AT275756B - Verfahren zur Herstellung von Scillarenin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ScillareninInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von Scillarenin
Scillarenin wurde erstmals durch enzymatische Spaltung von Scilla-Glykosiden hergestellt (A. Stoll et al. Helv. Chim. Acta, 34 [1951], S. 2301). Später gelang den gleichen Autoren auch die Herstellung von Scillarenon, das aus Scilla-Glykosiden durch fermentative Spaltung erhältlich ist [Helv. Chim. Acta, 35 [1952], S. 1934). Schliesslich wurde noch die IsolierunggeringerMengenvon Scillarenin aus Extrak- tenderPflanzeUrgineaBurkei beschrieben (P. Zoller, Ch. Tamm, Helv. Chim. Acta, 36 [1953], S. 1744).
Eine Darstellung des Scillarenins durch Säurehydrolyse der Glykoside, wie sie bei Cardenoliden oder Bufadienoliden bekannt ist, gelingt nach den Literaturangaben nicht. Versuche zur Darstellung von Scillarenin durch Hydrolyse von Glykosiden mit luger Schwefelsäure in methanolischer Lösung bei zirka 70 C führten zu dem wasserärmeren Scillaridin [A. Stoll et al. Helv. Chim. Acta, 16 [19331 S. 703).
Enzymatischen Abbaureaktionen ist gemeinsam, dass sie in grösseren Ansätzen aufwendig und technisch nur schwierig zu bewältigen sind. Es war daher wünschenswert, ein einfacheres Verfahren zur Darstellung von Scillarenin zu finden, welches als Zwischenprodukt für herzwirksame Arzneimittel interessant ist.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Herstellung von Scillarenin auf einfachem Wege
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deter Reaktion neutralisiert und das entstandene Scillarenin in an sich bekannter Weise, wie beispielsweise durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln und Chromatographie, aufarbeitet.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren sind zur Hydrolyse 0, 05 bis 2n-Lösungen von Chlorwasserstoff besonders geeignet. An Stelle von Chlorwasserstofflösungen kann man auch Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure verwenden.
Die Reaktion kann praktisch in allen üblichen Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester oder Ketone, wie z. B. Cyclohexan, Benzol, Tetrahydrofuran, Essigsäure- äthylester und Methyläthylketon. Tetrahydrofuran, Aceton oder Dioxan sind besonders geeignet, dabei Verwendung dieser Lösungsmittel die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches sehr schonend erfolgt und ausserdem keine unerwünschten Nebenreaktionen auftreten.
Die Verseifung gelingt bereits bei 200C und ein- bis zweistündiger Reaktionsdauer in hohen Ausbeuten. Sie ist jedoch auch bei mässig erhöhter Temperatur durchführbar. Erhöht man hingegen Reaktions- dauer und/oder Reaktionstemperatur wesentlich, so entsteht, wie in der Literatur beschrieben, Scillaridin.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung neutralisiert. Das entstandene Aglucon extrahiert man anschliessend in an sich bekannter Weise. Das Reaktionsprodukt kann durch Chromatographie gereinigt werden.
Beispiel l : 100 g Proscillaridin werden in 1 11n HCI-Tetrahydrofuran (hergestellt durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in wasserfreiem Tetrahydrofuran) gelöst und 50 min bei 400C hydroly-
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siert. Zur Aufarbeitung giesst man die Reaktionslösung in ein Gemisch von l l In NaOH in l, 5 1 Eiswasser. Die Lösung wird erforderlichenfalls durch Zugabe geringer Mengen Säure oder Base genau auf PH = 7 eingestellt. Man extrahiert zweimal mit je 11 Äthylacetat und wäscht die vereinigten Äthylacetatlösungen zweimal mit je 1/2 1 Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält in über 80% figer Ausbeute Scillarenin. Nicht umgesetztes Proscillaridin wird vollständig zurückgewonnen.
Beispiel 2: 100 g Proscillaridin werden in 11 In HCl-Tetrahydrofuran gelöst, 100 min bei 200C hydrolysiert und anschliessend, wie in Beispiel l beschrieben. aufgearbeitet. Ausbeute 84%.
Beispiel 3 : 100 g Proscillaridin werden in 2 l 0, 6n HCl-Aceton gelöst, 12 h bei Raumtemperatur hydrolysiert und anschliessend in ein Gemisch von 2 l 0, 6n NaOH in 3 1 Eiswasser gegossen. Danach wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute 79, 5%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Scillarenin, dadurch gekennzeichnet, dass man Proscillaridin mit vorzugsweise 0, bis 2n-Lösungen anorganischer oder organischer Säuren, beispielsweise Salzsäure, Perchlorsäure oder o-Toluolsulfonsäure, in organischen Lösungsmitteln bei 0 bis 500C spaltet, die Reaktionsmischung nach beendeter Reaktion neutralisiert und das entstandene Scillarenin in an sich bekannter Weise, wie beispielsweise durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln und Chromatographie, aufarbeitet.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Spaltung des Proscillaridins in wasserfreien organischen Lösungsmitteln durchführt.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als orga- nische Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, Äther oder Ketone einsetzt.
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