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(2', 3'-Dimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-in der
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ist, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel H2 NR, (III) in der
R die obige Bedeutung hat, oder ein primäres Amin der Formel
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mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel Hal R, (V)
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in der
R und Hal die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Pharmakologische Untersuchungen, in denen die Verbindung des Beispiels 1 : 1- (2', 3'-Dimethoxy-phen- oxy) -2-hydroxy-3-tert. butyl-amino-propan, den ss -Sympatholytica Propranolol (1-Naphthyloxy-2-hydroxy-
3-isopropyl-amino-propan) und Practolol [4- (2- Hydroxy-3- isopropylamino-propoxYì -acetanilid] gegenüber- gestellt wurde.
1. Versuche am Kreislauf der naorkotisierten Katze
Diese Versuche wurden an Katzen in Pentobarbitalnarkose durchgeführt. Zur Messung des Druckablaufes ) in der linken Herzkammer wurde ein Stahlkatheter durch die rechte Arteria carotis und die Aorta ascendens in den linken Ventrikel eingeführt und der Druckablauf über ein Stathamelement und einen Trägerfrequenz- verstärker fortlaufend auf einem Direktschreiber aufgezeichnet. Der periphere Blutdruck wurde in der rech- ten Arteria femoralis mit der gleichen Methode gemessen und auf einen andern Kanal des Direktschreibers fortlaufend registriert.
Die Herzfrequenz wurde auf einem weiteren Kanal aus der Blutdruckamplitude abgenommen.
Die Applikation der Testlösungen erfolgte über einen Katheder in der linken Vena femoralis. Nach Auf- stellung einer Dosiswirkungskurve für Isoproterenol [l- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-ammo-ätha- nol-1] wurde die hemmende Wirkung der hergestellten Substanzen in ansteigenden Dosen geprüft. Ausserdem wurde ihre Eigenwirkung auf den Kreislauf geprüft.
2. Versuche an der isolierten Trachealkette von Meerschweinchen
Die Versuche an der isolierten Trachealkette von Meerschweinchen wurden in Krebs-Henseleit-Lösung
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: 6, 92g NaCl, 0, 35g KCl, 0, 29GMgSO x 7HO, 0, 28gCaCldurchCarbaminoylcholin kontrahierten Trachealkette wurdendurch aufeinanderfolgende Verabreichung steigender Dosen in konstanten Zeitabständen hergestellt und die hemmende Wirkung der hergestellten Substan-
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2 cm3 plättchenreichemFür eine 50% igue Hemmung der Aufnahme von radioaktiv markiertem Serotonin in isolierte menschliche Blutplättchen waren folgende Konzentrationen erforderlich :
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<tb>
<tb> unspezifische
<tb> Membranwirkung
<tb> Propranolol <SEP> (l-Naphthyloxy-2-hydroxy-
<tb> 3-isopropyl-amino-propan)
<tb> 4 <SEP> x <SEP> 10-'Mol/1
<tb> 1- <SEP> (2', <SEP> 3'-Dimethoxyphenoxy)-2-hydroxy- <SEP>
<tb> 3-tert. <SEP> butylaminopropan
<tb> 3 <SEP> x <SEP> 10-5 <SEP> Mol/l <SEP> ++
<tb> practolol <SEP> [4- <SEP> (2-Hydroxy-3-isopropylamino- <SEP>
<tb> - <SEP> propoxy)-acetanilid] <SEP>
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-4 <SEP> Mol/l <SEP> + <SEP>
<tb>
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DieBeispiel 2 : 1, 94 g 1, 2-Epoxy-3- (2', 3'-dimethoxyphenoxy)-propan (0, 10 Mol) werden zu 25 ml tert.-
Butylamin gegeben, mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt, unter Rühren 2 h unter Rückfluss erhitzt und danach das überschüssige Amin im Vakuum entfernt. Den Rückstand säuert man mit 2n Salzsäure an und äthert ihn zweimal aus. Die organische Phase wird verworfen, die wässerige Phase mit 2n Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschliessend dreimal ausgeäthert. Aus der Ätherphase wird nach dem
Trocknen mit NaSO sicc. und Einengen beim Stehen im Kühlschrank das 3- (2', 3'-Dimethoxyphenoxy)-2- hydroxy-1-tert. butylaminopropan in kristalliner Form erhalten. Es ist analysenrein.
Fp. 78 bis 790C (unkorr.)
Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 1, 2-Epoxy-3- (2', 3'-dimethoxyphenoxy) -propans : 2, 3 g Na (0, 01 Mol) werden unter abs. Dioxan von der Kruste befreit und in 150 ml abs. Dioxan vorgelegt. Sodann werden unter Einleiten eines trockenen Stickstoffstromes 15, 4 g 2, 3-Dimethoxyphenol in 20 ml Dioxan innerhalb von 30 min zugetropft, danach zunächst 2 h bei Raumtemperatur und dann 8 hunter Rückfluss gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man das Natrium-2, 3-di- methoxyphenolat als weisses, stark hygroskopisches Pulver, das sich in Gegenwart von Luft rasch schwarz färbt.
Fp. 99 bis 1020C (unkorr.) 17, 6 g dieses Natrium-2, 3-dimethoxyphenolats (0, 10 Mol) werden unter ständigem Einleiten eines trockenen Stickstoffstromes in 150 ml abs. Dioxan bei Raumtemperatur 50 ml Epichlorhydrin zugetropft (Tropftrichter mit Druckausgleich). Es wird 24 h unter Rückfluss gerührt, wobei nach etwa 1 h die NaCl- Ausscheidung beginnt. Man filtriert vom NaCl ab, entfernt das Lösungsmittel und überschüssiges Epichlorhydrin im Vakuum, versetzt das verbleibende Öl mit abs. Äther und trennt das noch ausfallende NaCl ab. Nach Entfernen des Äthers extrahiert man das Öl mit Petroläther (60 bis 90). Beim Abkühlen scheidet sich das 1, 2-Epoxy-3- (2', 3'-dimethoxyphenoxy) -propan in From von weissen Kristallen ab.
Fp. 52 bis 540C (unkorr.) B e i spiel 3 : 2, 11 g (0, 01 Mol) 3- (21, 31-Dimethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-1-aminopropan werden in 100 ml abs. Dioxan gelöst, mit 1, 5 g (0, 011 Mol) tert. Butylbromid versetzt und so lange unter Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion vollständig ist. Der nach dem Abdampfen von Lösungsmittel und überschüssigem tert.- Butylbromid erhaltene Rückstand wird in einem Wasser-Äther-Gemisch aufgenommen, die wässerige Phase nach Abtrennen der Ätherphase mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal ausgeäthert. Aus der Ätherphase wird nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat und nach dem Einengen beim Stehen im Kühlschrank das 3- (2', 3'-Dimethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-l-tert. butylaminopropan in kristalliner
Form erhalten.
Fp. 78 bis 790C (unkorr.)
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3- (2', 3'-Dimethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-l-ami- nopropans werden 1, 94 g (0, 01 Mol) 1, 2-Epoxy-3- (2', 3'-dimethoxy-phenoxy)-propan und 100 mg p-Toluol- sulfonsäure langsam zu 25 ml flüssigem Ammoniak gegeben, das so erhaltene Produkt im Druckgefäss zunächst auf Raumtemperatur erwärmt und dann 24 h auf etwa 500C gehalten.
Nach Entlüften des Druckgefässes nimmt man den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und entfernt entstandene Zersetzungsprodukte durch Extraktion mit abs. Äther, macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch, extrahiert aus der alkalischen Lösung das so erhaltene 3- (2', 3'-Dimethoxy-phenoxy) -2-hydroxy-1-amino-propan mit Äther und entfernt den Äther, wobei man einen sirupösen Rückstand erhält.