AT298466B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten   o-Anilino-phenäthylalkoholen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phen- äthylalkoholen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher Rl Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Fluor, Chlor oder Brom, oder die Trifluormethylgruppe, R2 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Fluor, Chlor oder Brom, und R4 Wasserstoff, eine Methylgruppe, Fluor, Chlor, Brom oder die Methoxygruppe bedeuten, sind bisher nicht beschrieben worden. 



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit. Zugleich ist ihr therapeutischer Index günstig, besonders hervorzuheben ist ihre gute gastrointestinale Verträglichkeit. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ibei oraler Verabreichung lässt sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95 [1957], S. 729 beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion \on 2-Phe-   nyl-1, 4-benzochinon   bewirkten Svndroms nötig ist.

   Die antiphlogistische Wirksamkeit der substituierten   o-Anilinophenäthylalkohole   der allgemeinen Formel I lässt sich beispielsweise bei oraler Verabreichung am Meerschweinchen in dem von G.   Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift   79   [1. H'J, S. 577   beschriebenen UV-Erythem-Test   sowie   an Ratten   imBolus alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelm !, Jap. J.   



    Pharmaco1. 15 [1965]. S. 187   und im Carrageenin-Oedem-Test nachweisen. Im letzteren Test wird die   zu prüfende Substanz indergewünschten Dosierung   an Gruppen von Ratten oral verabreicht. Nach 60 min wird durch subcutane Injektion von 0, 05 ml einer   16eigen   Carrageenin-Suspension in destilliertem Wasserin die Plantarseite der rechten Hinterpfote der vorbehandelten Ratten sowie einer angemessenen Anzahl Kontrolltiere eine ödematose Schwellung erzeugt, die nach 5 h ihr Maximum erreicht. Zu die- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   sem   Zeitpunkt werden die Tiere getötet, unmittelbar darauf die Hinterpfoten im Tarsocruralgelenk amputiert und gewogen.

   Durch Vergleich des Gewichtes der rechten und der linken Hinterpfote wird das Ausmass der Schwellung in der Gruppe der Versuchstiere und in der Kontrollgruppe ermittelt und aus der Differenz der Schwellungen in beiden Gruppen die Hemmung in Prozent berechnet. Als weiterer Test für die antiphlogistische Wirksamkeit sei der Wattegranulom-Test genannt. Bei diesem werden Ratten unter Äthernarkose je zwei etwa 1 cm lange Watterollenstücke unter die Rückenhaut subcutan implantiert. Anschliessend wird die Prüfsubstanz an 10 aufeinanderfolgenden Tagen in gleichen Dosen verabreicht. Am 11. Tag werden die Tiere getötet, die entstandenen Granulome herausgeschält und deren   Nass- und   Trockengewicht bestimmt.

   Aus dem Vergleich der Trockengewichte der Granulome aus Ratten, welche die Prüfsubstanz erhielten, und der Granulome von Kontrolltieren wird das Ausmass der Granulomhemmung berechnet. 



   Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in geeigneten Dosen peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16 bis 18 h zuvor eine Suspension von   15%   Bäckerhefe mit   10/0   Tragant und   l%   Natriumchlorid in destilliertem Wasser in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht intramuskulär injiziert worden war. Die durch die Hefe erzeugten Fiebertemperaturen wurden 1 h und 1/2 h vor Verabreichung der Prüfsubstanzen und im Zeitraum von 1/2 h bis 5 h nach Verabreichung der Prüfsubstanzen halbstündlich rektal gemessen und die maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während der 5 h nach der Verabreichung der Prüfsubstanzen gegenüber dem Durchschnitt der beiden Messungen vor der Verabreichung als Vergleichsbasis ermittelt. 



   Die neuen, substituierten   o-Anilino-phenäthylalkohole   der allgemeinen Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral oder rektal anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und für oral, rektal, lokal oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen u. a. entzündlichen Krankheiten. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die substituierten   o-Anilino-phenäthylalkohole   der allgemeinen Formel I her, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 in welcher Rl bis   R4   und Ac die unter Formel I und II angegebene Bedeutung haben, unter den Bedingungen der Iminoestersynthese bei Erhaltung der Acetamidogruppe in den entsprechenden Ester überge- führt wird.

   Ein solcher N-acylierter Ester wird sodann analog dem erfindungsgemässen Verfahren, je- doch mit höchstens der stöchiometrischen Menge eines komplexen Hydrids, wie beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, in der Kälte oder bis Zimmertemperatur, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 5 bis 200C in einen substituierten N-acylierten o-Anilino-phenäthylalkohol der allgemeinen For- mel II übergeführt, in welcher Rl bis   R4   und Ac die unter Formel I und unter Formel II angegebene Bedeutung haben. 



   Verschiedene Ausgangsstoffe für die substituierten o-Anilino-phenylessigsäureester sind bekannt und weitere sind analog den bekannten Verbindungen herstellbar. Die Herstellung der bekannten, entspre- chend substituierten o-Anilino-phenylessigsäuren erfolgte beispielsweise durch alkalische Hydrolyse von entsprechend substituierten   1- Phenyl-2- indolinonen,   von substituierten   (o-Anilinophenyl)-acetonitrilen   oder substituierten o-   (N-Acetyl-anilino-phenyl) -acetonitrilen. Die substituierten 1- Phenyl- 2- indo-   linone erhält man ihrerseits beispielsweise ausgehend von entsprechend den Definitionen für   R, R , Rg   und R4 substituierten Diphenylaminen.

   Bei deren Umsetzung mit Chloracetylchlorid erhält man entsprechend substituierte 2-Chlor-N-phenyl-acetanilide, die bei der Einwirkung von Aluminiumchlorid bei Temperaturen um 1600C die gewünschten, substituierten   1-Phenyl-2-indolinone   liefern. 



   Zur Herstellung der ebenfalls für die alkalische Hydrolyse zu entsprechend substituierten o-Anilino-phenylessigsäuren geeigneten Nitrile reduziert man zunächst niedere Alkylester von entsprechend der Definition für   R., R,, Rg   und R4 substituierten N-Phenyl-anthranilsäuren zu den entsprechenden o-Anilino-benzylalkoholen, die bei der Umsetzung mit Acetylchlorid je nach Substitution der N-Phenylgruppe entweder die entsprechend substituierten   a-Chlor-N-phenyl-o-toluidine   (o-Anilino-benzylchloride) oder deren N-Acetylderivate,   d. h.   entsprechende   a-Chlor-N-phenyl-aceto-o-toluidine   liefern. Die a-Chlor- N-phenyl-o-toluidine können auch erhalten werden durch Umsetzung der o-Anilino-benzylalkohole mit Thionylchlorid und Pyridin in Äther oder durch Umsetzung mit ätherischer Salzsäure.

   Bei der Umsetzung dieser   a-Ch1orverbindungen   mit Natrium- oder Kaliumcyanid erhält man schliesslich die vorgenannten, substituierten   (o-Anilino-phenyl)-acetonitrile bzw.   deren N-Acetyl-derivate. 



   Eine weitere Reaktionsfolge eignet sich vorzüglich zur Herstellung der entsprechend substituierten o-Anilino-phenylessigsäuren, in denen Rl sich in ortho-Stellung zum Stickstoffatom befindet. Diese Reaktionsfolge geht ebenfalls von entsprechend substituierten Diphenylaminen aus. Diese werden zunächst mit Oxalylchlorid zu entsprechend substituierten   N-Phenyl-oxaniloylchloriden   umgesetzt. Diese lassen sich durch Einwirkung von Aluminiumchlorid in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrachlor- äthan, bereits bei Raumtemperatur in die entsprechend substituierten 1-Phenyl-indol-2, 3-dione überführen. Die letzteren lassen sich überraschenderweise durch Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat und einem Alkalihydroxyd in einem geeigneten, höhersiedenden organischen Lösungsmittel, wie z. B.

   Diäthylenglykolmonomethyläther bei Temperaturen zwischen etwa 140 und   200 C,   direkt zu den entsprechend substituierten   (o-Anilinophenyl)-essigsäuren   reduzieren. Eine Modifikation   derletzten Stu-   fe der Reaktionsfolge besteht darin, dass man die substituierten l-Phenyl-indol-2, 3-dione zunächst zu Alkalisalzen der entsprechenden, substituierten (o-Anilinophenyl)-glyoxylsäuren hydrolysiert und letztere mittels Hydrazin oder Hydrazinhydrat und Alkalihydroxyden reduziert. 



   Die als Ausgangsstoffe für die Reduktion mit komplexen Hydriden dienenden Ester der substituierten o-Anilino-phenylessigsäuren lassen sich aus den entsprechenden Säuren nach den bekannten Veresterungsmethoden herstellen. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Zur Veresterung setzt man die entsprechend substituierten   o-Anilino-phenylessigsäuren   beispiels- weise mit niederen Diazoalkanen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, um. Im wei- teren kann man diese Säuren auch in Salze, beispielsweise in Alkalimetallsalze,   überführen   und diese mit reaktionsfähigen Estern von niederen Alkanolen,   z. B. mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat,   Methyl- jodid, Äthyljodid, Propyl- oder Butylbromid in einem organischen Lösungsmittel, wie vorzugsweise Di- methylformamid, umsetzen. 



   Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünsch- tenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale oder rektale Verabreichung von täglichen Dosen von 1 bis 30 mg/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I an Warmblüter geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rektale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise
25 bis 300 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I. 



   In den genannten Doseneinheitsformen beträgt der Wirkstoffgehalt vorzugsweise 10 bis   90gO.   Zur
Herstellung von Tabletten oder Dragee-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen pulver- förmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke,
Maisstärke oder Amylopektin, mit hochdispersem Siliciumdioxyd, ferner mit Laminariapulver oder   Citruspulpenpulver :   Cellulosederivaten oder Gelatine, gewünschtenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Kalziumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. 



   Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche   z. B. Loch   arabischen Gummi,   Talk und/oder   Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden,   z. B.   zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, gegebenenfalls in Mischung mit Verdünnungsmitteln, wie Maisstärke, mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (NaSO)   oder Ascorbinsäure.

   In weichen Kapseln ist der Wirkstoff   vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie   flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. 



     Als Doseneinheitsformen für   die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Suppositoriengrundmasse, beispielsweise natürlichen oder synthetischen Triglyceriden, bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht. 



   Fernerkommen als analgetische und antiphlogistische Arzneimittel auch nicht-einzeldosierte Applikationsformen, wie Sirupe, Elixiere, zur oralen Verabreichung sowie Tinkturen und Salben zur lokalen oder perkutanen Applikation in Betracht, die mit Hilfe der üblichen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffe, Lösungsmittel bzw. Salbengrundlagen bereitet werden. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



    Beispiel l : o- (2, 6-DichIoranilino)-phenäthylalkohol :   
Eine Lösung von 1,0 g   0- [N-   (2,   6-Dichlorphenyl) -acetamido] -phenäthylalkohol und   0, 5 g Natriumhydroxyd in 40 ml Äthanol wird 15 min unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 500 eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Äther und 10 ml Wasser. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther. Der o- - (2,   6-Dichloranilino) -phenäthylalkohol   schmilzt bei 104 bis 1050. 



   Analog erhält man : o- (2, 6-Dimethylanilino)-phenäthylalkohol, Fp. 88 bis 900 und o- (2-Methyl-6-chloranilino)-phenäthylalkohol, Fp. 78 bis 800. 



   Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt : 
 EMI4.1 
 troläther) werden mit 90 ml Acetylchlorid und einem Tropfen Perchlorsäure 20   hunter Rückfluss   gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 500 eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äther gelöst. Man filtriert ab und extrahiert das Filtrat mit 40 ml   V/asser,   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 40 ml   2n-Kaliumbicarbonatlösung   und nochmals mit 40 ml Wasser. Dann wird die   Ätherlösung   über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Den Rückstand, ein braunes Öl, chromatogra- 
 EMI5.1 
    Petroläther (4 : 1),- phenylessigsäure-methylester   in 40 ml absolutem Benzol und 10 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. 



    Die Mischung wird 15 min bei 50 gerührt. Dann setzt man bei 50 tropfenweise 1, 5 ml Wasser zu und filtriert ab. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 50 eingeengt.   



  Der Rückstand wird mit wenig Äther verrieben. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Der o-[N-(2,6-Dichlorphenyl0-acetamido]-phenäthylalkohol schmilzt bei 146 bis 1470. 



   Analog erhält man : o- [N-(2,6-Dimethylphenyl)-acetamido]-Phenäthylalkohol, und   o-   [N-(2-Methyl-6-chlorphenyl)-acetamido]-Phenäthylalkohol. 



   Beispiel 2: Analog zu Beispiel 1 erhält man : a) 2- (2',6'-Dichloranilino)-5-chlor-phenäthylalkohol, Kp.155 bis   1600/0, 001 Torr ;   b) o-   (2, 3-Xylidino)-phenäthylalkohol, Fp. 58   bis   590 ;   c) o- (2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenäthylalkohoi, Fp.85 bis 900 ;   d) o- (2', 6'-Dichloranilino)-5-methoxy-phenäthylalkohol, Fp. 90 bis 910 ; e) 2- (2-Chlor-5-trifluormethyl-anilino)-phenäthylalkohol, Kp.125 /0,001 Ton;   f) o- (3-Trifluormethyl-anilino)-phenäthylalkohol, Kp.125 /0,001 Ton; g) o- (2-Methyl-3-chlor-anilino)-phenäthylalkohol. Kp.155 /0,001 Ton; 
 EMI5.2 

Claims (1)

1. 6-Diäthylanilino)-phenäthylalkohol, Kp. 1350/0, 001 Torr ;PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilinophenäthylalkoholenderallgemeinen Formel EMI5.3 in welcher R Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Fluor, Chlor, Brom oder die Trifluorme- thylgruppe, R2 und R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Fluor, Chlor oder Brom und R4 Wasserstoff, die Methylgruppe, Fluor, Chlor, Brom oder die Methoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in welcher Rl bis R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Ac eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe bedeutet, hydrolysiert.