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Verfahren zur Darstellung der Piperidin-alkanolester der Di-n-butylessigsäure
Aus der deutschen Patentschrift Nr. 710227 ist die krampflösende Wirkung von Estern araliphatischer Aminocarbonsäuren, z. B. aa- Diphenyl-fx- (ss'-piperidinoäthyl)-essigsäure, mit alipathischen oder aralipathischen Alkoholen bekannt. Dagegen besitzen nach den Untersuchungen von Fromherz und anderen Autoren (Arch. exp. Path. u. Pharm. 173, 124 [1933]) Ester von aliphatischen Carbonsäuren und Aminoalkoholen keine nennenswerte krampflösende Wirkung. Auch die in der Patentliteratur bekannt gewordenen aliphatischen Carbonsäure-
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bzw. Diäthylessigsäureester des 3-Diäthylamino- 2,2-dimethyl-l-propanols haben ein sehr schwaches, neurotrop-atropinartiges Verhalten.
Nicht viel besser verhalten sich die von Halpern (Arch. internat. de Pharmacodyn. 59, 149 [1938]) erwähnten Ester, wie der Äthyl-butylessigsäurebzw. Dibutylessigsäureester des Diäthylamino- äthanols, der Dibutylessigsäureester des Diäthyl- amino- (l)-propanols- (3), der Essigsäure-, Propionsäure-, n-Buttersäure-, Diäthylessigsäure-, Äthylbutylessigsäure-bzw. Dibutylessigsäureester des Diäthylamino- (l) -pentanols- ( 4).
Demgegenüber wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidin-alkanolester der Di-nbutylessigsäure hervorragende krampflösende Eigenschaften besitzen. Ein solches Verhalten war nicht zu erwarten.
Zur Darstellung der Ester lässt man z. B. umsetzungsfähige Abkömmlinge der Di-n-butylessigsäure, d. h. ihre Halogenide, Ester oder ihr Anhydride in An-oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln auf Piperidin-alkanole oder auch umsetzungsfähige Ester der Piperidin-alkanole, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, auf die obengenannte Säure bzw. ihre Salze einwirken.
Unter reaktionsfähigen Estern von Piperidinalkanolen sind insbesondere Ester mit Halogenwasserstoffsäuren, mit Arylsulfonsäuren u. dgl. zu verstehen.
Man kann aber auch Di-n-butylessigsäure in ihre Halogen-alkylester überführen und diese
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Halogenalkylester verfährt man zweckmässig so, dass man auf Di-n-butylessigsäure bzw. ihre Halogenide, Ester oder ihr Anhydrid in An-oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln Alkylen- halogenhydrine oder auf Salze dieser Säure Alkylenhalogenhydrine oder Alkylendihalogenide einwirken lässt und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen durch Halogen ersetzt.
Die beanspruchten basischen Ester sind in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wasserlöslich.
Beispiel 1 : 9-5 Teile Di-n-butylessigsäurechlorid werden unter Rühren zu 7-5 Teilen Piperidinopropanol gegeben und das Gemisch unter Rühren kurze Zeit auf 1600 erhitzt, wobei unter Wärmeentwicklung ein klares braunes Öl entsteht, das vorteilhaft noch warm mit Wasser versetzt wird. Die wässrige Lösung wird einige Male ausgeäthert und hierauf die Base mit konzentriertem Ammoniak frei gemacht. Diese wird in Äther aufgenommen und nach einmaligem Waschen mit Wasser und Trocknen der ätherischen Lösung wird das Lösungsmittel
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in Gegenwart von Pyridin umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Mischung mit Äther und Wasser geschüttelt, die ätherische Lösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert und 20 Teile des so erhaltenen Di-n-butylessigsäure-ss-cbloräthylesters bei 130 mit 14 Teilen Piperidin umgesetzt. Dann wird das Gemisch mit Äther und Wasser geschüttelt.
Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand siedet bei 167-169 u. 11 mm.
Die gleiche Verbindung wird erhalten durch Umsetzung des Di-n-butylessigsäurechlorids mit Piperidinoäthanol.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung der Piperidinalkanolester der Di-n-butylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Di-n-butylessigsäure bzw. deren funktionelle Derivate in üblicher Weise in ihre Piperidin-alkanolester überführt.
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