WO2023045005A1 - 一种白芍总苷的制备方法 - Google Patents

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WO2023045005A1
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ethyl acetate
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姚德中
马学敏
关秀伟
傅鼎鼎
殷红
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宁波立华制药有限公司
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Definitions

  • the invention relates to a method for extracting traditional Chinese medicines, in particular to a method for extracting total glucosides of paeony from Radix Paeoniae Alba.
  • Radix Paeoniae Alba the name of traditional Chinese medicine. It is the dry root of Paeonialactiflora Pall., a plant of the family Ranunculaceae. Excavated in summer and autumn, washed, removed the head and tail and fine roots, boiled in boiling water to remove the outer skin or peeled and then boiled, and dried in the sun. It has the effects of nourishing blood and regulating menstruation, astringing yin and stopping sweating, softening liver and relieving pain, and calming liver-yang. It is often used for blood deficiency and chlorosis, irregular menstruation, spontaneous sweating, night sweats, hypochondriac pain, abdominal pain, cramped pain in limbs, headache and dizziness.
  • Paeoniflorin, albiflorin, benzoylpaeoniflorin, etc. are obtained from the dried root of Radix Paeoniae Alba, and are collectively called total glucosides of paeonia (TGP) .
  • Total glucosides of paeony, calculated as dry goods, shall contain no less than 40.0% of paeoniflorin (C 23 H 28 O 11 ), no less than 10.0% of paeoniflorin (C 23 H 28 O 11 ), and 1,2, 3,4,6-O-pentagalloylglucose (C 41 H 32 O 26 ) must not be less than 8.0%.
  • the preparation method of total glucosides of paeony is as follows: get Radix Paeoniae Alba, extract 3 times with 75% ethanol solution, the first time and the second time are 1.5 hours, the third time is 1 hour, filter, combine filtrate, filtrate Concentrate the extract to a relative density of 1.15-1.25 (50°C-65°C), add saturated sodium bicarbonate solution to adjust the pH value to 5.9-6.1, then extract twice with ethyl acetate, discard the ethyl acetate layer, and use the mother liquor Extract with ethyl acetate-n-butanol mixed solvent for 3 times, combine the extracts, concentrate the extracts to a relative density of 1.13-1.20 (50°C-65°C), then spray-dry, pulverize, sieve, and mix to obtain the product.
  • the detection method of total glycosides of paeony is as follows:
  • Test solution take about 50mg of this product, weigh it accurately, put it in a 100ml measuring bottle, add an appropriate amount of methanol, dissolve it by ultrasonication, take it out, let it cool, dilute to the mark with methanol, shake well, centrifuge, and take the supernatant.
  • Reference substance solution Take the appropriate amount of paeoniflorin reference substance, paeoniflorin reference substance and 1,2,3,4,6-O-pentagalloyl glucose reference substance, accurately weighed, add methanol to dissolve and quantitatively dilute to prepare Each 1ml contains about 0.2mg of paeoniflorin, 75 ⁇ g of paeonifloride and 30 ⁇ g of 1,2,3,4,6-O-pentagalloyl glucose.
  • the individual The peak area of the largest component shall not be greater than 6% of the total peak area, and the sum of the peak areas of each component shall not be greater than 26% of the total peak area.
  • Total glucosides of paeony capsules have the functions of inhibiting autoimmunity, anti-inflammation and analgesia. It is the only plant-derived medicine for treating rheumatoid arthritis in China. It is the exclusive patent product of Lihua Pharmaceutical. It is the basic drug for rheumatic immune diseases and belongs to the national medical insurance catalogue. product.
  • total glucosides of paeony can treat juvenile idiopathic arthritis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, ankylosing spondylitis, oral lichen planus, recurrent aphthous ulcer, inflammatory bowel disease, etc.
  • Diseases such as psoriasis, psoriasis, alopecia areata, vitiligo, eczema and other diseases also have very good curative effect.
  • the total glucosides of paeony raw materials and capsules are required to undergo fingerprint detection.
  • fingerprint detection There are 14 common peaks in the established fingerprint spectrum, but in production testing, small peaks other than the main peak often appear fluctuating, and the quality is not stable enough.
  • the present invention optimizes the existing preparation method of total glucosides of paeony on the basis of the prior art, and unexpectedly finds that the optimized preparation method can keep the detection results of small common peaks stable.
  • the present invention provides a new preparation method of total glucosides of paeony, said method comprising the following steps:
  • n-butanol ethyl acetate mixed solution extraction the above medicinal liquid is extracted with n-butanol ethyl acetate mixed solution to obtain n-butanol ethyl acetate extract;
  • the method of the present invention comprises the following steps:
  • the extract is concentrated by heating, the concentration temperature is controlled at 50°C to 60°C, the vacuum degree is controlled at -0.06 to -0.09Mpa, and the concentration is 50°C to 65°C with a relative density of 1.15 to 1.25;
  • Alkalinization add sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium bicarbonate solution to the concentrated solution to adjust the pH value to 5.5-6.5;
  • Impurity removal with ethyl acetate add ethyl acetate to the above medicinal solution for extraction, discard the ethyl acetate layer, and keep the mother liquor;
  • the method of the present invention comprises the following steps:
  • the method of the present invention comprises the following steps:
  • concentration temperature is controlled at 50°C to 60°C
  • vacuum degree is controlled at -0.06 to -0.09Mpa
  • the relative density is 1.15 to 1.25 at 50°C to 65°C
  • the concentration of recovered ethanol is controlled to be less than 5%. extraction process;
  • the present invention also provides a traditional Chinese medicine extract, which is total glucosides of paeony prepared by any one of the schemes above.
  • the invention provides a traditional Chinese medicine preparation, which is prepared from the traditional Chinese medicine extract of the invention with or without adding pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • the traditional Chinese medicine preparation can be decoction, pill, tablet, capsule, granule.
  • the present invention also provides an application of the traditional Chinese medicine extract described in the present invention in the preparation of medicines for treating immune diseases.
  • the immune disease can be rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, ankylosing spondylitis, oral lichen planus, recurrent aphthous ulcer, inflammatory disease venereal enteropathy, psoriasis, alopecia areata, vitiligo, eczema.
  • the Sjogren's syndrome is primary Sjogren's syndrome; the inflammatory bowel disease is ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the present invention takes the stability of 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, and 14 peak areas in the 14 common peaks of the fingerprint spectrum (see Fig. 1) as an investigation index, for the preparation method
  • Extraction process for the first extraction, add the prepared extraction solvent to the extracted material, stir and mix, stir for 2 minutes, and let stand for more than 1.5 hours to separate layers.
  • the second extraction dosage is 0.8:1 (V/V), stirred for 2 minutes, and allowed to stand for more than 1.5 hours to separate layers;
  • the third extraction dosage is 0.8:1 (V/V), stirred for 2 minutes, and allowed to stand for more than 1.5 hours to separate layers;
  • Table 1 The peak area statistical situation table of the extraction and screening process for the first time
  • the common peaks of the product include small common peaks 1, 2, 3, 6, 7, 8,
  • the peak area fluctuation ranges of 10, 11, 12, 13 and 14 are all small.
  • the second extraction method is as follows:
  • the common peaks of total glucosides of paeony include small common peaks 1, 2, 3, 6,
  • the peak areas of 7, 8, 10, 11, 12, 13, and 14 fluctuate in a small range.
  • the third extraction method is as follows:
  • the product has a small total peak 1
  • the peak area fluctuation ranges of 2, 3, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, and 14 are all small.
  • the fingerprint spectrum of total glucosides of paeony established by the inventor includes 14 common peaks, but when using this detection method to detect existing products, except for the main peak, the small common peaks often appear fluctuating, and the quality of products between batches varies. too stable.
  • the present invention solves the unstable content of small common peak components by refining the preparation process of total glucosides of paeony, and through multiple tests, it is proved that the preparation method of the present invention can ensure the stability between batches of products.
  • Figure 1 is the standard fingerprint of total glucosides of paeony.
  • Impurity removal with ethyl acetate add ethyl acetate to the above liquid for extraction, the extraction amount is 0.6:1 (V/V), the stirring time is about 2-3 minutes, and stand until the layers are separated, the specific time depends on the separation Depending on the situation, take out the ethyl acetate layer and place it separately, extract the mother liquor in the lower layer with the same method as above, combine the ethyl acetate impurity removal solution, reclaim the ethyl acetate, and discard the concentrated solution;
  • Impurity removal with ethyl acetate add ethyl acetate to the above liquid for extraction, the extraction amount is 0.6:1 (V/V), the stirring time is about 2-3 minutes, and stand until the layers are separated, the specific time depends on the separation Depending on the situation, take out the ethyl acetate layer and place it separately, extract the mother liquor in the lower layer with the same method as above, combine the ethyl acetate impurity removal solution, reclaim the ethyl acetate, and discard the concentrated solution;
  • Impurity removal with ethyl acetate add ethyl acetate to the above liquid for extraction, the extraction amount is 0.6:1 (V/V), the stirring time is about 2-3 minutes, and stand until the layers are separated, the specific time depends on the separation Depending on the situation, take out the ethyl acetate layer and place it separately, extract the mother liquor in the lower layer with the same method as above, combine the ethyl acetate impurity removal solution, reclaim the ethyl acetate, and discard the concentrated solution;
  • phase B Chromatographic conditions and system suitability test using octadecylsilane bonded silica gel as filler (column length is 25cm, inner diameter is 4.6mm, particle size is 5 ⁇ m); 0.05% phosphoric acid aqueous solution is used as mobile phase A, and acetonitrile is used as mobile phase
  • phase B carry out gradient elution as specified in the table below; the flow rate is 1.0mL/min; the detection wavelength is 230nm; the column temperature is 20°C.
  • the number of theoretical plates should not be less than 8000 based on the peak of paeoniflorin.
  • Preparation of the reference solution take an appropriate amount of paeoniflorin reference substance, paeonifloride reference substance, gallic acid reference substance, catechin reference substance, 1,2,3,4,6-O-pentagalloyl glucose reference substance, Accurately weighed, add methanol to make a mixed solution containing 200 ⁇ g of paeoniflorin, 40 ⁇ g of paeoniflorin, 8 ⁇ g of gallic acid, 10 ⁇ g of catechin, and 20 ⁇ g of 1,2,3,4,6-O-pentagalloyl glucose per 1 mL , Shake well, filter, take the continued filtrate, that is.
  • the preparation of need testing solution get more than 10 batches of qualified total glucosides of paeony powder prepared according to the method of the present invention, each batch of about 25mg, accurately weighed, put in 25mL measuring bottle, add methanol in an amount, ultrasonic treatment (300W , 40kHz) to dissolve, take it out, let it cool, add methanol to dilute to the mark, shake well, filter, and take the filtrate to obtain the test solution.
  • ultrasonic treatment 300W , 40kHz
  • Determination method Precisely draw 5 ⁇ L each of the blank solution, the reference solution and the test solution, inject it into the liquid chromatograph, measure, and record the chromatograms respectively.
  • Fig. 1 is the standard fingerprint spectrum of the present invention.

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Abstract

本发明涉及一种白芍总苷的制备方法，所述方法，包括以下步骤： 1）提取：取白芍饮片，用乙醇提取，提取液过滤； 2）浓缩：提取液加热浓缩，回收乙醇，得到浓缩液； 3）萃取：a，碱化：浓缩液中加入碱液，将pH值调至5～7； b，乙酸乙酯萃取除杂：加入乙酸乙酯萃取，保留母液； c，正丁醇乙酸乙酯混合溶液萃取：上述药液用正丁醇乙酸乙酯的混合溶液萃取，得到正丁醇乙酸乙酯萃取液； 4）浓缩：萃取液回收正丁醇乙酸乙酯后，加水溶解，加热浓缩，得到浓缩液； 5）干燥：将浓缩液进行喷雾干燥。

Description

一种白芍总苷的制备方法 技术领域
本发明涉及一种中药的提取方法，特别涉及一种从芍药中提取白芍总苷的方法。
背景技术
白芍，中药名。为毛茛科植物芍药Paeonialactiflora Pall.的干燥根。夏、秋二季采挖，洗净，除去头尾和细根，置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮，晒干。具有养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳之功效。常用于血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗，胁痛，腹痛，四肢挛痛，头痛眩晕。
从白芍干燥根中得到芍药苷(paeoniflorin)、芍药内酯苷(albiflorin)、苯甲酰芍药苷(benzoylpaeoniflorin)等具有生理功效成分的混合物，总称白芍总苷(total glucosides of paeonia，TGP)。白芍总苷按干燥品计，含芍药苷(C 23H 28O 11)不得少于40.0％，含芍药内酯苷(C 23H 28O 11)不得少于10.0％，含1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(C 41H 32O 26)不得少于8.0％。
已知，白芍总苷的制备方法如下：取白芍，用75％乙醇溶液提取3次，第一次和第二次为1.5小时，第三次为1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度1.15～1.25(50℃～65℃)的浸膏，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至5.9～6.1，再用乙酸乙酯提取两次，弃去乙酸乙酯层，母液用乙酸乙酯-正丁醇混合溶剂提取3次，合并提取液，提取液浓缩至相对密度1.13～1.20(50℃～65℃)后进行喷雾干燥，粉碎，过筛，混合，即得。
白芍总苷的检测方法如下：
供试品溶液：取本品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，取出，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液。
对照品溶液：取芍药苷对照品、芍药内酯苷对照品与1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖对照品各适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含芍药苷0.2mg、芍药内酯苷75μg和1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖30μg的混合溶液。
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm或效 能相当的色谱柱)，以乙腈为流动相A，以三乙胺磷酸溶液[三乙胺-磷酸-水(1:1:1000)]为流动相B按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟0.8ml；检测波长为230nm；进样体积5μl。
Figure PCTCN2021125192-appb-000001
系统适用性要求
芍药内酯苷峰、芍药苷峰与1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖峰之间的分离度应符合要求。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度
供试品溶液色谱图中，除溶剂峰、芍药苷峰、芍药内酯苷峰与1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖峰外，按峰面积归一化法计算单个最大组分峰面积不得大于总峰面积的6％，各组分峰面积的和不得大于总峰面积的26％。
白芍总苷胶囊具有抑制自身免疫，抗炎，止痛作用，是国内唯一植物来源治疗类风湿关节炎的药品，是立华制药独家专利产品，是风湿免疫性疾病的基础用药，属国家医保目录产品。根据多年临床应用发现，白芍总苷对幼年型特发性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、口腔扁平苔藓、复发性阿弗他溃疡、炎性肠病、银屑病、斑秃、白癜风、湿疹等疾病也有很好的疗效。
为保证产品质量，根据有关规定，对白芍总苷原料及胶囊均需要进行指纹图谱检测。在已确立的指纹图谱中包括14个共有峰，但在生产检测中，除了主峰之外的小峰常出现忽高忽低现象，质量不够稳定。众所周知，如果中药内在质量不稳定，其有效成分存在差异较大，那么用于临床效果必然不稳定。为此，本发明在现有技术的基础上，对现有白芍总苷的制备方法进行了优化，意外发现，优化后的制备方法，可以使小的共有峰检测结果保持稳定。
发明内容
本发明提供一种新的白芍总苷的制备方法，所述方法，包括以下步骤：
1)提取：取白芍饮片，用乙醇提取，提取液过滤；
2)浓缩：提取液加热浓缩，回收乙醇，得到浓缩液；
3)萃取：
a，碱化：浓缩液中加入碱液，将pH值调至5～7；
b，乙酸乙酯萃取除杂：加入乙酸乙酯萃取，保留母液；
c，正丁醇乙酸乙酯混合溶液萃取：上述药液用正丁醇乙酸乙酯的混合溶液萃取，得到正丁醇乙酸乙酯萃取液；
4)浓缩：萃取液回收正丁醇乙酸乙酯后，加水溶解，再加热浓缩，得到浓缩液；
5)干燥：将浓缩液进行喷雾干燥。
优选的，本发明所述方法，包括以下步骤：
1)提取：取白芍饮片，用70～80％乙醇提取2～4次，70～80％乙醇加入量为白芍饮片重量的2～5倍，提取时间为1～2小时，提取温度控制在70℃～90℃进行提取；
2)浓缩：提取液加热浓缩，浓缩温度控制在50℃～60℃，真空度控制在-0.06～-0.09Mpa，浓缩至50℃～65℃相对密度为1.15～1.25；
3)萃取：
a，碱化：浓缩液中加入氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠溶液将pH值调至5.5～6.5；
b，乙酸乙酯除杂：在上述药液中，加入乙酸乙酯萃取，弃掉乙酸乙酯层，保留母液；
c，萃取：上述母液用正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)的混合液萃取2-4次，保留正丁醇乙酸乙酯萃取液；
4)浓缩：萃取液回收正丁醇乙酸乙酯后，加水溶解，加热浓缩，得到浓缩液；
5)干燥：将浓缩液进行喷雾干燥。
更优选的，本发明所述方法，包括以下步骤：
1)提取：取白芍饮片，用75±1％乙醇提取3次，75±1％乙醇加入量分别为饮片重量的4倍、3倍、3倍，时间各为1.5小时、1.5小时、1小时，提取温度控制在80±5℃进行提取，三次提取液过滤，进入浓缩工序；
2)浓缩：浓缩温度控制在50℃～60℃，真空度控制在-0.06～-0.09Mpa，浓缩至50℃～65℃相对密度为1.15～1.25，并且控制回收乙醇的浓度小于5％，随后交付萃取工序；
3)萃取：
a，碱化：浓缩液中加入饱和NaHC0 3溶液将pH值调至5.9～6.1；
b，乙酸乙酯除杂：在上述药液中，加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯用量为药液体积的0.6倍，搅拌均匀，静置至分层，下层母液同上法再萃取一次，保留母液；
c，萃取：上述药液用正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)的混合液萃取，第一次萃取液用量为药液体积0.8～1.2倍，搅拌均匀、静置至分层；第二次萃取液用量为药液体积0.6～0.8倍，搅拌均匀，静置至分层；第三次萃取液用量为药液体积0.4～1.0倍，搅拌均匀，静置至分层；分离得到的正丁醇乙酸乙酯萃取液合并；
4)浓缩：萃取液减压回收正丁醇乙酸乙酯后，加水溶解、再加热浓缩至50℃～65℃相对密度为1.13～1.20，浓缩温度控制在40℃～60℃，真空度控制在-0.05～-0.09Mpa；
5)干燥：将萃取浓缩液进行喷雾干燥。
最优选的，本发明所述方法，包括以下步骤：
1)提取：取白芍饮片，用75±1％乙醇提取3次，75±1％乙醇加入量分别为饮片重量的4倍、3倍、3倍，时间各为1.5小时、1.5小时、1小时，提取温度控制在80±5℃进行提取，三次提取液过滤，进入浓缩工序；
2)浓缩：浓缩温度控制在50℃～60℃，真空度控制在-0.06～-0.09Mpa，浓缩至50℃～65℃相对密度为1.15～1.25，并且控制回收乙醇的浓度小于5％，交付萃取工序；
3)萃取：
a，碱化：浓缩液中加入饱和NaHC0 3溶液将pH值调至5.9-6.1；
b，乙酸乙酯除杂：在上述药液中，加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯用量为药 液体积的0.6倍，搅拌均匀，静置至分层，下层母液同上法再萃取一次，保留母液；
c，萃取：上述药液用正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)的混合液萃取，第一次萃取用量为药液体积0.9倍，搅拌均匀、静置至分层；第二次萃取用量为药液体积0.6倍，搅拌均匀，静置至分层；第三次萃取用量为药液体积0.6倍，搅拌均匀，静置至分层；分离得到的正丁醇乙酸乙酯萃取液合并；
4)浓缩：萃取液减压回收正丁醇乙酸乙酯后，加水溶解、再加热浓缩至50℃～65℃相对密度为1.13～1.20，浓缩温度控制在40℃～60℃，真空度控制在-0.05～-0.09Mpa；
5)干燥：将萃取浓缩液进行喷雾干燥。
本发明还提供了一种中药提取物，所述中药提取物是上述的任意一方案制备的白芍总苷。
本发明提供了一种中药制剂，所述制剂是由本发明所述中药提取物，加入或者不加人药学上可接受的辅料制备而成。优选的，所述中药制剂可以是汤剂、丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明最后还提供了一种本发明所述中药提取物在制备治疗免疫性疾病药物中的应用。所述免疫性疾病可以是类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、口腔扁平苔藓、复发性阿弗他溃疡、炎性肠病、银屑病、斑秃、白癜风、湿疹。优选的，所述干燥综合征为原发性干燥综合征；所述炎性肠病为溃疡性结肠炎和克罗恩病。
申请人在生产中发现白芍总苷现有制备方法不够完善，为此对现有技术各个关键操作步骤进行了详细研究，并使之趋于完善。最终发现可通过严格控制萃取溶剂正丁醇和乙酸乙酯混合溶液的使用量，达到了白芍总苷除了主成分含量保持稳定外，其他含量较少的组分也能在一定程度上保持稳定，有效的提高了产品内在质量稳定性。
筛选实验
以下实验工作就是对现有技术在萃取工序中的完善过程，对混合的萃取溶剂正丁醇和乙酸乙酯的用量进行了筛选，得到了本发明的技术方案，解决了现有技术中的问题。
本发明以指纹图谱(见图1)14个共有峰中的1，2，3，6，7，8，10，11，12，13，14峰面积的稳定性为考察指标，对制备方法中萃取步骤中使用的正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)混合液用量进行了筛选。
(1)第一次萃取用量筛选实验
配制萃取液：将正丁醇和乙酸乙酯按体积比3:7进行混合。
萃取过程：第一次萃取，被萃取物料中加入配制好的萃取溶剂，搅拌混合，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层，其中萃取溶剂用量分别为加入1.4倍量体积的萃取溶剂，即1.4:1＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)；以及加入1.2倍量体积的萃取溶剂，即1.2:1＝萃取溶剂被:萃取物料(V/V)；以及加入1.0倍量体积的萃取溶剂，即1.0:1＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)；以及加入0.8倍量体积的萃取溶剂，即0.8:1＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)；以及加入0.6倍量体积的萃取溶剂，即0.6:1＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)；
第二次萃取用量0.8:1(V/V)，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层；
第三次萃取用量为0.8:1(V/V)，搅拌2分钟，静置1.5小时以上分层；
收集合并正丁醇乙酸乙酯萃取液，回收正丁醇乙酸乙酯，然后按照实施例1的后续步骤，得到白芍总苷粉末。
采用上述方法分别制备5批产品，5批产品采用实施例4指纹图谱检测方法进行检测，并对5批产品14个共有峰峰面积进行统计分析，分析结果见表1：
表1第一次萃取筛选工艺的峰面积统计情况表
Figure PCTCN2021125192-appb-000002
Figure PCTCN2021125192-appb-000003
Figure PCTCN2021125192-appb-000004
从表1可以看出，第一次萃取萃取溶剂与萃取物料体积比为0.8～1.2:1的情况下，产品的共有峰，包括小的共有峰1，2，3，6，7，8，10，11，12，13，14的峰面积波动范围均较小。
(2)第二次萃取用量筛选实验
进一步对该萃取溶剂在第二次萃取过程中的用量进行参数筛选。
配制萃取液：将正丁醇和乙酸乙酯按体积比3:7进行混合。
萃取过程：
固定第一次萃取用量1:1(V/V)，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层；
固定第三次萃取用量为0.8:1(V/V)，搅拌2分钟，静置1.5小时以上分层；
第二次萃取方法如下：
被萃取物料中加入配制好的萃取溶剂，搅拌混合，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层，其中萃取溶剂用量分别为加入1.0倍量体积的萃取溶剂，即1.0:1.0＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)；以及加入0.8倍量体积的萃取溶剂，即0.8:1.0＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)；以及加入0.6倍量体积的萃取溶剂，即0.6:1.0＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)；以及加入0.4倍量体积的萃取溶剂，即0.4:1.0＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)，搅拌2分钟，静置1.5小时以上分层；
收集合并正丁醇乙酸乙酯萃取液、回收正丁醇乙酸乙酯，然后按照实施例1的后续步骤，得到白芍总苷粉末。
采用上述方法分别制备5批产品，5批产品采用实施例4指纹图谱检测方法进行检测，并对5批产品14个共有峰中进行统计分析，分析结果见表2：
表2第二次萃取筛选工艺的峰面积统计情况表
Figure PCTCN2021125192-appb-000005
Figure PCTCN2021125192-appb-000006
Figure PCTCN2021125192-appb-000007
从表2可以看出，第二次萃取，萃取溶剂与萃取物料体积比为0.6～0.8:1的情况下，白芍总苷的共有峰，包括小的共有峰1，2，3，6，7，8，10，11，12，13，14的峰面积波动范围较小。
(3)第三次萃取用量筛选实验
进一步对该萃取溶剂在第三次萃取过程中的用量进行参数筛选。
配制萃取液：将正丁醇和乙酸乙酯按体积比3:7进行混合。
固定第一次萃取用量1:1(V/V)，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层；
固定第二次萃取用量为0.8:1(V/V)，搅拌2分钟，静置1.5小时以上分层；
第三次萃取方法如下：
被萃取物料中加入配制好的萃取溶剂，搅拌混合，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层，其中萃取溶剂用量分别为加入1.0倍量体积的萃取溶剂，即1.0:1.0＝萃取溶剂：被萃取物料(V/V)；以及加入0.8倍量体积的萃取溶剂，即0.8:1＝萃取溶剂：被萃取物料(V/V)；以及加入0.6倍量体积的萃取溶剂，即0.6:1＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)；以及加入0.4倍量体积的萃取溶剂，即0.4:1＝萃取溶剂:被萃取物料(V/V)，搅拌2分钟，静置1.5小时以上分层；
收集合并正丁醇乙酸乙酯萃取液、回收正丁醇乙酸乙酯，然后按照实施例1的后续步骤，得到白芍总苷粉末。
采用上述方法分别制备5批产品，5批产品采用实施例4指纹图谱检测方法进行检测，并对5批产品14个共有峰中进行统计分析，分析结果见表3：
表3第三次萃取筛选工艺的峰面积统计情况表
Figure PCTCN2021125192-appb-000008
Figure PCTCN2021125192-appb-000009
Figure PCTCN2021125192-appb-000010
从表3可以看出，在固定第一次及第二次萃取用量的条件下，第三次萃取萃取溶剂与萃取物料体积比为0.4-1:1的情况下，产品小的共有峰1，2，3，6，7，8，10，11，12，13，14的峰面积波动范围均较小。
综合以上结果，本发明和现有技术相比，有益效果为：
发明人已建立的白芍总苷指纹图谱包括14个共有峰，但采用该检测方法检测现有产品时，除了主峰之外，小的共有峰常出现忽高忽低现象，批间产品质量不太稳定。本发明通过细化白芍总苷制备工艺，解决了小的共有峰组分存在含量不稳定情况，经过多次检验，证明了本发明制备方法可以保证产品批间稳定性。
附图说明：
图1为白芍总苷标准指纹图谱。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
1)提取：取白芍饮片1000g，用75±1％乙醇提取3次，乙醇加入倍量分别为白芍饮片重量的4倍、3倍、3倍，时间各为1.5小时、1.5小时、1小时，提取温度控制在80±5℃进行提取，三次提取，过滤进入浓缩工序，药渣抽干；
2)浓缩：减压浓缩，浓缩温度控制在50～60℃，真空度控制在-0.06～-0.09Mpa， 浓缩至50～65℃相对密度为1.15～1.25，并且控制回收乙醇的浓度小于5％，交付萃取工序；
3)萃取：
a，碱化：浓缩液中加入饱和NaHC0 3溶液将pH值调至5.9-6.1；
b，乙酸乙酯除杂：在上述药液中，加入乙酸乙酯萃取，萃取用量0.6:1(V/V)，搅拌时间约2～3分钟，静置至分层，具体时间视分离情况而定，取出乙酸乙酯层另置，下层母液同上法再萃取一次，合并乙酸乙酯除杂液，回收乙酸乙酯，浓缩液弃去；
c，萃取：上述药液用正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)的混合液在反应罐中萃取，第一次萃取用量1.2:1(V/V)，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层，第二次及第三次萃取用量为0.6:1(V/V)，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层，分离得到的正丁醇乙酸乙酯萃取液合并；
4)浓缩：减压回收正丁醇乙酸乙酯萃取液，加水后加热浓缩至50℃～65℃相对密度为1.13～1.20，浓缩温度控制在40℃～60℃，真空度控制在-0.05～-0.09Mpa，得到浓缩液的量为生药量的15％(M/M)；
5)干燥：将萃取浓缩液进行喷雾干燥，得到药粉576g。
实施例2
1)提取：取白芍饮片1000g，用75±1％乙醇提取3次，乙醇加入倍量分别为白芍饮片重量的4倍、3倍、3倍，时间各为1.5小时、1.5小时、1小时，提取温度控制在80±5℃进行提取，三次提取，过滤进入浓缩工序，药渣抽干；
2)浓缩：减压浓缩，浓缩温度控制在50～60℃，真空度控制在-0.06～-0.09Mpa，浓缩至50～65℃相对密度为1.15～1.25，并且控制回收乙醇的浓度小于5％，交付萃取工序；
3)萃取：
a，碱化：浓缩液中加入饱和NaHC0 3溶液将pH值调至5.9-6.1；
b，乙酸乙酯除杂：在上述药液中，加入乙酸乙酯萃取，萃取用量0.6:1(V/V)，搅拌时间约2～3分钟，静置至分层，具体时间视分离情况而定，取出乙酸乙酯层另置，下层母液同上法再萃取一次，合并乙酸乙酯除杂液，回收乙酸乙酯，浓缩液弃去；
c，萃取：上述药液用正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)的混合液在反应罐中萃取，第一次萃取用量1.0:1(V/V)，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层，第二次及第三次萃取用量为0.8:1(V/V)，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层，分离得到的正丁醇乙酸乙酯萃取液合并；
4)浓缩：减压回收正丁醇乙酸乙酯萃取液，加水后加热浓缩至50℃～65℃相对密度为1.13～1.20，浓缩温度控制在40℃～60℃，真空度控制在-0.05～-0.09Mpa，得到浓缩液的量为生药量的13％(M/M)；
5)干燥：将萃取浓缩液进行喷雾干燥，得到药粉552g。
实施例3
1)提取：取白芍饮片1000g，用75±1％乙醇提取3次，乙醇加入倍量分别为白芍饮片重量的4倍、3倍、3倍，时间各为1.5小时、1.5小时、1小时，提取温度控制在80±5℃进行提取，三次提取，过滤进入浓缩工序，药渣抽干；
2)浓缩：减压浓缩，浓缩温度控制在50～60℃，真空度控制在-0.06～-0.09Mpa，浓缩至50～65℃相对密度为1.15～1.25，并且控制回收乙醇的浓度小于5％，交付萃取工序；
3)萃取：
a，碱化：浓缩液中加入饱和NaHC0 3溶液将pH值调至5.9～6.1；
b，乙酸乙酯除杂：在上述药液中，加入乙酸乙酯萃取，萃取用量0.6:1(V/V)，搅拌时间约2～3分钟，静置至分层，具体时间视分离情况而定，取出乙酸乙酯层另置，下层母液同上法再萃取一次，合并乙酸乙酯除杂液，回收乙酸乙酯，浓缩液弃去；
c，萃取：上述药液用正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)的混合液在反应罐中萃取，第一次萃取用量0.9:1(V/V)，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层，第二次及第三次萃取用量为0.6:1(V/V)，搅拌2分钟、静置1.5小时以上分层，分离得到的正丁醇乙酸乙酯萃取液合并；
4)浓缩：减压回收正丁醇乙酸乙酯萃取液，加水后加热浓缩至50℃～65℃相对密度为1.13～1.20，浓缩温度控制在40℃～60℃，真空度控制在-0.05～-0.09Mpa，得到浓缩液的量为生药量的12％(M/M)；
5)干燥：将萃取浓缩液进行喷雾干燥，得到药粉541g。
实施例4
白芍总苷标准指纹图谱的建立
照高效液相色谱法(中国药典2015版通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱长为25cm，内径为4.6mm，粒径为5μm)；以0.05％磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速每分钟为1.0mL/min；检测波长为230nm；柱温为20℃。理论板数按芍药苷峰计算应不低于8000。
Figure PCTCN2021125192-appb-000011
参照物溶液的制备：取芍药苷对照品、芍药内酯苷对照品、没食子酸对照品、儿茶素对照品、1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1mL含芍药苷200μg、芍药内酯苷40μg、没食子酸8μg、儿茶素10μg、1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖20μg的混合溶液，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
供试品溶液的制备：取10批量以上的按照本发明方法制备的合格的白芍总苷粉末，每一批约25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加甲醇适量，超声处理(300W，40kHz)使溶解，取出，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液。
测定法 分别精密吸取空白溶液、参照物溶液和供试品溶液各5μL，注入液相色谱仪，测定，分别记录色谱图。
对10批量以上的每一批次白芍总苷的色谱图，采用计算机模拟矫正，经过计算和输出，得到本发明标准指纹图谱，该图谱作为标准对照指纹图谱被用于生产过程中得到的任何一个批次的产品的指纹图谱的比较。图1为本发明标准指纹图谱。

Claims (10)

  1. 一种白芍总苷的制备方法，所述方法包括以下步骤：
    1)提取：取白芍饮片，用乙醇提取，提取液过滤；
    2)浓缩：提取液加热浓缩，回收乙醇，得到浓缩液；
    3)萃取：
    a，碱化：浓缩液中加入碱液，将pH值调至5～7；
    b，乙酸乙酯萃取除杂：加入乙酸乙酯萃取，保留母液；
    c，正丁醇乙酸乙酯混合溶液萃取：上述药液用正丁醇乙酸乙酯的混合溶液萃取，得到正丁醇乙酸乙酯萃取液；
    4)浓缩：萃取液回收正丁醇乙酸乙酯后，加水溶解，再加热浓缩，得到浓缩液；
    5)干燥：将浓缩液进行喷雾干燥。
  2. 根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：
    1)提取：取白芍饮片，用70～80％乙醇提取2～4次，70～80％乙醇加入量为白芍饮片重量的2～5倍，提取时间为1～2小时，提取温度控制在70℃～90℃进行提取；
    2)浓缩：提取液加热浓缩，浓缩温度控制在50℃～60℃，真空度控制在-0.06～-0.09Mpa，浓缩至50℃～65℃相对密度为1.15～1.25；
    3)萃取：
    a，碱化：浓缩液中加入氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠溶液将pH值调至5.5～6.5；
    b，乙酸乙酯除杂：在上述药液中，加入乙酸乙酯萃取，弃掉乙酸乙酯层，保留母液；
    c，萃取：上述母液用正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)的混合液萃取2-4次，保留正丁醇乙酸乙酯萃取液；
    4)浓缩：萃取液回收正丁醇乙酸乙酯后，加水溶解，加热浓缩，得到浓缩液；
    5)干燥：将浓缩液进行喷雾干燥。
  3. 根据权利要求2所述的方法，包括以下步骤：
    1)提取：取白芍饮片，用75±1％乙醇提取3次，75±1％乙醇加入量分别为 饮片重量的4倍、3倍、3倍，时间各为1.5小时、1.5小时、1小时，提取温度控制在80±5℃进行提取，三次提取液过滤，进入浓缩工序；
    2)浓缩：浓缩温度控制在50℃～60℃，真空度控制在-0.06～-0.09Mpa，浓缩至50℃～65℃相对密度为1.15～1.25，并且控制回收乙醇的浓度小于5％，随后交付萃取工序；
    3)萃取：
    a，碱化：浓缩液中加入饱和NaHC0 3溶液将pH值调至5.9～6.1；
    b，乙酸乙酯除杂：在上述药液中，加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯用量为药液体积的0.6倍，搅拌均匀，静置至分层，下层母液同上法再萃取一次，保留母液；
    c，萃取：上述药液用正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)的混合液萃取，第一次萃取液用量为药液体积0.8～1.2倍，搅拌均匀、静置至分层；第二次萃取液用量为药液体积0.6～0.8倍，搅拌均匀，静置至分层；第三次萃取液用量为药液体积0.4～1.0倍，搅拌均匀，静置至分层；分离得到的正丁醇乙酸乙酯萃取液合并；
    4)浓缩：萃取液减压回收正丁醇乙酸乙酯后，加水溶解、再加热浓缩至50℃～65℃相对密度为1.13～1.20，浓缩温度控制在40℃～60℃，真空度控制在-0.05～-0.09Mpa；
    5)干燥：将萃取浓缩液进行喷雾干燥。
  4. 根据权利要求3所述的方法，包括以下步骤：
    1)提取：取白芍饮片，用75±1％乙醇提取3次，75±1％乙醇加入量分别为饮片重量的4倍、3倍、3倍，时间各为1.5小时、1.5小时、1小时，提取温度控制在80±5℃进行提取，三次提取液过滤，进入浓缩工序；
    2)浓缩：浓缩温度控制在50℃～60℃，真空度控制在-0.06～-0.09Mpa，浓缩至50℃～65℃相对密度为1.15～1.25，并且控制回收乙醇的浓度小于5％，交付萃取工序；
    3)萃取：
    a，碱化：浓缩液中加入饱和NaHC0 3溶液将pH值调至5.9～6.1；
    b，乙酸乙酯除杂：在上述药液中，加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯用量为药液体积的0.6倍，搅拌均匀，静置至分层，下层母液同上法再萃取一次，保留母 液；
    c，萃取：上述药液用正丁醇：乙酸乙酯＝3:7(V/V)的混合液萃取，第一次萃取用量为药液体积0.9倍，搅拌均匀、静置至分层；第二次萃取用量为药液体积0.6倍，搅拌均匀，静置至分层；第三次萃取用量为药液体积0.6倍，搅拌均匀，静置至分层；分离得到的正丁醇乙酸乙酯萃取液合并；
    4)浓缩：萃取液减压回收正丁醇乙酸乙酯后，加水溶解、再加热浓缩至50℃～65℃相对密度为1.13～1.20，浓缩温度控制在40℃～60℃，真空度控制在-0.05～-0.09Mpa；
    5)干燥：将萃取浓缩液进行喷雾干燥。
  5. 一种中药提取物，其特征在于所述中药提取物是采用权利要求1至4所述的任意一方法制备。
  6. 一种中药制剂，其特征在于所述制剂是由权利要求5所述中药提取物，加入或者不加人药学上可接受的辅料制备而成。
  7. 根据权利要求6所述的中药制剂，其特征在于所述中药制剂选自汤剂、丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
  8. 一种根据权利要求5所述中药提取物在制备治疗免疫性疾病药物中的应用。
  9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述免疫性疾病选自类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、口腔扁平苔藓、复发性阿弗他溃疡、炎性肠病、银屑病、斑秃、白癜风、湿疹。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述干燥综合征为原发性干燥综合征，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎和克罗恩病。
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GE BINGJING, CAO HONGYAN; DAI YANCHENG; QUE RENYE; FU ZHIQUAN: "Effects of Total Glucosides of Paeony on Inflammatory Factors in Dextran Sulfate Sodium Induced-Mice Model of Inflammatory Bowel Disease", JOURNAL OF HUNAN UNIVERSITY OF CHINESE MEDICINE, HUNAN UNIVERSITY OF CHINESE MEDICINE, CN, vol. 40, no. 8, 31 August 2020 (2020-08-31), CN, pages 957 - 963, XP093054364, ISSN: 1674-070X, DOI: 10.3969/j.issn.1674-070X.2020.08.010 *
YANG SHANJING, ANJIE FENG, YUE SUN, LI ZHANG, FUMIN BO, LINGJUN LI: "Research Progress on Mechanism and Pharmacological Activities of Total Glucosides of Paeony", CHINESE JOURNAL OF MODERN APPLIED PHARMACY, CHINESE PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, CN, vol. 38, no. 13, 31 July 2021 (2021-07-31), CN , pages 1627 - 1633, XP093054366, ISSN: 1007-7693, DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2021.13.015 *

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