Verfahren zur Decarbalkoxylierung von Alkylestern ungesättigter stickstoffhaltiger Carbonsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Decarbalkoxylierung von Alkylestern ungesättigter, stickstoffhaltiger Carbonsäuren unter schonenden Reaktionsbedingungen.
Es ist bekannt, Alkylester von Carbonsäuren, die in ss-Stellung eine ungesättigte Gruppierung, insbe sondere eine Carbonylgruppe enthalten, in zwei Stufen, das heisst durch alkalische Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren und anschliessende, meist in einem sauren Milieu erfolgende Decarboxylierung dieser Carbonsäuren zu decarbalkoxylieren. Die Ver- seifungsstufe kann sich dann nachteilig auswirken,
wenn die zur Verseifung gelangenden Ester autoxy- dabel sind und längere Zeit in einem alkalischen Milieu erhitzt werden müssen, weshalb in vielen Fällen besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind. Bei der eventuell in saurem Milieu oder bei höheren Temperaturen erfolgenden Decarboxylierung können beim Vorliegen empfindlicher Gruppen eben falls unerwünschte Nebenreaktionen auftreten.
Es wurde nun gefunden, dass man ss,y-ungesät- tigte N -monosubstituierte ss - Amino - carbonsäure- alkylester oder N-substituierte ss-Imino-carbonsäure- alkylester, deren Amino- bzw.
Iminogruppe auch mit dem Substituenten und dem ss-Kohlenstoffatom einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden kön nen, in einem Verfahrensschritt decarbalkoxylieren kann, indem man sie mit einer Base der Formel R.- NH-R2 1 worin R1 eine primäre Amino-, Alkylamino-, Aralkyl- amino- oder Cycloalkylaminogruppe, einen Alkyl-, Aminoalkyl-,
Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, und R2 Wasserstoff oder einen nieder molekularen Alkylrest bedeuten, in einem Lösungs mittel erwärmt. Bei diesem Verfahren sind die un- mittelbar in guter Ausbeute anfallenden Reaktions produkte bereits sehr rein.
Als Basen der Formel I kommen beispielsweise Hydrazin, Hydrazin-Hydrat, Methylhydrazin, N,N-Dimethylhydrazin, Isopropylhydrazin, Gyclohexylhydrazin, Benzylhydrazin, Äthylamin, Diäthylamin, Isopropylamin, Äthylendiamin, Hydroxyäthylamin, N-Hydroxyäthylmethylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin oder Anilin in Frage.
Als Lösungsmittel eignen sich hierbei besonders niedermolekulare Alkanole, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanole und Amylalkohole, aber auch andere organische Lösungsmittel, wie z. B.
Dioxan. Das Verfahren hat sich besonders zur De- carbalkoxylierung gewisser im Aufbau den anfangs definierten ss,y-ungesättigten ,B-Amino-carbonsäure- alkylestern entsprechenden Alkaloiden gut be währt, wobei insbesondere bei Verwendung von Hydrazin als solchem oder in Form des Hydrats als Base auch ohne besondere zusätzliche Vorsichts massnahmen autoxydative Vorgänge vermieden wer den.
Die dazu in Frage kommenden Ester-Alkaloide können nach an sich bekannten Methoden aus Pflanzen gewonnen werden; bis jetzt sind sie haupt sächlich in zu der Familie der Apocynaceae gehören den Gattungen, insbesondere im Subtribus der Taber- naemontaninae gefunden worden. Das 12,13-Di- methoxy-coronaridin und das 12,13 Dimethoxy- ibogamin sind bisher nicht beschrieben worden.
Die erstere Verbindung wurde aus Conopharyngia duris- sima Stapf isoliert, und die letztere Verbindung aus der ersteren durch die erfindungsgemässe Decarbo- methoxylierung erhalten. Das 12,13 Dimethoxy- coronaridin und das 12,13-Dimethoxy-ibogarnin be sitzen zentrale Wirksamkeit. Beide Substanzen po- tenzieren die Wirkung von Analgetica, wie Morphin und Aminopyrin, und sind auch selber analgetisch wirksam.
Sie potenzieren ferner auch die Katatonie erzeugende Wirkung von Bulbocapnin; dagegen hat nur das 12,13-Dimethoxy-coronaridin auch eine katatonische Eigenwirkung. Allgemein erhält man bei der Anwendung des erfindungsgemässen Ver fahrens auf decarbalkoxylierbare Alkaloide aus Apocynaceen des Subtribus Tabernaemontaninae Produkte mit qualitativ veränderten, teilweise ge radezu entgegengesetzten biologischen Eigenschaften.
Überdies ermöglicht das Verfahren oft die Herstel lung von in der Natur bisher spärlich gefundenen, wertvollen Alkaloiden aus solchen, die nach bis herigen Erkenntnissen in grösseren Mengen vorkom men, so z. B. die Überführung von Voacangin in Ibogain.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm-3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 75 Teile Voacangin, 400 Teile Hydrazinhydrat und 400 Teile Äthanol werden 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen haben sich 48,3 Teile Kristalle vom Smp. 149-151 abgeschie den, die im Gemisch mit Ibogain keine Depression des Smp. zeigten, und die durch Filtration abgetrennt werden.
Das Filtrat wird zur Trockne verdampft, der Rückstand in Diäthyläther (man kann auch an dere mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, halogenierte Kohlenwasserstoffe, verwenden) aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, die orga nische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand (3 Teile) erwies sich eben fall als Ibogain, Smp. l45-147 .
<I>Beispiel 2</I> 3 Teile Voacangin, 20 Teile Hydrazinhydrat und 16 Teile Dioxan werden 48 Stunden unter Rückfluss gekocht, und dann wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird nach Beispiel 1 in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenom men und mit Wasser gewaschen. Der aus der orga nischen Phase erhaltene Eindampfrücktand wird mit 3 Teilen eines niederen Alkanols verrieben, wobei 2 Teile unverändertes Voacangin auskristallisieren.
Die fraktionierte Kristallisation der Mutterlaugen aus wasserhaltigem Äthanol lieferte 0,3-0,4 Teile Ibogain, Smp. 148-15011.
<I>Beispiel 3</I> 10 Teile Voacangin, 90 Teile Äthylendiamin und 200 Teile Äthanol werden 48 Stunden unter Rück fluss gekocht. Nach dem Eindampfen und Verreiben des Rückstandes mit einem niedermolekularen Al kohol erhält man 3 Teile Voacangin. Die Mutter laugen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Gegenstromverteilung (19 Stufen, Benzol-Äther [1 : 1]-Puffer pH 4,3), aufgetrennt in Voacangin und 1,3 Teile Ibogain, Smp. l48-150 .
<I>Beispiel 4</I> 10 Teile Voacangin, 90 Teile Äthylendiamin und 200 Teile Dioxan werden 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand durch Gegenstromverteilung (23 Stufen, Benzol-Äther [1:1]-Puffer pH 4,5) getrennt in Ibogain (2 Teile, Smp. 150-152 ) und Voacangin (6,7 Teile).
<I>Beispiel 5</I> 54 Teile Voacristin (Smp. 112-114 , vgl. U. Renner, Experientia 13, 468 [1957]), 325 Teile Hy- drazinhydrat und 270 Teile Äthanol werden 48 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Während dieser Zeit setzen sich Kristalle ab, die nach langsamer Zu gabe von 200 Teilen Wasser und Abkühlen auf 0 abgesaugt werden: 32,7 Teile Decarbomethoxy- voacristin, Smp. 234-236 . [a] = -10,5 (in D Athanol). <I>Beispiel 6</I> a)
2800 Teile gemahlene Stammrinde von Cono- pharyngia durissima Stapf werden mit 20 000 bis 25 000 Volumteilen Methanol perkoliert und der auf etwa 1000 Volumteile eingeengte Extrakt in 3000 Volumteile l0o/o,ige Essigsäure eingerührt. Von ab geschiedenen Harzen wird abdekantiert und die durch Extraktion mit Petroläther entfettete Lösung mit 10 000 Volumteilen Chloroform in 5 Portionen extrahiert.
Der Eindampfrückstand des Chloroform extraktes wird in 1000 Volumteilen 10 /oiger Essig säure aufgenommen, die essigsaure Lösung gegebe nenfalls filtriert, mit Ammoniak auf pH 10-12 ge bracht und mit Benzol extrahiert.
Der Rückstand des Benzolextraktes (7,5 Gewichtsteile) wird an 225 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd der Aktivität I chromatographiert. Nach Entwickeln des Chromato- gramms mit 3000 Volumteilen Benzol ,Tetroläther (1 :
1) werden mit Benzol (1000 Volumteile) zunächst etwa 0,5 Teile einer Substanz vom Smp. 155-156 (aus Methanol Nadeln) eluiert. Die weiteren Benzol- fraktionen enthalten 1-1,5 Teile 12,13-Dimethoxy- coronaridin:
C23H3oNz04, aus Methanol derbe Poly- eder, Smp. 141-143 , [a] D = -40,5 (in Chloro form), 7m" 224,5 mcc (log = 4,47), 304 m/, (log E - 4,05).
b) 6 Teile 12,13-Dimethoxy-coronaridin, 40 Teile Hydrazinhydrat und 20 Teile Äthanol werden 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Ab kühlen haben sich Kristalle abgeschieden, die ab filtriert werden: 4 Teile 12,13-Dimethoxy-ibogamin, Doppel-Smp. 136 ;147 , [a]D = -42,6 (in Chloro form), @m," 228 m/c (log E = 4,42), @I"",, 304 m/, (log E = 3,99).
<I>Beispiel 7</I> 140 Teile rohes Isovoacangin (Isolierung aus Stemmadenia Donnell-Smithii beschrieben von F. Walls, O. Collera, A. Sandoval, Tetrahedron 2, 173 [1958]), vom Smp. l45-150 werden in 1500 Teilen Äthanol mit 1000 Teilen Hydrazinhydrat 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag abscheidet. Nach dem Erkalten wird er abfiltriert, wobei man etwa 100 Teile nahezu reines Tabernanthin vom Smp. 204-207 (nach Sintern ab 198 ) erhält.
Nach Umkristallisieren aus Methylen- chlorid-Methanol schmilzt das reine Tabernanthin bei 207-209 .
<I>Beispiel 8</I> 15 Teile Voacangin werden in 100 Teilen abs. Äthanol und 130 Teilen Athanolamin 48 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne einge dampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und die wässrige Aufschlämmung mit Äther ausge zogen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, wobei 13 Teile rohes, aber kristallisiertes Ibogain zurückbleiben. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 8 Teile Ibogain vom Smp. 148-l50 .
<I>Beispiel 9</I> 15 Teile Voacangin werden in 100 Teilen abs. Äthanol und 200 Teilen Benzylamin 48 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Kristallisation aus Me thanol oder besser durch Gegenstromverteilung ge- reinigt. Im letzteren Fall erhält man 7,71 Teile rohes Voacangin und 5,48 Teile rohes Ibogain, aus wel chem man durch Umkristallisieren aus Methanol 4,3 Teile Ibogain vom Smp. l49-151 gewinnt.