AT223748B - Verfahren zur Decarbalkoxylierung von ungesättigten N-monosubstituierten ß-Aminocarbonsäurealkylestern aus der Reihe der Indol-Alkaloide - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Decarbalkoxylierung von ungesättigten N-monosubstituierten ss-Aminocarbonsäurealkylestern aus der Reihe der Indol-Alkaloide 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Decarbalkoxylierung von ungesättigten N-monosubstituierten   B-Aminocarbonsäurealkylestern   aus der Reihe der Indol-Alkaloide. 



   Es ist bekannt, Alkylester von Carbonsäuren, die in ss-Stellung eine ungesättigte Gruppierung, insbesondere eine Carbonylgruppe, enthalten, in zwei Stufen,   d. h.   durch alkalische Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren und anschliessende, meist in einem sauren Milieu erfolgende Decarboxylierung dieser Carbonsäuren zu decarbalkoxylieren. Die Verseifungsstufe kann sich dann nachteilig auswirken, wenn die zur Verseifung gelangenden Ester autoxydabel sind und längere Zeit in einem alkalischen Milieu erhitzt werden müssen, weshalb in vielen Fällen besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind, um die Autoxydation zu verringern. Bei der gewöhnlich in saurem Milieu oder bei höheren Temperaturen erfolgenden Decarboxylierung können beim Vorliegen empfindlicher Gruppen ebenfalls unerwünschte Nebenreaktionen auftreten. 



   Es ist ferner bekannt, dass die Decarboxylierung von freien Carbonsäuren mit einer Carbonylgruppe oder einer Doppelbindung am ss-Kohlenstoffatom durch Zugabe schwacher Basen, wie Anilin, Pyridin oder Piperidin, katalytisch beschleunigt werden kann. 



   Es wurde nun gefunden, dass man N-monosubstituierte   ss-AminocarbonsäureaLkylester   aus der Reihe der Indol-Alkaloide, mit einer zwischen dem -Kohlenstoffatom und demy-Kohlenstoffatom oder dem Stickstoffatom befindlichen Doppelbindung, wobei die Aminogruppe, deren Substituent sowie das ss-Koh- 
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I Ienthält, in einem Verfahrensschritt decarbalkoxylieren kann, indem man sie mit einer Base der allgemeinen Formel 
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 worin    rot   die Aminogruppe, eine Alkylamino-,   Aralkylamino- oder   Cycloalkylaminogruppe, einen Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, erwärmt. Bei diesem Verfahren sind die unmittelbar in guter Ausbeute anfallenden Reaktionsprodukte bereits sehr rein.

   Geeignete Basen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise Hydrazin, Hydrazin-Hydrat, Methylhydrazin, Iso- 

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 propylhydrazin, Cyclohexylhydrazin, Benzylhydrazin, Äthylamin, Isopropylamin, Äthylendiamin, Hydroxyäthylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Anilin. Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedermolekulare Alkanole, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanole und Amylalkohole, aber auch andere organische Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan,   Alkandiole,   wie Äthylenglykol, Mono- und Dialkyl- äther von Äthylenglykol, wie 2-Äthoxy-äthanol oder Diäthylenglykol-äthyläther oder-dimethyläther. 



  Das Verfahren hat sich besonders zur Decarbalkoxylierung gewisser Indol-Alkaloide, wie z. B. Voacangin, Isovoacangin, Voacristin oder   12, 13-Dlmethoxy-coronaridin,   gut bewährt, wobei insbesondere bei Verwendung von Hydrazin als solchem oder in Form des Hydrats als Base. auch ohne besondere zusätzliche Vorsichtsmassnahmen autoxydative Vorgänge vermieden werden. Die in den Beispielen angeführten EsterAlkaloide können nach an sich bekannten Methoden aus Pflanzen gewonnen werden ; bis jetzt sind sie hauptsächlich in zu der Familie der Apocynaceae gehörenden Gattungen, insbesondere im Subtribus der Tabernaemontaninae gefunden worden. Das   12, 13-Dimethoxy-coronaridin   und das 12, 13-Dimethoxy- - ibogamin sind bisher nicht beschrieben worden.

   Die erstere Verbindung wurde aus Conopharyngia durissima Stapf isoliert, und die letztere Verbindung aus der ersteren durch die erfindungsgemässe Decarbomethoxylierung erhalten. Das 12,   13-Dimethoxy-coronaridin   und das   12, 13-Dimethoxy-ibogamin   besitzen zentrale Wirksamkeit. Beide Substanzen potenzieren die Wirkung von Analgetica, wie Morphin und Aminopyrin, und sind auch selber analgetisch wirksam. Sie potenzieren ferner auch die katatonieerzeugende Wirkung von Bulbocapnin, dagegen hat nur das   12, 13-Dimethoxy-coronaridin   auch eine katatonische Eigenwirkung.

   Allgemein erhält man bei der Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens auf decarbalkoxylierbare Alkaloide aus Apocynaceen des Subtribus Tabernaemontaninae Produkte mit qualitativ veränderten, teilweise geradezu entgegengesetzten biologischen Eigenschaften. Überdies ermöglicht das Verfahren oft die Herstellung von in der Natur bisher spärlich gefundenen, wertvollen Alkaloiden aus solchen, die nach bisherigen Erkenntnissen in grösseren Mengen vorkommen, so z. B. die   Überführung   von Voacangin in Ibogain. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläu-   tern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben darstellen. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden   angegeben. 



   Beispiel 1 : 75 Teile Voacangin, 400 Teile Hydrazinhydrat und 400 Teile Äthanol werden 48 Stunden am   Rückfluss   erhitzt. Nach dem Abkühlen haben sich 48, 3 Teile Kristalle vom Smp. 149 bis   1510   abgeschieden, die im Gemisch mit Ibogain keine Depression des Schmelzpunktes zeigten, und die durch Filtration abgetrennt werden. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft, der Rückstand in Diäthyl- äther (man kann auch andere mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, halogenierte Kohlenwasserstoffe verwenden) aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand (3 Teile) erwies sich ebenfalls als Ibogain. Smp.   145 - 1470.   An Stelle von Hydrazin-Hydrat kann auch Hydrazin verwendet werden. 



   Beispiel 2 : 3 Teile Voacangin, 20 Teile Hydrazinhydrat und 16 Teile Dioxan werden 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird nach Beispiel 1 in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der aus der organischen Phase erhaltene Eindampfrückstand wird mit 3 Teilen eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, verrieben, wobei 2 Teile unverändertes Voacangin auskristallisieren. Die fraktionierte Kristallisation der Mutterlaugen aus wasserhaltigem Äthanol lieferte Ibogain, Smp.   148 - 1500.   



   Beispiel 3 : 10 Teile Voacangin, 90 Teile Äthylendiamin und 200 Teile Äthanol werden 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen und Verreiben des Rückstandes mit einem niedermolekularen Alkohol erhält man 3 Teile Voacangin. Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Gegenstromverteilung (19 Stufen, Benzol-Äther   (1: 1)-pouffer   pH 4. 3), aufgetrennt in Ibogain, Smp.   148 - 1500   (in den Stufen   3 - 10)   und unverändertes Voacangin (Stufen   16-19).   



   Beispiel 4 : 10 Teile Voacangin, 90 Teile Äthylendiamin und 200 Teile Dioxan werden 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand durch Gegenstromverteilung (23 Stufen, Benzol-Äther   (1: 1)-Puffer PH   4,5), getrennt in Ibogain (Stufen   6 - 14,   Smp.   150-152 )   
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   Beispiel 6 : a) 2800 Teile gemahlene Stammrinde von Conopharyngia durissima Stapf werden mit   20000 - 25000 Vol. -Teilen   Methanol perkoliert und der auf zirka 1000 Vol.-Teile eingeengte Extrakt in 3000   Vol.-Teile 10' ige   Essigsäure eingerührt. Von abgeschiedenen Harzen wird abdekantiert und die durch Extraktion mit Petroläther entfettete Lösung mit 10000   Vol.-Teilen   Chloroform in 5 Portionen extrahiert. Der Eindampfrückstand des Chloroformextraktes wird in 1000   Vol.-Teilen lO iger   Essigsäure aufgenommen, die essigsaure Lösung gegebenenfalls filtriert, mit Ammoniak auf PH   10 - 12   gebracht und mit Benzol extrahiert. Der Rückstand des Benzolextraktes (7, 5 Gew.-Teile) wird an 225   Gew.-Teilen Aluminiumoxyd   der Aktivität I chromatographiert.

   Nach Entwickeln des   Chromato-   gramms mit 3000 Vol.-Teilen Benzol/Petroläther   (l : l)   werden mit Benzol (1000   Vol.-Teile)   zunächst 
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 - 15604, 05). b) 6 Teile 12,13-Dimethoxy-coronaridin, 40 Teile Hydrazinhydrat und 20 Teile Äthanol werden 24 Stunden unter   Rückfluss   gekocht. Nach dem Abkühlen haben sich Kristalle abgeschieden, die abfiltriert   werden : 4 Teile 12, 13-Dimethoxy-ibogamin,   Doppel-Smp. 1360 (aus Methanol) und 1470 (aus 
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    p =-42. 6"(loge   = 3, 99). 



     Bei spie I 7 : 140 Teile rohes Isovoacangin   (Isolierung aus Stemmadenia Donnell-Smithii, beschrie- 
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 ein kristalliner Niederschlag abscheidet. Nach dem Erkalten wird er abfiltriert, wobei man zirka 100 Teile nahezu reines Tabernanthin vom Smp.   204 - 2070   (nach Sintern ab 1980) erhält. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol schmilzt das reine Tabernanthin bei   207-209 .   



   Beispiel 8 : 15 Teile Voacangin werden in 100 Teilen abs. Äthanol und 130 Teilen Äthanolamin 48 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter   Rückfluss   erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und die wässerige Aufschlämmung mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, wobei 13 Teile rohes, aber kristallisiertes Ibogain zurückbleiben. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man Ibogain vom Smp.   148 - 1500.   



   Beispiel 9 : 15 Teile Voacangin   werden in 100 Teilen abs. Äthanol und 200 Teilen Benzylamin   48 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Kristallisation aus Methanol oder besser durch Gegenstromverteilung gereinigt. Im letzteren Fall erhält man 7, 71 Teile rohes Voacangin und 5,48 Teile rohes Ibogain, aus welchem man durch Umkristallisieren aus Methanol Ibogain vom Smp. 149 - 1510 gewinnt. 



   Beispiel 10 : 2 Teile Voacangin, 20 Vol.-Teile Diäthylenglykoldimethyläther, 2   Vol.-Teile   Wasser und 20 Vol. -Teile Methylhydrazin werden während 32 Stunden unter   Rückfluss   erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser (150   Vol.-Teile) verdünnt   und mit Äther (150   Vol. -Teile)   ausgezogen, die Ätherphase mit Wasser (2 x 50   Vol.-Teile)   gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2, 1 Teile) wird einer Craig-Verteilung unterworfen [26   Stufen ; Benzol-   Äther   (l : l) ;   Citronensäure/Phosphatpuffer 4, 63] und rohes, kristallines Ibogain (1, 6 Teile) aus den Fraktionen 8-19 isoliert. Nach Kristallisation aus Methanol lag der Smp. bei   151 - 1530.   



   Beispiel 11 : 5 Teile Voacangin, 50   Vol.-Teile   Äthoxyäthanol, 5   Vol.-Teile   Wasser und 50 Vol.-Teile n-Amylamin werden 48 Stunden unter Stickstoff am   Rückfluss   erhitzt, daraufhin die Lösung am Vakuum eingedampft, Wasser (300   Vol.-Teile)   zugesetzt und mit Benzol ausgeschüttelt. Der Ben- 
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 Fraktionen   21 - 26   enthalten noch unverändertes Voacangin. 



   Beispiel 12 : 3 Teile Voacangin, 30   Vol.-Teile   Cyclohexylamin und 30   Vol.-Teile   Äthanol werden 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird nach Beispiel 10 verteilt und aus den Fraktionen   9 - 17   Ibogain vom Smp.   148 - 1500   (aus Methanol) isoliert. 



  Ausbeute 0, 26 Teile.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Decarbalkoxylierung von ungesättigten N-monosubstituierten ss-Aminocarbonsäu- realkylestern aus der Reihe der Indol-Alkaloide, mit einer zwischen dem B-Kohlenstoffatom und dem y-Kohlenstoffatom oder dem Stickstoffatom befindlichen Doppelbindung, wobei die Aminogruppe, deren Substituent sowie das ss-Kohlenstoffatom Teile eines ftinfgliedrigen heterocyclischen Ringes sind, der die Gruppierung EMI4.1 enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Alkylester mit einer Base der allgemeinen Formel EMI4.2 worin Rl die Aminogruppe, eine Alkylamino-, Cycloalkylamino-oder Aralkylaminogruppe, einen Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel erwärmt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Hydrazin als solches oder in Form des Hydrats verwendet.