WO2024100756A1 - 子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤 - Google Patents

子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤 Download PDF

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WO2024100756A1
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ovaries
clostridium butyricum
uterus
fallopian tubes
culture
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PCT/JP2022/041509
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真生 萩原
廣繁 三鴨
志達 高橋
健太郎 岡
理 有吉
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ミヤリサン製薬株式会社
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and/or treating inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries.
  • Inflammation of the reproductive organs is known to occur due to chlamydia infection, gonorrhea, herpes virus infection, bacterial vaginosis, etc.
  • Non-Patent Document 1 In the treatment of inflammation caused by bacterial infections such as chlamydia infection, gonorrhea, and bacterial vaginosis, ceftriaxone, azithromycin, minocycline, etc. are used depending on the causative bacteria (Non-Patent Document 1).
  • the present invention aims to provide a novel agent for preventing and/or treating inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries.
  • Clostridium butyricum exerts an anti-inflammatory effect in the uterus, fallopian tubes, and ovaries. Based on this finding, the present invention has been completed.
  • an orally administered agent for preventing and/or treating inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries which contains Clostridium butyricum or a culture thereof as an active ingredient.
  • FIG. 2 shows a schematic diagram of an experiment in mice according to an embodiment.
  • 1 is a graph showing the results of measuring the mass of the excised area from the cervix to the ovaries in each group in the Example.
  • 1 is a graph showing the results of measuring cytokine concentrations in the excised sites from the cervix to the ovaries in each group of the Example.
  • X to Y means "X or more and Y or less.”
  • operations and measurements of physical properties are performed at room temperature (20 to 25°C) and a relative humidity of 40 to 50% RH.
  • One embodiment of the present invention is an orally administered preventive and/or therapeutic agent for inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries, which comprises Clostridium butyricum or a culture thereof as an active ingredient.
  • Clostridium butyricum or a culture thereof for use as an orally administered prophylactic and/or therapeutic agent for inflammation in the uterus, fallopian tubes and ovaries.
  • Clostridium butyricum or a culture thereof for the manufacture of an orally administered agent for the prevention and/or treatment of inflammation in the uterus, fallopian tubes and ovaries.
  • prophylactic and/or therapeutic agent for inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries and “oral administration prophylactic and/or therapeutic agent for inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries” are also referred to simply as “prophylactic and/or therapeutic agent.”
  • inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries examples include endometritis, cervicitis, oophoritis, and salpingitis.
  • the inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries according to the present invention is preferably at least one selected from the group consisting of endometritis, cervicitis, oophoritis, and salpingitis.
  • Bacterial infection, viral infection, and the like are known to be causes of these inflammations.
  • the preventive and/or therapeutic agent according to the present invention is more effective against inflammation caused by bacterial infection.
  • Clostridium butyricum is a spore-forming, anaerobic, Gram-positive rod-shaped bacterium that continues to divide and grow (vegetative cells) as long as there is a balance of nutrition, but produces spores within the cell body when that balance is lost. Many bacteria, not just anaerobic bacteria, die easily when left in a dry state when they are in the form of vegetative cells. However, because spores are resting cells, they have strong resistance to various external environments such as drying, heat, and chemicals, making them ideal for storage.
  • Clostridium butyricum is spore-forming, and when in a spore state, it is resistant to various external environments. Therefore, when Clostridium butyricum is orally administered to humans or animals in the form of spores, even when it comes into contact with digestive fluids such as gastric acid, intestinal fluids, and bile acid, Clostridium butyricum does not die completely, but can reach the fermentation sites from the lower small intestine to the large intestine and continue to grow.
  • digestive fluids such as gastric acid, intestinal fluids, and bile acid
  • Clostridium butyricum is widely available commercially as a live bacteria agent, feed additive, and food, and has been shown to have no side effects even when administered over long periods of time to humans, livestock, and other mammals, ensuring a high level of safety.
  • Clostridium butyricum Clostridium butyricum Miyairi, Clostridium butyricum NIP1020, Clostridium butyricum NIP1021, Clostridium butyricum (FERM P-11868), Clostridium butyricum (FERM P-11868), Clostridium butyricum (FERM P-11869), and Clostridium butyricum butyricum (FERM P-11870), Clostridium butyricum ATCC859, Clostridium butyricum NBRC3315, Clostridium butyricum ATCC860 or Clostridium butyricum ATCC19398 are preferred.
  • Clostridium butyricum Miyairi 588 (FERM BP-2789), Clostridium butyricum Miyairi 585 (FERM BP-06815), Clostridium butyricum Miyairi 595 (FERM BP-06816) and Clostridium butyricum Miyairi 630 (FERM BP-06817), and even more preferably, it is Clostridium butyricum Miyairi 588 (FERM BP-2789).
  • Clostridium butyricum Miyairi 588 strain was deposited on May 1, 1981 at the Microbial Industrial Technology Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry (currently the Patent Organism Depositary Center, National Institute of Technology and Evaluation) (2-5-8 Kazusa Kamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture, Japan 292-0818) under the accession number FERM BP-2789, and transferred to an international depository institution under the Budapest Treaty on March 6, 1990, where it is deposited under the accession number FERM BP-2789. FERM BP-2789 will continue to be deposited until March 5, 2050.
  • Clostridium butyricum Miyairi is commercially available as a live bacterial agent from Miyarisan Pharmaceutical Co., Ltd., and is particularly suitable for use in the present invention because it has no side effects even when administered to humans or animals for a long period of time. Note that as the active ingredient, Clostridium butyricum, only one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the culture of Clostridium butyricum refers to the culture medium in which Clostridium butyricum is cultured, the residue containing bacteria obtained by centrifuging the culture medium, and the dried product of the residue.
  • a culture of Clostridium butyricum can be obtained by a known method for culturing a microorganism, for example, the method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 08-252088.
  • One embodiment of the method is shown below: Clostridium butyricum is inoculated into a medium containing 1.0 (w/v)% peptone, 1.0 (w/v)% yeast extract, 1.0 (w/v)% corn starch, and 0.2 (w/v)% precipitated calcium carbonate to a concentration of 10 5 to 10 6 cells/mL, and then subjected to static culture at 37°C for 48 hours to obtain a "culture solution of Clostridium butyricum.” Next, the resulting culture solution is centrifuged (2,000 to 6,000 g x 10 to 30 minutes) to separate the "residue containing bacteria obtained by centrifuging the culture solution", and this residue is dried by air drying or the like at 0 to 80°C, preferably 10 to 20°C,
  • the medium used for culturing the Clostridium butyricum of the present invention will vary depending on the type of strain used, but it may be either a synthetic medium or a natural medium, so long as it contains a carbon source that can be assimilated by the Clostridium butyricum, an appropriate amount of a nitrogen source, inorganic salts, vitamins, and other nutrients.
  • examples of carbon sources used in the medium according to the present invention are not particularly limited as long as they are carbon sources that the strain used can assimilate.
  • the carbon source is not necessarily limited to sugar, but in consideration of the growth of the bacterial body, sugar or a material containing sugar that can be used by the bacteria used is preferably used.
  • Specific examples of carbon sources that can be used, in consideration of assimilation include cellobiose, glucose, fructose, galactose, lactose, maltose, mannose, melibiose, raffinose, salicin, starch, sucrose, trehalose, xylose, dextrin, and molasses.
  • carbon sources starch, glucose, fructose, sucrose, and molasses are preferably used.
  • One or more of the above carbon sources may be selected and used in consideration of the Clostridium butyricum used.
  • the concentration of the carbon source added varies depending on the type of Clostridium butyricum and carbon source used, and the medium composition other than the carbon source of the medium used, but is usually 0.5 to 5 (w/v)%, preferably 2 to 4 (w/v)%.
  • nitrogen sources and vitamins examples include meat extract, peptone, yeast extract, seasoning liquid and other soybean and wheat hydrolysates, soybean powder, milk casein, casamino acids, various amino acids, corn steep liquor, other organic nitrogen compounds such as hydrolysates of animals, plants and microorganisms, and ammonium salts such as ammonium sulfate.
  • peptone, yeast extract, meat extract, corn steep liquor and seasoning liquid are preferably used.
  • One or more of the above-mentioned nitrogen sources and vitamins may be selected and used to improve the growth of the Clostridium butyricum used.
  • the concentration of the nitrogen source added varies depending on the type of strain and nitrogen source used, and the medium composition other than the nitrogen source of the medium used, but when using peptone containing a large amount of nitrogen source, it is usually 0.5 to 4 (w/v)%, preferably 1 to 3 (w/v)%, when using seasoning liquid or corn steep liquor containing a large amount of nitrogen source and vitamins, it is usually 0.5 to 5 (w/v)%, preferably 1 to 4 (w/v)%, and when using yeast extract or meat extract containing a large amount of vitamins, it is usually 0.5 to 4 (w/v)%, preferably 1 to 3 (w/v)%.
  • inorganic salts one or more selected from phosphates, hydrochlorides, sulfates, butyrates, propionates, acetates, etc. of magnesium, manganese, calcium, sodium, potassium, molybdenum, strontium, boron, copper, iron, tin, zinc, etc. can be used.
  • antifoaming agents, vegetable oils, surfactants, blood and blood components, drugs such as antibiotics, physiologically active substances such as plant or animal hormones, etc. may be appropriately added to the medium as necessary.
  • the conditions for the culture carried out in the present invention vary depending on the physiological properties such as the growth range (pH, temperature, etc.) of the Clostridium butyricum used in the present invention, but since Clostridium butyricum is obligately anaerobic, it is necessary to culture it under anaerobic conditions, for example, without aeration, or by aerating nitrogen or carbon dioxide, or by adding a reducing agent to the medium to lower the redox potential.
  • the culture conditions are appropriately selected depending on the growth range of the strain used, the composition of the medium, and the culture method, and are not particularly limited as long as the conditions allow the growth of this strain.
  • the culture temperature is usually 20 to 42°C, preferably 35 to 40°C.
  • the amount of calcium carbonate added is usually 0.1 to 4 (w/v)%, preferably 0.2 to 2.5 (w/v)%.
  • the "set pH” means the pH of the culture medium that is set in advance during the culture period
  • the “set pH range” means the pH range that is acceptable during the culture period, and is generally expressed as the set pH ⁇ tolerance.
  • the set pH is usually set within the range of 5.0 to 7.5, preferably 5.5 to 6.5
  • the set pH range is the set pH ⁇ 0.5, preferably the set pH ⁇ 0.2.
  • the pH of the medium during cultivation is near neutral when the bacteria are inoculated, and more preferably 6.5 to 7.5.
  • the initial culture concentration of Clostridium butyricum is not particularly limited as long as it is within a range in which Clostridium butyricum can grow, and is generally the same as that used in the culture of Clostridium butyricum.
  • the initial culture concentration is generally 10 to 10 cells/mL, preferably 10 to 10 cells/mL.
  • Clostridium butyricum particularly the culture of Clostridium butyricum MIYAIRI 588 (FERM BP-2789), can exert a preventive and/or therapeutic effect on inflammation in the uterus, fallopian tubes and ovaries.
  • the Clostridium butyricum contained in the preventive and/or therapeutic agent according to the present invention may be a live bacterium or a killed bacterium. From the viewpoint of being able to more effectively exert the effects of the present invention, it is preferable that the Clostridium butyricum is a live bacterium (including spores).
  • oral administration of Clostridium butyricum or a culture thereof according to the present invention can suppress an increase in mass of the uterus, fallopian tubes, and ovaries caused by inflammation.
  • anti-inflammatory cytokines can be increased and inflammatory cytokines can be decreased in the inflamed uterus, fallopian tubes, and ovaries.
  • the preventive and/or therapeutic agent according to the present invention contains Clostridium butyricum or a culture thereof in an amount sufficient to exert the desired effect (i.e., an effective amount).
  • the preventive and/or therapeutic agent may be Clostridium butyricum or a culture thereof itself (consisting of Clostridium butyricum or a culture thereof), or may be in the form of a composition containing Clostridium butyricum or a culture thereof.
  • the preventive and/or therapeutic agent may be prepared as a formulation in accordance with a conventional method by using additives acceptable for formulation in combination.
  • additives acceptable for formulation include excipients, stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifiers, lubricants, sweeteners, colorants, flavorings, buffers, antioxidants, pH adjusters, binders, thickeners, dispersants, suspending agents, disintegrants, bacteriostatic agents, surfactants, etc.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it can be administered orally, and can be set appropriately.
  • Examples of dosage forms include tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, sustained release agents, solutions, suspensions, emulsions, etc.
  • the preventive and/or therapeutic agent according to the present invention may contain a pharmacologically acceptable carrier.
  • pharmacologically acceptable carriers include, but are not limited to, excipients such as lactose and starch; binders such as dextrin and cellulose; and solvents such as water and organic solvents.
  • the preventive and/or therapeutic agent according to the present invention may contain other supplementary ingredients as necessary.
  • other supplementary ingredients include antibiotics, vitamins (e.g., vitamin C, vitamin E), amino acids, peptides, minerals (e.g., zinc, iron, copper, manganese, etc.), nucleic acids, polysaccharides, fatty acids, herbal medicines, etc.
  • the blending ratio of the active ingredient in the preventive and/or therapeutic agent according to the present invention is not particularly limited.
  • the blending ratio may be 0.01% by mass to 100% by mass with respect to the entire preventive and/or therapeutic agent.
  • the dosage of the preventive and/or therapeutic agent of the present invention may be appropriately adjusted depending on the symptoms or pathology to be treated, age, etc., but is, for example, 0.1 to 1000 mg/kg body weight of the active ingredient.
  • the preventive and/or therapeutic agent according to the present invention can be administered to a mammal, preferably a mammal in which inflammation is occurring or is likely to occur in the uterus, fallopian tubes, and ovaries.
  • mammals include both primates such as humans, monkeys, gorillas, chimpanzees, and orangutans, as well as non-human mammals such as mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, pigs, cows, horses, sheep, camels, and goats. Of these, humans are preferred.
  • Food and drink composition is a food or drink composition for preventing and/or treating inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries, which contains the above-mentioned prophylactic and/or therapeutic agent and is orally ingested.
  • the food and drink according to the present invention preferably contains an appropriate amount of the preventive and/or therapeutic agent so as to contain the active ingredient of the preventive and/or therapeutic agent according to the present invention, i.e., an effective amount of Clostridium butyricum or a culture thereof.
  • effective amount means that the active ingredient is contained in an amount that can exert its effect as an active ingredient as a result of ingesting the respective food and drink in the amount normally consumed.
  • the food and drink composition of the present invention may be prepared as a food or drink by adding conventional additives such as stabilizers to the preventive and/or therapeutic agent, by further mixing various proteins, sugars, fats, trace elements, vitamins, etc., in a liquid, semi-liquid or solid form, or in a paste form, or by adding a preventive and/or therapeutic agent to a general food or drink.
  • conventional additives such as stabilizers
  • various proteins, sugars, fats, trace elements, vitamins, etc. in a liquid, semi-liquid or solid form, or in a paste form, or by adding a preventive and/or therapeutic agent to a general food or drink.
  • the "food and drink composition” is not particularly limited as long as it is something other than a medicine and is in a form that can be orally ingested by mammals, etc., and the form may be any of liquids (solutions, suspensions, emulsions, etc.), semi-liquids, powders, and solid molded products. Therefore, the food and drink may be in the form of a drink, for example, or in the form of a tablet of a nutritional supplement such as a supplement.
  • food and beverage compositions include instant foods such as instant noodles, retort foods, canned foods, microwave foods, instant soups and miso soups, and freeze-dried foods; beverages such as soft drinks, fruit juice drinks, vegetable drinks, soy milk drinks, coffee drinks, tea drinks, powdered drinks, concentrated drinks, nutritional drinks, and alcoholic drinks; flour products such as bread, pasta, noodles, cake mixes, fried chicken powder, and breadcrumbs; candy, caramel, chewing gum, chocolate, cookies, biscuits, cakes, pies, snacks, crackers, Japanese sweets, and dessert sweets.
  • instant foods such as instant noodles, retort foods, canned foods, microwave foods, instant soups and miso soups, and freeze-dried foods
  • beverages such as soft drinks, fruit juice drinks, vegetable drinks, soy milk drinks, coffee drinks, tea drinks, powdered drinks, concentrated drinks, nutritional drinks, and alcoholic drinks
  • flour products such as bread, pasta, noodles, cake mixes, fried chicken powder, and breadcrumbs
  • candy caramel, chewing gum, chocolate, cookies, biscuits
  • confectioneries confectioneries; sauces, tomato-based seasonings, flavor seasonings, cooking mixes, sauces, dressings, soups, curry and stew bases and other seasonings; processed oils and fats, butter, margarine, mayonnaise and other oils and fats; dairy products such as milk drinks, yogurts, lactic acid bacteria drinks, ice creams and creams; processed seafood products such as fish ham and sausages and fish paste products; processed livestock products such as livestock ham and sausages; processed agricultural products such as canned agricultural goods, jams, marmalades, pickles, boiled beans and cereals; frozen foods; nutritional foods, etc.
  • “food and beverage composition” includes categories such as health foods, functional foods, foods for specified health uses, dietary supplements, foods labeled to reduce disease risk, and foods for medical patients. Furthermore, the term “food and beverage composition” may be used to include feed when used for mammals other than humans.
  • ingredients with other functions may be further added.
  • active ingredients of the present invention into foods, health foods, functional foods, and supplements (e.g., foods containing one or more minerals such as calcium and magnesium, and vitamins such as vitamin K) that are consumed in daily life, it is possible to provide foods and beverages that have the effects of the present invention as well as functions based on other ingredients.
  • the blending ratio of the preventive and/or therapeutic agent in the food or beverage is not particularly limited, but the preventive and/or therapeutic agent is, for example, 0.001 to 50% by mass relative to the dry mass of the food or beverage.
  • One aspect of the present invention is a method for preventing and/or treating inflammation in the uterus, fallopian tubes and ovaries, which comprises orally administering to a subject in need thereof an effective amount of the above-mentioned prophylactic and/or therapeutic agent.
  • the "subject” and “inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries” are the same as those described in the above-mentioned preventive and/or therapeutic agent, so explanation will be omitted.
  • effective amount means at least the amount of the active ingredient of the prophylactic and/or therapeutic agent (i.e., Clostridium butyricum or a culture thereof) required to exert the desired effect, such as the prevention and/or treatment of inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries.
  • the prophylactic and/or therapeutic agent i.e., Clostridium butyricum or a culture thereof
  • One embodiment of the present invention is an orally administered agent for promoting the production of anti-inflammatory cytokines and/or suppressing the production of inflammatory cytokines in the uterus, fallopian tubes, and ovaries, which comprises Clostridium butyricum or a culture thereof as an active ingredient.
  • agents for promoting the production of anti-inflammatory cytokines and/or suppressing the production of inflammatory cytokines in the uterus, fallopian tubes, and ovaries are also simply referred to as “agents for promoting and/or suppressing cytokine production.”
  • oral administration of Clostridium butyricum or a culture thereof according to the present invention can increase anti-inflammatory cytokines and decrease inflammatory cytokines. It is believed that the increase in anti-inflammatory cytokines and the decrease in inflammatory cytokines exert an anti-inflammatory effect, and can suppress the increase in mass caused by inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries.
  • anti-inflammatory cytokines examples include IL-10, TGF- ⁇ , and IL-4.
  • the anti-inflammatory cytokine is at least one selected from the group consisting of IL-10, TGF- ⁇ , and IL-4.
  • inflammatory cytokines examples include TNF- ⁇ , IFN- ⁇ , IL-17A, and IL-6.
  • the inflammatory cytokine is at least one selected from the group consisting of TNF- ⁇ , IFN- ⁇ , IL-17A, and IL-6.
  • the "Clostridium butyricum or a culture thereof" is the same as that described above in the prophylactic and/or therapeutic agent, so the explanation will be omitted.
  • the agent for promoting and/or suppressing cytokine production according to the present invention contains Clostridium butyricum or a culture thereof in an amount sufficient to exert the desired effect (i.e., an effective amount).
  • the agent for promoting and/or suppressing cytokine production may be Clostridium butyricum or a culture thereof itself (consisting of Clostridium butyricum or a culture thereof), or may be in the form of a composition containing Clostridium butyricum or a culture thereof.
  • the agent for promoting and/or suppressing cytokine production may be prepared as a formulation in accordance with a conventional method in combination with additives acceptable for formulation. In this form, the "additives and dosage forms acceptable for formulation" are the same as those of the above-mentioned prophylactic and/or therapeutic agents, and therefore the explanation will be omitted.
  • the agent for promoting and/or suppressing cytokine production according to the present invention may contain a pharmacologically acceptable carrier.
  • the agent for promoting and/or suppressing cytokine production according to the present invention may contain other auxiliary components as necessary.
  • the "pharmacologically acceptable carrier” and “other auxiliary components” are the same as those of the preventive and/or therapeutic agent described above, and therefore description thereof will be omitted.
  • the blending ratio of the active ingredient in the agent for promoting and/or suppressing cytokine production according to the present invention is not particularly limited.
  • the blending ratio may be 0.01% by mass to 100% by mass relative to the entire agent for promoting and/or suppressing cytokine production.
  • the dosage of the agent for promoting and/or suppressing cytokine production according to the present invention may be appropriately changed depending on the symptoms or pathology to be treated, age, etc., but is, for example, 0.1 to 1000 mg/kg body weight of the active ingredient.
  • the agent for promoting and/or suppressing cytokine production according to the present invention can be administered to a mammal.
  • the mammal is preferably one that requires promotion of anti-inflammatory cytokine production and/or suppression of inflammatory cytokine production in the uterus, oviduct, and ovaries (e.g., a mammal that is experiencing or has the potential for inflammation).
  • the "mammal" is the same as the above-mentioned prophylactic and/or therapeutic agent, and therefore the explanation will be omitted.
  • the preventive and/or therapeutic agent according to [1] or [2], wherein the inflammation in the uterus, fallopian tubes and ovaries is at least one selected from the group consisting of endometritis, cervicitis, oophoritis and salpingitis.
  • a method for preventing and/or treating inflammation in the uterus, fallopian tubes, and ovaries comprising orally administering an effective amount of the prophylactic and/or therapeutic agent according to any one of [1] to [3] to a subject in need thereof.
  • mice (8-9 weeks old, female, wild type, purchased from Charles River Japan, Inc.) were subjected to a 7-day quarantine and acclimation period, and it was confirmed that all mice were in good health and had not lost weight before being used in the study. The mice were reared in an environment with 12-hour lighting, a temperature of 20-26°C, and a humidity of 30-70%, and were allowed to consume food and water ad libitum.
  • the left side of the back was incised under anesthesia on the day the experiment started (Day 0) and the right side on the 5th day after the start of the experiment (Day 5) to expose the area from the uterine horn to the ovaries, and the tissue was then returned to the body and the endothelium and epidermis were sutured.
  • CBM588 Clostridium butyricum MIYAIRI 588 suspended in physiological saline
  • mice On the 10th day after the start of the experiment (Day 10), the mice were euthanized. The cervix was ligated with thread, and the area from the cervix to the ovaries (uterine tissue: uterus, oviducts, and ovaries) was removed. The mass of the removed area was measured. The results are shown in Figure 2.
  • cytokines measured and the ELISA kits used are shown in Table 1.

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Abstract

【課題】新規な子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤を提供する。 【解決手段】クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含み、経口投与される、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤。

Description

子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤
　本発明は、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤に関する。
　子宮、卵管、卵巣などの生殖器では、クラミジア感染症、淋菌感染症、ヘルペスウイルス感染症、細菌性膣症などを原因とする炎症が生じることが知られている。
　クラミジア感染症、淋菌感染症、細菌性膣症などの細菌感染を原因とする炎症の治療では、原因となる細菌に応じて、セフトリアキソン、アジスロマイシン、ミノサイクリンなどが使用されている（非特許文献１）。
公益社団法人日本産婦人科学会、公益社団法人日本婦人科医会編集・監修、産婦人科診療ガイドライン　婦人科外来編２０２０、２０２０年４月２３日
　本発明は、新規な子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、驚くべきことに、経口投与されたクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）が子宮、卵管および卵巣において、抗炎症作用を発揮できることを見出した。そして、この知見に基づき、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明の一形態によれば、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含み、経口投与される、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤が提供される。
実施例のマウスにおける実験の模式図を示す。 実施例の各群における摘出した子宮頸管～卵巣の部位の質量を測定した結果を示すグラフである。 実施例の各群における摘出した子宮頸管～卵巣の部位のサイトカイン濃度を測定した結果を示すグラフである。
　以下、本発明の一形態に係る実施の形態を説明する。本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
　本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０～２５℃）／相対湿度４０～５０％ＲＨの条件で測定する。
　＜子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤＞
　本発明の一形態は、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含み、経口投与される、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤である。
　本発明の他の形態は、子宮、卵管および卵巣における炎症の経口投与用予防および／または治療剤として使用するためのクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物である。
　本発明の他の形態は、子宮、卵管および卵巣における炎症の経口投与用予防および／または治療剤の製造のためのクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物の使用である。
　本明細書において、「子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤」ならびに「子宮、卵管および卵巣における炎症の経口投与用予防および／または治療剤」を単に「予防および／または治療剤」とも称する。
　子宮、卵管および卵巣における炎症としては、例えば子宮内膜炎、子宮頸管炎、卵巣炎、卵管炎などが挙げられる。一実施形態では、本発明に係る子宮、卵管および卵巣における炎症は、好ましくは子宮内膜炎、子宮頸管炎、卵巣炎および卵管炎からなる群から選択される少なくとも１つである。これらの炎症の原因としては、細菌感染、ウイルス感染などが知られている。本発明に係る予防および／または治療剤は、細菌感染を原因とする炎症に対してより効果的である。
　クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）とは、栄養のバランスがとれている間は分裂増殖を繰り返す（栄養細胞）が、そのバランスが崩れると菌体内に胞子を生じる芽胞形成性かつ嫌気性のグラム陽性桿菌である。嫌気性細菌に限らず、多くの細菌は、栄養細胞の形態を有する際には、乾燥状態で放置されると容易に死滅する。しかしながら、芽胞は休止細胞であるため、乾燥、熱や化学薬品などの様々な外的環境に対して強い抵抗性を有し、保存には好都合である。
　また、上述したように、クロストリジウム・ブチリカムは芽胞形成性であり、芽胞の状態にある際には、様々な外的環境に対して抵抗性を有する。このため、クロストリジウム・ブチリカムが芽胞の形態で人や動物に経口投与されると、胃酸、腸液や胆汁酸などの消化液と接しても、クロストリジウム・ブチリカムは完全には死滅せずに小腸下部から大腸に至るまでの発酵部位にも到達し増殖することが可能となる。
　さらに、クロストリジウム・ブチリカムは、生菌剤、飼料添加物や食品として広く市販されており、人や家畜などの哺乳動物に長期間にわたって投与しても全く副作用を認めず、高い安全性が保証されている。
　クロストリジウム・ブチリカムのなかでも、クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ、クロストリジウム・ブチリカム・ＮＩＰ１０２０（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＮＩＰ１０２０）、クロストリジウム・ブチリカム・ＮＩＰ１０２１（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＮＩＰ１０２１）、クロストリジウム・ブチリカム（ＦＥＲＭ　Ｐ－１１８６８）、クロストリジウム・ブチリカム（ＦＥＲＭ　Ｐ－１１８６８）、クロストリジウム・ブチリカム（ＦＥＲＭ　Ｐ－１１８６９）、及びクロストリジウム・ブチリカム（ＦＥＲＭ　Ｐ－１１８７０）、クロストリジウム・ブチリカム・ＡＴＣＣ８５９（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＡＴＣＣ８５９）、クロストリジウム・ブチリカム・ＮＢＲＣ３３１５（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＮＢＲＣ３３１５）、クロストリジウム・ブチリカム・ＡＴＣＣ８６０（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＡＴＣＣ８６０）またはクロストリジウム・ブチリカム・ＡＴＣＣ１９３９８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＡＴＣＣ１９３９８）が好ましい。より好ましくはクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）、クロストリジウム・ブチリカム　ミヤイリ　５８５（ＦＥＲＭ　ＢＰ－０６８１５）、クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ５９５（ＦＥＲＭ　ＢＰ－０６８１６）及びクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ６３０（ＦＥＲＭ　ＢＰ－０６８１７）からなる群より選択される１種以上であり、さらに好ましくはクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）である。なお、クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８株は、１９８１年５月１日付で通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所（現在の独立行政法人　製品評価技術基盤機構　特許生物寄託センター）（〒２９２－０８１８　日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８）にＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９として寄託され、１９９０年３月６日付で、ブダペスト条約に基づく国際寄託機関に移管され、受託番号ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９として寄託されている。なお、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９は、２０５０年３月５日まで継続寄託されている。
　クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリは生菌剤としてミヤリサン製薬株式会社から市販されており、人や動物に長期に投与しても全く副作用の無いものであるため、本発明における使用にとって特に好適である。なお、有効成分であるクロストリジウム・ブチリカムとしては、１種のみが単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。
　本発明において、クロストリジウム・ブチリカムの培養物は、クロストリジウム・ブチリカムを培養した培養液、前記培養液を遠心分離して得られる菌を含む残渣および前記残渣の乾燥物を意味する。
　クロストリジウム・ブチリカムの培養物は、既知の微生物の培養方法、例えば、特開平０８－２５２０８８号に開示された方法により得られる。その一実施態様を下記に示す：クロストリジウム・ブチリカムを１．０（ｗ／ｖ）％ ペプトン、１．０（ｗ／ｖ）％ 酵母エキス、１．０（ｗ／ｖ）％コーンスターチおよび０．２（ｗ／ｖ）％沈降炭酸カルシウムを含む培地に１０５～１０６個／ｍＬになるように接種し、３７℃にて４８時間静置培養することにより、「クロストリジウム・ブチリカムの培養液」を得る。次に、得られた培養液を遠心分離（２，０００～６，０００ｇ×１０～３０分）して、「培養液を遠心分離して得られる菌を含む残渣」を分離し、この残渣を、０～８０℃、好ましくは１０～２０℃で、１～２４時間、好ましくは５～１８時間風乾等による乾燥処理または０～８０℃、好ましくは１０～２０℃、０．０５～５００Ｔｏｒｒ（７Ｐａ～６６．７ｋＰａ）、好ましくは１～１００Ｔｏｒｒ（１３３Ｐａ～１３．３ｋＰａ）で、１～２４時間、好ましくは２～１５時間減圧乾燥処理することなどにより、「残渣の乾燥物」を得る。乾燥物を得るためには、スプレードライ、フリーズドライなどを用いてもよい。
　本発明に係るクロストリジウム・ブチリカムの培養に使用する培地は、使用する菌株の種類等によっても異なるが、使用するクロストリジウム・ブチリカムが資化しうる炭素源、適量の窒素源、無機塩およびビタミン類などのその他の栄養素を含有する培地であれば、合成培地または天然培地のいずれでもよい。
　例えば、本発明による培地中で使用される炭素源の例として、使用する菌株が資化できる炭素源であれば特に制限されない。炭素源としては、必ずしも糖に制限されないが、菌体の増殖を考慮すると、使用する細菌が利用可能な糖または糖を含むものが好ましく使用される。使用できる炭素源の具体例としては、資化性を考慮して、セロビオース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ラクトース、マルトース、マンノース、メリビオース、ラフィノース、サリシン、スターチ、スクロース、トレハロース、キシロース、デキストリン、および糖蜜等が挙げられる。これらの炭素源のうち、スターチ、グルコース、フルクトース、スクロースおよび糖蜜が好ましく使用される。上記した炭素源を、使用するクロストリジウム・ブチリカムを考慮して、１種または２種以上選択して使用してもよい。この際、炭素源の添加濃度は、使用するクロストリジウム・ブチリカムや炭素源の種類および使用する培地の炭素源以外の培地組成等によっても異なるが、通常０．５～５（ｗ／ｖ）％、好ましくは２～４（ｗ／ｖ）％である。
　また、窒素源およびビタミン類としては、例えば、肉エキス、ペプトン、酵母エキス、味液等の大豆および小麦の加水分解物、大豆粉末、ミルクカゼイン、カザミノ酸、各種アミノ酸、コーンスティープリカー、その他の動物、植物、微生物の加水分解物等の有機窒素化合物および硫酸アンモニウムなどのアンモニウム塩が挙げられる。これらの窒素源のうち、ペプトン、酵母エキス、肉エキス、コーンスティープリカーおよび味液が好ましく使用される。上記した窒素源およびビタミン類を、使用するクロストリジウム・ブチリカムの生育を向上させるために、１種または２種以上選択して使用してもよい。この際、上記窒素源の添加濃度は、使用する菌株や窒素源の種類および使用する培地の窒素源以外の培地組成等によっても異なるが、窒素源を多く含むペプトンを使用する際には、通常０．５～４（ｗ／ｖ）％、好ましくは１～３（ｗ／ｖ）％であり、窒素源およびビタミン類を多く含む味液やコーンスティープリカーを使用する際には、通常０．５～５（ｗ／ｖ）％、好ましくは１～４（ｗ／ｖ）％であり、さらに、ビタミン類を多く含む酵母エキスあるいは肉エキスを使用する際には、通常０．５～４（ｗ／ｖ）％、好ましくは１～３（ｗ／ｖ）％である。
　さらに、無機塩としては、マグネシウム、マンガン、カルシウム、ナトリウム、カリウム、モリブデン、ストロンチウム、ホウ素、銅、鉄、スズおよび亜鉛などのリン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩および酢酸塩等から選ばれた１種または２種以上を使用することができる。また、培地中に、必要に応じて、消泡剤、植物油、界面活性剤、血液および血液成分、抗生物質などの薬剤、植物または動物ホルモンなどの生理活性物質等を適宜添加してもよい。
　本発明において行われる培養の条件は、本発明に使用するクロストリジウム・ブチリカムの生育の範囲（ｐＨや温度等）等の生理学的性質によって異なるが、クロストリジウム・ブチリカムは偏性嫌気性であるため、通気しない、または窒素もしくは炭酸ガスを通気しながら、または培地中に還元剤を加えることにより酸化還元電位を下げるなどによって嫌気的条件下培養されることが必要である。その際の培養条件は、使用される菌株の生育の範囲、培地の組成や培養法によって適宜選択され、本菌株が増殖できる条件であれば特に制限されない。具体的には、培養温度は、通常２０～４２℃、好ましくは３５～４０℃である。
　また、本発明において、クロストリジウム・ブチリカムの培養は、培養中に産生される酸をアルカリで中和することにより増殖が促進されるため、予め培地に炭酸カルシウムを添加することが好ましい。この際、炭酸カルシウムの添加量は、通常０．１～４（ｗ／ｖ）％、好ましくは０．２～２．５（ｗ／ｖ）％である。または、上記中和工程を、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ水溶液によって培地のｐＨを設定ｐＨの範囲内に抑えながら行うことも好ましい。なお、アルカリ水溶液を使用する場合には、「設定ｐＨ」とは、培養期間中に予め設定されている培地のｐＨを意味し、「設定ｐＨの範囲」とは、培養期間中に許容されるｐＨの範囲であり、一般的には、設定ｐＨ±許容差で表わす。本発明によると、設定ｐＨは、通常５．０～７．５、好ましくは５．５～６．５の範囲内で設定され、設定ｐＨの範囲は、設定ｐＨ±０．５、望ましくは設定ｐＨ±０．２である。
　なお、本発明において、培養を行う間の培地のｐＨは、菌の接種時では中性付近、より好ましくは６．５～７．５とする。なお、アルカリ水溶液を使用する場合には、酸素が混入しないように緩やかに攪拌しながら設定ｐＨの範囲内に入るよう維持することが好ましい。このように菌の接種時および菌の増殖時のｐＨを制御することによって、菌密度を飛躍的に増大させることができる。
　本発明による培養において、クロストリジウム・ブチリカムの初期培養濃度は、クロストリジウム・ブチリカムが生育できる範囲であれば特に制限されず、通常、クロストリジウム・ブチリカムの培養で行われるものと同様である。具体的には、通常１０４～１０７個／ｍＬ、好ましくは１０５～１０６個／ｍＬである。
　このようにして得られたクロストリジウム・ブチリカムの培養物、特にクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）の培養物は、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療効果を発揮できる。
　本発明に係る予防および／または治療剤に含まれるクロストリジウム・ブチリカムは、生菌であっても死菌であってもよい。クロストリジウム・ブチリカムは、本発明の効果をより発揮できるとの観点から、好ましくは生菌（芽胞を含む）である。
　後述の実施例に示すように、本発明に係るクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を経口投与することにより、炎症によって惹起される子宮、卵管および卵巣の質量の増加を抑制することができる。また、炎症が生じている子宮、卵管および卵巣において、抗炎症性サイトカインを増加させること、および炎症性サイトカインを減少させることができる。
　本発明に係る予防および／または治療剤は、所望の効果を発揮するのに十分な量（すなわち、有効量）のクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を含む。予防および／または治療剤は、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物そのもの（クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物からなる）でもよく、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を含む組成物の形態であってもよい。例えば、予防および／または治療剤は、製剤化のために許容されうる添加剤を併用して、常法に従い、製剤として調製されてもよい。製剤化のために許容されうる添加剤としては、例えば、賦形剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味料、着色料、香料、緩衝剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、結合剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤、崩壊剤、制菌剤、界面活性剤などを挙げることができる。
　剤形は、経口投与できるものであれば特に制限されず、適宜設定することができる。剤形は、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤、溶液、懸濁液、乳濁液などである。
　本発明に係る予防および／または治療剤は、薬理学的に許容される担体を含むことができる。薬理学的に許容される担体としては、特に限定されるものではないが、例えば、乳糖、デンプン等の賦形剤；デキストリン、セルロース等のバインダー；水、有機溶剤等の溶剤等が挙げられる。
　本発明に係る予防および／または治療剤は、必要に応じて他の補助成分を含むことができる。他の補助成分としては、抗生物質、ビタミン類（例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ）、アミノ酸類、ペプチド類、ミネラル類（例えば、亜鉛、鉄、銅、マンガンなど）、核酸、多糖類、脂肪酸類、生薬等が挙げられる。
　本発明に係る予防および／または治療剤における有効成分の配合割合は、特に限定されない。前記配合割合は、予防および／または治療剤全体に対して、０．０１質量％～１００質量％でありうる。
　本発明に係る予防および／または治療剤の用法用量は、処置すべき症状や病態、年齢等によって適宜変更すればよいが、例えば有効成分として０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
　本発明に係る予防および／または治療剤は、哺乳動物、好ましくは子宮、卵管および卵巣における炎症が起こっているまたはその可能性がある哺乳動物に投与することができる。ここで、哺乳動物は、ヒト、サル、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン等の霊長類、ならびにマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ラクダ、ヤギなどの非ヒト哺乳動物双方を包含する。これらのうち、好ましくはヒトである。
　（飲食品組成物）
　本発明の一形態は、上述の予防および／または治療剤を含み、経口摂取される、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防用および／または治療用飲食品組成物である。
　本発明に係る飲食品は、本発明に係る予防および／または治療剤の有効成分、すなわち有効量のクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を含むように予防および／または治療剤を適切な量で含むことが好ましい。本形態において、「有効量」とは、個々の飲食品を通常喫食される量摂取した結果、有効成分としての効果を発揮しうるような量で有効成分を含有することを意味する。
　本発明に係る飲食品組成物は、予防および／または治療剤に安定剤等の慣用の添加成分を加えて飲食品として調製したもの、各種タンパク質、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類等を、それらにさらに配合して調製したもの、液状、半液体状もしくは固体状にしたもの、ペースト状にしたもの、または、一般の飲食品へ予防および／または治療剤を添加したものであってもよい。
　本発明において、「飲食品組成物」は、医薬以外のものであって、哺乳動物などが経口摂取可能な形態のものであれば特に制限はなく、その形態も液状物（溶液、懸濁液、乳濁液など）、半液体状物、粉末、または固体成形物のいずれのものであってもよい。このため飲食品は、例えば飲料の形態であってもよく、また、サプリメントのような栄養補助食品の錠剤形態であってもよい。
　飲食品組成物として具体的には、例えば、即席麺、レトルト食品、缶詰、電子レンジ食品、即席スープ・みそ汁類、フリーズドライ食品などの即席食品類；清涼飲料、果汁飲料、野菜飲料、豆乳飲料、コーヒー飲料、茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、栄養飲料、アルコール飲料などの飲料類；パン、パスタ、麺、ケーキミックス、唐揚げ粉、パン粉などの小麦粉製品；飴、キャラメル、チューイングガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、デザート菓子などの菓子類；ソース、トマト加工調味料、風味調味料、調理ミックス、たれ類、ドレッシング類、つゆ類、カレー・シチューの素類などの調味料；加工油脂、バター、マーガリン、マヨネーズなどの油脂類；乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、アイスクリーム類、クリーム類などの乳製品；魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品などの水産加工品；畜肉ハム・ソーセージなどの畜産加工品；農産缶詰、ジャム・マーマレード類、漬け物、煮豆、シリアルなどの農産加工品；冷凍食品；栄養食品などが挙げられる。
　本発明において「飲食品組成物」には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示が付された食品、または、病者用食品のような分類のものも包含される。さらに「飲食品組成物」という用語は、ヒト以外の哺乳動物を対象として使用される場合には、飼料を含む意味で用いられうる。
　本発明に係る飲食品組成物においては、上述した有効成分に加えて、他の機能を有する成分をさらに添加してもよい。また例えば、日常生活で摂取する食品、健康食品、機能性食品、サプリメント（例えば、カルシウム、マグネシウム等のミネラル類、ビタミンＫ等のビタミン類を１種以上含有する食品）に本発明の有効成分を配合することにより、本発明による効果に加えて、他の成分に基づく機能を併せ持つ飲食品を提供することができる。
　飲食品における予防および／または治療剤の配合割合は、特に限定されるものではないが、飲食品乾燥質量に対して、予防および／または治療剤が例えば０．００１～５０質量％である。
　＜子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療方法＞
　本発明の一形態は、上述の予防および／または治療剤の有効量を、それを必要とする対象に経口投与することを含む、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療方法である。
　本形態において、「対象」および「子宮、卵管および卵巣における炎症」は、上述の予防および／または治療剤において説明した事項と同じであるため、説明を省略する。
　本形態において、「有効量」とは、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療といった所望の効果を発揮するうえで少なくとも必要とされる予防および／または治療剤の有効成分（すなわち、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物）の量を意味する。
　＜子宮、卵管および卵巣における抗炎症性サイトカインの産生促進および／または炎症性サイトカインの産生抑制のための剤＞
　本発明の一形態は、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含み、経口投与される、子宮、卵管および卵巣における抗炎症性サイトカインの産生促進および／または炎症性サイトカインの産生抑制のための剤である。
　本明細書において、「子宮、卵管および卵巣における抗炎症性サイトカインの産生促進および／または炎症性サイトカインの産生抑制のための剤」を単に「サイトカインの産生促進および／または抑制のための剤」とも称する。
　後述の実施例に示すように、本発明に係るクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を経口投与することにより、抗炎症性サイトカインを増加させること、および炎症性サイトカインを減少させることができる。抗炎症性サイトカインの増加および炎症性サイトカインの減少により、抗炎症作用が発揮され、子宮、卵管および卵巣において、炎症によって惹起される質量の増加を抑えることができると考えられる。
　抗炎症性サイトカインとしては、例えばＩＬ－１０、ＴＧＦ－βおよびＩＬ－４などが挙げられる。一実施形態では、抗炎症性サイトカインは、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βおよびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも１種である。
　炎症性サイトカインとしては、例えばＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－６などが挙げられる。一実施形態では、炎症性サイトカインは、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－６からなる群から選択される少なくとも１種である。
　本形態において、「クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物」は、上述の予防および／または治療剤において説明した事項と同じであるため、説明を省略する。
　本発明に係るサイトカインの産生促進および／または抑制のための剤は、所望の効果を発揮するのに十分な量（すなわち、有効量）のクロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を含む。サイトカインの産生促進および／または抑制のための剤は、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物そのもの（クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物からなる）でもよく、クロストリジウム・ブチリカムまたはその培養物を含む組成物の形態であってもよい。例えば、サイトカインの産生促進および／または抑制のための剤は、製剤化のために許容されうる添加剤を併用して、常法に従い、製剤として調製されてもよい。本形態において、「製剤化のために許容されうる添加剤および剤形」は、上述の予防および／または治療剤と同様であるため、説明を省略する。
　本発明に係るサイトカインの産生促進および／または抑制のための剤は、薬理学的に許容される担体を含むことができる。また、本発明に係るサイトカインの産生促進および／または抑制のための剤は、必要に応じて他の補助成分を含むことができる。本形態において、「薬理学的に許容される担体」および「他の補助成分」は、上述の予防および／または治療剤と同様であるため、説明を省略する。
　本発明に係るサイトカインの産生促進および／または抑制のための剤における有効成分の配合割合は、特に限定されない。前記配合割合は、サイトカインの産生促進および／または抑制のための剤全体に対して、０．０１質量％～１００質量％でありうる。
　本発明に係るサイトカインの産生促進および／または抑制のための剤の用法用量は、処置すべき症状や病態、年齢等によって適宜変更すればよいが、例えば有効成分として０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
　本発明に係るサイトカインの産生促進および／または抑制のための剤は、哺乳動物に投与することができる。哺乳動物は、子宮、卵管および卵巣において抗炎症性サイトカインの産生促進および／または炎症性サイトカインの産生抑制を必要とする哺乳動物であることが好ましい（例えば、炎症がおこっているまたはその可能性がある哺乳動物）。本形態において、「哺乳動物」は、上述の予防および／または治療剤と同様であるため、説明を省略する。
　＜実施形態＞
　本発明の実施形態を以下に例示する。
［１］クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含み、経口投与される、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤。
［２］前記クロストリジウム・ブチリカムがクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）である、［１］に記載の予防および／または治療剤。
［３］前記子宮、卵管および卵巣における炎症は、子宮内膜炎、子宮頸管炎、卵巣炎および卵管炎からなる群から選択される少なくとも１つである、［１］または［２］に記載の予防および／または治療剤。
［４］［１］～［３］のいずれかに記載の予防および／または治療剤を有効成分として含み、経口摂取される、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療用飲食品組成物。
［５］［１］～［３］のいずれかに記載の予防および／もしくは治療剤の有効量を、それを必要とする対象に経口投与することを含む、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療方法。
［６］子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または経口投与用治療剤として使用するためのクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物。
［７］子宮、卵管および卵巣における炎症の経口投与用予防および／または治療剤の製造のためのクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物の使用。
［８］クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含み、経口投与される、子宮、卵管および卵巣における抗炎症性サイトカインの産生促進および／または炎症性サイトカインの産生抑制のための剤。
［９］前記抗炎症性サイトカインは、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βおよびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも１種である、［８］に記載の剤。
［１０］前記炎症性サイトカインは、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－６からなる群から選択される少なくとも１種である、［８］または［９］に記載の剤。
　以下に具体例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。なお、特記しない限り、作業は室温（２５℃）で行った。
　マウスを用いた動物実験に関しては、愛知医科大学の設置した倫理委員会である動物実験委員会の承認（承認番号：２０２２－５０）を得て実施した。
　マウスにおける実験の模式図を図１に示す。
　Ｂａｌｂ／ｃマウス（８～９週齢、雌、野生型、日本チャールス・リバー株式会社より購入）に対し、７日間の検疫・馴化期間を設け、全個体健康状態に異常がなく体重減少を認めないことを確認して、試験に供した。マウスには、１２時間照明、温度２０～２６℃、湿度３０～７０％の飼育環境で、餌および水を自由摂取させた。
　４０匹のマウスをＯｐｅ－群（ｎ＝１０）、Ｏｐｅ＋群（ｎ＝１０）、Ｏｐｅ＋ＬＰＳ群（ｎ＝１０）およびＯｐｅ＋ＬＰＳ　ＣＢＭ群（ｎ＝１０）に分けた。
　Ｏｐｅ＋群、Ｏｐｅ＋ＬＰＳ群およびＯｐｅ＋ＬＰＳ　ＣＢＭ群では、麻酔下にて実験開始日（Ｄａｙ０）に左側背部、および実験開始後５日目（Ｄａｙ５）に右側背部を切開して、マウスの子宮角～卵巣の部位を露出したのち、組織を体内へ戻して、内皮と表皮を縫合した。実験開始日（Ｄａｙ０）および実験開始後５日目（Ｄａｙ５）の子宮角露出時に、Ｏｐｅ＋群では、０．１ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を注射器を用いて子宮角内に投与し、Ｏｐｅ＋ＬＰＳ群およびＯｐｅ＋ＬＰＳ　ＣＢＭ群では、０．１ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ、２．５ｍｇ／ｍＬ）を注射器を用いて子宮角内に投与した。
　Ｏｐｅ＋ＬＰＳ　ＣＢＭ群では、生理食塩水へ懸濁したクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）の培養物（以下、単に「ＣＢＭ５８８」とも称する）を３．４×１０８ｃｆｕ／マウス体重（３０ｇ）／ｄａｙ（５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の濃度でゾンデを使用して実験開始日（Ｄａｙ０）から実験開始後９日目まで毎日経口投与した。ＣＢＭ５８８中の菌量は、２．２×１０１０ｃｆｕ／ｇであった。
　Ｏｐｅ－群では、切開、ＰＢＳおよびＬＰＳの投与、ならびにＣＢＭ５８８の経口投与を行わなかった。
　実験開始後１０日目（Ｄａｙ１０）において、マウスを安楽死させた。子宮頸管を糸で結紮した後、子宮頸管～卵巣（子宮組織：子宮、卵管および卵巣）の部位を摘出した。摘出した部位の質量を測定した。結果を図２に示す。
　次に、摘出した部位を抽出液（ＲＩＰＡバッファー：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．６）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、１％　Ｎｏｎｉｄｅｔ　Ｐ４０　Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ、０．５％　Ｓｏｄｉｕｍ　Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ、Ｐｒｏｔｅａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｃｏｃｋｔａｉｌ（１×））でホモジナイズ後に遠心し、上清のサイトカインタンパク濃度をＥＬＩＳＡ法で測定した。結果を図３に示す。
　測定したサイトカインおよび使用したＥＬＩＳＡキットを表１に示す。
　図２に示すように、Ｏｐｅ＋ＬＰＳ群と比較して、Ｏｐｅ＋ＬＰＳ　ＣＢＭ群では、ＣＢＭ５８８を経口投与することにより、炎症によって惹起される子宮質量の増加が有意に抑制されたことが分かる。
　また、図３に示すように、摘出した部位中のサイトカインに関して、Ｏｐｅ＋ＬＰＳ　ＣＢＭ群では、ＣＢＭ５８８を投与することにより、抗炎症性のサイトカインであるＩＬ－１０、ＴＧＦ－βおよびＩＬ－４の濃度が増加し、炎症性のサイトカインであるＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－６の濃度が減少したことが分かる。
[規則26に基づく補充 12.12.2023]
Figure WO-DOC-RO134

Claims (10)

  1. 　クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含み、経口投与される、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療剤。
  2. 　前記クロストリジウム・ブチリカムがクロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ　５８８（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　ＭＩＹＡＩＲＩ　５８８、ＦＥＲＭ　ＢＰ－２７８９）である、請求項１に記載の予防および／または治療剤。
  3. 　前記子宮、卵管および卵巣における炎症は、子宮内膜炎、子宮頸管炎、卵巣炎および卵管炎からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１または２に記載の予防および／または治療剤。
  4. 　請求項１または２に記載の予防および／または治療剤を有効成分として含み、経口摂取される、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療用飲食品組成物。
  5. 　請求項１または２に記載の予防および／もしくは治療剤の有効量を、それを必要とする対象に経口投与することを含む、子宮、卵管および卵巣における炎症の予防および／または治療方法。
  6. 　子宮、卵管および卵巣における炎症の経口投与用予防および／または治療剤として使用するためのクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物。
  7. 　子宮、卵管および卵巣における炎症の経口投与用予防および／または治療剤の製造のためのクロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物の使用。
  8. 　クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）またはその培養物を有効成分として含み、経口投与される、子宮、卵管および卵巣における抗炎症性サイトカインの産生促進および／または炎症性サイトカインの産生抑制のための剤。
  9. 　前記抗炎症性サイトカインは、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βおよびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項８に記載の剤。
  10. 　前記炎症性サイトカインは、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－６からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項８または９に記載の剤。
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