<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Darstellung von 1. 5. 5-trisubstituierten Barbitursäuren.
Durch die österr. Patente Nr. 148474 und Nr. 149676 sind Verfahren zur Darstellung von 1. 5Dialkyl-bzw. 1.3. 5-Trialkyl-5-eycloalkenylbarbitursäuren geschützt, die darin bestehen, dass man Cyanessigsäure- bzw. Malonsäureabkömmlinge, wie deren Ester, Amide, Amidsäureester, Chloride oder Nitrile, die gegebenenfalls durch einen Alkyl-und einen Cycloalkenylrest oder durch einen dieser Reste substituiert sind, in üblicher Weise in die entsprechenden N-mono-bzw. N.
N'-dialkylierten Barbitursäuren überführt und gegebenenfalls fehlende Reste in 5-Stellung derselben einführt, sowie gegebenenfalls vorhandene unerwünschte Substituenten abspaltet, oder dass man 5-AlkyI-5-eyclo- alkenylbarbitursäuren oder Abkömmlinge derselben durch Alkylierung in üblicher Weise in die entsprechenden N-mono-bzw. N. N'-dialkylsubstituierten Barbitursäuren überführt und gegebenenfalls vorhandene unerwünschte Substituenten abspaltet.
Es wurde nun gefunden, dass man in besonders vorteilhafter Weise 1. 5. 5-trisubstituieite Barbi- tursäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
(worin R und R'gleiche oder ungleiche Alkylreste, RU ebenfalls einen Alkylrest oder einen Cycloalkenylbzw. einen Arylrest bedeuten) gewinnen kann, wenn man die durch Kondensation von Dieyandiamid mit in entsprechender Weise C. C-disubstituierten Malonsäure-bzw. Cyanessigsäureabkömmlingen. wie deren Ester, Amide, Amidsäureester, Chloride oder Nitrile, erhältlichen Iminocyanbarbitursäuren in üblicher Weise alkyliert und die Alkylierungsprodukte verseift.
Von den eingangs angeführten Darstellungsarten für 1-monoalkylierte Barbitursäuren hat das vorliegende Verfahren den Vorzug, dass es zu reinen Substanzen führt und dass die Ausbeute nicht durch das Entstehen von 1. 3-dialkylierten Produkten beeinträchtigt wird, da in den Iminocyanbarbitursäuren, wie sie bei der Kondensation mit Dieyandiamid erhalten werden, nur eine Alkylierung in 1-Stellung erfolgt.
Zweckmässig geht man bei der Alkylierung von den Salzen der Iminoeyanbarbitursäuren aus ; es ist jedoch nicht erforderlich, diese abzutrennen, es gelingt vielmehr auch die Kondensation, Alkylierung und Verseifung in einem Arbeitsgange durchzuführen, was eine wesentliche Vereinfachung und Verbilligung des Verfahrens bedeutet.
Die Verwendbarkeit der Iminocyanbarbitursäuren für die Darstellung von 1-monoalkylierten Barbitursäuren liess sich in keiner Weise voraussehen. Es musste vielmehr überraschen, dass diese Verbindungen, bei denen, wie aus den Formeln
EMI1.2
EMI1.3
in l-Stellung alkyliert werden und somit auf glattem Wege die Herstellung der wertvollen 1. 5. 5-tri- substituierten Barbitursäuren ermöglichen.
Beispiel 1 : 46 Gew.-Teile Natrium löst man in 300 Gew.-Teilen Methylalkohol, gibt hiezu 92 Gew.-Teile Dicyandiamid und 264 Gew.-Teile Äthyl-phenyl-malonsäurediäthylester und erhitzt das Gemenge ungefähr zehn Stunden am Rückflusskühler auf 70-80 . Hierauf destilliert man den Methylalkohol ab, löst den Rückstand in 2000 Teilen Wasser und säuert die mit Eis gekühlte Lösung mit verdünnter Schwefelsäure bis zur schwach kongosauren Reaktion an. Man saugt den abgeschiedenen kristallinischen Niederschlag scharf ab, wäscht ihn mit Wasser nach und trocknet ihn im Dampfbad. Die so erhaltene 2-Imino-5-äthyl-5-phenyl-3-cyanbarbitursä8re bildet nach dem Umlösen aus verdünntem Alkohol farblose Nadeln von F = 2230.
256 Gew.-Teile dieser Verbindung löst man nunmehr in 3000 Gew. -Teilen n-Natronlauge und fügt unter lebhaftem Rühren 250 Gew.-Teile Dimethylsulfat bei einer 400 nicht übersteigenden Temperatur hiezu. Wenn alles Dimethylsulfat in Reaktion getreten ist, säuert man die alkalische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure eiskalt an und hebert die saure Flüssigkeit von dem erst klebrig ausfallenden, bei längerem Reiben aber kristallinisch werdenden Rückstand ab.
Die so gewonnene 2-Imino- 1-methyl-5-äthyl-5-phenyl-3-cyanbarbitursäure (aus Methylalkohol umgelöst F = 150-151 ) kocht man nunmehr mit der fünf-bis sechsfachen Menge ihres Gewichtes 20% iger Schwefelsäure sechs Stunden am Rüekflusskühler. Nach dem Erkalten saugt man die als schweres Kristallmehl abgeschiedene
<Desc/Clms Page number 2>
I-Methyl-5-äthyl-5-phenylbarbitursäure ab, wäscht mit Wasser nach und lost sie aus der 13fachenMenge
Alkohol um ; man erhält sie so in Form eines mikrokristallinen farblosen Pulvers von F = 176 .
Man kann auch so verfahren, dass man unmittelbar nach der Kondensation, ohne den Methyl- alkohol vorher abzudestillieren, in die Lösung unter Rühren 140 Gew.-Teile Dimethylsulfat bei einer
500 nicht übersteigenden Temperatur einfliessen lässt und, nachdem die Reaktionstemperatur zurück- gegangen ist, den Methylalkohol auf dem Wasserbade abdestilliert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie oben angeführt.
Ausgehend vonMethyl-phenyl-malonsäurediäthylester erhält man die 1. 5-Dimethyl-5-phenylbarbitursäure vom F = 154 .
Verwendet man zur Alkylierung 200 Gew. -Teile p-Toluol-suIfonsäureäthylester, so erhält man schliesslich die 1.5-Diäthyl-5-phenylbarbitursäure, die nach dem Waschen und Umlösen aus Alkohol bei 102 schmitlzt,
Die in entsprechender Weise dargestellte 5-Methyl-3-äthyl-5-phenylbarbitursäure schmilzt bei 1320.
Beispiel 2 : 46 Gew.-Teile Natrium löst man in 300 Gew.-Teilen Methylalkohol, gibt hiezu 92 Gew.-Teile Dieyandiamid sowie 217 gew.-Teile Äthyl-phenyl-cyanessigsäureäthylester (Kp18 = 155 ) und erhitzt ungefähr zehn Stunden am Rückflusskühler auf 70-80 . Hierauf fügt man zu der abgekühlten Lösung 140 Gew.-Teile Dimethylsulfat und sorgt dafür, dass die Temperatur nicht über 500 steigt.
Nach mehrstündigem Stehen destilliert man den Methylalkohol auf dem Wasserbade ab und verkocht den Rückstand mit dem sechsfachen seines Gewichtes 25%iger Schwefelsäure. Bei weiterer Aufarbeitung nach Beispiel 1 erhält man die 3-Methyl-5-äthyl-5-phenylbarbitursäure.
Für die Alkylierung können an Stelle von Dimethylsulfat und Toluolsulfonsäurealkylestern sinngemäss auch Alkylhalogenide, wie z. B. Jodäthyl, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren Verwendung finden.
Beispiel 3 : 46 Gew.-Teile Natrium werden in 100 Gew.-Teilen trockenem Methylalkohol gelöst und zu dieser Lösung noch warm 245 Gew.-Teile 2. 4-Bisimino-5-methyl-5-[cyclohexen-1')-yl]- 3-cyanbarbitursäure (Zersetzungspunkt 265 ; erhältlich durch Kondensation von Dieyandiamid mit Methyl-cyclohexen-(1)-cyanessigsäureäthylester in Gegenwart von Natriummethylat, vgl. Beispiel 2) zugegeben. Die klare Lösung wird auf 15 abgekühlt und mit 250 Gew.-Teilen Dimethylsulfat versetzt, wobei man dafür Sorge trägt, dass die Temperatur nicht über 550 steigt. Nach mehrstündigem Stehen wird der grösste Teil des Methylalkohols abdestilliert und der Rückstand in 1000 Gew. -Teilen 25%iger Schwefelsäure acht Stunden lang am Rückflusskühler gekocht.
Die abgeschiedene 1. 5-Dimethyl-5- [cyclohexen- (l')-yl]-barbitursäure wird abgesaugt, gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umgelöst ; F = 146 .
EMI2.1