AT266330B - Verfahren zur Herstellung der Acetylderivate von Herzglykosiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung der Acetylderivate von Herzglykosiden 
Die Erfindung betrifft eine Verbesserung der bekannten Verfahren zur Darstellung der Acetylderivate von Herzglykosiden. Durch die Acetylierung können gewisse Glykoside oral besser anwendbar gemacht und dadurch einer breiteren therapeutischen Nutzung zugeführt werden. 



   Verfahren zur Darstellung der Acetylderivate von Herzglykosiden sind zwar seit langem bekannt, aber bisher-von wenigen, unter erwähnten Ausnahmen   abgesehen-zur zu präparativen Zwecken im   Labormassstab ausgearbeitet worden. Für die Auffindung möglichst rentabler Verfahren im technischen Massstab lag kaum ein Bedürfnis vor. Die Poly-Acetyl-Derivate von Herzglykosiden hatten sich nämlich bei akuten Toxizitätsbestimmungen am Tier (Hatcher-Titrationen) im Vergleich zu den Ausgangsverbindungen als weniger wirksam erwiesen. 



   Die Erfinder haben nun aber gezeigt, dass Acylgruppen im Organismus zwar unterschiedlich schnell, aber letztlich vollständig abgespalten werden und somit doch die volle Wirkung und die besonderen Eigenschaften der betreffenden Glykoside hervortreten. Weiterhin ist von uns auch demonstriert worden, dass polare Glykoside wie Gitoxin, die sich bisher einer oralen Anwendung zu therapeutischen Zwecken entzogen, durch Acylierung wirksam zur Resorption gebracht werden können. Im gleichen Sinne lassen sich Beobachtungen deuten, die von anderer Seite gemacht wurden. 



   Die Feststellung, dass gewisse Poly-Acetyl-Derivate von Herzglykosiden therapeutisch vorteilhafter als die Ausgangsglykoside sind, hat uns zu einer Suche nach möglichst rentablen Verfahren für deren Herstellung veranlasst. Die Darstellung erfolgte bisher ganz allgemein in der Weise, dass das Glykosid zunächst in bestimmten Lösungsmitteln (wie Pyridin oder Dimethylformamid mit Zusatz von Tri- äthylamin) gelöst wurde. Erst diese Lösung wurde mit Essigsäureanhydrid oder   Essigsäurechlorid u. zw.   fast ausnahmslos in der Kälte behandelt. Dieses übliche Verfahren hat vor allem zwei Nachteile. Zunächst werden dabei relativ teure Lösungsmittel zusätzlich verwendet, die (wie erfindungsgemäss gezeigt wird) für die Acetylierung nicht benötigt werden. Weiter sind in der Regel mehrere Tage erforderlich, um Poly-Acetyl-Derivate zu erhalten. 



   In der österr. Patentschrift Nr. 123413, Beispiel 2, wurde die Acetylierung von Strophanthidin durch Kochen mit Essigsäureanhydrid beschrieben. Dabei wurde bereits an diesem Aglykon eine teilweise Zersetzung festgestellt. Zur Gewinnung besonders reiner Produkte wurde daher in der genannten Patentschrift die Vermeidung höherer Temperaturen empfohlen. Bei diesem Stand der Technik war beim Umsetzen der extrem leicht spaltbaren   2-Desoxyzucker-glykoside   wie Gitoxin oder Digitoxin mit kochendem Essigsäureanhydrid neben der gewünschten Acetylierung eine fortschreitende Zersetzung zu erwarten. Wie erfindungsemäss gezeigt wird, tritt aber überraschenderweise bei diesem Vorgehen keine wesentliche Zersetzung der 2-Desoxyzuckerglykoside ein. 



   Der Erfindung liegt die Autgabe zugrunde, die genannten Mängel zu beseitigen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass die Herzglykoside ohne zusätzliche Lösungsmittel direkt im 

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<tb> l <SEP> :Di-acetyl-gitoxine <SEP> 6% <SEP> 
<tb> Tri <SEP> -acetyl-gitoxine <SEP> 290/0 <SEP> 
<tb> Tetra-acetyl-gitoxine <SEP> 35% <SEP> 
<tb> Penta-acetyl-gitoxin <SEP> 30% <SEP> 
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 :61, 76 7, 58 17, 2 
Die Zusammensetzung des Gemisches lässt sich durch Abwandlung der Erhitzungsdauer leicht varrieren. Beispielsweise wird erhalten : nach 10 min neben wenig höher acetylierten Derivaten fast ausschliesslich   Mono-Acetyl-Gitoxine ;   nach 40 min neben wenig Tri-Acetyl-Derivat zu gleichen Teilen Tetra-und Penta-Acetyl-Gitoxin. 



   Beispiel 3 : Herstellung von Tetra-Acetyl-Digitoxin 1, 5greinesDigitoxinwerdenmitl50rnl Essigsäureanhydrid 45 min gekocht. Hierauf wird das   Essigsäureanhydrid möglichst weitgehend im Va-   kuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit wenig Methanol aufgenommen. Nun wird erneut eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben, wobei er fest wird. Das Produkt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1, 7 g. 



   Die so gewonnene Substanz ist noch nicht rein, sondern enthält stets noch Triacetylprodukt. Reines   Tetra-Acetyl-Digitoxin   wird durch eine säulenchromatographische Auftrennung (Cellulosepulver Schleicher & Schüll Nr.   113, formamid-imprägniert,   mobile Phase Cyclohexan : Methyläthylketon = 8 : 1) erhalten. Es kristallisiert aus den entsprechenden Fraktionen beim Stehenlassen durch Verdunsten der mobilen Phase aus und wird aus Pyridin-Methanol-Wasser umkristallisiert. 

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