AT247366B - Verfahren zur Herstellung eines neuen, als antiparasitäres Mittel, vor allem zur Bekämpfung der Fasciolasen von Tieren verwendbaren Phosphorsäureesters - Google Patents

Description

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  IN AMSTERDAM 
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines neuen, antiparasitär wirkenden Phosphorsäureesters. 



   In den letzten Jahren ist die Verwendung von 2, 2'-Methylen-bis- (3, 4, 6-trichlorphenol) der Formel 
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 als antiparasitäres Mittel propagiert worden, insbesondere zur Bekämpfung von Fascioliasen bzw. Leberegeln, einer unter anderem auch als Distomatose bezeichneten Krankheit, unter der Hornvieh, insbesondere Schafe, aber auch andere Haustiere leiden. 



   Dieser Stoff hat als therapeutisches Mittel jedoch den Nachteil, dass er in Wasser verhältnismässig wenig bzw. schwer löslich ist. Infolgedessen sind die Resultate, die sich mit diesem Heilmittel ergeben, ziemlich streuend, insbesondere bei Schafen (vgl.   W.     Dorsmann,"Contribution   to the control of fasciol-   iasis",   Amsterdam 1962,   S. 70).   Diese divergierenden Ergebnisse können durch unvollständige und unterschiedliche Resorption im Magen-Darm-Trakt erklärt werden, die bedingt, dass ein grösserer oder geringerer Teil des aktiven Mittels wirkungslos abgeht (vgl. K. Kok, Vortrag am zweiten Treffen der medizinisch-biologischen Gesellschaften, Leiden,   27. - 28. März 1961 ;   referiert in Acta physiol. pharmacol. neerl. 10,   S. 283).   



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, als antiparasitäres Mittel, vor allem zur Bekämpfung der Distomatose von Tieren verwendbaren Phosphorsäureesters der Formel 
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 bzw. dessen Salzen. Dieser neue Ester und seine Salze weisen vorstehend angeführte Nachteile nicht auf. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 2,   2'-Methylen-bis- (3, 4,   6-trichlorphenol) der Formel (11) mit Phosphorylchlorid,   POCIs'zum   cyclischen Chlorid der Formel 
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 umsetzt, dieses cyclische Chlorid über den neuen cyclischen Ester der Formel 
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 zum nichtcyclischen Monoester der Formel (I) hydrolysiert und letzteren gegebenenfalls in seine sauren oder neutralen Salze überführt. 



   Es wurde gefunden, dass die Dialkalimetallsalze des neuen, nichtcyclischen Monoesters (I) infolge ihrer guten Löslichkeit von besonderem Wert sind. 



   Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können den unter Parasiten leidenden Tieren 
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 kum, Magnesiumstearat, Stärke, Lactose usw., gemischt werden. 



   Von besonderem Wert sind Tabletten, die zusätzlich zu dem Wirkstoff etwa ein Äquivalent Natriumhydrogencarbonat enthalten. Es ist auch möglich, Lösungen der aktiven Stoffe für orale oder parenterale Verabreichung herzustellen. 



   Es wurde festgestellt, dass eine einzige Verabreichung von etwa 15 bis etwa 30 mg/kg (I) geeignet ist, eine sehr zufriedenstellende Verminderung der Zahl der in den Fäkalien des infizierten Tieres vorhandenen Eier zu bewirken, und es wird angenommen, dass bei dieser Dosierung alle Leberegel in den Versuchstieren getötet werden. 



   Die Erfindung ist weder   beschränkt. auf   die folgenden Ausführungsbeispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung erläutern, noch auf die speziell beschriebenen Verfahren   bzw. obigeAnnahme.   



     Beispiel l :   Zu einem Gemisch von 50 g (II) und 125 ml Phosphorylchlorid werden 300 mg Magnesiumoxyd als Katalysator zugegeben. Danach wird unter Rückfluss erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufgehört hat. Der Überschuss an Phosphorylchlorid wird im Vakuum abgedampft und der kristalline Rückstand in 300 ml trockenem Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand besteht aus kristallinem, cyclischem Chlorid   (III),   das durch Umkristallisieren aus Ligroin (Siedebereich 80-1100C) weiter gereinigt werden kann. 



   Das erhaltene (III) wird zu einer Lösung von 240 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser zugegeben ; das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt und ergibt eine dicke Aufschlämmung des Natriumsalzes von (IV). 



   Die gebildete Verbindung kann abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem 1 : 4Gemisch Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert werden. 



   Anderseits kann die Aufschlämmung auf 1100C unter fortwährendem Rühren erhitzt und nach Klarwerden der Lösung bei dieser Temperatur eine weitere Stunde gehalten werden. 



   Nach dem Abkühlen auf   0 C   wird die Lösung   auf den PH-Wert 1 mit n-Schwefelsäure   angesäuert. 



   Der gebildete Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert ; die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. 

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   Das Volumen der Lösung wird im Vakuum auf etwa 100 ml verringert, worauf ein gleiches Volumen Chloroform zugegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Erhalten werden 58 g des Monophosphorsäureesters (I). 



     Beispiel 2 : (IV)   kann erhalten werden durch Lösung von 1 g seines Natriumsalzes in 100 ml kochendem Wasser unter Rühren und Zugeben der äquivalenten Menge von 4n-Salzsäure. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Erhalten werden 0,8 g (IV). 



     Beispiel 3 :   Zu einer Lösung von 5 g (1) in 25 ml 0,   8n-Natriumhydroxyd   werden 0,25 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und gleichzeitig durch tropfenweises Zugeben einer   l Öligen   wässerigen Essigsäure angesäuert, bis der PH-Wert 4 beträgt. 



   Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt das kristallisierte saure Natriumsalz von (I). Diese Verbindung ist in Wasser nur spärlich löslich. 



     Beispiel 4 :   Eine Lösung des Dinatriumsalzes von   (I)   wird durch Lösen von 2 g (I) in 16 ml 0,5nNatriumhydroxyd erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen, als antiparasitäres Mittel, vor allem zur Bekämpfung der Fasciolasen von Tieren verwendbaren Phosphorsäureesters der Formel EMI3.1 bzw. dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 2'-Methylen-bis- (3, 4,6-trichlorphenol) der Formel EMI3.2 mit Phosphorylchlorid, POCI"zum cyclischen Chlorid der Formel EMI3.3 umsetzt, dieses cyclische Chlorid über den neuen cyclischen Ester der Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 zum nichtcyclischen Monoester der Formel (I) hydrolysiert und letzteren gegebenenfalls in seine sauren oder neutralen Salze überführt.