AT266113B

AT266113B - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolylverbindungen

Info

Publication number: AT266113B
Application number: AT365867A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-02-01
Filing date: 1964-01-28
Publication date: 1968-11-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Indolylverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden Acetalen von niedrigen aliphatischen Aldehyden, die einen von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest (d. h. einen Aroyl-oder Heteroaroylrest), vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, gebunden an dem Stickstoffatom des Indolrings, enthalten.

Diese, einen N-1-Aroyl-und N-1-HeteroaroyImdolyIrest ausweisenden Acetale aliphatischer Aldehyde, können chemisch durch die Strukturformel
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wiedergegeben werden, n der Rl einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest bedeutet, Ra ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl- oder substituierten Arylrest darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest bedeutet, R5 ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Dialkylamino-, Di- alkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid-oder Benzylmercaptorest und Ry einen Alkyl-, Alkenyl-,

Aralkyloder Cycloalkylrest oder einen Alkylenylrest darstellen, in welchem die zwei Reste Ry eine an beiden Sauerstoffatomen gebundene Gruppe bedeuten.
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und Naphthoylgruppen. Die aromatischen Ringe (Ar) solcher Gruppen können zumindest einen funktionellen Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugt hergestellten Verbindungen einen solchen. Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, nieder-Alkoxybenzyloxy u. dgl. sein. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Amino-
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oder Dialkylsulfonamidorest enthält.

Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niedrigen Alkylester des Carbonsäurerests, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-AroyIrest
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pyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylringe. Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.

Der Rest R2, der sich in der 2-Stellung des Indolrings befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als neun Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl- und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substituierten Amino- und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B. Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen.

Die Aldehydhälfte der erfindungsgemäss erhältlichen, in oc-Stellung einen N-1-acylierten 3-Indolylrest aufweisenden Acetale aliphatischer Aldehyde leitet sich beispielsweise von Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Valeraldehyd, 3-Butenal, 4-Pentenal u. dgl. Aldehyden ab. Demzufolge kann Rg in der obigen Formel I ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rs eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Dialkylamino-oder Dialkylaminomethylgruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkylund Alkoxyrestesind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert. -Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- u. dgl. -Reste.

Beispiele für Dialkylaminoreste sind z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Äthyl-sec.-butylamino, Düsopropylamino u. dgl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Acetale sind wichtige Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte bei der Synthese der entsprechenden freien Säuren und deren Derivaten, die entzündungshemmende Wirkung aufweisen.

Erfindungsgemäss werden die vorstehenden Acetale von in oc-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Aldehyden, die in der N-1-Stellung des Indolkerns mit einem Aroyl- oder Heteroaroylrest, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, acyliert sind, dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2, Rg und Ry die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem p-substituierten Phenylhydrazinsalz der allgemeinen Formel
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worin Rs die oben angegebene Bedeutung hat und A ein Anion bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und das gebildete Indol der allgemeinen Formel

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worin R Rg, Rg und Ry die oben angegebene Bedeutung haben, zu dem 1-Acylindol acyliert.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachstehend an Hand eines Formelschema veranschaulicht.

Acetale von Lävulinaldehyd werden als eines der Ausgangsmaterialien in der Indolsynthese nach Fischer verwendet. Das gebildete Indolyl-3-acetaldehydderivat lässt sich dann leicht in der 1-Stellung acylieren.
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Bevorzugte Bedingungen bei diesen Verfahren sind :
A) Rückfluss unter Stickstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie tert. -Butanol ;
B) Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit NaH, anschliessendes Abkühlen unter Zimmertemperatur und Zugab- eines Säurehalogenids von R1COOH.

Andere Acylierungsmöglichkeiten können ebenfalls angewendet werden, so direktes Erhitzen mit einem Säureanhydrid in Kampfer oder einem ähnlich hochsiedenden inerten Lösungsmittel oder unter Verwendung eines Acylnitrils, das mit dem Natriumsalz umgesetzt wird. Das l-Natriumsalz wird zwar besonders erwähnt, doch ist ersichtlich, dass die andern Alkalisalze, wie beispielsweise die Lithium-, Kaliumsalze u. dgl., ebenfalls verwendet werden können.

Durch Hydrolyse des erfindungsgemäss erhältlichen 1-Acylindolylacetaldehydacetals kann man den entsprechenden Aldehyd erhalten, der sich leicht in saurer Lösung (in der die l-Acylgruppe stabil ist) durch starke Oxydationsmittel, wie beispielsweise KMn04, Dichromate, Peroxyde, Crois in Essigsäure, Sauerstoff über PtO2 u. dgl., zu den entsprechenden Indoylessigsäuren oxydieren lässt.

Die Acetale können beliebige Alkylacetale (wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, tert.- Butyl-, Octyl-, Lauryl- oder Octadecylacetale), Alkenylacetale (wie beispielsweise Allyl- oder Crotylacetale), Aralkylacetale (wie beispielsweise Benzyl-und subst.-Benzylacetale), cyclische Acetale, wie beispielsweise Alkylenacetale (Äthylen- oder Propylenacetale) oder Cycloalkylacetale (wie beispielsweise Cyclohexyl-oder Cyclopentylacetale) u. dgl. sein. Vorzugsweise ist das Acetal ein niedriges Acylacetal, Lävulinaldehydacetale sind in vielen Fällen bekannt und es können die gleichen präparativen Methoden für jedes beliebige dieser Acetale angewendet werden. Vorzugsweise wird ein niedrig-Alkylacetal, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Butylacetal, verwendet.

Die Acetale und die daraus hergestellten Aldehyde können auch selbst biologische Wirksamkeit besitzen, doch sind sie insbesondere als Zwischenprodukte für die Gewinnung der Säuren wertvoll.

Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Acetale, die an dem Indolringsystem einen 5-ständigen Substituenten aufweisen, der einen an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenen Stickstoff aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Dialkylamingruppen. Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden.

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Claims

:PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Indolylverbindungen der allgemeinen Formel EMI6.1 worin Ri einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest, R ein Wasser- EMI6.2 tuierten Alkyl- oder substituierten Arylrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest, Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Dialkylamin-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercaptorest und Ry einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest oder einen Alkylenylrest, in welchem die zwei Reste Ry eine an beiden Sauerstoffatomen gebundene Gruppe darstellen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R Rg und Ry die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem p-substituierten Phenylhydrazinsalz der allgemeinen Formel EMI6.4 worin Rg die oben angegebene Bedeutung hat un A ein Anion bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel EMI6.5 EMI6.6 EMI6.7 Formel (II) das Dimethylacetal des Lävulinaldehyds und als p-substituiertes Phenylhydrazinsalz der allgemeinen Formel (III) ein solches von p-Methoxy-phenylhydrazin einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 1-p-Chlor- benzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl-acetaldehyd-acetalen von einem entsprechenden Acetal der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in der R2 Methyl und Rg Wasserstoff bedeutet, dieses mit einem p-Dimethylaminophenylhydrazinsalz umsetzt und das gebildete Indol der allgemeinen Formel (IV) zum 1-pChlorbenzoylindol acyliert.