AT205966B

AT205966B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Cumaronen

Info

Publication number: AT205966B
Application number: AT824957A
Authority: AT
Original assignee: Laboratoires Labaz Sa Soc D
Priority date: 1956-12-21
Filing date: 1957-12-21
Publication date: 1959-10-26

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Cumaronen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Cumarone der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin R Äthyl, Propyl oder Benzyl bedeutet, wenn R2 p-Oxyphenylacetyl, ein gegebenenfalls halogenierterp-Oxybenzoylrestoderein gegebenenfalls halogenierter p-Oxyphenylcarbinylrest ist, bzw. worin Ri halogeniertes p-Oxybenzoyl bedeutet, wenn R2 Wasserstoff oder Äthyl ist. 



   Um die Beschreibueg zu vereinfachen, wird das Verfahren zur Herstellung der verschiedenen in Rede stehenden Cumarone in drei Stufen dargestellt, deren Endprodukte den folgenden Formeln entsprechen : 
 EMI1.2 
 worin   R   Äthyl, Propyl oder Benzyl bedeutet, wenn R2 p-Oxybenzoyl oder p-Oxyphenylacetyl ist, bzw. Ri p-Oxybenzoyl bedeutet, falls R2 Äthyl oder Wasserstoff ist ; 
 EMI1.3 
 worin Ri Äthyl, Propyl oder Benzyl und R2 ein halogenierteroder nichthalogenierterp-Oxyphenylcarbinylrest ist ; 
 EMI1.4 
 worin R Äthyl, Propyl oder Benzyl bedeutet, wenn R2 ein halogenierter   p-Oxybenzoylrest   ist, und Ri ein halogenierter   p-Oxybenzoylrest   ist,   falls R2 Äthyl oder Wasserstoff ist. 



  Es wurde festgestellt, dass eine grosse Anzahl der   durch die oben wiedergegebene allgemeine Formel dargestellten substituierten Cumarone ausgeprägte spasmolytische Eigenschaften besitzen, welche sie therapeutisch wertvoll machen. Aller Voraussicht nach können gewisse dieser Derivate auch für andere Indikationen verwendet werden ; so haben z. B. einige von ihnen interessante Eigenschaften als Vasodilatoren der Koronargefässe gezeigt. 



   Kürzlich durchgeführte Versuche, bei denen die Aktivität der der oben wiedergegebenen allgemeinen Formel entsprechenden Derivate mit 
 EMI1.5 
 gaben vielversprechende Ergebnisse. Im folgenden werden diesbezügliche Details angegeben : 
 EMI1.6 
 
<tb> 
<tb> Wirksamkeitsgrad, <SEP> verglichen <SEP> mit <SEP> 5, <SEP> 8-Dimeth- <SEP> 
<tb> oxy-2-methylfurano-
<tb> (4', <SEP> 5', <SEP> 6, <SEP> 7) <SEP> chromon <SEP> : <SEP> 
<tb> Am <SEP> isolierten <SEP> Darmtrakt <SEP> des <SEP> Am
<tb> Meer- <SEP> isolierten <SEP> 
<tb> schwein-Kaninchenchens <SEP> : <SEP> herz <SEP> :

   <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 8-Dimethoxy-2-methylfurano- <SEP> (4',5',6,7)-chromon <SEP> .. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 2-Äthyl-3- <SEP> (4'-oxybenzoyl)cumaron <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 33
<tb> 2-Äthyl-3- <SEP> (4'-oxy-3', <SEP> 5'- <SEP> 
<tb> dibrombenzoy1) <SEP> -cumaron... <SEP> 15 <SEP> 40
<tb> 2-Benzyl-3-p-oxybenzoylcumaron <SEP> 7, <SEP> 5- <SEP> 
<tb> 2-Propyl-3-p-oxybenzoylcumaron................. <SEP> 15 <SEP> 50
<tb> 2-Äthyl-3-p-oxyphenylcarbinylcumaron.......... <SEP> 9 <SEP> 25
<tb> 2-Äthyl-3- <SEP> (4'-oxy-3', <SEP> 5'- <SEP> 
<tb> dijodbenzoyl)-cumaron <SEP> .... <SEP> 27,5 <SEP> 100
<tb> 2-Äthyl-3- <SEP> (4'-oxy-3',5'-dijodphenylcarbinyl)-cumaron <SEP> 11 <SEP> 30
<tb> 2-Äthyl-3-(p-Oxyphenylacetyl)-cumaron <SEP> ........ <SEP> 15 <SEP> 40
<tb> 2 <SEP> (4'-Oxy-3'-chlorbenzoyl)cumaron.................

   <SEP> 1, <SEP> 25- <SEP> 
<tb> 2 <SEP> (4'-Oxy-3'-fluorbenzoyl)cumaron <SEP> l-
<tb> 2- <SEP> (4'-Oxy-3', <SEP> 5'-dijod- <SEP> 
<tb> benzoyl)-cumaron <SEP> ........... <SEP> 18 <SEP> 16
<tb> 3-Äthyl-2- <SEP> (4'-oxy-3', <SEP> 5'- <SEP> 
<tb> dibrombenzoyl)-cumaron <SEP> ... <SEP> 16 <SEP> 43
<tb> 2- <SEP> (4'-Oxy-3', <SEP> 5'-dijod- <SEP> 
<tb> benzoyl)-3-äthylcumaron <SEP> ... <SEP> 25 <SEP> 66
<tb> -= <SEP> kein <SEP> Versuch <SEP> gemacht.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Wie aus den obigen Zahlenangaben hervorgeht, ist die überwiegende Mehrzahl der angeführten substituierten Cumarone als Spasmolyticum um 
 EMI2.1 
 sache, welche diese Cumarone als wertvolle Bereicherung des Arzneischatzes erscheinen lässt. 



  Ihre therapeutische Nützlichkeit wird weiter erhöht durch die Tatsache, dass die Toxizität dieser substituierten Cumarone sehr gering ist, mit einer Letaldosis (LD) 50, bestimmt auf intraperitonealem Weg bei Mäusen, von zwischen 100 und 200 mg/kg. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren zur Herstellung der verschiedenen substituierten Cumarone geht wie folgt vonstatten :
Zur Herstellung von 2-Alkyl- (oder 2-Aralkyl)- 3-p-oxybenzoyl- (oder 3-p-oxyphenylacetyl) cumaronen und 2-p-Oxybenzoyl- (gegebenenfalls 3-äthyl) cumaronen (Formel I) wird zunächst ein Alkalisalz eines aromatischen o-Oxyaldehyds oder eines o-Oxyalkylphenons mit einem in oc-Stellung halogenierten Keton umgesetzt, entsprechend dem Verfahren von Rap (Gaz. Chim.   Ital.   1895,25, II 285). Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema : 
 EMI2.2 
 
Die so erhaltenen Verbindungen werden durch Kristallisation oder Destillation gereinigt.

   Auf diese Weise können beispielsweise folgende Ketone erhalten werden : 2-Propionylcumaron, 2-Acetylcumaron, 2-Benzoylcumaron,   2-p-Anisolcumaron,   2-p-Anisoyl-3-äthylcumaron, mit folgenden Konstanten (in der Reihenfolge) : Kp. 135  C/15 mm Hg, Kp.   133 C/9mm   Hg (Fp. 76  C), Kp. 



    360   C   (Fp.   91   C),   Fp.   97   C,   Kp.   245-247   C/   17 mm. 



   In der nächsten Verfahrensstufe, wenn ein 2-A1kyl- (oder   2-Aralkyl)-cumaron   erhalten werden soll, wird die Ketogruppe in den entsprechenden, so erhaltenen Verbindungen mit Hydrazinhydrat im alkalischen Medium reduziert, gemäss dem Verfahren nach Huang-Minlon (J. Am. Chem. Soc. 



  1946,68, 2487). Auf diese Weise werden z. B. 
 EMI2.3 
 bis   189 C/13mm.  
Diese 2-Alkyl- und 2-Aralkylcumarone werden 
 EMI2.4 
 Verfahren gemäss Bisagni et al. (Soc. London 1955, 3694), wobei folgende Verbindungen erhalten werden können : 2-Äthyl-3-anisoylcumaron, Kp. 



  226  C/15mm, 2-Propyl-3-anisoyl-cumaron, Kp. 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Auf diese Weise können gewonnen werden : 2-Äthyl-3- (4'-oxy-3',5'-dibrombenzoyl)-cuma- 
 EMI3.1 
    0 C,2- (4' -Oxy-3'-fiuorbenzoyl) -cumaron,   Fp. 150   C,
2- (4'-Oxy-3',5'-dijodbenzoyl¯cumaron. 



   Die verschiedenen, im vorstehenden allgemein beschriebenen Verfahrensvarianten können durch die folgenden, nichtbeschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht werden :
Beispiel 1 : Herstellung von 2-Propyl-3-poxybenzoylcumaron (Formel   I) :  
Zu einer Lösung von KOH (56 g = 1 Mol) in abs. Äthanol (750 ml) wird ein Mol Salicylaldehyd   (122 g)   zugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, bis sich das gebildete K-Salz aufgelöst hat. Ein Mol Äthylchlormethylketon (106, 5 g) wird dann nach und nach zugegeben und die Lösung zwei Stunden unter   Rückfluss   zum Sieden erhitzt. Nach dem Auskühlen wird das ausgefällte KCI abfiltriert und der grösste Teil des Lösungsmittels durch Destillation entfernt. Auf diese Weise werden 140 g 2-Propionylcumaron erhalten, Kp. 135  C/15 mm Hg.

   Darauf wird folgende Mischung hergestellt : 2-Propionyl-cumaron 215 g, Diäthylenglykol 
 EMI3.2 
 dem Abkühlen werden 180 g KOH zugegeben und die Mischung auf 120-130  C gebracht. 



  Diese Temperatur wird aufrechterhalten, bis kein Stickstoff mehr freigesetzt wird (etwa 1 Stunde). Die Mischung wird dann mit überhitztem Dampf (150-160  C) destilliert. Das Destillat wird mit konz. HCI neutralisiert, dekantiert und die wässerige Schicht mit Äther extrahiert. Die Ölschicht und der Ätherextrakt werden gemischt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann mit Wasser und endlich über Na-sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert. Auf diese Art werden 130 g 2-Propylcumaron, Kp. 



  122 C/17 mm Hg, erhalten. 



   Die folgenden Substanzen werden sodann in einen mit einem Rührer und einem Scheidetrichter versehenen 250-ml-Kolben gegeben : 2 Propyl-   cumaron : 12, 96   g,   CS   55 ml, Anisoylchlorid 14 g. Die Mischung wird mit Eiswasser gekühlt und 215 g   SnCl4   werden tropfenweise zugegeben, während die Mischung gerührt wird. Das Rühren 
 EMI3.3 
 Zeit die Mischung über Nacht stehen gelassen wird. 50 ml   CS   werden dann zugegeben und die Mischung wird unter Rühren mit 20 ml HCl und 100 ml Eiswasser behandelt. Die organische Schicht wird abdekantiert und mit Wasser gewaschen, getrocknet über Silikagel und rektifiziert.   16,   16 g 2-Propyl-3-anisoylcumaron (Aus-   bute : 72%),   Kp.   189 C/0, 5mm   Hg, werden erhalten. 



   Das so erhaltene methoxylierte Cumaron wird im Verhältnis von 1 Teil zu 2 Teilen mit Pyridinhydrochlorid gemischt und die Mischung ein bis zwei Stunden unter einem Strom von trockenem Stickstoff in einem Ölbad bei   210  C   gehalten (unter einem vertikalen Kühler). Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 10 Teilen 0, 5/n HCl verrieben. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 20 Teilen 1% kaustischer Soda behandelt. Die alkalische Schicht wird durch Dekantieren abgetrennt und mit verdünnter   HCl   angesäuert. Die Ausfällung wird durch Umkristallisieren aus wässeriger Essigsäure gereinigt. 



    0, 8   Teile 2-Propyl-3-p-oxybenzoylcumaron, Fp. 



  123   C, werden erhalten. 



   Beispiel 2 : Herstellung von 2-Äthyl-3- (poxyphenylcarbinylcumaron (Formel II). 



   Ein Gemisch wird hergestellt aus : 2-Äthyl-3-poxybenzoylcumaron 0, 025 Mol, i-Propylalkohol 75 ml, Al-Isopropylat 0, 025 Mol. Mit Hilfe eines Hahn'schen Teilkühlers wird das gebildete Aceton abdestilliert. Die Reaktion ist nach 10 Stunden beendet. Der   i-Propylalkohol   wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in verdünnter HCl aufgenommen und mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Benzol getrocknet. Der Rückstand wird wieder in verdünnter NaOH aufgenommen und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit   n-H2S04   neutralisiert.

   Das erhaltene 2-Äthyl-3-p-oxyphenylcarbinylcumaron wird zentrifugiert, mit 
 EMI3.4 
    C.jodbenzoy1) -3-äthylcumaron   (Formel   Ill) :     8, 05   g 3-Äthyl-2-p-oxybenzoylcumaron, hergestellt wie in Beispiel I beschrieben, werden in einem sehr geringen Überschuss von 3%iger kaustischer Soda gelöst. Zu dieser Lösung wird nach und nach ein geringer Überschuss von Jod, gelöst in einer 25%igen wässerigen Lösung von KJ, zugegeben. Die erhaltene Lösung wird mit einer 20%igen Lösung von   NaHSO   angesäuert, zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird aus Essig- 
 EMI3.5 
 halten, Fp.   1760 C.   



   Bei Durchführung der beschriebenen Verfahrensvarianten können verschiedene Abänderungen vorgenommen werden, ohne den Erfindungsbereich zu verlassen. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Cumaronen der allgemeinen Formel : EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 falls halogenierter p-Oxyphenylcarbinyl-Rest ist, oder R1 ein halogenierter p-Oxybenzoylrest ist, wenn R2 Wasserstoff oder Äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalisalz eines aromatischen o-Oxy-aldehyds oder eines o-Oxyalkylphenons mit einem oc-halogenierten Keton umgesetzt wird und das gebildete Cumaron durch Kristallisation oder Destillation gereinigt wird, worauf es gegebenenfalls, nach Reduktion der Ketogruppezum2-Alkyl-oder 2-Aralkyl-cumaron,

mit Anisoylchlorid oder p-Methoxy-phenylacetylchlorid in Gegenwart von Zinntetrachlorid kondensiert wird und die auf diese Weise erhaltenen methoxylierten Derivate durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid zu entsprechenden 2-Alkyl- (oder 2-Aralkyl)-3-p-oxybenzoyl- (oder 3-p-oxy- EMI4.2 werden, und dass diese Derivate erforderlichenfalls mit i-Propylalkohol und Al-Isopropylat reduziert und gewünschtenfalls auch halogeniert werden, wobei nichthalogenierte oder halogenierte 2-Alkyl- (oder 2-Aralkyl)-3-p-oxyphenylcarbinyl-cumarone erhalten werden, oder dass die oben genannten EMI4.3 werden.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass das x-halogenierte Keton, welches mit dem Alkalisalz eines aromatischen o-Oxyaldehyds umgesetzt wird, Chloraceton ist.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass das x-halogenierte Keton, welches mit dem Alkalisalz eines aromatischen o-Oxyaldehyds umgesetzt wird, Äthylchloromethylketon ist.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass das x-halogenierte Keton, welches mit dem Alkalisalz eines aromatischen o-Oxyaldehyds umgesetzt wird, M-Bromaceto- phenon ist.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass das x-halogenierte Keton, welches mit dem Alkalisalz eines aromatischen o-Oxyaldehyds umgesetzt wird, M-Brom-4- methoxy-acetophenon ist.

6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass o-Oxypropiophenon mit (1) - Brom-4-methoxyacetophenon umgesetzt wird.