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Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[ 4, 3-d] pyrimidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido [4, 3-d]pyrimidinen der Formel I :
EMI1.1
und von ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
In dieser Formel bedeuten Rein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, 1 ; ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, der gegebenenfalls durch eine Amino- oder eine Alkoxygruppe substituiert sein kann, einen Aryl-oder Aralkylrest, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Aryl-oder Aralkylrest, eine freie oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe, deren Stichstoffatom auch Glied eines gesättigten heterocyclischen Ringes, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, sein kann, und Am eine freie oder mono-oder disubstituierte Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Glied eines heterocyclischen Ringes, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, sein kann.
Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Verbindungen herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel TI :
EMI1.2
EMI1.3
gen besitzt oder ein Halogenatom bedeutet und Z ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel AmH, wobei dem Rest Am die oben erwähnte Bedeutung zukommt. Pro Mol der Verbindung II wird mindestens 1 Mol des Amins AmH eingesetzt ; falls Y ebenfalls einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest, also eine freie oder substituierte Mercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, werden mindestens 2 Mole des Amin5 AmH, in beiden Fäl- len jedoch vorteilhaft ein Überschuss dieses Amins eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Alkohol, Benzol, Tetrahydrofuran usw., oder aber inGegenwart eines grösseren Überschusses des Amins AmH bei Temperaturen zwischen 20 und ISOOC,
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vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels bzw. des als Lösungsmittel verwendeten überschüssigen Amins. Falls ein niedrig siedendes Amin oder Lösungsmittel verwendet wird, empfiehlt es sich, im geschlossenen Gefäss zu arbeiten. Falls Y einen der genannten, gegen eine Aminogruppe austauschbaren Reste darstellt, entstehen Verbindungen der Formel I, in denen R und Am den gleichen basischen Rest bedeuten.
Falls Verbindungen erhalten werden sollen, in denen R2 und Am verschiedene basische Reste bedeuten, so muss von einer Verbindung der Formel n ausgegangen werden, in der Y bereits den gewünschten basischen Rest bedeutet. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II werden, sofern Y und Z Halogenatome bedeuten, durch Halogenierung der entsprechenden 6, 8-Dihydroxyverbindungen, die teils bekannt sind, teils sich auf die gleiche Weise wie die bekannten Verbindungen herstellen lassen, nach an sich bekannten Verfahren, vorzugsweise durch Erhitzen mit einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, hergestellt.
Verbindungen der Formel IL in denen Y und Z die angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Halogenatomen aufweisen, lassen sich aus Verbindungen der Formel IM :
EMI2.1
in der R, R. und R2 die angeführten Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid auf
EMI2.2
Verbindungen der Formel II, in denen Z ein Halogen- und Y ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl-oder Aralkylrest oder einen der angeführten basischen Reste bedeutet, lassen sich schliesslich aus Verbindungen der Formel III, in denen R und R. die angeführten Bedeutungen besitzen und R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest oder einen der genannten basischen Reste bedeutet, durch Halogenierung auf bekannte Weise, vorzugsweise mit einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid erhalten.
DieVerbindungen derFormel III selbst können gemäss der franz. Patentschrift Nr. M2798 durch Umsetzung von Piperidoncarbonsäureestern der Formel IV :
EMI2.3
in der Rund 1\ die angeführte Bedeutung besitzen und Alk einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Amidin der Formel
EMI2.4
worin R die angeführte Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässenverfahren erhaltenen Basen können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure usw., überführt werden. Sind mehrere basischestickstoffatome vorhanden, lassen sich auch Salze mit mehreren Äquivalenten der betreffenden Säure herstellen.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf und sind in dieser Hinsicht den bisher bekannten Pyrido[4, 3-dJpyrimidinen wesentlich und in überraschender Weise überlegen. Sie sind insbesondere antipyreüsch ; antiphlogistisch, diuretisch, bakteriostatisch, sedativ und coronardilatorisch wirksam, wobei natürlich bei einzelnen Verbindungen die eine oder die andere Wirkungskomponente überwiegt.
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EMI3.1
wässerige Phase mehrmals mit Chloroform aus, trocknet und verdampft das Chloroform. Der erhaltene Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert, man erhält 2 g 2,6, 8-Trimethyl-4-amino-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin vom F = 186-1870C.
Beispiel 2 : 8 g 2-Benzyl-4-chlor-6,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahdyropyrido[4,3-d]pyrimidin (F = 68 - 690C aus Methanol) werden mit 13 g Morpholin 22 h unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Morpholin wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Äther extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein zäher Rückstand, der beim Anreiben durchkristallisiert. Man kristallisiert aus 50%obigem Äthanol um und erhält 5 g 2-Benzyl-4-morpholino-6, 8-dimethyl-5, 6,7,8-tetrahdyropyrdo[4,3]d]-pyrimidin vom F = 93-49 C.
In der folgenden Tabelle sind weitere Beispiele erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen zusammengestellt :
Allgemeine Formel :
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> Bei- <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Am <SEP> FOC <SEP> hergestellt
<tb> spiel <SEP> nach
<tb> Beispiel
<tb> 3 <SEP> H <SEP> y-Dimethylaminopropyl <SEP> Phenyl <SEP> Amino <SEP> 135-136 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 4 <SEP> H <SEP> ss-Diäthylaminoäthyl <SEP> Phenyl <SEP> Amino <SEP> 131-133 <SEP> 1
<tb> 5 <SEP> H <SEP> Y <SEP> - <SEP> Diäthylaminopropyl <SEP> Phenyl <SEP> Amino <SEP> 117-118 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 4-Methyl <SEP> Benzyl <SEP> Phenyl <SEP> Morpholino <SEP> 114-115 <SEP> +2
<tb> 7 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Hydrazino <SEP> 236-237 <SEP> 2
<tb> 8 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Hexylamino <SEP> 75- <SEP> 76 <SEP> 2
<tb> 9 <SEP> H <SEP>
ss-Phenäthyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Hexylamino <SEP> 147-148 <SEP> 2
<tb> 10 <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> Morpholino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 137 <SEP> 2
<tb> 11 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 99-102 <SEP> 2
<tb> 12 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 88- <SEP> 90 <SEP> 2
<tb> 13 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> Piperidino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 80 <SEP> 2
<tb> 14 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> Morpholino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 99-102 <SEP> 2
<tb> 15 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Hexylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 80 <SEP> 2
<tb> 16 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 87 <SEP> 2
<tb> 17 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 78 <SEP> 2
<tb> 18 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> Hexylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 101-102 <SEP> 2
<tb> 19 <SEP> H <SEP>
Isobutyl <SEP> Dibutylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 49- <SEP> 50 <SEP> 2
<tb> 20 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 112-114 <SEP> 2
<tb> 21 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 96 <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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Fortsetzung :
EMI4.1
<tb>
<tb> Bei-R <SEP> R <SEP> R <SEP> Am <SEP> FOC <SEP> hergestellt
<tb> spiel <SEP> nach
<tb> Beispiel
<tb> 22 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> Piperidino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 116 <SEP> 2
<tb> 23 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> Morpholino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 120-121 <SEP> 2
<tb> 24 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> 4-11ethylpiperazino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 112-113 <SEP> 2
<tb> 25 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> Morpholino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 153 <SEP> 2
<tb> 26 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Dibutylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 72- <SEP> 73 <SEP> 2 <SEP>
<tb> 27 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Anilino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 178-179 <SEP> 2
<tb> 28 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> 4 <SEP> - <SEP> Methylpiper <SEP> azino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 154 <SEP> 2
<tb> 29 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 135-137 <SEP> 2
<tb> 30 <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> Morpholino
<SEP> Piperidino <SEP> 119 <SEP> 2
<tb> 31 <SEP> H <SEP> Äthyl <SEP> Piperidino <SEP> Piperidino <SEP> 87- <SEP> 89 <SEP> 2
<tb> 32 <SEP> H <SEP> Äthyl <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino <SEP> 104 <SEP> 2
<tb> 33 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> 4- <SEP> Methylpiperazino <SEP> Piperidino <SEP> 122-124 <SEP> 2
<tb> 34 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> Piperidino <SEP> 84- <SEP> 87 <SEP> 2
<tb> 35 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> Piperidino <SEP> Piperidino <SEP> 100-102 <SEP> 2
<tb> 36 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino <SEP> 101-102 <SEP> 2
<tb> 37 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Piperidino <SEP> 70- <SEP> 71 <SEP> 2
<tb> 38 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> Piperidino <SEP> 82 <SEP> 2
<tb> 39 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Piperidino <SEP> Piperidino <SEP> 67- <SEP> 68 <SEP> 2
<tb> 40 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino
<SEP> 105 <SEP> 2
<tb> 41 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Piperidino <SEP> 105-106 <SEP> 2 <SEP>
<tb> 42 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> Piperidino <SEP> 102-103 <SEP> 2
<tb> 43 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino <SEP> 123 <SEP> 2
<tb> 44 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Piperidino <SEP> 82 <SEP> 2
<tb> 45 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> Piperidino <SEP> Piperidino <SEP> 118 <SEP> 2
<tb> 46 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino <SEP> 132 <SEP> 2
<tb> 47 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Anilino <SEP> Piperidino <SEP> 149-151 <SEP> 2
<tb> 48 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Piperidino <SEP> 152 <SEP> 2
<tb> 49 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Piperidino <SEP> Piperidino <SEP> 122-123 <SEP> 2
<tb> .
<SEP> 50 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino <SEP> 139 <SEP> 2
<tb> 51 <SEP> H <SEP> ss-Phenäthyl <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino <SEP> 139 <SEP> 2
<tb> 52 <SEP> H <SEP> y-Dimethylaminopropyl <SEP> Morpholino <SEP> Piperidino <SEP> 92- <SEP> 93 <SEP> 2
<tb> 53 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> Morpholino <SEP> Morpholino <SEP> 116-118 <SEP> 2
<tb> 54 <SEP> H <SEP> Isopropyl <SEP> Piperidino <SEP> Morpholino <SEP> 117-118 <SEP> 2
<tb> 55 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Morpholino <SEP> 125-126 <SEP> 2
<tb>
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Fortsetzung :
EMI5.1
<tb>
<tb> Bei- <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Am <SEP> F C <SEP> hergestellt
<tb> spiel <SEP> nach
<tb> Beispiel
<tb> 56 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> Morpholino <SEP> 129 <SEP> 2
<tb> 57 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> Morpholino <SEP> 132-133 <SEP> 2
<tb> 58 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Piperidino <SEP> Morpholino <SEP> 176 <SEP> 2
<tb> 59 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Morpholino <SEP> Morpholino <SEP> 148 <SEP> 2
<tb> 60 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 4-Methylpiperzino <SEP> 87-90 <SEP> 2
<tb> 61 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Piperidino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 72- <SEP> 73 <SEP> 2
<tb> 62 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Morpholino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 97 <SEP> 2
<tb> 63 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 84-85 <SEP> 2
<tb> 64 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP>
Pyrrolidino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 70-71 <SEP> 2
<tb> 65 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> Morpholino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 149-150 <SEP> 2
<tb> 66 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 139 <SEP> 2
<tb> 67 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> Piperidino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 132 <SEP> 2
<tb> 68 <SEP> H <SEP> Phenyl <SEP> Morpholino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 149 <SEP> 2
<tb> 69 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 118-120 <SEP> 2
<tb> 70 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 127-128 <SEP> 2 <SEP>
<tb> 71 <SEP> H <SEP> Benzyl <SEP> Morpholino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 164-165 <SEP> 2
<tb> 72 <SEP> H <SEP> ss-Phenäthyl <SEP> Morpholino <SEP> 4-Methylpiperazino <SEP> 122-124 <SEP> 2
<tb> 73 <SEP> 4-Methyl <SEP> Methyl <SEP> Amino <SEP> Piperidino <SEP>
117-118 <SEP> 2
<tb> 74 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> Butyl <SEP> Piperidino <SEP> 130* <SEP> 2 <SEP>
<tb> 75 <SEP> H <SEP> Allyl <SEP> Methyl <SEP> Morpholino <SEP> 99-100 <SEP> 2
<tb> 76 <SEP> H <SEP> Isobutyl <SEP> Dibutylamino <SEP> Hexylamino <SEP> 164-165 <SEP> ze
<tb> 77 <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> Dibutylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 70 <SEP> 2
<tb> 78 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Dibutylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 154-155 <SEP> +++2 <SEP>
<tb> 79 <SEP> H <SEP> Hexyl <SEP> Dibutylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 148-149 <SEP> ##2
<tb> 80 <SEP> H <SEP> ss-Phenäthyl <SEP> Dibutylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 143-144 <SEP> ###2
<tb> 81 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Dibutylamino <SEP> Piperidino <SEP> 165-166 <SEP> +++2 <SEP>
<tb> 82 <SEP> H <SEP> Allyl <SEP> Morpholino <SEP> Morpholino <SEP> 121-122 <SEP> 2
<tb> 83 <SEP> H <SEP> Allyl <SEP> Dimethylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 99-100
<SEP> 2
<tb> 84 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Dimethylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 149-150 <SEP> ###2
<tb> 85 <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> Dimethylamino <SEP> Piperidino <SEP> 72- <SEP> 73 <SEP> 2
<tb> 86 <SEP> 8-CH3 <SEP> Isobutyl <SEP> Dibutylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 53- <SEP> 55 <SEP> 2
<tb> 87 <SEP> H <SEP> ss-phenäthyl <SEP> Methyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> 119-121 <SEP> 2
<tb> 88 <SEP> H <SEP> ss-Phenäthyl <SEP> Propyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> 92- <SEP> 94 <SEP> 2
<tb> 89 <SEP> H <SEP> ss-Phenäthyl <SEP> butyl <SEP> Piperidino <SEP> 85 <SEP> 2
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
Fortsetzung :
EMI6.1
<tb>
<tb> Bei- <SEP> R <SEP> 1) <SEP> 1\ <SEP> Am <SEP> FOC <SEP> hergestellt
<tb> spiel <SEP> nach
<tb> Beispiel
<tb> 90 <SEP> H <SEP> ss-Phenäthyl <SEP> Dimethylamino <SEP> Pyrrolidino <SEP> 112-114 <SEP> 2
<tb> 91 <SEP> H <SEP> Hexyl <SEP> Methyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> 99-100 <SEP> 2
<tb> 92 <SEP> H <SEP> Hexyl <SEP> Äthyl <SEP> Pyrrolidino <SEP> 66- <SEP> 68 <SEP> 2
<tb>
+ = Oxalat F = 1450C ++ = Bis-Maleinat F = 187-1890C * Dihydrochlorid