen +20 und 25 C zu halten. Als die Wasserstoffentwicklung aufhört, wurden 10,2 g Äthylpropionat zugefügt, und die grüne Lösung wurde 4 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde Wasser und anschliessend verdünnte Salzsäure zugefügt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen.
Die vereinigten wässerigen Lösungen wurden mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und lieferten nach Eindampfen der Lösung 2-[4-Hydroxy-3-(3-oxapentanoyl)-phenyl]-äthanol als rotes Öl. Dieses wurde in 50 ml Äthanol und 20 ml konz. Salzsäure 1 h zum Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und lieferte nach Eindampfen ein rotes Öl, das in heissem Benzol gelöst, mit Tierkohle behandelt und aus Benzol und n-Hexan (1 : 4) umkristallisiert wurde ; so erhielt man als Produkt einen weisslichen Feststoff (4, 1 g) mit einem Fp. von 75 bis 760C.
Analyse für C H O ber. : C 71, 5 H 6, 7% gef. : C 71, 5 H 6, 5%.
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B) (2-Äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-essigsäure (Ausgangsverbindung Ia)
Jones-Reagenz wurde durch vorsichtige Zugabe von 11,5 ml konz. Schwefelsäure zu einer Lösung aus 13,4 g Chromtrioxyd in 20 ml Wasser hergestellt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser auf ein Volumen von 50 ml verdünnt und lieferte eine klare, tiefrote Lösung.
Diese rote Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 3, 5 g 2- (2-Äthyl-4-oxo-4H- -1-benzopyran-6-yl)-äthan-1-ol in 30 ml Aceton, die auf 200C gehalten wurde, zugefügt, bis die rote Färbung bestehen blieb. Die Reaktion wurde weitere 1, 5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugefügt und das Produkt dreimal mit Äther extrahiert. Die abgetrennte ätherische Lösung wurde mit Natriumbicarbonat extrahiert, das mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformlösung wurde mit einem kleinen Volumen gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2, 2 g eines weisslichen Feststoffes als Produkt.
Die Umkristallisation aus Benzol ergab blassgelbe Nadelkristalle mit einem Fp. von 171 bis 1720C (1, 1 g). Die Mutterlaugen wurden konzentriert und lieferten weitere 0, 6 g eines blassgelben Feststoffes.
Analyse für C H O
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(a) Methyl-2- (4-methoxyphenyl)-propionat
6,2 g (0,258 Mol) Natriumhydrid wurden in 45 ml trockenem Hexamethylphosphoramid suspendiert, und es wurden 12,4 g (0,0815 Mol) 4-Hydroxyphenylessigsäure, in 100 ml Hexamethylphosphoramid gelöst, langsam unter Rühren zur Aufschlämmung zugefügt, so dass die Temperatur bei 15 : b 50C lag. Die Lösungwur- de 75 min gerührt, dann wurden 35 ml (79, 5 g ; 0, 56 Mol) Methyljodid mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, um die Temperatur unter 28 C zu halten. Anschliessend wurde weitere 15 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden 400 ml Wasser und 400 ml 10% ige Salzsäure zugefügt und die Mischung zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. NachAbdampfendes Lö- sungsmittels erhielt man ein blassgelbes Öl (15, 8 g). Das NMR-Spektrum zeigte eine Methylabsorption bei
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8,(b) 2- (4-Methoxyphenyl)-propan-l-ol
11, 39 g (0, 0586 Mol) Methyl-2- (4-methoxyphenyl)-propionat wurden in 25 ml trockenem Äther ge-
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löst und langsam unter Rühren zu einer Suspension aus 4, 39 g (0, 121 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml trockenem Äther zugefügt. Die Temperatur wurde durch Kühlen unter 250C gehalten Nach weiterem Istündigem Rühren wurde vorsichtig Wasser zum Zersetzen des nicht umgesetzten Lithiumaluminiumhydrids zugefügt, und die anorganischen Salze wurden durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gelöst. Der Äther wurde abgetrennt und die wässerige Phase erneutzweimal mit je 100ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 8,72 g des Produktes als blass gelbes Öl.
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NMR-Spektrum(c) 2- (3-Acetyl-4-hydroxyphenyl) -propylacetat
17,45 g (0, 106 Mol) 2- (4-Methoxyphenyl)-propan-l-ol und 23 ml (25,3 g ; 0,323 Mol) Acetylchlorid wurden in 250 mil 1, 1, 2,2-Tetrachloräthan gelöst. 60,0 g (0,451 Mol) Aluminiumchlorid wurden absatzweise unter Rühren mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, dass die Temperatur unter 350C gehalten wurde. Nach weiterem 18stündigemBühren bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung in geeiste Salzlösung gegossen und zweimal mit je 600 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man 20,05 g produkt als blassgelbes Öl in 80%iger Ausbeute.
Das IR-Spektrum zeigte Carbonylabsorptionen bei 1640 und 1740 cm-1.
(d) 2- (3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-propan-l-ol
20,0 g (0,0874 Mol) 2- (3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-propylacetatund 25, 4g (0,31 Mol) Natriumbicarbonat wurden in 200 ml Äthanol und 150 ml Wasser gelöst und die Mischung 20 h zum Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Koohsalzlosunggewa- sehen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Produkt wurde nach Entfernung des Lösungsmittels auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert und lieferte 15,0 g blass braunes Öl in 72% iger Ausbeute.
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15, 0 g (0, 077 Mol) 2-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-propan-1-ol wurden in 150 ml Hexamethylphosphoramid gelöst und langsam unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus 10,0 g (0,417 Mol) Natriumhydrid in 40 ml Hexamethylphosphoramid mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, um die Temperatur unter 25 C zu halten. Es wurden 20,0 g Äthylpropionat (0,2 Mol) zugefügt und die Mischung 2 h gerührt und anschliessend in 600 ml 2 N Salzsäure gegossen. Die Lösung wurde zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert und die Extrakte zu 2-[4, 4-Hydroxy-3- (3-oxapentanoyl)-phenyl]-propan-l-ol als gelbes Öl eingedampft.
Dieses wurde in 100 ml Äthanol, die 20 ml konz. Salzsäure enthielten, gelöst und die Lösung 30 min zum Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde unter Vakuum entfernt und die wässerige Phase zweimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das erhaltene Öl auf einer Kieselsäuregelkolonne unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Umkristallisation des Produktes unter Verwendung von Hexan/Äther (2 : 1) lieferte einen weissen mikrokristallinen Feststoff (5,0 g) mit einem Fp. von 59,5 bis 60, 50C.
Analyse für C14 H16 Og her. : C 72, 5 H 6, 9% gef. : C 72, 8 H 7, 1%.
B) 2-(2-Äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure [Ausgangsverbindung (Ia)]
3,0 g 2- (2-Äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-6-yl)-propan-l-ol (0,0129 Mol) wurden in 20 ml Aceton gelöst, dann wurde langsam Jones Reagenz [Beispiel 1 B)] zugefügt, bis die Lösung eine permanente braune Farbe erreicht hatte. Es wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung viermal mit je 70 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden viermal mit je 30 ml gesättigter Natriumbicarbo- natlösung extrahiert. Die wässerigen Phasen wurden kombiniert, mit 100 ml Chloroform gewaschen und dann mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt aus Benzol/Hexan (l : l) umkristallisiert und lieferte einen blass gelben amorphen Feststoff (1, 4 g) mit einem Fp. von 128 bis 128, 5'DC.
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es wurden 5,0 g Raney-Nickel zugefügt und die Mischung 2 h bei 3, 15 at hydriert. Der Katalysator wurde über ein Diatomeensilikat-Filter abfiltriert und das Filtrat zu einem blass grünen Öl aus 2- (2,3-Dihydro- -2-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propanol eingedampft; IR-Carbonylabsorption bei 1690 cm-1.
Das Rohprodukt wurde mit Jones Reagenz wie in Beispiel 1 B) behandelt und lieferte 2,7 g eines blass gelben Öls, das durch Chromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmit-
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gereinigt wurde. Nach Verreiben mit Petrolätherber. : C 67,7 H 6,5% gef. : C 67, 7 H 6, 7%.
Beispiel 4 : 2- (2, 3-Dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure (a) Methyl-2- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl)-propionat
82,3 ml Titantetrachlorid wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 25 g 2- (4-Methoxyphenyl)-propionat in 250 ml Dichlormethan, die in einem Eis/Salz-Bad gekühlt wurde, mit ausreichender Geschwindigkeit eingetropft, um die Temperatur zwischen -10 und -50C zu halten. Die Mischung wurde 10 min gerührt, dann wurden 10g Acetylchlorid mit ausreichender Geschwindigkeit eingetropft, um die Temperatur unter OOC zu halten. Die Lösung wurde 1, 5 h bei -50C gerührt, dann wurden 15 ml Bortrichlorid zugefügt. Es wurde weitere 0,5 h bei C gerührt, dann wurde in gestossenes Eis/konz.
Salzsäure gegossen und in zwei Phasen getrennt. Die wässerige Phase wurde dreimal mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt als blass gelbes
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Die Vakuumdestillation18, 5 g Natriumhydrid (50o/oigeDispersion in Öl) wurden durch dreimaliges Dekantieren mit trockenem Äther ölfrei gewaschen.Zur erhaltenen Aufschlämmung wurden unter Rühren 16,2g Methyl-2- (3-acetyl-4-hy- droxyphenyl)-propionat in 40 ml trockenem Hexamethylphosphoramid mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, um die Temperatur zwischen +20 und +250C zu halten.
Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurden 27 ml Äthylisobutyrat mit ausreichender Geschwindigkeit eingetropft, um die Temperatur zwischen +20 und +25 C zu halten, dann wurde die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wurde Wasser, verdünnte Salzsäure und Äthanol (100 ml) zugefügt. Die Lösung wurde 45 min zum Rückfluss erhitzt, das Äthanol wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft und der wässerige Rückstand dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 5, 4 g (25%) Methyl-2-(2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionat als rotes Öl.
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cm'.- dicyclohexylaminsalz als weissen kristallinen Feststoff.
Dieser wurde in Äther suspendiert, und es wurde verdünnte Salzsäure zugefügt, bis kein weiteres Dicyclohexylamin-hydrochlorid ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft ; so erhielt man 2,7 g 2- (2, 3-Dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H- -1-benzopyran-6-yl)-propionsäure als rotes Öl. Dieses Öl wurde aus 1 : 4 Äther/n-Hexan umkristallisiert
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Analyse für C H lys04 15 15 4
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rialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : (a) 2- (2, 3-Dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl) -propionsäure Fp. 121 bis 122 C
Herstellung gemäss Beispiel 3; Ausgangsmaterial: 2-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan-1-ol (b) 2-[2,3-Dihydro-2-(pro-1-yl)-4-oxo-4H-1-benzpyran-6-yl]-propionsäure; Fp. 81 bis 830C
Herstellung gemäss Beispiel 3; Ausgangsmaterial: 2-(2-Propyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan- - l-ol (c) 2-(2,3-Dihydro-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propinosäure; Fp. 70 bis 73 C
Herstellung gemäss Beispiel 4 ; Ausgangsmaterial :
Propionylchlorid und unter Verwendung von Äthyl- formiat an Stelle von Äthylisobutyrat in Stufe (b)
Analyse für C12 H14 04 ber. : 0 66, 65 H 6, 0% gef. : C 66, 6 H 6, 2% (d) 2-(2,3-Dihydro-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propinosäure; Fp. 168 bis 1690C
Herstellung gemäss Beispiel 3 (e) 2- (2, 3-Dihydro-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure;
Fp. 108 bis 109 C
Herstellung gemäss Beispiel 3
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2- (2- Propyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl) -propan-1-01oxyphenyl)-propionat in 250 ml trockenem Dichlormethan, in einem Eis-Salzbad gekühlt, mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, die ausreichte, die Temperatur zwischen -10 und -50C zu halten. Die Mischung wurde 10 min lang gerührt und 10 g Acetylchlorid wurden tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, die ausreichte, die Temperatur unter OOC zu halten. Die Lösung wurde 1 1/2 h lang bei -500 gerührt, wobei 15 ml Bortrichlorid zugesetzt wurden. Das Rühren wurde 1/2 h lang bei +30C fortgesetzt, worauf die Lösung auf zerkleinertes Eis/konz. Salzsäure gegossen und die beiden Phasen getrennt wurden.
Die wässerige Phase wurde dreimal mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt als blassgelbes Öl erhalten. Durch Vakuumdestillation wurde ein blassgelbes Öl mit einem Kp. von 120 bis 1250C/0, 15 mm erhalten (16, 2 g, 59%).
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I) -4-oxo-4H-l- benzopyran- 6-yl]-propionat2, 22 g (10 mMol) Methyl-2- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl)-propionat wurden unter Rühren und Kühlen (Temperatur 200C) unter trockenem Stickstoff zu einer Suspension aus 0, 96 g (40 mMol) ölfreiem Natriumhydrid in 25 ml trockenem Hexamethylphosphortriamid zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 11/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf unter Rühren 2, 56 g (3, 0 ml, 20 mMol) Äthylpivalat in 10 ml trockenem Hexamethylphosphortriamid tropfenweise zugesetzt wurden. Die erhaltene Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, 4 1/2 h lang auf 700C erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde in 350 ml Wasser gegossen, mit 20 ml konz. Salzsäure angesäuert und dreimal
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Das Öl wurde in 50 ml Äthanol aufgenommen und mit 5 ml konz. Salzsäure 2 h lang am Rückfluss erhitzt.
Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in 600 ml Wasser gegossen, das mit Salz gesättigt war, und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung
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nol aufgenommen und 30 h lang mit 15 ml 5% iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung am Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen wurde der Grossteil des Äthanols im Vakuum entfernt und der Rückstand in 500 ml Wasser gelöst und zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde angesäuert und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung ge- waschen, getrocknet (Na SO) und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde, das aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert wurde, wobei 1, 91 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp.
147 bis 1500C.
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(a) Äthyl-2- [2, 3-dihydro-2- (1, 1-dimethyläthyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl]-propionat
6,61 g Äthyl-2-[2-(1,1-dimethyläthyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl]-propionat wurden in 150 ml trockenem Äthanol aufgenommen und mit 0,2 g 5% Palladium auf Kohle und 0,4 g 5% Palladium auf Bariumsulfat während einer Gesamtzeit von 48 h bei einem Druck von etwa 6 kp/cm2 hydriert. Der Katalysator wurde über ein Diatomeensilikat-Filter abfiltriert und das Äthanol im Vakuum entfernt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 50 ml Aceton aufgenommen und mit einem schwachen Überschuss eines JonesReagens behandelt. Das überschüssige Qxydans wurde mit Methanol zerstört und die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gelöst und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser, verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO) und im Vakuum eingeengt, wobei die im Titel genannte Verbindung als Öl erhalten wurde (6 g).
NMR : 2,3 bis 3, 3 T 3H, ABX von aromatischen Gruppen 7, 5 T 2H, AB des ABX vom Chromanon 2 bis 3-Stellung (b) 2- [2, 3-Dihydro-2-(1,1-dimethyläthyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl]-propionsäure
6gÄthyl-2- [2,3-dihydro-2-(1,1-dimethyläthyl)-4-oxo-4H-1-beznopyran-6-yl]-propionatwurdenin 200 ml Äthanol gelöst und mit 50 ml verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, angesäuert und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO ) und im Vakuum eingeengt, wobei eine Mischung des gewünschten Produktes und des Ausgangsmaterials erhalten wurde, die durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Äther-Mischungen als Eluierungsmittel getrennt wurde. Die im Titel genannte Verbindung wurde aus Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) in Form eines wei- ssen Feststoffes umkristallisiert (1, 4 g, Fp. 117 bis 118 C).
Ber. für C H 0 : C 69,5 H 7,3% gef. : C 69, 4 H 7, 4%. Beispiel 8 : 2- (2,3-Dihydro-2-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionamid
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einer gerührten Lösung von 10, 0 g (0, 04 Mol)Ammoniak gesättigt. Dann wurde sie mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die organische Schicht im Vakuum entfernt und das Produkt viermal mit je 80 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit je 100 ml Wasser und dann mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO getrocknet.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat wurden
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Beispiel 9: [Ausgangsstoffe (Ia)] (a) 2-[2-(2-methylpropyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl]-propionsäure, Fp. 108 bis 1090C
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei Äthylisovaleriat an Stelle von Äthylpivalat in Stufe (b) verwendet wurde.
(b) 2- (2-Isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6yl)-propionsäure, Fp. 127 bis 1280C
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei Äthylisobutyrat an Stelle von Äthylpivalat in Stufe (b) verwendet wurde.
Ber. für C15 H 04 : C 69, 2 H 6, 2% gef. : C 69, 0 H 6, 1%.
(e) 2-(4-Oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure, Fp. 220 bis 221 C
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei Methylbenzoat an Stelle von Äthylpivalat in Stufe (b) verwendet wurde.
Ber. für C18H14O4: C 73, 5 H 4, 8% gef. : C 73, 2 H 5, 0%.
(d) 2-(3-Methyl-4-oxo-4H-1-benxopyran-6-yl)-propionsäure, Fp. 188 bis 189 C
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei Propionylehlorid an Stelle von Acetylchlorid in Stufe (a) und Athylformiat an Stelle von Athylpivalat in Stufe (b) verwendet wurden.
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(e) 2-(4-Oxo-3-phenyl-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure, Fp. 169 bis 1700C
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei Phenylacetylehlorid an Stelle von Acetylchlorid in Stufe (a) und Äthylformiat an Stelle von Äthylpivalat in Stufe (b) verwendet wurden.
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:Beispiel 10 : (a) 2- (8-(Chlor-2,3-dihydro-2-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure,
Fp. 92 C
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 7 (a) mit Äthyl-2- (8-chlor-2-äthyl-4-oxo-4H- 1-benzopyran-6-yl)-propionat als Ausgangsmaterial hergestellt.
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(b) 2-[2,3-Dihydro-2-(2-methylpropyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl]-propionsäure, Fp. 115 bis 117 C
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt, wobei Raney-Nickel bei einem Druck von 3, 15 kp/cm2 an Stelle von Pd-C/Pd-BaSO als Katalysator in Stufe (a) verwendet wurde.
Das Ausgangsmaterial war Äthyl-2- [2- (2-methylpropyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl]-propionat.
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Eine Mischung von 10 g Methyl-2- (4-hydroxy-3-propionylphenyl)-propionat und 5 g geschmolzenem Natriumpropionat wurde 3 h lang in 22 ml Propionsäureanhydrid am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurden 150 ml Wasser zugesetzt und die Mischung dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei rohes Methyl-2- (2-äthyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionat als rohes Öl erhalten wurde.
Durch Vakuumdestillation wurden 9, 5 g (82%) eines blassgrünen Öls erhalten,
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Eine Lösung von 1 g Methyl-2- (2-äthyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-6-yl)-propionat in 120 ml Äthanol und 1 g Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser wurden 20 h am Rückfluss gehalten. Das Äthanol wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand dreimal mit je 50 ml Äther gewaschen. NachAn- säuern mit verdünnter Salzsäure wurde die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert, dreimal mit je 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein fast weisser Feststoff erhalten wurde.
Dieser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,4 g (42%) Produkt als blassgelber Feststoff erhalten wurden, Fp. 196 bis 1980C.
Das IR-Spektrum zeigte Carbonylbanden bei 1638 und 1700 cm-1.
Ber. für C15 H16 04 : C 69,2 H 6, 2% gef. : C 68, 9 H 6, 5%.
Beispiel 12 : 2- (2, 3-Dihydro-2-äthyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-6-yl)-propionsäure (a) Methyl-2- (2, 3-dihydro-2-äthyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionat
6, 61 g Methyl-2- (2- äthyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran- 6-yl) -propionat wurden in 150 ml trockenem Äthanol aufgenommen und bei einem Druck von zirka 6 kp/cm2 mit 0,2 g 5% Palladium auf Kohle und 0,49 g 5% Palladium auf Bariumsulfat während einer Gesamtzeit von 48 h hydriert. Der Katalysator wurde über ein Diatomeensilikat-Filter abfiltriert und das Äthanol im Vakuum entfernt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 50 ml Aceton aufgenommen und mit einem schwachen Überschuss Jones-Reagens behandelt.
Das überschüssige Oxydationsmittel wurde mit Methanol zerstört und die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser,
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200 ml Äthanol gelöst und mit 50 ml verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei eine Mischung des gewünschten Produktes und des Ausgangsmaterials erhalten wurde, die durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung vonDichlormethan/Äther-Mischungen als Eluierungs mittel getrennt wurde.
Die im Titel genannte Verbindung wurde aus Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) als weisser
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