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Verfahren zum partiellen Abbau von Digitalisglucosiden.
Es wurde die überrasehende Beobachtung gemacht, dass manche Glucoside der Digitalisgruppe eine Acetylgruppe gebunden enthalten und dass es gelingt, beim Arbeiten unter gewissen Bedingungen diese Acetylgruppen abzuspalten, wobei das übrige Glucosidmolekul unversehrt bleibt und die physiologische Wirkung. der Glucoside nicht beeinträchtigt wird.
Als acetylirte Glucoside haben sich z. B. die genuinen Glucoside A, B und C erwiesen, welche nach dem in der Patentschrift Nr. 136482 beschriebenen Verfahren isoliert werden können. Die aus diesen genuinen Glucosiden durch enzymatischen Abbau hergestellten neuen Glucoside enthalten auch noch eine Acetylgruppe und können daher auch als Ausgangsprodukte zu dem vorliegenden Verfahren dienen.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Abspaltung der Acetylgruppe acetylhaltiger Glucoside, ohne dass eine tiefergreifende Spaltung eintritt, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man acetylhaltige Glucoside der Digitalisgruppe mit acetylabspaltenden Agentien behandelt.
Zur Ausführung dieses Verfahrens können acetylhaltige Digitalisglucoside in reiner kristallisierter Form oder Gemische solcher, welche noch Ballaststoffe enthalten können, verwendet werden. Zwecks Abspaltung der Acetylgruppe werden solche Glucoside in gelöster oder suspendierter Form, vorteilhafterweise bei niederer Temperatur, mit geeigneten Mengen acetylabspaltender Verbindungen behandelt. Als acetylabspaltende Verbindungen können alkalisch reagierende Stoffe, wie z. B. Ätzalkalien, Alkalimetallkarbonate, Baryt-und Kalkwasser, Dinatriumphosphat usw., verwendet werden.
Die entacetylierten Digitalisglucoside sind in Wasser leichter löslich als die Ausgangsprodukte, was für die therapeutische Anwendung von grossem Vorteil ist, und besitzen sehr wertvolle cardio-aktive Eigenschaften.
Verwendet man als Ausgangsprodukte die genuinen Glucoside A, B, C bzw. die glucosefreien, aus dem genuinen Glucosid A, B und C der Digitalis lanata hergestellten Glucoside, so werden neue bzw. durch Anwendung eines neuen Weges schon bekannte Glucoside erhalten. Es gelingt demnach nach diesem Verfahren, aus Glucosiden der Digitalis lanata solche Glucoside herzustellen, welche bisher nur aus Digitalis purpurea isoliert werden konnten.
Beschreibung der desacetylisierten Lanataglucoside l, B und C.
Das desacetylierte Lanataglucosid A ist ein weisses nicht kristallisiertes Pulver. Ein Teil davon löst sich bei gewöhnlicher Temperatur in 15 Teilen Methanol, etwa 80 Teilen Äthanol und in etwa 3000 Teilen Wasser. In Äther ist es unlöslich. Die Elementaranalyse ergab
C = 59-8 bis 60-8% und H = 7-8 bis 8-3%.
Bei der Laktontitration verbrauchten 0-225 g der Substanz 2-4 cm3 1/10 n Lauge, woraus sich ein Molekulargewicht von etwa 936 ableitet. Das spezifisch optische Drehungsvermögen beträgt [α]D20 = + 10-4 . C = 1-057 in 75%igem Alkohol..
Bei vorsichtiger Hydrolyse mit verdünnten Säuren erhält man etwa 40% Aglucon (Digitoxigenin),
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gespalten. Bei der Einwirkung eines in den Blättern der Digitalis purpurea enthaltenen Enzyms erfolgt eine enzymatische Hydrolyse, wobei Digitoxin und Glucose gebildet werden, nach der Gleichung :
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C = 59-2 bis 59-8% und H = 7 7 bis 8-1%.
Bei der Laktontitration verbrauchten 0'245 g der Substanz 2-6 ce 1/10 n Lauge, woraus sich ein Molekulargewicht von etwa 940 ableitet. Das spezifisch optische Drehungsvermögen beträgt [a ; 1J7 = + 16-30. C = 1#042 in 75% igem Alkohol. Bei vorsichtiger Hydrolyse mit verdünnten Säuren
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in rhombenförmigen Täfelchen. 1 Teil davon löst sich bei gewöhnlicher Temperatur in 200 Teilen Methanol, etwa 2500 Teilen Äthanol, in etwa 6000 Teilen Wasser. In Äther ist es unlöslich.
Die Elementaranalyse ergab
C = 59-1 bis 59#8% und H = 7-7 bis 8-1so Bei der Laktontitration verbrauchten 0-269 g der Substanz 2-8 cm3 1/10 n Lauge, woraus sich ein Molekulargewicht von etwa 960 ableitet. Das spezifisch optische Drehungsvermögen beträgt [α]D20 = + 12 . C = 1#084 in 75% gem Alkohol. Bei vorsichtiger Hydrolyse mit verdünnten Säuren erhält man etwa 41% Aglucon (Digoxigenin), etwa 31% Digitoxose und etwa 32% eines gut kristallisierten Disaccharides C12H22O9, welches bei energischerer Hydrolyse in Digitoxose und Glucose gespalten wird nach der Gleichung :
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schrift Nr. 136482 werden in 47 cm3 Methanol gelöst.
Zu dieser Lösung werden 47 cm3 einer Kalklösung vom Titer 4#23 xl/100 n hinzugefügt. Das Gemisch wird verschlossen über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei die alkalische Reaktion verschwindet und ein Teil des Reaktionsproduktes sich in amorpher Form ausscheidet. Man fügt 200 cm3 Wasser hinzu, lässt kurze Zeit stehen und filtriert. Der Rückstand, getrocknet, beträgt etwa 1'7 g. Das Filtrat wird im Vakuum eingetrocknet und mit etwa 25 cm3 Wasser aufgenommen. Der hiebei ungelöste Anteil wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und mit der ersten Fraktion vereinigt. Ausbeute zusammen etwa 1'9 y acetylfreies Produkt.
Die rein weisse Substanz ist in absolutemAlkohol schwer löslich und kann damit gewaschen werden, wobei noch etwa beigemengte kleine Mengen des unveränderten Lanataglucosides A in Lösung gelten.
Das Präparat zeigt gegenüber dem Ausgangsmaterial eine viel grössere Löslichkeit in Wasser bei unver- änderter physiologischer Wirksamkeit.
Beispiel 2 : Lanataglucosid 0, dargestellt nach dem Verfahren der Patentschrift Nr. 136482 wird genau wie in Beispiel 1 verarbeitet. Beim Aufnehmen des Reaktionsproduktes mit heissem Methylalkohol und Erkalten scheidet sich das acetylfreie Produkt als weisses kristallinisches Pulver aus.
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Beispiel 3 : 0'2 g des enzymatisch partiell hydrolysierten (also glucosefreien) Lanataglucosids A, hergestellt nach dem französischen Patent Nr. 760524, werden in etwa 6 cm3 Methanol gelöst. Zu dieser Lösung lässt man 10 cm3 einer 1/5 n Natronlauge fliessen, schwenkt um und kratzt mit dem Glasstab. Alsbald beginnt das acetylfreie Produkt auszukristallisieren. Nach 2-3 Minuten wird mit 20 cm3 Wasser verdünnt und nach weiteren 2 Minuten rasch filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser rasch neutral gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das so gewonnene Präparat stimmt in seinen chemischen und physikalischen Eigenschaften weitgehend mit Digitoxin überein ; es besitzt aber eine etwas grössere physiologische Wirksamkeit.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zum partiellen Abbau von natürlichen oder durch den enzymatischen Abbau aus natürlichen gewonnenen Digitalisglukosiden, dadurch gekennzeichnet, dass man acetylhaltige Glucoside mit acetylabspaltenden Agentien behandelt.