AT235296B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Benzothiadiazin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Benzothiadiazin-DerivatenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2,4-Benzothiadiazin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 4-Benzothiadiazins, die saluretische und diuretische Eigenschaften aufweisen und zur Behandlung von Ödemen und essentieller Hypertonie verwendet werden können.
Es ist bereits bekannt, dass das 6 -Chlor-7 -sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin -l, l-dioxyd und andere ein-oder mehrfach substituierte Verbindungen dieses Typs diuretische und saluretische Wirkungen besitzen. Ein Nachteil bei der Verwendung dieser Verbindungen ist jedoch, dass sie ausser der erwünschten Natriumchloridausscheidung auch eine erhöhte Kaliumdiurese bewirken.
Um einer bedrohlichen Hypokaliämie vorzubeugen, ist daher bei längererAnwendung dieser Substanzen eine Kaliumsubstitutionstherapie, etwa durch Gaben von Kaliumchlorid oder Obstsäften, unbedingt erforderlich und häufig auch eine klinische Überwachung der Patienten angezeigt.
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uretische und saluretische Wirkung besitzen und den oben genannten bekannten Verbindungen durch die auffallend niedrige Kaliumausscheidung und die relativ hohe Chlorionenausscheidung überlegen sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 4-Benzothiadiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Phenyl- oder Phenylalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 5-Halogen-2, 4-disulfamylanilin mit Hydrazin bei Temperaturen oberhalb 1000C umsetzt, das erhaltene 5-Hydrazino-2, 4-disulfamylanilin in wässeriger Lösung mit der äquimolaren Menge salpetriger Säure behandelt, das entstandene 5-Azido-2,
4-disulfamylanilin in Gegenwart eines Katalysators mit einem Aldehyd der Formel R-CHO kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Als Substituenten R in den Verbindungen der Formel I kommen z. B. folgende Reste in Betracht :
Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Methyl-butyl, 3-Me- thyl-butyl, 1, 3-Dimethyl-butyl und Isoheptyl. Die vorstehend erwähnten Alkylgruppen können auch durch Halogenatome substituiert sein, z. B. Chlormethyl oder Brommethyl. Weiterhin kommen als oubstituenten R Cycloalkylgruppen, wie Cyclohexyl, Cycloalkylalkylgruppen, wie Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, in Frage.
Ferner seien genannt : durch Halogenatome substituierte Phenylreste oder Phenylal-
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kylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Substituenten in beliebiger Stellung im Benzolkern befinden können, beispielsweise Phenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl oder-Bromphenyl, Benzyl und die isomeren Chlorbenzyle.
Bei höhermolekularen Resten geht die Wirksamkeit der Verbindungen im allgemeinen stark zurück.
Die 5-Halogen-2, 4-disulfamylaniline sind unter anderem nach dem Verfahren der belgischen Patentschtift Nr. 596826 zugänglich.
DerAustausch desHalogenatoms gegen die Hydrazinogruppe in der ersten Stufe wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 100 und 1400C ausgeführt. Vorteilhaft arbeitet man in einem mit Wasser mischbaren, indifferenten Lösungsmittel, wie Äthylenglykolmonomethyläther, und setzt das Hydrazin in Form des zuigen Hydrats in 2-3molarem Überschuss ein. Man kann aber auch eine äquimolare Menge Hydrazin einsetzen und als säurebindendes Mittel eine tertiäre organische Base (Triäthylamin, Diäthylanilin) oder eine anorganische Base (Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat) verwenden.
Die Isolierung erfolgt vorteilhaft durchEingiessen derReaktionslösung in Wasser und Einstellen der Mischung auf einen pH-Wert von
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Stufe erfolgt vorteilhaft bei Temperaturen zwischen-5 und +IOOC, vorzugsweise bei 00C in wässeriger Lösung, wobei höchstens ein Äquivalent einer Mineralsäure verwendet wird. Vorteilhaft löst man die Hydrazinoverbindung in der äquimolarenMengeO. l bis 0, 5 n-Salzsäure und giesst diese Lösung bei 00C unter intensivem Rühren in die äquimolare Menge wässeriger Natriumnitritlösung ein. Schon während der Zugabe scheidet sich das gewünschte 5-Azido-2, 4-disulfamylanilin in kristalliner Form ab.
Die Ausbeute beträgt etwa 80% der Theorie und das anfallende Produkt ist bereits so rein, dass es direkt weiter verarbeitet werden kann.
Der glatte Verlauf dieser Reaktion ist insofern überraschend, als im Molekül des 5-Hydrazino-2, 4-di- sulfamylanilins noch eine weitere diazotierbare Aminogruppe vorhanden ist. Deshalb ist es wichtig, die
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in die Lösung der Hydrazinverbindung in einem dreifach molaren Überschuss wässeriger Mineralsäure einfliessen lässt.
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schlussreaktion wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C ausgeführt und erfordert im allgemeinen einen sauren Katalysator, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure. Nur bei Verwendung von Formaldehyd sind auch basische Katalysatoren, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, geeignet. Die Aldehyde können als solche oder auch in Form ihrer funktionellen Derivate, z.
B. der Acetale oder in polymerer Form eingesetzt werden. Zur Kondensation mit 5-Azido-2, 4-disulfamylanilin sind z. B. folgende Verbindungen geeignet :
Formaldehyd, Paraformaldehyd, Methylal, Trioxymethylen, Acetaldehyd, Acetaldehyddiäthylacetal, Paraldehyd, Chloracetaldehyddiäthylacetal, Bromacetaldehyddiäthylacetal, Propionaldehyd, n-Bu-
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hyd.
Man führt die Kondensation vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten indifferenten Lösungsmittels aus, z. B. unter Verwendung vonniedrigmolekularenaliphatischenAlkoholen (Äthanol), mit Wasser mischbaren Äthern (Äthylenglykolmonomethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan) oder von Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser. Besonders bewährt hat sich eine Mischung von Äthanol und 5n-wässeriger Salzsäure im Verhältnis 1 : 1.
Die Reaktionsbedingungen können in weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Die Reaktionszeit ist abhängig von der gewählten Temperatur und der Aldehydkomponente.
Bei 80-90 C reagiert beispielsweise Formaldehyd innerhalb 1 h.
Das Molverhältnis Azidoverbindung : Aldehyd wählt man vorteilhaft zwischen 1 : 1 und 1 : 1, 2. Bei Verwendung eines grösseren Aldehydüberschusses, insbesondere beim Einsatz von Formaldehyd und dessen Polymeren bzw. Acetalen, muss mit Nebenreaktionen (Umsetzung mit der zweiten Sulfonamidgruppe) gerechnet werden. Bei Verwendung saurer Katalysatoren und wasserhaltiger Lösungsmittel kristallisieren die Reaktionsprodukte oft bereits beim Abkühlen der Reaktionslösung aus. Andernfalls destilliert man einen Teil des Lösungsmittels ab, säuert gegebenenfalls an'und fällt dann das Reaktionsprodukt mit Was-
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ser aus. Zur Reinigung kristallisiert man vorteilhaft aus Wasser, Äthanol/Wasser oder Dimethylform- amid/Wasser um.
Die so erhaltenen Verbindungen können mit Hilfe von physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt werden. Als anorganische Basen kommen z. B.
Natrium-oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, Calcium-oder Magnesiumoxyd in in Betracht. Als organische Basen seien z. B. Diäthylaminoäthanol und Glucosamin erwähnt.
Die neuen Verbindungen besitzen bei peroraler oder parenteraler Applikation eine ausgezeichnete di- uretische und saluretische Wirksamkeit. Da die Verträglichkeit ebenfalls sehr gut ist, sind sie z. B. zur Ödemtherapie oder, in Kombination mit andern hypotensiv wirksamen Verbindungen, zur Dauertherapie der essentiellen Hypertonie geeignet. Die therapeutischen Dosen beim Menschen liegen zwischen 5 und
50 mg.
In der nachstehenden Tabelle sind die saluretischen Prüfungswerte des 6-Azido-7-sulfamyl-3. 4-di-
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EMI3.2
<tb>
<tb> 2, <SEP> 4-Prüfungspräparat <SEP> Dosis <SEP> Na+ <SEP> K+ <SEP> Cl- <SEP> Na+ <SEP> Clmg/kg <SEP> oral <SEP> mMol/kg <SEP> mMol/kg <SEP> mMol/kg <SEP> K+ <SEP> Na+ <SEP> + <SEP> K+
<tb> 6-Azido-7-sulfamyl-
<tb> -3, <SEP> 4-dihydro-1, <SEP> 2, <SEP> 4-ben- <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 19 <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 2, <SEP> 53 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 93 <SEP>
<tb> zothiadiazin-1, <SEP> 1-dioxyd <SEP>
<tb> 6-Chlor-7-sulfamyl-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydro <SEP> -1, <SEP> 2, <SEP> 4-ben <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 67 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP>
<tb> zothiadiazin-1,1-dioxyd
<tb>
Zu der Tabelle seien folgende Erläuterungen gegeben :
Als Versuchstiere dienten Ratten von etwa 100 g Gewicht, denen 24 h vor Versuchsbeginn die Nahrung entzogen wurde. Sie wurden in Gruppen von je 3 Tieren geordnet, auf Diuresetrichter verteilt und erhielten das zu untersuchende Präparat, suspendiert in 0, 5 cm3 Stärkelösung, mittels einer Schlundsonde. In dem während der folgenden 5 h ausgeschiedenen Urin wurden die Konzentration an Kalium- und Natriumionen flammenphotometrisch und die Konzentration an Chlorionen argentometrisch bestimmt und daraus die Gesamtausscheidung dieser Elektrolyte während der 5-stündigen Versuchsperiode in mMol/kg ermittelt. Die in der Tabelle angegebenen Werte sind
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es sollen als Anionen praktisch nur Chlorionen und keine Bicarbonationen ausgeschieden werden.
Die Verbindungen können sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Salze, insbesondere der Al- kalisalze, zur oralen und parenteralen Verabreichung in einer Dosierung von 20 bis 100 mg herangezogen werden, gegebenenfalls vermischt mit geeigneten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Wasser, pflanzlichen Ölen, Stärke, Milchzucker oder Talkum, gegebenenfalls mit Hilfsstoffen wie Stabilisierungs-, Konservierungs- und Emulgiermitteln. Bevorzugte pharmazeutische Zubereitungsformen sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Lösungen bzw. Suspensionen zur Injektion.
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Äthylenglykolmonomethyläther 5 h unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend giesst man die Mischung in 6 l Wasser ein, stellt das Reaktionsgemisch mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 ein und saugt nach mehrstündigem Kühlen das kristallin abgeschiedene Reaktionsprodukt ab. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen auf dem Dampfbad erhält man254g 5-Hydrazino-2, 4-disulfamylanilin in Form gelblicher Kristalle (90% der Theorie), die sich zwischen 208 und 2100C zersetzen. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser oder Äthanol/Wasser liegt der Zersetzungspunkt bei 2150C. b) Man löst 141 g 5-Hydrazino-2,4-disulfamylanilin (0,5 Mol) unter gelindem Erwärmen in der Mischung von 500 cm3 In-Salzsäure und 2 l Wasser.
Die auf 00C abgekühlte Lösung lässt man unter intensivem Rühren und Eiskühlung in 1, 0 l 0, 5molare wässerige Natriumnitritlösung einlaufen. Die Azidoverbindung fällt sofort kristallin aus.Man rührt noch 10 min bei Raumtemperatur, gibt weitere 0, 51 In-Salz-
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4-disBeispiel8 :3-Benzyl-6-azido-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
Man erhitzt eine Mischung von 29, 2 g 5-Azido-2, 4-disulfamylanilin (0, 1 Mol), 15, 4 g Phenylacetaldehyd (0, 13 Mol), 350 cm3 Äthanol und 350 cm3 5n-Salzsäure 3 h lang unter Rückfluss. Die hellgelbe Reaktionslösung kühlt man auf Raumtemperatur und filtriert nach 30 min von abgeschiedenen harzigen Nebenprodukten ab. Nach dreitägigem Stehen bei 50C kristallisiert das Kondensationsprodukt aus dem Filtrat aus. Die Ausbeute beträgt 26, 7 g (68% der Theorie) an 3-Benzyl-6-azido-7-sulfamyl-3, 4-di-
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2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd.- l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd in einer Rohausbeute von 28, 0 g (7Wo der Theorie). Zersetzungspunkt 1830C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1. 2, 4-Benzothiadiazin -Derivaten der allgemeinen Formel : EMI5.2 worin R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Phenyl- oder Phenylalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Halogen- - 2, 4-disulfamylanilin mit Hydrazin bei Temperaturen oberhalb IOOOC umsetzt, das erhaltene 5-Hydrazino-2,4-disulfamylanilin in wässeriger Lösung mit der äquimolaren.Menge salpetriger Säure behandelt, das entstandene 5-Azido-2,4-disulfamylanilin in Gegenwart eines Katalysators mit einem Aldehyd der Formel R-CHO kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
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