AT314082B - Verfahren zur Herstellung von neuen dimeren bis polymeren Organosilanderivaten der 6-Aminopenicillansäure - Google Patents

Description

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     DieErfindungbezieht   sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Organosilanderivaten der 6-Aminopenicillansäure, welche weiter durch Acylierung sowie gegebenenfalls Hydrolyse bzw. Alkoholyse in die entsprechenden Penicilline mit bekannter antibiotischer Aktivität umgesetzt werden können.   v Silylielte Derivate   von   6-Aminopenicillansäure   und deren Verwendung zur Herstellung von semisynthe-   tischenpenicillinen mit antibiotischer   Aktivität sind bekannt.

   So wurde beispielsweise die Mono- und Disilylierung von   6-Aminopenicillansäure   zur Herstellung von Zwischenprodukten vorgeschlagen und/oder auch durchgeführt, welche Zwischenprodukte leicht acyliert und dann hydrolysiert oder alkoholysiertwerden können zur Herstellung der entsprechenden antibiotisch wirksamen Penicilline. So wird von Glombitza in Annalen 673, 
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249, 622Disilylamine (wie Trimethylchlorsilan, Trimethylsilyldiäthylamin und Hexamethyldisilazan verwendetwerden. 



   Imbekannten Stand der Technik, wie er durch die angegebenen Publikationen dargelegt wird, wird jedoch   nicht die Möglichkeit angedeutet,   ein Monohydrocarbyldihalosilan oder ein Trihalosilan (beispielsweise Methyl-   dichlorsilan oder Methyltrichlorsìlan)   zur Herstellung von Organosilanderivaten von   6-A minopenicillansäure ein-   zusetzen. Dies offenbar deshalb, da man von den erhaltenen Organosilanderivaten von   6-Aminopenicillansäure   annehmenwürde,   dasssie reaktive Si-Cl-oder   Si-H-Gruppen enthalten, die bei der darauffolgenden Acylierung mitreagieren oder Polymermischungen ergeben würden, die in Lösungsmitteln unlöslich sind und nicht acyliert werden können. 



   In der österr. Patentschrift Nr. 249862 ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen geoffenbart, wobei 6-Aminopenicillansäure mit einem Dialkyldihalogensilan und die Aminogruppe mit einem Säurehalogenid einer Carbonsäure der allgemeinen Formeln 
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   worinRundR Alkyl-,   Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Aryl- und heterocyclische Gruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind und in den Formeln A und Bauch Wasserstoffatome darstellen und X Sauerstoff oder Schwefel ist, umgesetzt wird und der Siliziumrest dann mit einem eine Hydroxylgruppe enthaltenden Reagens, z. B. Wasser oder Alkohol, abgespalten wird. In dieser Patentschrift sind als Acylierungsmittel beispielsweise Phenoxybuttersäurechlorid und   3-Phenyl-5-methyl-iso ;-oxazol-4-carboxylchlorid   angegeben. 



   Es ist jedoch nirgends geoffenbart, dass ein Acylierungsmittel, das eine a-Aminogruppe enthält, dazu verwendet werden kann, die Reaktionsprodukte einer   6-Aminopenicillansäure   und eines Dialkyldihalogensilans zu acylieren. Vermutlich hat man angenommen, dass eine derartige Reaktion wegen der bifunktionellen Art des benötigten Acylierungsmittels nicht möglich wäre. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Reaktionsprodukte von 6-APA und Dihydrocarbyldi- 
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 silane sowie auch Monohydrocarbyldihalosilane tatsächlich zur Herstellung von lösungsmittellöslichen Organo-   silanderivatenvon 6-ApA, dieacylierbar   sind und deren acylierte Produkte zu Penicillinen hydrolysiert oder alkoholysiertwerden können, verwendet werden können, sondern dass ausserdem bei derartigen Reaktionen ausgezeichnete Ausbeuten und die penicillinendprodukte in ausgezeichneter Reinheit erhalten werden können. 



   Die   wohlbekannten"silylierten"Derivate   von   6-Aminopenicillansäure   sind definitionsgemäss triorganosubstituierte (z. B. Trimethylsilyl-) Derivate von   6-ApA   und, um Verwechslungen zu vermeiden, sollen im folgenden die Produkte von 6-APA oder Salze hievon mit einem Trihalosilan oder einem Dihalosilan als "silenierte Derivate" bezeichnet werden. 



   Erfindungsgemässwirdnun einVerfahren zur Herstellung von neuen Organosilanpenicillinen der allgemeinen Formel 

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AralkyI ; Rp 0 oder   1 ;   und Y Halogen oder eine Gruppe der Formel 
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    undentsprechenden Halogenwasserstoffes praktisch vollständig   ist oder bis praktisch die gesamte   6-Aminopenicillan-   säure umgesetzt wurde. Vorzugsweise werden die 6 -APA oder das Salz hievon und die Verbindung   derFor-   mel (IV) in Anwesenheit eines Säureakzeptors erhitzt.

   Vorzugsweise wird die Reaktion in Lösung durchgeführt.
Geeignete   Di-oderTrihalogensilane,   die verwendet werden können, sind beispielsweise Dimethyldichlorsilan,   i Methylpropyldichlorsilan,   Dimethyldibromsilan, Dibutyldichlorsilan, Diphenyldichlorsilan, Methylphenyldi- chlorsilan, Dibenzyldichlorsilan, Äthylbenzyldibromsilan,   MethyldichlorsilanundMethyltrichlorsilan.   



   Es können verschiedene Verhältnisse von Di- und Trihalogensilanen und Säureakzeptoren zur Reaktion mit
6-APA eingesetzt werden, wobei verschiedene neue silenierte Produkte erhalten werden, welche eine halbe oder zwei Silikongruppen pro APA-Gruppe aufweisen und in welchen eines oder beide der Halogenatome der   Di- oder   Trihalogensilane in Reaktion getreten sind. Beispielsweise können folgende Reaktionen stattfinden, worin P den Rest 
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 bedeutet, je nach dem Verhältnis der eingesetzten Reaktionskomponenten : 
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 (Säureakzeptor)----oder gleich 1 ist in der vorhergehenden Formel), lineare oder cyclische Dimere, Trimere oder höhere Polymere sind.

   In derartigen Fällen können die sich wiederholenden 6-ApA-Einheiten der jeweiligen Gruppen statistisch in Kopf-Schwanz-,   Kopf-Kopf- und/oder   Schwanz-Schwanz-Stellung in einer gegebenen Verbindung vorliegen, wie es dem Fachmann insbesondere auf Grund der vorhergehenden Ausführungen klar sein wird. 



   Obwohl die silenierten Verbindungen erfolgreich unter Verwendung von 1/2 bis 2 Mol Halogensilan/Mol 6-APA hergestellt wurden, wird es für maximalen Effekt vorgezogen, etwa äquimolare Verhältnisse einzusetzen. Geeignete Säureakzeptoren sind beispielsweise Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallcarbonate und Erd- 

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 Ein Indikator zeigte, dass kein freies   Triäthylamin   verblieb. Nach Rühren bei 5 bis   100C   während 1/2 h wurden die unlöslichen Nebenprodukte abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, Von den erhaltenen 44 g waren nur 0, 4 g nicht umgesetzte   6-APA.   



   NachAusfällenvon weiterem Triäthylaminhydrochlorid durch Zusetzen von 250 ml wasserfreiem Äther und Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck bei   250C   zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, 57, 3 g, wurde vom restlichen   Triäthylaminhydrochlorid   durch Auflösen in 290 ml trockenem Äthylacetat, FiltrierenundWiederkonzentration auf konstantes Gewicht befreit. Es wurden 54, 5 g oder   100xi   der Theorie erhalten. Die Gesamtmenge an wiedergewonnenem Triäthylaminhydrochlorid betrug 53, 9 g oder   981o   der Theorie. 



  Das Produkt war ein blassgelber, bröckeliger, praktisch   chlorfreier   Feststoff (Chlorgehalt   0, 08%).   



   Elementaranalyse für C10H16N2O3SSi: 
Berechnet : C 44,09%, H 5,92%, N 10,29%;
Gefunden :   42, 9eo,   H   6, 29%,   N   9,60solo.   



   Diese silenierte 6-APA war   bei 200C   in wasserfreien Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethyl- 
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 mit 2, 5 ml Äthylalkohol kristallisierte 6-APA; es wurden 3,5 g wiedergewonnen, entsprechend   881o   der als Ausgangsmaterial verwendeten 6-ApA. Jodometrischer Test ergab 884   mcg/mg.   



   Diesilenierte 6-APA hat eine Dichte von 1, 23 g/ml. Sie ist amorph und hat keinen bestimmten Schmelzpunkt. Sie enthält etwa ein Siliziumatom pro 6-ApA-Kern, wie durch NMR und Si-Gehalt durch Röntgenstrahlenfluoreszenz gezeigt. Die Polymerstruktur der silenierten 6-APA wurde durch Molgewichtsbestimmungen, Viskositätsmessungen und NMR-Spektren bestätigt. Die Molgewichtsbestimmungen zeigten, dass das Polymere aus etwa vier Dimethylsilan-6-APA-Einheiten bestand. Methylenchloridlösungen der silenierten 6-APA hatten eine   Viskosität,   die mit steigender Konzentration des gelösten Stoffes stieg, was eine polymere Struktur anzeigt (dargestellt in Fig.   2).   



     NMR-Bestimmungen   an Proben fester silenierter 6-APA zeigten ein   l : l-Verhältnis   von Silenylmethylen zu 6-APA-Methylen. Die   HauptsilenylmethylspitzenimNMR-SpektrumderSilenierungsreaktionsmischungen   sowie der festen silenierten 6-APA können den COO-Si-NH-Bindungen zugeschrieben werden, was ebenfalls polymere Struktur anzeigt. Zusätzlich zu den oberwähnten Kopf-Schwanz-Bindungen wurden   NMR-Spitzen   ent- 
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 auf   150C   wurde das unlösliche Material abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Auflösen des Triäthylaminhydrochlorids durch Rühren in Wasser ergab 0,'4 g nicht in Reaktion getretene 6-APA. Aufarbeitung gemäss Beispiel 2 ergab ein gelbes, bröckeliges Polymeres. 



   Wiedergewinnung der 6-APA aus der klaren, blassgelben Methylenchloridlösung durch Eingiessen in Wasser,   FiltrierenundWaschen   des weissen Produktes mit Aceton ergab 18, 8 g 6-APA oder   871o   Wiedergewinnung ; jodometrischer Test ergab 993 mcg/mg.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen di-bis polymeren Organosilanpenicillinen der allgemeinen Formel EMI5.3 worinfr Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R Halogen, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, W Wasserstoff oder einen Rest der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R1 und Radis oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, m 0 oder 1, n einen Index von 1 bis 25, p 0 oder 1, und Y Halogen oder eine Gruppe der Formel EMI6.2 bedeuten, wobei in Formel (I) 1) für mundp = 0, n mehr als 1 ist und die beiden freien Valenzen miteinander eine cyclische Verbindung bilden, 2) für n grösser als 1,

   die Abschnitte A der sich wiederholenden Gruppen B in statistischer Kopf-Kopf-, Kopf-Schwanz-undSchwar :.-Schwanz-Stellungvorkommen; EMI6.3 undhalogensilan der folgenden Formel EMI6.4 woIinR1 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, R Halogen, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und X Halogen bedeuten, unter derVoraussetzung, dass, wennRl Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist, R2 Halogen bedeutet, vorzugsweise in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors umgesetzt wird.