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Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkyl-1. 2, 5, 6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsäureestern sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Alkyl-1, 2,5, 6-tetrahydro-3-pyri- dylmethyl-carbonsäureestern der allgemeinen Formel
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sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
In dieser Formel bedeuten : R einen gegebenenfalls durch eine Cyano- oder Alkoxygruppe substituierten unverzweigten Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest, R Wasserstoff, Methyl, die Hydroxygruppe, ein Chloratom oder zusammen mit R einen 5- oder 6gliedrigen cycloaliphatischen Ring, Ra Wasserstoff, den Phenyl- oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit R einen 5-oder 6gliedrigen cycloaliphatischen Ring,
und
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Bindung oder über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind.
Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, dass man einen Ester der allgemeinen Formel
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worin R, R undR die oben angegebene Bedeutung besitzen, am Stickstoffatom des Tetrahydropyridinringes, unter Einführung des Restes R, nach an sich bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, BandXI/1, S. 3 ff [1957] angeführt sind, alkyliert.
Die so erhaltenen Endprodukte der Formel I können anschliessend nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze oder die quaternären Ammoniumverbindungen überführt werden.
DieAlkylierung einer Verbindung der Formel n kann nach allen üblichen Methoden der Substitution eines Wasserstoffatomes, das mit einem Stickstoffatom verbunden ist, in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in üblicher Weise in die am Stickstoffatom substituierte Verbindung überführen. Ebenso gelangt man zu den neuen Verbindungen durch Umsetzung eines sekundären Amins der Formel II mit ei- nem Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure.
Bei den als Ausgangsstoffe eingesetzten 1, 2,5, 6-Tetrahydro-3-pyridylmethylcarbonsäureestern der Formel II handelt es sich um neue Verbindungen ; sie können beispielsweise erhalten werden durch Umesterung des 1, 2, 5, 6-Tetrahydro-S-pydridylmethylalkohols mit einem Ester, vorzugsweise dem Methylester, der gewünschten Säure der allgemeinen Formel
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Gewünschtenfalls können die Endprodukte der Formel I in ihre Säureadditionssalze oder auch quaternäre Ammoniumverbindungen überführt werden.
Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure usw.
Die Herstellung der quaternären Ammoniumverbindungen kann erfolgen durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindungen, beispielsweise mit Alkyl-oder Aralkylhalogeniden oder mit einem Dialkylsulfat.
Nach dem oben geschilderten Verfahren können z. B. die folgenden Verbindungen, vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze, hergestellt werden : 1-Äthyl-1, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester, 1-n-Propyl-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester, 1-Isopropyl-1, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester, 1-n-Butyl-1, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester,
1-n-Amyl-1, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester,
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Isoamyl-1,1-n-Heptyl-1, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester, 1-n-Octyl-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester, 1-n-Nonyl-1, 2,5,
6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester, 1-n-Decyl-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester, l- (ss-Cyanoäthyl)-l, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäureester,
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2, 5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-benzilsäurfflter,1-Äthyl-l, 2, 5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-1'-phenyl-cyclopentancarbonsäureester, 1-Äthyl-1, 2,5, 6-tetrahydro-3-pydridylmethyl-hexahydro-benzilsäureester.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen weisen starke pharmakologische, insbesondere spasmolytische und zentral sedierende Eigenschaften auf. Sie besitzen nicht nur die gleiche Wirkungsstärke wie das bekannte Spasmolyti- kum Atropin, sondern verkörpern einen neuen Typ des Spasmolytikums, da die für solche Substanzen bisher als unabdingbar angesehenen Begleiterscheinungen wie Mydriasis, Sekretionshemmung und Tachycardie praktisch gänzlich fehlen. Hervorzuheben ist insbesondere die ausserordentlich günstige Relation zwischen der erwünschten spasmolytischen Wirkung und der unerwünschten mydriatischen Nebenwirkung. Das Elektroencephalogramm lässt eine Atropin-ähnliche zentral sedierende Wirkung erkennen.
Dagegen fehlt den neuen Verbindungen die sekretionshemmende Wirkung des Atropins praktisch vollständig. Magensaftsekretion, Lacrimation und Salivation blieben im Tierversuch in den angewendeten Dosen unbeeinflusst. Da auch keine Tachycardie beobachtet wurde, sind bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen praktisch alle unerwünschten Nebenwirkungen des Atropins nahezu ausgeschaltet.
Als besonders wirksam haben sich diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Allylgruppe, R2 die Hydroxygruppe und Ra und R, Phenylreste bedeuten.
Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden 0, 1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 5 mg/Dosis vorgeschlagen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Pharmazeutika, wie Hypnotika oder Tranquilizern, zur Anwendung gelangen. Sie lassen sich in allen pharmazeutischen Zubereitungsformen anwenden und können beispielsweise in Pillen, Tabletten, Dragees, Salben, Suppositorien, Lösungen und Injektionslösungen eingearbeitet werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
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1 : 1-n-Hexyl-1,äthylammoniumbromid wird abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei maximal 500 C Aussentemperatur weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Alkohol gelöst, mit Methansulfonsäure auf PH 2 gestellt und mit Äther bis zur Trübung versetzt.
Ausbeute : 31 g = 61, 51o d. Th. vom Fp. 141 bis 1420C.
Bromäthylat : Fp. : 177 bis 17SoC.
Brombutylat : Fp. : 144 bis 1450C.
Be is p ie I 2 : 1- (ss-Methoxyäthyl) -1, 2,5, 6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäureester- hydro- chlorid :
32,3 g (0, 1 Mol) 1, 2,5, 6-Tetrahydro-3-pyridylmethyl-benzilsäureester werden in einem Gemisch von 75 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Dimethylformamid unter Erwärmen auf etwa 500C gelöst und 16, 8 g (0,2 Mol) wasserfreies Natriumbicarbonat zugefügt. Unter Rühren und Rückflusserhitzung werden innerhalb 1/2 h 15, 3 g (0, 11 Mol) 2-(ss-Bromäthyl)-methyläther, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, und 6 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird von anorganischem Material abgesaugt und das Filtrat im siedenden Wasserbad unter Wasserstrahlvakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst, über Aktivkohle filtriert und erneut eingeengt.
Die Reinigung erfolgt über Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III) und anschliessend auf einer Kieelgelsäule, jeweils mit Essigester als Laufmittel Die Eluate werden im Wasserstrahlvakuum bei einer
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