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Verfahren zur Decarbalkoxylierung von ungesättigten N-monosubstituierten ss-Aminocarbonsäurealkylestern aus der Reihe der Indol-Alkaloide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Decarbalkoxylierung von ungesättigten N-monosubstituierten B-Aminocarbonsäurealkylestern aus der Reihe der Indol-Alkaloide.
Es ist bekannt, Alkylester von Carbonsäuren, die in ss-Stellung eine ungesättigte Gruppierung, insbesondere eine Carbonylgruppe, enthalten, in zwei Stufen, d. h. durch alkalische Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren und anschliessende, meist in einem sauren Milieu erfolgende Decarboxylierung dieser Carbonsäuren zu decarbalkoxylieren. Die Verseifungsstufe kann sich dann nachteilig auswirken, wenn die zur Verseifung gelangenden Ester autoxydabel sind und längere Zeit in einem alkalischen Milieu erhitzt werden müssen, weshalb in vielen Fällen besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind, um die Autoxydation zu verringern. Bei der gewöhnlich in saurem Milieu oder bei höheren Temperaturen erfolgenden Decarboxylierung können beim Vorliegen empfindlicher Gruppen ebenfalls unerwünschte Nebenreaktionen auftreten.
Es ist ferner bekannt, dass die Decarboxylierung von freien Carbonsäuren mit einer Carbonylgruppe oder einer Doppelbindung am ss-Kohlenstoffatom durch Zugabe schwacher Basen, wie Anilin, Pyridin oder Piperidin, katalytisch beschleunigt werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass man N-monosubstituierte ss-AminocarbonsäureaLkylester aus der Reihe der Indol-Alkaloide, mit einer zwischen dem -Kohlenstoffatom und demy-Kohlenstoffatom oder dem Stickstoffatom befindlichen Doppelbindung, wobei die Aminogruppe, deren Substituent sowie das ss-Koh-
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I Ienthält, in einem Verfahrensschritt decarbalkoxylieren kann, indem man sie mit einer Base der allgemeinen Formel
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worin rot die Aminogruppe, eine Alkylamino-, Aralkylamino- oder Cycloalkylaminogruppe, einen Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, erwärmt. Bei diesem Verfahren sind die unmittelbar in guter Ausbeute anfallenden Reaktionsprodukte bereits sehr rein.
Geeignete Basen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise Hydrazin, Hydrazin-Hydrat, Methylhydrazin, Iso-
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propylhydrazin, Cyclohexylhydrazin, Benzylhydrazin, Äthylamin, Isopropylamin, Äthylendiamin, Hydroxyäthylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Anilin. Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedermolekulare Alkanole, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanole und Amylalkohole, aber auch andere organische Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Alkandiole, wie Äthylenglykol, Mono- und Dialkyl- äther von Äthylenglykol, wie 2-Äthoxy-äthanol oder Diäthylenglykol-äthyläther oder-dimethyläther.
Das Verfahren hat sich besonders zur Decarbalkoxylierung gewisser Indol-Alkaloide, wie z. B. Voacangin, Isovoacangin, Voacristin oder 12, 13-Dlmethoxy-coronaridin, gut bewährt, wobei insbesondere bei Verwendung von Hydrazin als solchem oder in Form des Hydrats als Base. auch ohne besondere zusätzliche Vorsichtsmassnahmen autoxydative Vorgänge vermieden werden. Die in den Beispielen angeführten EsterAlkaloide können nach an sich bekannten Methoden aus Pflanzen gewonnen werden ; bis jetzt sind sie hauptsächlich in zu der Familie der Apocynaceae gehörenden Gattungen, insbesondere im Subtribus der Tabernaemontaninae gefunden worden. Das 12, 13-Dimethoxy-coronaridin und das 12, 13-Dimethoxy- - ibogamin sind bisher nicht beschrieben worden.
Die erstere Verbindung wurde aus Conopharyngia durissima Stapf isoliert, und die letztere Verbindung aus der ersteren durch die erfindungsgemässe Decarbomethoxylierung erhalten. Das 12, 13-Dimethoxy-coronaridin und das 12, 13-Dimethoxy-ibogamin besitzen zentrale Wirksamkeit. Beide Substanzen potenzieren die Wirkung von Analgetica, wie Morphin und Aminopyrin, und sind auch selber analgetisch wirksam. Sie potenzieren ferner auch die katatonieerzeugende Wirkung von Bulbocapnin, dagegen hat nur das 12, 13-Dimethoxy-coronaridin auch eine katatonische Eigenwirkung.
Allgemein erhält man bei der Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens auf decarbalkoxylierbare Alkaloide aus Apocynaceen des Subtribus Tabernaemontaninae Produkte mit qualitativ veränderten, teilweise geradezu entgegengesetzten biologischen Eigenschaften. Überdies ermöglicht das Verfahren oft die Herstellung von in der Natur bisher spärlich gefundenen, wertvollen Alkaloiden aus solchen, die nach bisherigen Erkenntnissen in grösseren Mengen vorkommen, so z. B. die Überführung von Voacangin in Ibogain.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläu- tern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben darstellen. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 75 Teile Voacangin, 400 Teile Hydrazinhydrat und 400 Teile Äthanol werden 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen haben sich 48, 3 Teile Kristalle vom Smp. 149 bis 1510 abgeschieden, die im Gemisch mit Ibogain keine Depression des Schmelzpunktes zeigten, und die durch Filtration abgetrennt werden. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft, der Rückstand in Diäthyl- äther (man kann auch andere mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, halogenierte Kohlenwasserstoffe verwenden) aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand (3 Teile) erwies sich ebenfalls als Ibogain. Smp. 145 - 1470. An Stelle von Hydrazin-Hydrat kann auch Hydrazin verwendet werden.
Beispiel 2 : 3 Teile Voacangin, 20 Teile Hydrazinhydrat und 16 Teile Dioxan werden 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird nach Beispiel 1 in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der aus der organischen Phase erhaltene Eindampfrückstand wird mit 3 Teilen eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, verrieben, wobei 2 Teile unverändertes Voacangin auskristallisieren. Die fraktionierte Kristallisation der Mutterlaugen aus wasserhaltigem Äthanol lieferte Ibogain, Smp. 148 - 1500.
Beispiel 3 : 10 Teile Voacangin, 90 Teile Äthylendiamin und 200 Teile Äthanol werden 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen und Verreiben des Rückstandes mit einem niedermolekularen Alkohol erhält man 3 Teile Voacangin. Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Gegenstromverteilung (19 Stufen, Benzol-Äther (1: 1)-pouffer pH 4. 3), aufgetrennt in Ibogain, Smp. 148 - 1500 (in den Stufen 3 - 10) und unverändertes Voacangin (Stufen 16-19).
Beispiel 4 : 10 Teile Voacangin, 90 Teile Äthylendiamin und 200 Teile Dioxan werden 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand durch Gegenstromverteilung (23 Stufen, Benzol-Äther (1: 1)-Puffer PH 4,5), getrennt in Ibogain (Stufen 6 - 14, Smp. 150-152 )
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Beispiel 6 : a) 2800 Teile gemahlene Stammrinde von Conopharyngia durissima Stapf werden mit 20000 - 25000 Vol. -Teilen Methanol perkoliert und der auf zirka 1000 Vol.-Teile eingeengte Extrakt in 3000 Vol.-Teile 10' ige Essigsäure eingerührt. Von abgeschiedenen Harzen wird abdekantiert und die durch Extraktion mit Petroläther entfettete Lösung mit 10000 Vol.-Teilen Chloroform in 5 Portionen extrahiert. Der Eindampfrückstand des Chloroformextraktes wird in 1000 Vol.-Teilen lO iger Essigsäure aufgenommen, die essigsaure Lösung gegebenenfalls filtriert, mit Ammoniak auf PH 10 - 12 gebracht und mit Benzol extrahiert. Der Rückstand des Benzolextraktes (7, 5 Gew.-Teile) wird an 225 Gew.-Teilen Aluminiumoxyd der Aktivität I chromatographiert.
Nach Entwickeln des Chromato- gramms mit 3000 Vol.-Teilen Benzol/Petroläther (l : l) werden mit Benzol (1000 Vol.-Teile) zunächst
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- 15604, 05). b) 6 Teile 12,13-Dimethoxy-coronaridin, 40 Teile Hydrazinhydrat und 20 Teile Äthanol werden 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen haben sich Kristalle abgeschieden, die abfiltriert werden : 4 Teile 12, 13-Dimethoxy-ibogamin, Doppel-Smp. 1360 (aus Methanol) und 1470 (aus
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p =-42. 6"(loge = 3, 99).
Bei spie I 7 : 140 Teile rohes Isovoacangin (Isolierung aus Stemmadenia Donnell-Smithii, beschrie-
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ein kristalliner Niederschlag abscheidet. Nach dem Erkalten wird er abfiltriert, wobei man zirka 100 Teile nahezu reines Tabernanthin vom Smp. 204 - 2070 (nach Sintern ab 1980) erhält. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol schmilzt das reine Tabernanthin bei 207-209 .
Beispiel 8 : 15 Teile Voacangin werden in 100 Teilen abs. Äthanol und 130 Teilen Äthanolamin 48 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und die wässerige Aufschlämmung mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, wobei 13 Teile rohes, aber kristallisiertes Ibogain zurückbleiben. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man Ibogain vom Smp. 148 - 1500.
Beispiel 9 : 15 Teile Voacangin werden in 100 Teilen abs. Äthanol und 200 Teilen Benzylamin 48 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Kristallisation aus Methanol oder besser durch Gegenstromverteilung gereinigt. Im letzteren Fall erhält man 7, 71 Teile rohes Voacangin und 5,48 Teile rohes Ibogain, aus welchem man durch Umkristallisieren aus Methanol Ibogain vom Smp. 149 - 1510 gewinnt.
Beispiel 10 : 2 Teile Voacangin, 20 Vol.-Teile Diäthylenglykoldimethyläther, 2 Vol.-Teile Wasser und 20 Vol. -Teile Methylhydrazin werden während 32 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser (150 Vol.-Teile) verdünnt und mit Äther (150 Vol. -Teile) ausgezogen, die Ätherphase mit Wasser (2 x 50 Vol.-Teile) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2, 1 Teile) wird einer Craig-Verteilung unterworfen [26 Stufen ; Benzol- Äther (l : l) ; Citronensäure/Phosphatpuffer 4, 63] und rohes, kristallines Ibogain (1, 6 Teile) aus den Fraktionen 8-19 isoliert. Nach Kristallisation aus Methanol lag der Smp. bei 151 - 1530.
Beispiel 11 : 5 Teile Voacangin, 50 Vol.-Teile Äthoxyäthanol, 5 Vol.-Teile Wasser und 50 Vol.-Teile n-Amylamin werden 48 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, daraufhin die Lösung am Vakuum eingedampft, Wasser (300 Vol.-Teile) zugesetzt und mit Benzol ausgeschüttelt. Der Ben-
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Fraktionen 21 - 26 enthalten noch unverändertes Voacangin.
Beispiel 12 : 3 Teile Voacangin, 30 Vol.-Teile Cyclohexylamin und 30 Vol.-Teile Äthanol werden 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird nach Beispiel 10 verteilt und aus den Fraktionen 9 - 17 Ibogain vom Smp. 148 - 1500 (aus Methanol) isoliert.
Ausbeute 0, 26 Teile.